Sebagai perpustakaan, NLM menyediakan akses terhadap literatur ilmiah.

Dimasukkannya database NLM tidak berarti dukungan atau persetujuan terhadap

konten NLM atau Institut Kesehatan Nasional.
Pelajari lebih lanjut: Penafian PMC | Pemberitahuan Hak Cipta PMC

Physiol Rev. 2018 1 Oktober; 98(4): 2133–2223 . PMCID: PMC6170977

Diterbitkan online 2018 1 Agustus. doi: 10.1152/physrev.00063.2017 PMID: 30067154

Mekanisme Kerja Insulin dan Resistensi Insulin

Max C. Petersen dan Gerald I. Shulman

Abstrak

Penemuan insulin pada tahun 1921 merupakan sebuah Big Bang yang melahirkan banyak
penelitian mengenai kerja dan resistensi insulin. Pada abad berikutnya, beberapa penemuan
telah matang, menyatu menjadi lahan yang kokoh dan subur untuk penerapan klinis; yang
lain masih belum diselidiki secara lengkap dan kontroversial secara ilmiah. Di sini, kami
mencoba untuk mensintesis pekerjaan ini untuk memandu penyelidikan mekanistik lebih
lanjut dan untuk menginformasikan pengembangan terapi baru untuk diabetes tipe 2 (T2D).
Pengembangan rasional dari terapi tersebut memerlukan pengetahuan rinci tentang salah satu
proses patofisiologi utama yang terlibat dalam T2D: resistensi insulin. Memahami resistensi
insulin, pada gilirannya, memerlukan pengetahuan tentang kerja insulin normal. Dalam
tinjauan ini, baik fisiologi kerja insulin dan patofisiologi resistensi insulin dijelaskan, dengan
fokus pada tiga jaringan target insulin utama: otot rangka, hati, dan jaringan adiposa putih.
Kami bertujuan untuk mengembangkan perspektif fisiologis terintegrasi, menempatkan
efektor sinyal rumit yang menjalankan respons otonom sel terhadap insulin dalam konteks
fungsi spesifik jaringan yang menghasilkan respons organisme terkoordinasi. Pertama, di
bagian II, efektor dan efek kerja insulin otonom sel langsung pada otot, hati, dan jaringan
adiposa putih ditinjau, dimulai dari reseptor insulin dan bekerja di bagian hilir. Bagian III
membahas peran penting dan kurang dihargai dari crosstalk jaringan dalam kerja insulin
seluruh tubuh, terutama interaksi penting antara lipolisis adiposa dan glukoneogenesis hati.
Patofisiologi resistensi insulin kemudian dijelaskan pada bagian IV. Perhatian khusus
diberikan pada jalur dan fungsi sinyal mana yang menjadi resisten insulin pada keadaan
kelebihan gizi kronis, dan penjelasan alternatif untuk fenomena ‟resistensi insulin hati
selektifˮ disajikan. Bagian V, VI, dan VII secara kritis mengkaji bukti-bukti yang
mendukung dan menentang beberapa mediator yang diduga sebagai mediator resistensi
insulin. Ulasan Bagian V bekerja menghubungkan lipid bioaktif diacylgliserol, ceramide, dan
acylcarnitine dengan resistensi insulin; bagian VI membahas dampak tekanan nutrisi di
retikulum endoplasma dan mitokondria terhadap resistensi insulin; dan bagian VII
membahas faktor otonom non-sel yang diduga menginduksi resistensi insulin, termasuk
mediator inflamasi, asam amino rantai cabang, adipokin, dan hepatokin. Akhirnya, di bagian
VIII, kami mengusulkan model resistensi insulin terintegrasi yang menghubungkan mediator
ini dengan jalur akhir glukoneogenesis yang digerakkan oleh metabolit dan akumulasi lipid
ektopik.

I. PENDAHULUAN

Diabetes melitus tipe 2 (T2D) adalah salah satu tantangan medis yang menentukan di abad
ke-21 ( 960 ). Konsumsi berlebihan terhadap makanan yang relatif murah, padat kalori,
kurang mengenyangkan, dan sangat enak di negara-negara industri telah menyebabkan
peningkatan obesitas yang belum pernah terjadi sebelumnya. Di Amerika Serikat, gabungan
prevalensi diabetes dan pradiabetes melebihi 50% ( 538 ). Meskipun hanya sebagian orang
yang mengalami obesitas yang mengalami T2D, obesitas merupakan faktor risiko utama
T2D, dan tingkat prevalensi T2D sejajar dengan obesitas ( 381 ). Hiperglikemia puasa yang
menjadi ciri T2D sebagian besar disebabkan oleh kurangnya kerja hormon penurun glukosa
utama: insulin. Oleh karena itu, memahami mekanisme kerja insulin sangat penting untuk
melanjutkan pengembangan strategi terapi yang efektif untuk memerangi T2D.

Insulin adalah hormon peptida endokrin yang mengikat reseptor yang terikat membran
plasma di sel target untuk mengatur respons anabolik terintegrasi terhadap ketersediaan
nutrisi. Pada semua hewan, insulin atau peptida mirip insulin (ILPs) telah diidentifikasi ( 120
). Pada invertebrata, ILP memberikan masukan sinyal mitogenik, namun pengaruhnya
terhadap proses metabolisme dan pemilihan bahan bakar kurang signifikan ( 917 ).
Memanfaatkan peristiwa duplikasi gen sepanjang waktu evolusi, mamalia mengembangkan
fungsi khusus untuk hormon peptida terkait insulin, faktor pertumbuhan mirip insulin
(IGF)-1 dan IGF-2 ( 120 ). IGF-1 dan IGF-2 mendorong pertumbuhan dan diferensiasi sel
pada mamalia; sebaliknya, insulin terutama mengontrol fluks metabolik ( 204 ). Namun,
ketidakjelasan perbedaan fungsional ini terlihat dari homologi yang tinggi antara reseptor
insulin dan IGF-1, yang membentuk heterodimer hibrid pada banyak tipe sel dan berbagi
banyak efektor hilir (41 , 770 ) . Tumpang tindih dalam fungsi sinyal antara insulin dan IGF-
1 kemungkinan juga berkontribusi pada hubungan erat antara hiperinsulinemia dan beberapa
jenis kanker ( 631 ). Dalam ulasan ini, kami fokus pada efek fisiologis dari pengikatan
insulin mamalia ke reseptor insulin dan mekanisme molekuler dimana efek insulin
dilemahkan dalam keadaan resistensi insulin yang menandai dan menyertai T2D.

Meskipun banyak tipe sel somatik mengekspresikan reseptor insulin, peran insulin dalam
homeostasis glukosa ditandai dengan efek langsung insulin pada otot rangka, hati, dan
adiposit putih. Jaringan-jaringan ini melakukan peran berbeda dalam homeostasis metabolik,
sehingga memerlukan jalur transduksi sinyal insulin spesifik jaringan. Misalnya, pada otot
rangka, insulin meningkatkan pemanfaatan dan penyimpanan glukosa dengan meningkatkan
transpor glukosa dan sintesis glikogen bersih. Di hati, insulin mengaktifkan sintesis glikogen,
meningkatkan ekspresi gen lipogenik, dan menurunkan ekspresi gen glukoneogenik. Dalam
jaringan adiposit putih (WAT), insulin menekan lipolisis dan meningkatkan transportasi
glukosa dan lipogenesis. Meskipun efeknya beragam, komponen proksimal yang terlibat
dalam transduksi sinyal insulin sangat mirip di semua sel yang responsif terhadap insulin.
Keragaman respon fisiologis insulin pada tipe sel yang berbeda sebagian besar disebabkan
oleh efektor distal yang berbeda. Efek otonom sel insulin pada otot rangka, hati, dan WAT,
dengan penekanan pada peristiwa transduksi sinyal yang terkait dengan regulasi fisiologis
fluks metabolik, akan dieksplorasi di bagian II.

Selain efek langsung ini, insulin juga memberikan efek tidak langsung yang penting pada
jaringan target. Karena efek tidak langsung ini bersifat terintegrasi dan spesifik konteks, efek
tidak langsung ini sulit untuk dimodelkan dalam sel yang dikultur dan akibatnya kurang
dipahami dibandingkan efek langsung dan otonom sel dari insulin. Contoh kerja insulin tidak
langsung adalah efek penekanan insulin pada lipolisis WAT untuk menurunkan kandungan
asetil-KoA hati, yang pada gilirannya menurunkan aktivitas piruvat karboksilase secara
alosterik. Mekanisme ini, bersama dengan penekanan pergantian gliserol, memungkinkan
penekanan insulin pada lipolisis WAT untuk menekan glukoneogenesis hati ( 684 , 903 ).
Penekanan insulin terhadap sekresi glukagon melalui sinyal parakrin di pulau pankreas dan
kerja insulin di sistem saraf pusat (SSP) merupakan jalur penting lainnya dari kerja insulin
tidak langsung. Proses fisiologis ini akan dibahas pada bagian III.

Ketika kadar insulin dalam sirkulasi yang lebih tinggi diperlukan untuk mencapai respons
penurunan glukosa terintegrasi yang dijelaskan di atas, suatu subjek dianggap resisten
terhadap insulin. Berbagai kondisi klinis – pradiabetes, lipodistrofi ( 642 ), sindrom ovarium
polikistik ( 202 ), penyakit hati berlemak non-alkohol ( 520 ) – disertai dengan peningkatan
konsentrasi insulin plasma puasa. Peningkatan beban kerja pankreas endokrin, dan akibatnya
dekompensasi sel β, merupakan mekanisme utama berkembangnya T2D ( 380 , 389 , 750 ).
Namun, pentingnya resistensi insulin dalam patogenesis T2D disorot oleh penelitian
prospektif pada manusia yang mengungkapkan resistensi insulin sebagai prediktor terbaik
untuk diagnosis T2D di masa depan ( 481 , 884 ). Karena kerja insulin mempunyai fungsi
yang berbeda pada tipe sel yang berbeda, resistensi insulin mempunyai konsekuensi
fungsional yang beragam pada berbagai jaringan target insulin. Fisiologi seluler dan
molekuler dari resistensi insulin akan dieksplorasi di bagian IV, dengan perhatian khusus
pada lokasi blokade molekuler tertentu, kontribusi kerja insulin tidak langsung, dan usulan
entitas jalur resistensi insulin hati selektif, dimana beberapa jalur sinyal di hilir resistensi
insulin reseptor insulin tampaknya mempertahankan respons insulin sementara yang lain
menunjukkan resistensi insulin ( 99 , 921 ).

Setelah menggambarkan fenomena resistensi insulin pada bagian IV, kita lanjutkan dengan
mengkaji dasar mekanistiknya. Mekanisme resistensi insulin dikategorikan dengan
menggunakan mediator molekuler, jalur, dan jaringan yang terlibat. Sisa dari tinjauan ini
mengkaji dukungan eksperimental untuk beberapa mekanisme resistensi insulin seluler yang
diusulkan dengan menggunakan paradigma ini.

Beberapa gugus lipid, termasuk diasilgliserol (DAG), ceramide, dan asilkarnitin, telah
terlibat dalam patogenesis resistensi insulin hati dan otot rangka ( 127 , 561 , 724 ). Jalur
mekanistik yang dijelaskan, dengan berbagai tingkat dukungan eksperimental, sebagian besar
berjalan paralel satu sama lain sehingga keterlibatan satu mediator tidak menghalangi
keterlibatan mediator lainnya. Mediator, jalur, dan jaringan yang diduga terlibat dalam
resistensi insulin hati dan otot yang diinduksi lipid dibahas pada bagian V.

Banyak literatur menjelaskan mekanisme seluler untuk resistensi insulin yang dianggap tidak
tergantung pada lipotoksisitas. Hal ini mencakup stres retikulum endoplasma dan respons
protein yang tidak terlipat ( 481 ), zat antara oksigen reaktif yang bekerja di berbagai
kompartemen subselular ( 37 ), dan persaingan substrat antara glukosa dan asam lemak ( 397
, 677 ). Bagian VI mengkaji bukti eksperimental keterlibatan masing-masing jalur ini dalam
resistensi insulin terkait obesitas, dengan mempertimbangkan peran mereka dalam kerangka
fisiologis terintegrasi.

Akhirnya, meningkatnya pengakuan terhadap sifat terpadu fisiologi metabolik telah memicu
penyelidikan mekanisme resistensi insulin yang melibatkan crosstalk antara jaringan yang
responsif terhadap insulin. Sinyal inflamasi telah muncul sebagai pendorong utama
parakrin/endokrin resistensi insulin; misalnya, makrofag jaringan adiposa yang teraktivasi
sangat terkait dengan disfungsi metabolik ( 331 , 446 , 594 ). Mekanisme peradangan yang
meningkatkan resistensi insulin sedang diselidiki secara intensif. Selain itu, dua dekade
terakhir telah menghasilkan identifikasi lusinan hormon peptida bioaktif endogen yang
bersirkulasi dengan efek diduga pada sensitivitas insulin dan juga telah mengungkapkan
bahwa asam amino rantai cabang yang bersirkulasi mungkin merupakan biomarker prediktif
resistensi insulin (577 ) . Daripada memberikan entri katalog untuk masing-masing faktor
yang bersirkulasi ini, bagian VII berfokus pada faktor-faktor yang memiliki hubungan
mekanistik yang mapan dengan mekanisme seluler aksi dan resistensi insulin: retinol binding
protein-4 (RBP4), adiponektin, fetuin-A, dan faktor pertumbuhan fibroblas. 21 (FGF21).
Dalam memberikan tinjauan ini, kami berharap bahwa penanganan komprehensif kami
terhadap aksi dan ketidakaktifan insulin menyajikan kerangka terpadu untuk memahami
fisiologi poros sinyal yang sangat penting dalam kesehatan dan penyakit dan memberikan
konteks untuk penemuan masa depan yang akan memfasilitasi pencegahan dan pengobatan.
dari T2D. Kami mencoba mengembangkan ringkasan terpadu di bagian VIII.

II. TINDAKAN INSULIN LANGSUNG

A. Sinyal Insulin Proksimal: Reseptor Insulin dan Substrat Langsungnya

Insulin mengerahkan semua efek fisiologisnya yang diketahui dengan mengikat reseptor
insulin (INSR) pada membran plasma sel target ( 297 ). INSR adalah reseptor tirosin kinase
heterotetramerik yang terbentuk dari dua subunit α ekstraseluler, yang mengikat insulin, dan
dua subunit β yang mencakup membran, yang masing-masing berisi domain tirosin kinase (
343 ). Ada dua isoform INSR, A dan B, tetapi isoform B lebih spesifik untuk insulin; adalah
isoform primer yang diekspresikan pada hati, otot, dan WAT yang berdiferensiasi; dan
dengan demikian dianggap memediasi sebagian besar efek metabolik insulin ( 44 ). Isoform
A, yang dibedakan dengan penyambungan ekson 11, diekspresikan secara tinggi pada
perkembangan janin, ketika afinitasnya yang tinggi terhadap IGF-2 sangat berguna ( 44 ).
INSR mempunyai dua tempat pengikatan insulin namun menunjukkan kooperatifitas negatif,
artinya pengikatan insulin pada satu tempat menurunkan afinitas pengikatan insulin pada
tempat lainnya ( 186 ). Jadi bukti yang ada menunjukkan bahwa pada konsentrasi fisiologis,
satu molekul insulin mengikat dan mengaktifkan satu INSR ( 186 , 343 ). Perubahan
konformasi yang diinduksi pada subunit β mengurangi autoinhibisi cis pada loop aktivasi
kinase dan memungkinkan trans -autofosforilasi loop aktivasi tirosin Tyr 1162 , Tyr 1158 , dan
Tyr 1163 , dalam urutan tersebut ( 344 , 889 ). Subunit β, yang diaktifkan oleh tris -fosforilasi,
mengalami fosforilasi tirosin lebih lanjut pada residu termasuk Tyr 972 di wilayah
juxtamembrane; kejadian tambahan ini penting untuk perekrutan substrat INSR ( 941 ).
Peristiwa pensinyalan di bagian hilir aktivasi INSR secara fungsional dapat dibagi menjadi
sinyal mitogenik dan metabolik. Sinyal mitogenik terutama melibatkan aktivasi jalur protein
kinase teraktivasi mitogen (MAPK) yang umum terjadi pada banyak reseptor tirosin kinase;
sumbu sinyal ini telah ditinjau secara ekstensif ( 41 , 400 , 535 , 616 ). Konsentrasi insulin
yang diperlukan untuk merangsang respon metabolik lebih rendah dibandingkan yang
dibutuhkan untuk respon mitogenik; hubungan ini terbalik untuk reseptor IGF-1 ( 41 ).
Ulasan ini berfokus pada jalur yang diaktifkan INSR yang mengatur metabolisme.

Pada semua tipe sel, INSR yang teraktivasi menginisiasi sinyal metabolik hilir dengan
terlebih dahulu merekrut protein perancah pengikat fosfotyrosin, yang pada gilirannya
mengaktifkan efektor hilir (GAMBAR 1) ( 826 ). Hal ini berbeda dengan banyak reseptor
tirosin kinase lainnya, yang memfosforilasi substrat sitoplasma secara langsung. Perekrutan
beragam protein pengikat fosfotyrosin ke INSR memungkinkan percabangan awal sinyal
insulin untuk mengaktifkan beberapa modul fungsional. INSR dapat melibatkan beberapa
protein pengikat fosfotyrosin. SHC berinteraksi melalui domain pengikat fosfotyrosin (PTB)
dengan INSR pTyr 972 ( 343 ). SH2B1, SH2B2/APS, GRB10, dan GRB14 berinteraksi
melalui domain Src homology 2 (SH2) dengan loop aktivasi INSR tris -fosforilasi yang
diaktifkan ( 190 , 343 ). Substrat ini dapat menjalankan fungsi pengaturan yang penting ( 190
, 343 ). Misalnya, fosforilasi dan stabilisasi GRB10 oleh mTORC1, yang diaktifkan oleh
sinyal insulin, memberikan penghambatan umpan balik aktivitas INSR ( 339 ). Substrat
INSR lainnya, seperti GRB2 dan SHC, terlibat dalam kelompok sinyal insulin mitogenik ( 41
), sedangkan SH2B2/APS membantu memulai respons insulin metabolik, setidaknya pada
beberapa jenis sel ( 471 ). Atenuasi sinyal insulin berbasis fosfotyrosin proksimal ini
dilakukan sebagian melalui internalisasi reseptor dan defosforilasi. Salah satu pengatur
utama internalisasi INSR adalah CEACAM1, yang merupakan substrat INSR ( 568 , 660 ).
Defosforilasi INSR dilakukan oleh protein tirosin fosfatase (PTPases), terutama PTP1B.
Namun, pelemahan ini kemungkinan besar terjadi dengan penundaan waktu, setelah
internalisasi INSR ( 808 ). Segera setelah aktivasi, INSR menghambat aktivitas PTP1B
dengan mengaktifkan NAD(P)H oksidase 4 (NOX4). H 2 O 2 yang diturunkan dari NOX4
pada gilirannya menghambat aktivitas PTP1B, memberikan amplifikasi feedforward pada
fase awal pensinyalan insulin ( 515 , 921 ).
 GAMBAR 1.

Sinyal insulin proksimal. Setelah pengikatan insulin, reseptor insulin (INSR) melakukan autofosforilasi
dan merekrut beragam substrat. Dua kelompok utama pensinyalan insulin adalah mitogenik (dimulai
oleh GRB2 dan SHC) dan metabolik [dimulai oleh protein substrat reseptor insulin (IRS) dan
SH2B2/APS]. Pensinyalan insulin juga dicirikan oleh mekanisme umpan balik, baik positif [potensiasi
GIV dari pensinyalan fosfoinositida-3-kinase (PI3K)-AKT, dan penghambatan fosfatase oleh NAD(P)H
oksidase 4 (NOX4) yang diturunkan dari H 2 O 2 ] dan negatif (stabilisasi dan rekrutmen GRB10 ke
INSR, dan aktivasi S6 kinase 1 (S6K1) untuk memfosforilasi dan menghambat protein IRS). Lingkaran
hijau dan panah mewakili peristiwa pengaktifan; lingkaran merah dan panah melambangkan peristiwa
penghambatan.

Meskipun substrat INSR yang disebutkan di atas memainkan peran penting dan belum
sepenuhnya dipahami, kelas perancah INSR yang paling baik dijelaskan adalah keluarga
substrat reseptor insulin (IRS). Meskipun ada enam isoform IRS (IRS1-6), IRS1 dan IRS2
dianggap memediasi sebagian besar efek metabolik dari aktivasi INSR; baik penghapusan
Irs1 dan Irs2 pada tikus secara spesifik otot atau pada hati pada fenokopi tikus . Penghapusan
Insr pada jaringan tersebut ( 83 , 196 , 498 ). Protein IRS mempunyai homologi pleckstrin
terminal-NH2 ( PH) dan domain PTB yang menargetkannya untuk mengaktivasi INSR, dan
ekor terminal COOH-nya yang panjang dipenuhi dengan situs fosforilasi tirosin dan
serin/treonin ( 900 ). Setelah pengikatan domain IRS PTB ke INSR pTyr 972 , INSR
memfosforilasi beberapa residu tirosin IRS, yang pada gilirannya merekrut efektor sinyal
hilir untuk menyebarkan dan memperkuat respons insulin ( 343 ). Banyaknya (>70) situs
fosforilasi serin/treonin terminal COOH pada protein IRS mempengaruhi aktivitas IRS dan
stabilitas protein, sehingga memungkinkan mereka untuk memediasi penghambatan umpan
balik sinyal insulin, yang paling menonjol oleh S6 kinase (S6K) ( 169 , 554 , 899 ) . Seperti
yang akan kita bahas di bagian selanjutnya, fosforilasi IRS juga merupakan mekanisme
utama dimana beberapa rangsangan diperkirakan menyebabkan resistensi insulin.

Protein IRS terfosforilasi tirosin kemudian merekrut heterodimer fosfoinositida-3-kinase

(PI3K) yang mengandung subunit pengatur p85 dan subunit katalitik p110. Secara khusus,
motif IRS YXXM terfosforilasi tirosin merekrut domain SH2 dari subunit pengatur PI3K (
826 ). Lima isoform subunit pengatur PI3K yang berbeda dikodekan oleh tiga gen ( Pik3r1,
Pik3r2, dan Pik3r3 ); ada tiga isoform subunit katalitik PI3K yang dikodekan oleh tiga gen (
Pik3ca, Pik3cb, Pik3cd) . Tidak mengherankan, kombinasi komposisi heterodimer PI3K
mempersulit penyelidikan fungsi spesifik isoform. Namun, pentingnya aktivitas PI3K dalam
kerja insulin sudah diketahui: penghambatan farmakologis PI3K menghapuskan stimulasi
insulin pada transpor glukosa dan sintesis DNA, dan berbagai model knockout subunit PI3K
umumnya mendukung klasifikasi PI3K sebagai simpul penting dalam pensinyalan insulin (
88 , 128 , 150 , 240 , 790 , 826 ). PI3K mengkatalisis produksi fosfatidilinositol-3,4,5-
trisfosfat (PIP 3 ) dari fosfatidilinositol-4,5-bifosfat (PIP 2 ). Reaksi sebaliknya dikatalisis
oleh fosfatase dan homolog tensin yang dihapus pada kromosom 10 (PTEN), dan aktivitas
PTEN dihambat oleh insulin melalui mekanisme yang belum dipahami sepenuhnya yang
mungkin melibatkan interaksi PTEN dengan penukar PIP 3 -Rac 2 (P-REX2 ) ( 319 ) .
Aktivasi PI3K dan penghambatan PTEN yang terkoordinasi ini memungkinkan akumulasi
bersih PIP 3 untuk menyebarkan dan memperkuat sinyal insulin. PIP 3 kemudian merekrut
protein dengan domain PH ke membran plasma, membantu mengkolokasikan efektor sinyal
hilir. Dua efektor tersebut adalah kinase 1 yang bergantung pada fosfoinositida (PDK1) dan
AKT. Setelah berikatan dengan PIP 3 , AKT diaktifkan melalui fosforilasi dalam loop
aktivasinya (Thr 308 di AKT1) oleh PDK1 ( 16 , 800 ), dan dalam motif hidrofobiknya (Ser
473
di AKT1) oleh target mekanistik rapamycin complex 2 (mTORC2) ( 729 ). Yang penting,
meskipun fosforilasi AKT Ser 473 mungkin merupakan pembacaan kerja insulin seluler yang
paling umum digunakan, rangkaian sinyal yang tepat yang menghubungkan aktivasi INSR
dengan fosforilasi AKT Ser 473 tidak diketahui. fosforilasi mTORC2 dari AKT Ser 473
sebagian tidak bergantung pada IRS; insulin masih menstimulasi AKT Ser 473fosforilasi pada
tikus yang kekurangan IRS1 dan IRS2, meskipun pada tingkat yang lebih rendah dari
biasanya ( 195 ). AKT yang teraktivasi memfosforilasi banyak substrat hilir dalam beragam
jalur fungsional, menjadikannya simpul kunci dalam percabangan pensinyalan insulin.
Pentingnya AKT untuk kerja insulin yang normal ditandai dengan identifikasi mutasi
hilangnya sebagian fungsi pada AKT2 pada ~1% populasi Finlandia yang mengganggu
pengambilan glukosa yang distimulasi insulin pada otot dan jaringan adiposa serta
meningkatkan produksi glukosa endogen ( 454 ). Pensinyalan PI3K-AKT diperkuat oleh
fosforilasi tirosin yang dimediasi INSR dari faktor pertukaran guanin GIV/Girdin,
memberikan amplifikasi feedforward terhadap kerja insulin proksimal ( 500 , 514 ).
Peristiwa pensinyalan insulin proksimal ini – aktivasi reseptor insulin dan
perekrutan/fosforilasi protein pemberi sinyal, yang paling menonjol adalah isoform IRS,
PI3K, dan AKT – sebagian besar disimpan dalam jaringan target insulin dan memulai
respons insulin pada membran plasma. Kami sekarang mempertimbangkan tipe sel utama
yang responsif terhadap insulin secara individual untuk menggambarkan dengan lebih baik
bagaimana efektor hilir tertentu menghasilkan respons fisiologis spesifik jaringan.

B. Sinyal Insulin Otot Rangka: Efektor dan Efek

Otot rangka adalah jaringan yang memakan energi; setiap energi yang disimpan miosit
sebagian besar digunakan sendiri di kemudian hari dengan pengecualian unit 3 karbon
(laktat, alanin) yang dihasilkan oleh glikolisis yang dilepaskan oleh otot rangka dan sebagian
besar dialirkan ke hati. Insulin memberi sinyal ke otot rangka bahwa glukosa berlimpah; oleh
karena itu, kaskade pensinyalan insulin miosit dikhususkan untuk meningkatkan penyerapan
glukosa dan sintesis glikogen bersih. Persyaratan absolut reseptor insulin mioseluler untuk
proses ini ditunjukkan oleh studi penjepit hiperinsulinemik-euglisemik pada tikus KO INSR
spesifik otot (MIRKO), yang menunjukkan gangguan dalam pengambilan glukosa otot yang
distimulasi insulin dan sintesis glikogen otot (407 ) . KO spesifik otot Grb10 pada tikus, yang
mengakibatkan hilangnya penghambatan umpan balik pada INSR seperti yang dibahas
sebelumnya, meningkatkan sensitivitas insulin mioseluler dan meningkatkan ukuran otot (
329 ). Meskipun IRS1 dan IRS2 diekspresikan di otot rangka, substrat INSR utama di otot
tampaknya adalah IRS1. Knockdown IRS1, tetapi bukan knockdown IRS2, menyebabkan
gangguan transportasi glukosa yang distimulasi insulin pada myotube tikus L6 dan myotube
primer manusia ( 87 , 340 , 837 ). Selain itu, otot soleus yang diisolasi dari tikus Irs2 -/−
memiliki stimulasi penyerapan glukosa normal yang bergantung pada dosis ( 316 ). Irs2
mungkin penting untuk kontrol insulin pada metabolisme lipid di miosit ( 87 ). Kedua
isoform utama subunit katalitik PI3K, p110α dan p110β, diekspresikan dalam otot rangka.
Dari lima isoform sambungan subunit pengatur PI3K, p85α, p85β, dan p55α dianggap paling
relevan pada otot rangka ( 826 ), karena tikus dengan penghapusan isoform ini secara spesifik
pada otot telah mengganggu (walaupun tidak dihapuskan) pengambilan glukosa yang
dirangsang oleh insulin. dan sintesis glikogen ( 505 ). Peningkatan kandungan PIP 3
membran menyebabkan rekrutmen membran kinase yang mengandung domain PH PDK1
dan AKT ( 471 ). Baik AKT1 dan AKT2 terdapat pada otot rangka, namun AKT2 tampaknya
lebih penting untuk metabolisme glukosa yang dirangsang oleh insulin. Gangguan RNA Akt2
pada myotube manusia primer membatalkan stimulasi insulin pada pengambilan glukosa dan
sintesis glikogen, sedangkan knockdown Akt1 tidak berpengaruh pada parameter ini ( 87 ).
Untuk mendukung paradigma ini, tikus Akt2 −/− sangat tidak toleran terhadap glukosa ( 141
), sedangkan Akt1 −/−tikus menunjukkan toleransi glukosa normal, meskipun cacat
pertumbuhan yang parah mempersulit fenotip metabolik pada tikus Akt1 −/− ( 142 ).
Mungkin efek fungsional yang paling baik dipelajari dari kaskade pensinyalan insulin
mioseluler adalah peningkatan aktivitas transpor glukosa. Hal ini dicapai melalui translokasi
dan fusi pengangkut glukosa GLUT4 yang sangat terkoordinasi, yang dikemas dalam vesikel
penyimpanan GLUT4 (GSV), ke membran plasma ( 471 ). Pemahaman saat ini tentang
proses di otot ini agak berbeda dengan pemahaman di adiposit, yang jalurnya bergantung
pada PI3K dan tidak bergantung pada PI3K telah dijelaskan. Penelitian di masa depan
mungkin mengidentifikasi mekanisme penting yang tidak bergantung pada PI3K untuk
pengambilan glukosa otot yang dirangsang oleh insulin, namun bukti saat ini terutama
berimplikasi pada kontrol yang bergantung pada PI3K ( 505 , 818 ). Tanpa diduga, tikus
Pik3r1 −/− menunjukkan peningkatan yang paradoks dalam transpor glukosa yang
distimulasi insulin, namun efek ini kemungkinan disebabkan oleh kompensasi dari subunit
pengatur PI3K lainnya ( 833 ). Tikus yang kekurangan otot rangka Pik3r1 dan Pik3r2 ( tikus
Pik3r1 mKO Pik3r2 −/− ) menunjukkan gangguan transportasi glukosa yang distimulasi
insulin ( 505 ). Besarnya gangguan ini pada tikus Pik3r1 mKO Pik3r2 -/− lebih kecil dari apa
yang diharapkan jika transpor glukosa yang distimulasi insulin sepenuhnya bergantung pada
PI3K, dan aktivasi PI3K sendiri mungkin tidak cukup untuk menyebabkan translokasi
GLUT4 di L6 myotube, menunjukkan bahwa mekanisme independen PI3K dapat berjalan (
352 , 471 , 505 ). Namun, penghambat PI3K (yang tidak sepenuhnya spesifik) wortmannin
dapat sepenuhnya menghilangkan pengambilan glukosa otot yang distimulasi insulin ( 274 ,
818 ). Kontrol PI3K terhadap translokasi GLUT4 dimediasi melalui pensinyalan paralel
melalui AKT dan Rho GTPase RAC1 dan melibatkan tindakan terkoordinasi dari banyak
protein yang terlibat dalam perdagangan dan fusi GSV ( 140 , 471 , 818 ).

AKT memfosforilasi beberapa protein yang terlibat dalam pengambilan glukosa mioseluler.
Karakteristik terbaik dari substrat AKT ini adalah substrat AKT protein pengaktif GTPase
(GAP) 160 kDa (AS160), juga dikenal sebagai TBC1D4, dan GAP TBC1D1 terkait (384 ,
727 , 831 ) . Fosforilasi oleh AKT memblokir inaktivasi TBC1D4/TBC1D1 dari saklar
protein Rab GTPase kecil yang mengontrol perdagangan vesikel; dampak akhirnya adalah
mendorong translokasi GSV ( 413 ). RAB8, RAB10, dan RAB14 telah banyak terlibat
sebagai target TBC1D4/TBC1D1 ( 471 ). TBC1D4 Thr 649 adalah substrat AKT yang
penting secara fisiologis; tikus yang homozigot untuk mutasi knock-in Thr649Ala mengalami
gangguan translokasi GLUT4 mioseluler yang terstimulasi insulin dan tidak toleran terhadap
glukosa ( 131 ). Relevansi fisiologis AS160 selanjutnya dikonfirmasi oleh identifikasi sebuah
keluarga yang membawa mutasi terpotong pada TBC1D4 yang mengakibatkan resistensi
insulin yang parah ( 178 ). Meskipun TBC1D1 lebih baik dikarakterisasi sebagai target
AMP-activated kinase (AMPK) dibandingkan sebagai target AKT ( 831 ), tikus dengan
penghapusan TBC1D1 spesifik otot juga mengalami gangguan pengambilan glukosa otot
yang distimulasi insulin ( 194 ). Kepentingan fisiologis relatif TBC1D4 versus TBC1D1
untuk translokasi GSV yang distimulasi insulin pada otot manusia masih belum jelas dan
dapat bervariasi berdasarkan jenis serat otot ( 118 , 540 ). Penghapusan germline pada
Tbc1d1 dan Tbc1d4 pada tikus secara total membatalkan serapan glukosa otot yang
distimulasi insulin, mengakibatkan intoleransi glukosa lebih parah dibandingkan pada tikus

−/− −/−
knockout tunggal Tbc1d1 −/− atau Tbc1d4 −/− ( 118 ). AKT juga memfosforilasi protein
target yang terlibat dalam penargetan dan fusi membran GSV, namun proses ini lebih
dipahami pada adiposit dibandingkan miosit dan oleh karena itu akan dibahas nanti. Secara
umum, fosforilasi AKT terhadap TBC1D1/TBC1D4 dapat dianggap sebagai insulin yang
“melepaskan rem” pada translokasi GLUT4 ( 413 ).

Rho GTPase RAC1 mengoordinasikan mekanisme pensinyalan kedua yang bergantung pada
PI3K untuk pengambilan glukosa yang distimulasi insulin di otot rangka. Pensinyalan RAC1
mendorong translokasi GLUT4 dengan menginduksi reorganisasi aktin kortikal ( 47 , 140 ,
818 ). Target RAC1 langsung mencakup kinase terkait p21 (PAK); insulin mempromosikan
bentuk RAC1 yang terikat GTP, yang merangsang fosforilasi PAK dengan menghilangkan
autoinhibisi PAK ( 140 , 818 ). KO spesifik otot pada RAC1 sangat mengganggu
pengambilan glukosa yang distimulasi insulin meskipun aktivasi AKT dipertahankan ( 817 ),
dan ekspresi berlebih yang dipaksakan dari RAC1 yang aktif secara konstitutif di otot
menyebabkan translokasi GLUT4 bahkan tanpa adanya stimulasi insulin ( 858 ). Mekanisme
spesifik dimana reorganisasi aktin kortikal yang dimediasi RAC1 mendorong translokasi
GLUT4 masih diselidiki namun mungkin melibatkan penambatan GSV di bawah membran
plasma dan perubahan tegangan membran ( 413 ).

Glukosa yang memasuki miosit melalui stimulasi insulin mempunyai dua kemungkinan nasib
utama: glikolisis atau sintesis glikogen. Jalur utama pembuangan glukosa yang distimulasi
insulin pada otot manusia sehat dan penderita diabetes tipe 2 adalah sintesis glikogen
(~75%), konsisten dengan peran teleologis umum insulin sebagai hormon penyimpan energi
(182 , 768 ) . Namun, oksidasi glukosa juga meningkat seiring dengan peningkatan
ketersediaan substrat yang mendorong fluks glikolitik; pada otot soleus tikus puasa, insulin
sendiri meningkatkan oksidasi glukosa relatif ( V PDH / V TCA ) dari ~5 menjadi ~60%,
sisanya mencerminkan oksidasi asam lemak (D. Song, T. Alves, R. Perry, dan G. Shulman,
data tidak dipublikasikan). Meskipun peningkatan fluks glikolitik otot rangka dan sintesis
glikogen akut yang dirangsang oleh insulin terutama merupakan konsekuensi dari
peningkatan aktivitas transpor glukosa dan selanjutnya regulasi alosterik oleh metabolit
glukosa, insulin secara independen mengatur glikolisis dan sintesis glikogen (152 , 689 , 769
) . Insulin secara positif mengatur transkripsi heksokinase II, isoform otot rangka primer dari
enzim glikolitik pertama, sehingga memberikan kontrol kapasitas glikolitik yang relatif
lambat dan kasar ( 589 ).

Sebaliknya, sintesis glikogen tunduk pada regulasi akut oleh insulin baik fluks anabolik
[glikogen sintase (GS)] dan katabolik [glikogen fosforilase (GP)] ( 158 ). Regulasi akut ini
terjadi melalui modifikasi kovalen (insulin mendorong defosforilasi GS dan GP) dan
alosterik (oleh glukosa-6-fosfat). Kami pertama kali membahas glikogen sintase, pada tahun
1960 enzim pertama yang terbukti diatur oleh insulin ( 872 ). Regulasi GS berbasis
fosforilasi oleh insulin terjadi sebagian melalui fosforilasi AKT dan inaktivasi glikogen
sintase kinase 3 (GSK3) pada Ser 21 dan Ser 9 masing-masing pada isoform α dan β GSK3 (
157 , 171 , 172 , 214 , 813 ). Dengan demikian tidak aktif, aktivitas GSK3 kinase terhadap
GS berkurang; GS yang terdefosforilasi pada gilirannya lebih aktif. Secara bersamaan,
aktivasi insulin dari protein fosfatase 1 (PP1) mendorong defosforilasi GS ( 578 , 613 ).
Karena sel memanfaatkan aktivitas fosfatase PP1 untuk banyak target di jalur yang beragam,
spesifisitas untuk GS diberikan oleh empat subunit pengatur penargetan glikogen dari PP1 (
578 ). Subunit pengatur ini mengandung domain pengikatan untuk PP1, GS, dan glikogen
dan dengan demikian berfungsi sebagai perancah metabolik ( 374 ). Pada otot rangka, G M
adalah subunit pengatur yang paling menonjol; tikus yang kekurangan tampilan G M
menurunkan simpanan glikogen otot ( 90 , 185 , 815 ). Insulin mendorong penargetan PP1 ke
partikel glikogen dan meningkatkan aktivitas PP1 menuju GS, namun mekanisme molekuler
spesifik yang bertanggung jawab atas aktivitas ini belum sepenuhnya dipahami ( 374 ).
Secara kanonik, kombinasi GSK3 yang tidak aktif dan PP1 yang aktif mendorong
pembentukan GS otot yang aktif dan mengalami defosforilasi, sehingga memfasilitasi
sintesis glikogen ( 159 ). Namun, penelitian terhadap tikus knock-in dengan GSK3α/β Ser 21
/Ser 9 bermutasi menjadi alanin, sehingga menjadikan GSK3 tidak sensitif terhadap insulin,
menimbulkan keraguan serius terhadap pentingnya GSK3 dalam sintesis glikogen ( 84 , 85 ).
Tikus ini memiliki sintesis glikogen normal yang dirangsang insulin dan kandungan glikogen
otot normal ( 84 ). Menariknya, tikus dengan glikogen sintase otot yang direkayasa agar tidak
sensitif terhadap aktivasi alosterik oleh glukosa-6-fosfat menunjukkan gangguan sintesis
glikogen yang distimulasi insulin dan kandungan glikogen otot yang lebih rendah ( 85). Data
ini menunjukkan bahwa regulasi akut GS oleh insulin terjadi terutama melalui kontrol
alosterik glukosa-6-fosfat, sehingga secara fungsional menggabungkan pengambilan glukosa
yang distimulasi insulin dengan sintesis glikogen yang distimulasi insulin. Status fosforilasi
GS kemudian berfungsi untuk memodulasi afinitas enzim terhadap glukosa-6-fosfat. GS yang
terdefosforilasi lebih sensitif terhadap alosterik glukosa-6-fosfat, memfasilitasi aktivasi
sintesis glikogen yang distimulasi insulin ( 85 , 769 ).

Namun, peningkatan aktivitas GS saja tidak cukup bagi insulin untuk meningkatkan
glikogenesis bersih. Aktivitas glikogen fosforilase harus dikurangi secara bersamaan untuk
mencegah siklus glikogen ( 640 ). Pada sisi katabolik metabolisme glikogen, aktivitas
glikogen fosforilase diatur oleh insulin melalui mekanisme yang sebagian besar mirip dengan
GS: fosforilasi dan alosterik ( 97 ). Dalam mekanisme klasik, fosforilase kinase aktif
mengaktifkan glikogen fosforilase melalui fosforilasi Ser 15 ; insulin mendorong defosforilasi
dan inaktivasi fosforilase kinase, dan akibatnya defosforilasi dan inaktivasi glikogen
fosforilase ( 433 , 949 ). Selain itu, penargetan insulin PP1 ke partikel glikogen
meningkatkan aktivitasnya terhadap glikogen fosforilase, mendefosforilasi Ser 15 dan dengan
demikian menurunkan aktivitas fosforilase ( 949 , 951 ). Kedua mekanisme tersebut
memungkinkan insulin menurunkan glikogenolisis dan meningkatkan sintesis glikogen
bersih. Dan seperti halnya glikogen sintase, kontrol alosterik fosforilase melalui
penghambatan oleh glukosa-6-fosfat merupakan mekanisme penting untuk kontrol insulin
terhadap glikogenolisis ( 97 ). Penelitian di masa depan yang mengganggu regulasi insulin
pada glikogen fosforilase, serupa dengan penelitian yang telah dilakukan untuk glikogen
sintase, diperlukan untuk memberikan pemahaman yang lebih lengkap tentang metabolisme
glikogen otot in vivo.

Oleh karena itu, kerja insulin otot merupakan suatu rangkaian terkoordinasi yang berfungsi
untuk meningkatkan pemanfaatan dan penyimpanan glukosa (GAMBAR 2). Meskipun hasil
fisiologis ini – penyerapan glukosa dan sintesis glikogen – telah lama diketahui, dasar
molekulernya masih dijelaskan. Serangkaian mediator protein yang membingungkan
khususnya telah terlibat dalam pengambilan glukosa yang distimulasi insulin, sehingga hanya
primer yang ditawarkan di atas. Studi tentang metabolisme glikogen otot memiliki sejarah
panjang yang berasal dari asal usul biokimia; para peneliti yang menggunakan alat-alat
modern untuk menghasilkan wawasan baru dan mengejutkan tentang peraturan tersebut
memang berada di pundak para raksasa.
 GAMBAR 2.

Kaskade sinyal insulin pada otot rangka. Aktivasi reseptor insulin (INSR) memiliki dua fungsi
metabolisme utama dalam miosit rangka: pengambilan glukosa dan penyimpanan glikogen. Stimulasi
insulin terhadap pengambilan glukosa terjadi melalui translokasi vesikel penyimpanan yang
mengandung GLUT4 (GSV) ke membran plasma. Peningkatan produksi glukosa-6-fosfat intraseluler,
bersama dengan defosforilasi protein metabolik glikogen yang terkoordinasi, memungkinkan sintesis
glikogen bersih. Lingkaran hijau dan panah mewakili peristiwa pengaktifan; lingkaran merah dan panah
melambangkan peristiwa penghambatan. GSK3, glikogen sintase kinase 3; PI3K, fosfoinositida-3-
kinase; PP1, protein fosfatase 1.

C. Sinyal Insulin Hepatik: Efektor dan Efek

Insulin dari pankreas endokrin disekresikan ke dalam vena porta, sehingga hati terpapar pada
konsentrasi insulin dua hingga tiga kali lipat lebih tinggi dibandingkan konsentrasi insulin
dalam sirkulasi umum ( 136 ). Pengukuran insulin vena portal, terutama pada hewan
pengerat, sulit dan jarang dilakukan, namun peneliti yang mempelajari kerja insulin hepatik
dengan memberikan insulin secara perifer harus ingat bahwa peningkatan konsentrasi insulin
plasma yang diukur dari lokasi perifer tidak sama dengan peningkatan konsentrasi insulin
vena portal. konsentrasi insulin “dilihat” oleh hati.
Beragam dampak anabolik dari kerja insulin dicontohkan oleh kaskade pensinyalan insulin
hepatik. Insulin mendorong sintesis semua kelas utama makromolekul metabolik: glikogen,
lipid, dan protein. Selain itu, insulin dengan cepat dan kuat mengurangi produksi glukosa
hati (HGP) ( 136 ). Karena peningkatan HGP puasa dan ketidakpekaan parameter ini
terhadap insulin merupakan ciri khas T2D, pengukuran penekanan insulin terhadap HGP
adalah pembacaan fisiologis sensitivitas insulin hati yang umum dilaporkan. Namun,
penekanan langsung oleh insulin terhadap HGP mempunyai komponen langsung dan tidak
langsung, seperti yang akan kita bahas di sini dan di bagian III ( 105 , 136 , 504 , 661 , 704 ).
Karena kontrol HGP ekstrahepatik signifikan secara kuantitatif, pembacaan eksperimental
paling murni dari kerja insulin hepatoseluler langsung adalah sintesis glikogen yang
distimulasi insulin, transkrip yang diatur insulin, dan peristiwa fosforilasi dalam kaskade
sinyal insulin. Dengan aspek terakhir dari kerja insulin hati inilah kita memulai diskusi kita,
karena peristiwa fosforilasi inilah yang memungkinkan regulasi insulin pada proses fisiologis
seperti transkripsi gen dan metabolisme glikogen.

Pensinyalan insulin hepatik dimulai, seperti pada semua tipe sel, dengan trans -
autofosforilasi INSR , aktivasi, dan rekrutmen protein pemberi sinyal perancah. Isoform IRS
utama yang diekspresikan dalam hepatosit adalah IRS1 dan IRS2 ( 196 ). Berbagai gangguan
genetik pada ekspresi Irs1 dan Irs2 hati belum secara jelas mendefinisikan peran yang
berbeda untuk kedua isoform tersebut; sebaliknya, bukti yang ada menunjukkan bahwa Irs1
dan Irs2 memiliki peran fungsional yang serupa di hati ( 195 , 196 , 662 , 827 , 907 ). Irs1
mungkin memainkan peran yang lebih besar daripada Irs2 dalam homeostasis glukosa
normal: tikus Irs1 −/− yang spesifik hati memiliki intoleransi glukosa yang lebih jelas
dibandingkan tikus Irs2 −/− yang spesifik hati ( 195 ) Sinyal insulin yang sedikit rusak pada
tikus Irs1 −/− adalah diperburuk oleh penghapusan Irs2 spesifik hati secara bersamaan , dan
penghapusan Irs2 spesifik hati saja hanya menghasilkan intoleransi glukosa ringan dengan
sinyal insulin hepatoseluler yang dipertahankan; tidak adanya kedua isoform diperlukan
untuk menghasilkan fenotip metabolik yang parah dengan stimulasi insulin yang tumpul pada
aktivitas PI3K dan AKT dan ditandai dengan hiperglikemia puasa ( 196 ). Demikian pula,
knockdown 70-80% Irs1 atau Irs2 yang dimediasi oleh RNA jepit rambut pendek akut pada
hati tikus menghasilkan fenotipe ringan, tanpa gangguan pada aktivitas PI3K atau AKT hilir
( 827 ). Hanya setelah penghapusan bersama Irs1 dan Irs2 barulah tikus menunjukkan
gangguan toleransi glukosa dan tumpulnya stimulasi insulin pada aktivitas PI3K dan AKT (
827 ). Upaya untuk menetapkan kontrol jalur preferensial ke IRS1 atau IRS2 hati telah
membuahkan hasil yang tidak konsisten ( 195 , 827 ). Namun, masih sangat mungkin bahwa
IRS1 dan IRS2 melakukan setidaknya sebagian fungsi berbeda dalam pensinyalan insulin
hati; hipotesis ini didukung oleh 1 ) regulasi insulin yang kuat pada transkripsi Irs2 , tetapi
tidak pada Irs1 , di hati; dan 2 ) motif KRLB unik IRS2, yang berikatan dengan domain
tirosin kinase INSR dan dapat membatasi aktivitasnya ( 915 , 950 ). Subunit katalitik PI3K
utama dalam pensinyalan insulin hepatoseluler adalah p110α; penghapusan isoform ini
secara spesifik pada hati sangat mengganggu PIP yang distimulasi insulinGenerasi ke-3 , aktivasi
AKT, dan penekanan produksi glukosa di hati ( 790 ).
Diversifikasi jalur pensinyalan insulin hati tampaknya terjadi sebagian besar di bagian distal
aktivasi AKT. Substrat AKT mencakup GSK3 (mengatur sintesis glikogen), faktor
transkripsi kotak forkhead O1 (FOXO1, mengatur transkripsi gen glukoneogenik), dan
berbagai pengatur aktivitas mTORC1, yang pada gilirannya mengontrol program anabolik
besar yang meningkatkan regulasi ekspresi gen lipogenik dan sintesis protein ( 141 , 504 ,
604 ). Meskipun sinyal insulin hepatoseluler langsung untuk kontrol metabolik mungkin
tidak sepenuhnya bergantung pada AKT, jalur alternatif belum dijelaskan ( 504 ).
Redundansi fungsional yang cukup besar antara jalur pensinyalan insulin dan jalur
penginderaan nutrisi, terutama pensinyalan mTOR, telah menantang upaya untuk
membuktikan keberadaan jalur pensinyalan insulin alternatif di hepatosit ( 339 , 504 ).
Dengan mengingat hal ini, kita sekarang mempertimbangkan cabang fisiologis sinyal insulin
hepatoseluler yang disebutkan di atas.

Stimulasi sintesis glikogen bersih merupakan fungsi fisiologis utama dan langsung dari
insulin postprandial pada hepatosit. Pada manusia, stimulasi setengah maksimal laju sintetik
glikogen hati bersih pada kondisi hiperglikemik dan hipoglukagonemia terjadi pada
konsentrasi insulin vena portal 20–25 μU/ml ( 697 ). Seperti pada otot rangka, sintesis
glikogen hati diatur melalui fosforilasi dan alosterik, dengan alosterik yang sangat penting (
702 ). Transportasi glukosa di hepatosit tidak diatur oleh insulin, dan oleh karena itu, kontrol
insulin terhadap laju sintetik glikogen kurang lengkap dibandingkan di otot rangka ( 440 ,
640 ). Misalnya, hiperglikemia cukup untuk menonaktifkan glikogen fosforilase hati melalui
alosterisasi glukosa dan dengan demikian meningkatkan sintesis glikogen hati bersih ( 109 ,
440 , 640 ). Hiperglikemia juga menyebabkan translokasi glukokinase dari nukleus ke
sitoplasma, sehingga menyebabkan fluks glukosa-G6P ( 359 ). Namun, sinyal insulin hati
melalui INSR diperlukan untuk sintesis glikogen normal; tikus dengan knockdown
oligonukleotida antisense akut dari Insr hati telah secara nyata menurunkan sintesis glikogen
hati dalam kondisi hiperglikemik (RJ Perry dan GI Shulman, pengamatan yang tidak
dipublikasikan). Stimulasi insulin pada sintesis glikogen hati dapat terjadi melalui beberapa
mekanisme. Meskipun transpor glukosa tidak berada di bawah kendali insulin di hati, insulin
masih mengatur alosterik glikogen sintase (GYS2) oleh G6P. GYS2 Arg 582 diperlukan untuk
aktivasi alosteriknya oleh G6P, dan tikus heterozigot untuk mutasi GYS2 R582A
menunjukkan penurunan deposisi glikogen hati dalam percobaan pemberian makan kembali
puasa ( 872a ). Translokasi glukokinase difasilitasi oleh insulin, dan gen Gck juga berada di
bawah kendali transkripsional positif yang cepat dan kuat oleh insulin ( 9 , 295 , 359 , 360 ,
451 , 504 ). Peningkatan ekspresi glukokinase sangat penting untuk kerja insulin hati tidak
hanya karena meningkatkan alosterik G6P di GYS2, namun juga karena mengontrol
pemanfaatan dan penyimpanan glukosa hati. Analisis pengendalian metabolik telah
menunjukkan bahwa ekspresi glukokinase merupakan tempat utama dalam pengendalian laju
fluks sintetik glikogen ( 9 ), dan aktivitas glukokinase juga mendorong lipogenesis de novo
melalui dorongan substrat ( 295 ). Menariknya, manusia dengan T2D dilaporkan
menunjukkan penurunan ekspresi glukokinase; tingkat represi transkripsional ini berkorelasi
dengan glikemia puasa ( 294). Fosforilasi AKT dan inaktivasi GSK3, yang mendukung
defosforilasi GYS2, juga dapat berkontribusi pada stimulasi insulin pada aktivitas GYS2.
Namun, pada tikus yang kekurangan Akt1 dan Akt2 di hati (tikus AKT DLKO), pemberian
makan kembali dengan puasa gagal merangsang sintesis glikogen bersih meskipun stimulasi
fosforilasi GSK3 secara paradoks dipertahankan, menunjukkan bahwa AKT diperlukan dan
fosforilasi GSK3 tidak cukup untuk mendorong sintesis glikogen hati bersih ( 504 ).
Menariknya, ekspresi glukokinase minimal pada tikus AKT DLKO dan tidak responsif
terhadap insulin; Tikus AKT DLKO juga menunjukkan penurunan siklus glukosa-G6P ( 504
). Aktivasi insulin GYS2 juga melibatkan aktivasi aktivitas PP1; situs fosforilasi regulasi
penting pada GYS2 adalah Ser 7 ( 90 , 702 ). Tikus yang mengekspresi GYS2 secara
berlebihan dengan mutasi S7A dan S644A mengalami peningkatan glikogen hati baik dalam
kondisi makan maupun puasa ( 703 ). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan keunggulan
kontrol alosterik dan substrat sintesis glikogen hati bersih oleh metabolit glukosa, melalui
mekanisme yang bergantung pada insulin dan tidak bergantung pada insulin.

Kontrol insulin terhadap metabolisme glikogen hati juga melibatkan penekanan fluks
glikogenolitik. Mekanisme yang terlibat serupa dengan yang dijelaskan di atas pada otot.
Fosforilase hati adalah 79% urutannya identik dengan fosforilase otot pada manusia, dan oleh
karena itu beberapa cara pengaturannya serupa. Misalnya, fosforilasi terminal NH 2 Ser 15
sangat mengaktifkan aktivitas fosforilase, dan penghambatan insulin terhadap fosforilase
kinase serta aktivasi protein fosfatase-1 merupakan mekanisme kunci untuk penekanan
insulin terhadap glikogenolisis ( 579 , 682 ). Inaktivasi insulin terhadap fosforilase dapat
ditiru dengan ekspresi AKT yang aktif secara konstitutif, menunjukkan bahwa sinyal insulin
kanonik memang berkontribusi terhadap penekanan glikogenolisis ( 13 ). Pengendalian
glikogenolisis juga terkait erat dengan pengendalian sintesis glikogen: subunit penargetan
glikogen tipe hati dari PP1 (GL ) diikat dan dihambat oleh fosforilase aktif, suatu
perlindungan terhadap aktivasi simultan fosforilase dan GYS2 ( 9 , 15 ). Namun, fosforilase
juga berada di bawah kendali alosterik yang kuat dan, seperti dibahas di atas, alosterik
glukosa cukup untuk menghambat glikogenolisis. Fosforilase hati, tidak seperti isoform otot,
relatif tidak sensitif terhadap alosterik oleh AMP atau glukosa-6-fosfat ( 579 ). Sebaliknya,
penghambatan alosterik oleh glukosa sendiri mempunyai kepentingan regulasi khusus untuk
fosforilase hati ( 579 , 682 ). Mengingat keseimbangan glukosa yang cepat dan tidak diatur
oleh insulin melintasi membran plasma hepatoseluler, dan peran glikogenolisis hati dalam
mempertahankan euglisemia, glukosa memiliki arti teleologis yang sangat baik sebagai
pengontrol alosterik utama aktivitas fosforilase hati.

Melalui mekanisme ini dan kemungkinan besar mekanisme lain yang masih belum
dijelaskan, insulin dan glukosa bekerja bersama untuk mengatur metabolisme glikogen hati.
Meskipun data fisiologis mendukung model di mana hiperinsulinemia diperlukan dan cukup
untuk meningkatkan fluks sintetik glikogen hati, hiperglikemia diperlukan dan cukup untuk
menekan glikogenolisis hati, dan baik hiperinsulinemia maupun hiperglikemia diperlukan
untuk meningkatkan sintesis glikogen hati bersih (640), penyelidikan mekanistik telah
membuktikan bahwa hiperinsulinemia diperlukan dan cukup untuk meningkatkan fluks
sintetik glikogen hati . mengungkapkan peran insulin dan glukosa dalam glikogenolisis dan
sintesis glikogen ( 78 ). Selain peran permisif insulin dalam sintesis glikogen, yang dimediasi
oleh perubahan aktivitas enzim berbasis fosforilasi, insulin juga mengontrol alosterik GS dan
ketersediaan substrat melalui regulasi transkripsi glukokinase. Karena ketersediaan alosterik
dan substrat sangat penting dalam regulasi metabolisme glikogen hati ( 641 ), kemampuan
insulin untuk memodulasi fluks metabolik glikogen melalui fosforilasi protein, alosterik, dan
ketersediaan substrat menjadikannya pengatur yang kuat dalam sintesis glikogen bersih dan
juga glukosa hati. produksi.

Mekanisme kunci lain yang digunakan insulin untuk merespons keadaan makan adalah
represi transkripsi gen glukoneogenik, yang paling banyak dimediasi oleh faktor transkripsi
FOXO. FOXO1 adalah target AKT yang berkarakter baik dengan fungsi fisiologis penting
dalam hepatosit ( 103 , 195 , 484 , 720 , 857 ). AKT memfosforilasi tiga residu pada FOXO1:
Thr 24 , Ser 256 , dan Ser 319 , meskipun kinase lain juga dapat menargetkan situs ini ( 103 ,
857 ). FOXO1 terfosforilasi dikeluarkan dari nukleus, menonaktifkan aktivitas faktor
transkripsi ( 103 ). FOXO1 nuklir aktif mengikat koaktivator transkripsi peroksisom
proliferatif reseptor teraktivasi-γ koaktivator 1-α (PGC1α) untuk mengkoordinasikan
program transkripsional glukoneogenik yang melibatkan peningkatan ekspresi glukosa-6-
fosfatase (G6pc) dan sitosol fosfo enol piruvat karboksikinase ( Pck1 ) ( 569 , 664 ). FOXO1
aktif juga mengikat ko-represor SIN3A untuk menurunkan ekspresi glukokinase, yang
selanjutnya mendukung ekspor glukosa ( 451 ). Potensi program transkripsi glukoneogenik
FOXO1 telah disorot oleh penelitian terhadap tikus dengan cacat genetik dalam regulasi
FOXO1 hati. Tikus yang kekurangan FOXO1 hati menunjukkan hipoglikemia puasa dan
penurunan HGP ( 526 ). Bahkan pengurangan 40% ekspresi mRNA Foxo1 hati pada tikus
yang diberi makan lemak tinggi sudah cukup untuk menurunkan HGP basal ( 720 ). KO tiga
kali lipat dari Foxo1, Foxo3, dan Foxo4 menyebabkan hipoglikemia puasa yang sangat parah
( 295 , 296 ). Menariknya, dalam beberapa model gangguan pensinyalan insulin proksimal
dengan peningkatan HGP basal dan gangguan penekanan insulin terhadap HGP, termasuk
tikus Irs1 -/− Irs2 -/− spesifik hati, tikus Insr -/− spesifik hati , dan Akt1 spesifik hati - /− Tikus
Akt2 -/− , ablasi Foxo1 cukup untuk menormalkan HGP puasa dan membuat HGP peka
terhadap insulin ( 195 , 504 , 603 , 840). Penyelamatan fenotipik yang luar biasa ini
kemungkinan mencerminkan konsekuensi glukoneogenik yang berbahaya dari aktivitas
FOXO1 yang tidak terkendali dalam model resistensi insulin hati total ini, dan yang lebih
penting lagi menunjukkan tidak adanya tindakan insulin hati langsung untuk penekanan akut
glukoneogenesis insulin pada hewan pengerat yang berpuasa yang mengalami
hiperinsulinemia-euglisemia.

Selain faktor transkripsi FOXO yang dijelaskan di atas, kompleks transkripsi termasuk
protein pengikat elemen respons cAMP (CREB), protein pengikat CREB (CBP), dan
koaktivator transkripsi 2 yang diatur CREB (CRTC2) mengontrol ekspresi gen
glukoneogenik dalam ketergantungan insulin. cara ( 421 ). Modul CREB/CRTC2 dan
FOXO1/PGC1α tampaknya tidak berlebihan dan diatur secara berbeda: modul
CREB/CRTC2 telah terbukti penting untuk ekspresi gen glukoneogenik dalam beberapa jam
pertama puasa, sedangkan modul FOXO1/PGC1α lebih penting selama puasa. puasa yang
lebih lama ( 493 ). Peningkatan regulasi PGC1α oleh CREB/CRTC2 mungkin berkontribusi
terhadap fenomena menarik ini ( 421 ). Sama seperti FOXO1 yang diatur oleh eksklusi nuklir
yang diinduksi fosforilasi, CRTC2 difosforilasi pada Ser 171 oleh salt-inducible kinase 2
(SIK2) sebagai respons terhadap insulin ( 188 ). Fosforilasi CRTC2 mendorong ekspornya
dari nukleus, menyebabkan poliubiquitinasi dan degradasi sehingga menonaktifkan program
glukoneogenik CRTC2 ( 188 ). Tikus dengan gangguan parah pada sumbu ini menunjukkan
perubahan homeostasis glukosa: tikus knockout CRTC2 mengalami hipoglikemik selama
puasa, dan tikus yang mengekspresi berlebihan mutan CRTC2 yang aktif secara konstitutif
mengalami hiperglikemik ( 321 , 882 ).

Modul transkripsi FOXO1/PGC1α dan CREB/CRTC2 dijelaskan dengan baik dan

mekanismenya elegan. Penghambatan farmakologis PGC1α bahkan telah terbukti
mengurangi ekspresi gen glukoneogenik, glikemia puasa, dan sensitivitas insulin hati pada
tikus yang diberi makan lemak tinggi dan obesitas ( 755 ). Namun pengaruh modul
transkripsional ini pada glukoneogenesis hepatik dalam kehidupan sehari-hari manusia
modern, di mana durasi puasa jarang melebihi 16 jam, dianggap relatif kecil ( 419 ).
Misalnya, stimulasi insulin selama 2 jam saja tidak cukup untuk menyebabkan penurunan
kadar protein G6pc yang terdeteksi ( 620 ). Sebaliknya, model komputasi menunjukkan
bahwa mekanisme nontranskripsional memberikan kontrol yang tinggi terhadap fluks
metabolisme glukosa ( 419 ). Ini termasuk perubahan ketersediaan substrat, alosterik,
keadaan redoks, dan modifikasi pascatranslasional. Seperti dibahas di atas, kontrol insulin
terhadap metabolisme glikogen hati melalui mekanisme tersebut telah dijelaskan dengan
baik. Regulasi insulin nontranskripsional pada glukoneogenesis hati juga terjadi tetapi
kurang mendapat perhatian dalam beberapa tahun terakhir. Seperti yang akan dijelaskan
nanti, kontrol tidak langsung glukoneogenesis hati melalui lipolisis adiposit putih sangat
penting untuk penekanan glukoneogenesis akut oleh insulin. Namun, insulin juga dapat
secara langsung mengatur glukoneogenesis hati dengan melawan fosforilasi
fosfofruktokinase-2/fruktosa-2,6-bifosfatase-2 (PFK-2/FBPase-2) yang diinduksi cAMP Ser
36
; defosforilasi ini meningkatkan aktivitas FBPase-2, menurunkan kadar fruktosa-2,6-
bifosfat dan dengan demikian menghambat enzim glukoneogenik FBPase-1 ( 691 , 914 ).
Menariknya, defosforilasi PFK-2/FBPase-2 juga dapat menghambat glukokinase dengan
mendorong translokasi nuklirnya ( 173 ). Mekanisme ini mungkin paling efektif pada kondisi
kadar glukagon/katekolamin tinggi, dan perannya dalam penekanan glukoneogenesis normal
postprandial memerlukan penelitian lebih lanjut.

Seperti disebutkan di atas, penekanan akut HGP adalah salah satu pembacaan fisiologis kerja
insulin hati yang paling umum digunakan ( 33 , 54 , 105 , 112 , 115 , 484 , 504 , 722 ).
Pertanyaan apakah efek ini bersifat langsung (yaitu, otonom hepatosit) atau tidak langsung
telah menarik banyak perhatian ( 135 , 136 , 208 , 472 , 504 , 620 ). Pertimbangan
metodologis utama dalam hal ini adalah kontribusi relatif glikogenolisis dan glukoneogenesis
terhadap HGP. Kandungan glikogen hati berkurang secara eksponensial seiring dengan
durasi puasa (menyiratkan bahwa turunannya, laju glikogenolisis hati bersih, juga berkurang
secara eksponensial dengan puasa), dengan penurunan hampir total setelah 12 jam pada tikus
dan 48 jam pada manusia (628 , 704 ) . Sebaliknya, laju absolut glukoneogenesis hati tetap
relatif konstan selama 48 jam pertama puasa, hingga keterbatasan substrat (yaitu laktat,
alanin) mengakibatkan penurunan fluks glukoneogenik (GAMBAR 3) ( 628 , 643 , 704 ).
Karena konsentrasi glukosa plasma pada subjek yang berpuasa mencerminkan HGP,
implikasi menarik dari pengamatan ini adalah bahwa konsentrasi glukosa plasma (dan, lebih
jauh lagi, konsentrasi insulin plasma) selama puasa merupakan sinyal sistemik utama yang
mencerminkan kandungan glikogen hati (yaitu, tersedia cadangan karbohidrat tersedia untuk
SSP dan jaringan obligat lain yang memanfaatkan glukosa). Karena, ketika bagian ini dan
selanjutnya mengeksplorasi, kerja insulin hati langsung dan tidak langsung mempunyai efek
yang berbeda pada glikogenolisis hati dan glukoneogenesis, memahami kontribusi relatif dari
fluks ini sangat penting untuk desain dan interpretasi percobaan mengenai subjek ini.

GAMBAR 3.

Sumber produksi glukosa hati selama puasa pada manusia. Selama periode awal postprandial (tidak
diperlihatkan), hati melakukan penyerapan glukosa bersih karena glukosa yang dicerna disimpan
sebagai glikogen hati. Fluks glukoneogenik berlanjut tetapi dialihkan ke penyimpanan glikogen. Setelah
periode ini, fluks glukoneogenik berkontribusi terhadap produksi glukosa hati dan berlanjut pada tingkat
yang relatif konstan selama ~48 jam, akhirnya menurun karena menurunnya ketersediaan substrat.
Sebaliknya, glikogenolisis hati bersih, awalnya menyumbang sekitar setengah produksi glukosa hati,
namun lajunya menurun secara eksponensial sesuai dengan kandungan glikogen hati. Glikogenolisis
hepatik masih memberikan kontribusi yang besar terhadap produksi glukosa hepatik setelah 24 jam
puasa, namun hampir habis dalam waktu 48 jam. Karena konsentrasi glukosa plasma mencerminkan
tingkat produksi glukosa hati selama puasa, konsentrasi glukosa plasma merupakan sinyal sistemik
kandungan glikogen hati selama puasa. [Data dari Rothman dkk. ( 704 ).]
Dengan mengingat hal ini, penekanan insulin langsung terhadap glikogenolisis hati bersih
tentu saja merupakan mediator fisiologis yang penting dalam penekanan insulin terhadap
HGP ( 208 ). Memang benar, selama 22 jam pertama puasa pada manusia, glikogenolisis hati
menyumbang sekitar ~40% HGP ( 704 ). Namun pada hewan pengerat yang berpuasa dan
kekurangan glikogen yang sering digunakan dalam eksperimen penjepit hiperinsulinemik-
euglikemik, sumber utama HGP adalah glukoneogenesis hati ( 620 ). Karena insulin
menekan glukoneogenesis hepatik dalam hitungan menit, jauh sebelum terjadinya perubahan
kadar protein glukoneogenik, mekanisme transkripsi yang dijelaskan di atas tidak dapat
menjelaskan penekanan akut glukoneogenesis hepatik oleh insulin ( 218 , 484 , 620 ). Selain
itu, karena beberapa model genetik dari resistensi insulin hepatik total menekan HGP secara
normal sebagai respons terhadap insulin, kemungkinan adanya jalur pensinyalan insulin
hepatoseluler langsung independen AKT yang terlibat dalam penekanan glukoneogenik akut
tidak akan memberikan penjelasan fisiologis yang memadai ( 105 , 195 , 504 ). Sebaliknya,
penghambatan akut fluks glukoneogenik hati oleh insulin tampaknya merupakan efek tidak
langsung, yang terutama dimediasi melalui penekanan insulin terhadap lipolisis WAT ( 54 ,
136 , 620 , 684 ). Mekanisme ini akan dibahas secara rinci pada bagian III; di sini, kami
hanya ingin menekankan ketidakcukupan pengukuran penekanan insulin terhadap produksi
glukosa hati untuk secara khusus menilai kerja insulin hati langsung dalam keadaan puasa.

Insulin juga memiliki efek hepatoseluler langsung pada metabolisme lipid. Yang paling
menonjol di antara efek-efek ini adalah peningkatan regulasi transkripsional beberapa gen de
novo lipogenesis (DNL), meskipun peningkatan pembersihan lipoprotein kaya trigliserida
dan penurunan ekspor lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) juga telah dilaporkan (457
) . Efek keseluruhannya adalah meningkatkan penyimpanan lipid di hepatosit dan
menurunkan ketersediaan asam lemak untuk oksidasi oleh jaringan lain. Memang benar,
konsentrasi trigliserida plasma menurun drastis dalam waktu 15 menit setelah pemberian
infus insulin, meskipun pada makanan campuran, trigliserida yang diserap akan meniadakan
efek ini.

DNL, seperti glukoneogenesis, berada di bawah kendali transkripsi yang lambat namun kuat
melalui mekanisme yang bergantung pada PI3K/AKT. Namun, tidak seperti
glukoneogenesis, DNL juga diatur secara akut oleh fosforilasi enzim lipogenik yang
dirangsang oleh insulin. Meskipun fluks DNL diperkirakan hanya menyumbang ~25% dari
fluks lipogenik hati (dibandingkan dengan ~60% dari esterifikasi asam lemak yang
bersirkulasi dan 15% dari lipid makanan), stimulasi insulin pada DNL konsisten dengan efek
anaboliknya secara keseluruhan ( 197 ).

Regulator transkripsi utama DNL hati adalah protein pengikat elemen pengatur sterol 1c
(SREBP-1c), yang mendorong DNL dengan meningkatkan transkripsi beberapa enzim
lipogenik, terutama asetil-KoA karboksilase 1 (Acaca), sintase asam lemak ( Fasn ) , dan
gliserol-3-fosfat asiltransferase 1 ( Gpam ) ( 215 , 442 ). Ekspresi berlebihan SREBP-1c yang
spesifik pada hati sudah cukup untuk menyebabkan steatosis hati ( 368 ). Insulin bekerja
pada SREBP-1c terutama dengan meningkatkan regulasi transkripsinya, namun insulin juga
mendorong pembelahan SREBP-1c dan translokasi nuklir: mekanisme kanonik aktivasi
SREBP ( 207 , 330 ). Efek ini dapat dihambat dengan penghambatan PI3K, AKT, atau
mTORC1, yang menunjukkan bahwa kinase tersebut terletak di hulu SREBP-1c ( 487 ).
Secara khusus, pengamatan bahwa tikus Akt2 −/− yang spesifik hati tidak mengalami
steatosis hati bahkan pada latar belakang ob/ob yang kekurangan leptin menunjukkan bahwa
regulasi insulin pada metabolisme lipid sebagian besar terjadi di bagian hilir AKT ( 458 ).
Substrat mTORC1 S6K diperlukan untuk pemrosesan SREBP-1c tetapi tidak untuk
peningkatan regulasi transkripsionalnya ( 487 , 604 ). Namun penting untuk dicatat bahwa
aktivasi transkripsi program DNL oleh insulin sangat lambat: dalam sebuah penelitian
terhadap hepatosit tikus primer, SREBP-1 tidak terdeteksi dalam ekstrak nuklir sampai 8 jam
setelah pengobatan insulin (283 ) . Mekanisme transkripsi yang lebih cepat dimana insulin
meningkatkan fluks DNL adalah induksi glukokinase ( 163 , 295 ), yang meningkatkan
ketersediaan substrat lipogenik.

Selain peningkatan regulasi transkripsional DNL, insulin juga mengaktifkan fluks DNL
secara akut dengan mengatur fosforilasi enzim lipogenik, meskipun jalur transduksi sinyal
spesifik yang terlibat belum sepenuhnya dipahami. Misalnya, ACC diaktifkan dengan cepat
sebagai respons terhadap insulin ( 909 ), kemungkinan besar melalui peristiwa defosforilasi
dan fosforilasi ( 100 ). Insulin mendorong defosforilasi Ser 79 (pada ACC1) dan Ser 212 (pada
ACC2), mungkin melalui penghambatan AMPK yang biasanya memfosforilasi situs-situs ini
( 845 , 908 ). Tikus knock-in dengan ACC1 Ser 79 dan ACC2 Ser 212 yang bermutasi menjadi
alanin mempunyai ACC hati yang aktif secara konstitutif dan akibatnya meningkatkan
lipogenesis hati, yang menunjukkan pentingnya fisiologis dari situs-situs ini ( 250 ). Insulin
juga dapat meningkatkan fosforilasi residu ACC lainnya, namun modifikasi ini belum
terbukti mengubah aktivitas ACC ( 305 ). Insulin juga mengatur fosforilasi ATP sitrat lyase
(ACLY). ACLY mengubah sitrat perantara siklus asam trikarboksilat menjadi prekursor
lipogenik asetil KoA, sehingga menghubungkan metabolisme glukosa dengan DNL. Tiga
situs fosforilasi ACLY responsif terhadap insulin; Ser 455 adalah substrat AKT, sedangkan
Thr 446 dan Ser 450 adalah substrat GSK3 ( 57 , 345 ). Fosforilasi ACLY mengaktifkan enzim
dengan mencegah penghambatan alosteriknya oleh sitrat ( 658 ). Namun, tidak jelas apakah
insulin berfungsi untuk meningkatkan aktivitas ACLY ( 189 ). Misalnya, ACLY Ser 455 juga
difosforilasi oleh protein kinase A (PKA); Aktivitas PKA menentang kerja insulin dalam
banyak kasus ( 658 ). Selain itu, aktivitas GSK3 dihambat oleh kerja insulin, yang tidak
konsisten dengan model di mana insulin mendorong fosforilasi ACLY untuk meningkatkan
aktivitasnya. Dengan demikian peran fisiologis fosforilasi ACLY yang distimulasi insulin
tidak pasti. Kumpulan data fosfoproteomik yang besar dapat mengungkapkan kejadian
fosforilasi lain yang diatur insulin dalam jalur lipogenik; tantangannya adalah menentukan
mana yang mampu mengubah fluks lipogenik.
Sejauh ini, kita telah mempertimbangkan bagaimana insulin mengatur sintesis hepatoseluler
dari dua kelas utama makromolekul biologis: glikogen dan lipid. Kita akhiri diskusi kita
dengan makromolekul ketiga: protein. Regulasi insulin pada sintesis protein sebagian besar
dimediasi oleh sinyal ke jaringan target mamalia rapamycin (mTOR). mTOR adalah protein
kinase besar yang bergantung pada mitra pengikatnya dapat membentuk dua kompleks
fungsional yang saling eksklusif, mTORC1 dan mTORC2 ( 752 ). Baik mTORC1 dan
mTORC2 berinteraksi dengan kaskade pensinyalan insulin, tetapi efek mTORC1 dipelajari
dengan lebih baik. Sintesis protein yang distimulasi insulin dimediasi melalui mTOR di
banyak tipe sel yang responsif terhadap insulin, termasuk hepatosit, adiposit, dan miosit,
namun kami memasukkannya ke dalam diskusi mengenai pensinyalan insulin hepatik karena
tingginya tingkat sintesis protein di hepatosit dan karena mTORC1. berperan dalam
memodulasi lipogenesis de novo yang distimulasi insulin (dibahas di atas).

Aktivasi insulin mTOR sangat terintegrasi dengan jalur PI3K-AKT secara dua arah. Aktivasi
AKT pada mTORC1 belum sepenuhnya dipahami tetapi mungkin melibatkan fosforilasi
AKT dan inaktivasi tuberous sclerosis complex 2 (TSC2) dan/atau substrat AKT yang kaya
prolin sebesar 40 kDa (PRAS40), penghambat aktivasi mTORC1 (349 , 866b ) . Komponen
mTORC1 yang teraktivasi memfosforilasi mesin translasi, termasuk S6K dan faktor inisiasi
translasi eukariotik yang mengikat protein 1 dan 2 (4EBP1/2); efek keseluruhannya adalah
mendorong program translasi luas yang ditandai dengan transkrip dengan motif 5′ terminal
oligopyrimidine (TOP) ( 508a , 752 , 839 ). Selain efek hilir ini, pensinyalan mTORC1 juga
memberikan umpan balik negatif pada pensinyalan insulin proksimal dengan mendorong
fosforilasi S6K dan destabilisasi IRS1 serta fosforilasi dan stabilisasi protein adaptor GRB10,
yang pada gilirannya mengikat dan menghambat INSR (339 , 944 ) . mTORC1 juga
mengatur sintesis makromolekul non-protein, termasuk fosfatidilkolin yang diperlukan untuk
sekresi trigliserida VLDL ( 665 ). Terakhir, sinyal mTOR mengatur AKT secara positif.
Fosforilasi mTORC2 dari AKT Ser 473 mungkin merupakan pembacaan sinyal insulin seluler
yang paling umum digunakan, meskipun masih belum jelas bagaimana tepatnya mTORC2
diaktifkan oleh insulin ( 453 , 729 ). Fosforilasi Ser 473 adalah peristiwa pengaktifan yang
meningkatkan aktivitas AKT kinase dan dapat mengubah spesifisitas substratnya ( 16 , 288 ,
362 ). Melalui mekanisme yang dijelaskan dengan baik ini dan mungkin melalui mekanisme
yang belum teridentifikasi, pensinyalan mTOR mempengaruhi semua cabang fungsional
pensinyalan insulin baik melalui propagasi sinyal langsung (seperti untuk sintesis protein)
atau penyesuaian tidak langsung (seperti untuk umpan baliknya pada INSR, IRS1, dan
IRS1). AKT). Yang penting, mTOR memungkinkan integrasi sinyal anabolik lainnya
(misalnya ketersediaan asam amino) dengan sinyal insulin ( 453 ).

Seperti yang ditunjukkan oleh diskusi di atas, sinyal insulin hepatoseluler adalah rangkaian
yang sangat beragam dan terhubung ke semua cabang anabolisme makronutrien (
GAMBAR 4). Tindakan langsung utama insulin pada hati adalah merangsang sintesis
glikogen dan mengatur transkripsi glukoneogenesis, lipogenesis de novo, dan anabolisme
protein. Sangat disayangkan bahwa pembacaan yang paling umum digunakan untuk
menginterogasi kerja insulin di hati secara eksperimental adalah 1 ) tindakan tidak langsung
sebagian insulin pada hepatosit (penekanan produksi glukosa hati) atau 2 ) peristiwa
fosforilasi dengan berbagai masukan fisiologis dan kontrol insulin tidak langsung tetapi
tersedia antibodi komersial yang sangat baik (AKT Ser 473 ). Pada bagian IV, kami mencoba
untuk mensintesis apa yang diketahui tentang resistensi insulin hepatik dan apa yang
diketahui tentang kerja insulin hepatik untuk menyarankan strategi eksperimental yang
bermakna secara fisiologis.

GAMBAR 4.

Sinyal insulin hepatik. Pensinyalan AKT sangat penting dalam kerja insulin hepatoseluler. Efek cepat
termasuk aktivasi mesin sintetik glikogen dan protein. Efek yang dimediasi transkripsi lebih lambat
mencakup peningkatan regulasi glukokinase, penurunan kapasitas glukoneogenik, dan stimulasi
kapasitas lipogenik de novo. Lingkaran hijau dan panah mewakili peristiwa pengaktifan; lingkaran
merah dan panah melambangkan peristiwa penghambatan. IRS, substrat reseptor insulin; GSK3,
glikogen sintase kinase 3; PI3K, fosfoinositida-3-kinase; PP1, protein fosfatase 1; GPAT, gliserol-3-
fosfat asiltransferase; G6PC, glukosa-6-fosfatase; PCK1, fosfo enol piruvat karboksikinase; SREBP1c,
protein pengikat unsur pengatur sterol 1c; FAS, sintase asam lemak.

D. Sinyal Insulin Adiposit Putih: Efektor dan Efek

Adiposit putih sangat sensitif terhadap insulin in vivo. Potensi insulin untuk mengontrol
kadar asam lemak nonesterifikasi plasma (NEFA) sangat penting untuk mempertahankan
euglisemia; penekanan lipolisis merupakan fungsi fisiologis penting insulin di WAT ( 620 ,
684 ). Penekanan lipolisis WAT menunjukkan ketergantungan yang besar pada kadar insulin
plasma; ED 50 pada manusia adalah ~20 μU/mL ( 684 ). Karena kadar insulin plasma pada
manusia nondiabetes yang sehat hanya berkisar antara ~5 hingga 60 μU/mL ( 655 , 684 ),
regulasi insulin fisiologis pada lipolisis WAT mampu mengakses porsi rentang dinamis yang
jauh lebih besar dibandingkan dengan regulasi insulin pada seluruh tubuh. serapan glukosa,
yang memiliki ED 50 ~60 μU/mL dan hanya mencapai tingkat maksimal pada konsentrasi
insulin suprafisiologis >200 μU/mL ( 694 ). Stimulasi transportasi glukosa merupakan fungsi
utama lain dari insulin dalam adiposit, meskipun WAT hanya menyumbang sebagian kecil
dari pembuangan glukosa seluruh tubuh ( 430 ). Kami sekarang mempertimbangkan efektor
yang terlibat dalam regulasi insulin pada lipolisis dan pengambilan glukosa pada adiposit
putih (GAMBAR 5).

GAMBAR 5.

Sinyal insulin di adiposit putih. Fungsi fisiologis paling penting dari kerja insulin di jaringan adiposa
putih adalah penekanan lipolisis dan stimulasi pengambilan glukosa. Penekanan lipolisis memerlukan
fosfodiesterase 3B (PDE3B) dan sebagian besar terjadi melalui pelemahan peristiwa yang distimulasi
cAMP seperti perilipin (PLIN) dan fosforilasi lipase sensitif hormon (HSL). Stimulasi insulin terhadap
pengambilan glukosa terjadi melalui jalur yang bergantung pada fosfoinositida-3-kinase (PI3K)
[reseptor insulin kiri (INSR)] dan tidak bergantung pada PI3K (INSR kanan) menggunakan banyak
efektor untuk mendorong translokasi, docking, dan fusi penyimpanan yang mengandung GLUT vesikel
(GSV) dengan membran plasma. Lingkaran hijau dan panah mewakili peristiwa pengaktifan; lingkaran
merah dan panah melambangkan peristiwa penghambatan. IRS, substrat reseptor insulin; PP, protein
fosfatase; SREBP-1c, protein pengikat unsur pengatur sterol 1c; LPL, lipoprotein lipase.
Penekanan insulin terhadap kadar NEFA plasma terjadi melalui penghambatan cepat lipolisis
trigliserida di adiposit. Insulin adalah hormon antilipolitik paling ampuh dan bekerja cepat;
kadar NEFA plasma tikus ditekan ~90% dalam waktu 5 menit setelah peningkatan insulin ke
tingkat postprandial ( 285 , 477 ). Tindakan cepat ini difasilitasi oleh waktu paruh NEFA
plasma yang pendek: 2–4 menit ( 206 ). Mekanisme yang paling dipahami untuk penekanan
lipolisis insulin melibatkan pelemahan atau pembalikan sinyal adrenergik melalui cAMP dan
protein kinase A (PKA) ( 203 , 367 ). Untuk memahami regulasi insulin pada lipolisis WAT,
kami mulai dengan merangkum mekanisme yang bergantung pada cAMP/PKA ini. PKA
memfosforilasi dua protein utama yang terlibat dalam lipolisis WAT: lipase sensitif hormon
(HSL) dan perilipin (PLIN) ( 367 , 869 ). HSL difosforilasi pada tiga residu serin terminal
COOH (Ser 563 , Ser 659 , Ser 660 ), menyebabkan translokasi dari sitosol ke permukaan
tetesan lipid ( 328 , 820 ). Pentingnya HSL dalam kontrol hormonal lipolisis WAT disorot
oleh identifikasi mutasi frameshift HSL manusia ( 14 ). Pasien yang homozigot untuk mutasi
tersebut tidak menunjukkan HSL dan mengalami gangguan kontrol lipolisis yang parah; baik
stimulasi isoproterenol maupun penekanan insulin terhadap lipolisis sangat rusak ( 14 , 947 ).
Demikian pula, penghapusan Hsl pada tikus menghasilkan gangguan stimulasi lipolisis
adrenergik yang parah ( 293 , 557 , 602 ). Namun, HSL terutama berfungsi sebagai lipase
DAG, dengan adiposa trigliserida lipase (ATGL) mengkatalisis hidrolisis TAG awal ( 210 ,
946 , 959 ). Kontrol hormonal yang lengkap terhadap laju lipolitik juga memerlukan perilipin
protein pelapis tetesan lipid. Perilipin berlimpah, dan lima isoform PLIN melakukan fungsi
spesifik jaringan ( 93 ). PLIN1 sangat diekspresikan dalam adiposit putih dan difosforilasi
oleh PKA pada beberapa residu serin ( 93 , 531 , 946 ). Fungsi pasti fosforilasi PLIN dalam
pengendalian lipolitik belum sepenuhnya dipahami, namun diperkirakan melibatkan
setidaknya tiga mekanisme utama. Pertama, fosforilasi PLIN menurunkan afinitasnya
terhadap kofaktor ATGL CGI-58, sehingga memungkinkan CGI-58 mengikat ATGL dan
meningkatkan aktivitas ATGL ~20 kali lipat ( 279 , 946). Kedua, fosforilasi PLIN penting
untuk aktivasi penuh HSL pada permukaan tetesan lipid ( 546 , 820 ). Ketiga, fosforilasi
PLIN telah terbukti meningkatkan rasio luas permukaan tetesan lipid terhadap volume
dengan merangsang pertumbuhan mikrovesikel lipid; hal ini dapat meningkatkan akses lipase
ke substrat namun memerlukan paparan stimulasi adrenergik yang berkepanjangan dan oleh
karena itu kemungkinan besar tidak terlibat dalam respons lipolitik akut ( 521 ). Tikus Plin1 -
/− mengalami peningkatan lipolisis basal yang tidak responsif terhadap stimulasi adrenergik,

menyoroti bahwa PLIN bukan sekadar penghalang pasif terhadap akses lipase melainkan
pengontrol aktif lipolisis terstimulasi ( 522 , 713 , 828 ). Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk memahami sepenuhnya mekanisme yang digunakan PLIN mengatur lipolisis; ada
kemungkinan bahwa PLIN berperan dalam interaksi lipase dan kofaktor yang besar untuk
mengoordinasikan dan memperkuat respons lipolitik terhadap stimulasi adrenergik.

Insulin bekerja sebagian besar melalui fosfodiesterase 3B (PDE3B) untuk menekan lipolisis.
PDE3B mendegradasi cAMP untuk melemahkan sinyal PKA pro-lipolitik menuju HSL dan
PLIN ( 147 , 367 , 670 , 781 ). Lipolisis yang terstimulasi pada adiposit yang kekurangan
Pde3b tidak ditekan oleh insulin, dan tikus Pde3b -/− mengalami gangguan penekanan kadar
NEFA plasma selama tes toleransi glukosa ( 147 ). Menariknya, mekanisme aktivasi PDE3B
oleh insulin belum diketahui secara lengkap. PDE3B Ser 273 diaktifkan melalui fosforilasi
oleh AKT dengan cara yang bergantung pada protein 14-3-3 setelah stimulasi insulin ( 411 ,
483 , 598 , 701 ). Namun, AKT tampaknya tidak diperlukan untuk menekan lipolisis dengan
insulin; Tikus Akt2 -/− menekan lipolisis secara normal sebagai respons terhadap pemberian
makan dan mendekati normal selama tes toleransi insulin dan penjepit hiperinsulinemik-
euglisemik ( 423 ), dan penghambat AKT farmakologis tidak menghapuskan penekanan
insulin terhadap lipolisis pada adiposit yang dikultur ( 192 ). Selain itu, situs fosforilasi AKT
pada PDE3B, Ser 273 , dapat digunakan untuk penekanan insulin pada lipolisis pada adiposit
yang dikultur ( 192 ). Beberapa residu serin PDE3B lainnya, termasuk Ser 296 , juga
terfosforilasi; kepentingan fungsional dari peristiwa ini tidak pasti meskipun Ser 296 , suatu
substrat PKA, juga telah terbukti tidak diperlukan untuk penekanan insulin pada lipolisis in
vitro ( 192 , 483 , 671 ). Daripada mengatur aktivitas PDE3B dengan memodulasi
fosforilasinya, sebuah paradigma yang muncul berpendapat bahwa insulin terutama
mengaktifkan PDE3B dengan mendorong pembentukan kompleks sinyal atau
‟signalosomesˮ ( 11 , 192 ).

Meskipun ada bukti kuat bahwa aktivasi insulin PDE3B memediasi pelemahan lipolisis yang
diperantarai cAMP/PKA ( 743 ), masih belum jelas apakah mekanisme ini – memadamkan
masukan adrenergik – diperlukan dan cukup untuk menjelaskan penekanan insulin terhadap
lipolisis WAT dalam semua kondisi fisiologis. Secara khusus, mekanisme ini mungkin
kurang penting dalam situasi dengan tonus adrenergik rendah. Misalnya, insulin
menyebabkan defosforilasi HSL bahkan tanpa adanya aktivitas PKA yang terdeteksi, yang
berarti bahwa insulin menstimulasi aktivitas HSL fosfatase ( 804 ). Protein fosfatase 2A
(PP2A) tampaknya menjadi mediator utama dari efek ini, meskipun fosfatase lain juga
bekerja pada HSL; mekanisme lengkapnya masih belum jelas ( 911 ). Insulin juga tampaknya
memiliki efek yang bergantung pada PI3K namun tidak bergantung pada AKT, seperti
defosforilasi perilipin ( 146 , 209 ). Berbeda dengan HSL, protein fosfatase 1 (PP1) telah
diidentifikasi sebagai perilipin fosfatase utama dalam adiposit; Fosforilasi dan aktivitas
subunit pengatur PP1 keduanya meningkat sebagai respons terhadap insulin ( 43 , 151 ).

Singkatnya, meskipun mekanisme dimana insulin menekan lipolisis tidak dipahami secara
rinci, model fungsional di mana insulin melemahkan aktivitas adrenergik kinase melalui
aktivasi PDE3B dan secara aktif mendefosforilasi protein pengatur lipolitik melalui aktivasi
protein fosfatase mungkin cukup untuk menjelaskan pengamatan eksperimental. . Gambaran
fisiologi seluler lipolisis WAT muncul di mana perakitan kompleks lipolitik atau antilipolitik
yang distimulasi hormon pada tetesan lipid menentukan arah bersih lipolisis ( 11 , 192 ).
Investigasi yang sedang berlangsung pasti akan menentukan mediator dan interaksi yang
relevan secara lebih rinci ( 54 , 620 , 684 ).
Sama seperti penyimpanan bersih glikogen hati yang bergantung pada keseimbangan antara
glikogenolisis dan sintesis glikogen, lipolisis adiposa bersih adalah jumlah fluks dari lipolisis
dan re-esterifikasi asam lemak yang dibebaskan ( 474 ). Re-esterifikasi dapat bekerja pada
asam lemak yang berasal dari dalam adiposit atau dari sirkulasi ( 447 ). Selama puasa,
hampir tidak terjadi re-esterifikasi adiposit, namun infus glukosa menginduksi re-esterifikasi
secara substansial ( 165 ). Selain itu, penggantian insulin yang kurang pada penderita
diabetes tipe 1 mengganggu penyimpanan asam lemak makanan postprandial; temuan ini
menunjukkan peran insulin dalam meningkatkan esterifikasi asam lemak adiposa ( 475 ).
Penyerapan glukosa yang dirangsang oleh insulin menyediakan sumber gliserol-3-fosfat yang
dapat digunakan untuk esterifikasi asam lemak, dan insulin mengaktifkan aktivitas
lipoprotein lipase di endotel jaringan adiposa ( 225 , 267 ). Lebih lanjut, insulin mendorong
translokasi protein transpor asam lemak FATP1 dan FATP4 pada adiposit 3T3-L1 ( 794 ).
Namun, pada orang dewasa yang sehat, insulin tidak merangsang esterifikasi asam lemak
yang diturunkan secara sistemik ke tingkat yang lebih besar daripada yang dapat dicapai
dengan penekanan lipolisis niasin ( 17 ). Dipasangkan dengan pengamatan bahwa laju
esterifikasi ulang asam lemak yang dibebaskan dalam adiposit tidak bergantung pada insulin
( 110 ), interpretasi yang masuk akal adalah bahwa laju esterifikasi asam lemak adiposit lebih
bergantung pada ketersediaan substrat dan gradien konsentrasi dibandingkan pada insulin
akut. stimulasi aktivitas enzimatik pro-esterifikasi. Insulin memiliki fungsi pro-lipogenik
lainnya di adiposit; ia mengaktifkan SREBP-1c dan program transkripsi lipogeniknya seperti
yang terjadi pada hepatosit ( 398 ). Namun, lipogenesis de novo menyumbang sebagian kecil
dari lipogenesis adiposit; esterifikasi asam lemak yang telah terbentuk merupakan jalur
lipogenik yang dominan ( 474 ). Insulin juga menstimulasi adipogenesis melalui faktor
transkripsi peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) ( 693 ).

Regulasi insulin terhadap pengambilan glukosa seluler telah dipelajari dengan baik pada
adiposit 3T3-L1 yang dikultur. Meskipun sel-sel ini berasal dari garis fibroblas dan mungkin
tidak sepenuhnya merekapitulasi seluruh fitur adiposit putih yang bonafid, kemudahan
manipulasinya telah mengungkapkan banyak hal tentang mediator molekuler sinyal insulin (
73 , 282 ). Selain itu, studi tentang pengambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin telah
difasilitasi oleh komunitas ilmiah yang besar dan produktif yang menyelidiki perdagangan
vesikel. Benih yang ditanam oleh penemuan tahun 1980 bahwa insulin merangsang
translokasi aktivitas pengangkutan glukosa ke membran plasma telah berkembang menjadi
pohon yang berbuah dengan cabang-cabang yang tumbuh untuk menggambarkan setiap
langkah proses, mulai dari pertunasan GSV hingga transportasi, penambatan, docking,
hingga fusi, secara detail molekuler ( 73 , 174 , 814 ). Dalam adiposit, translokasi GLUT4
melibatkan banyak namun tidak semua efektor yang sama yang dibahas di atas untuk
pengambilan glukosa mioseluler. Kami sekarang secara singkat mempertimbangkan
mediator molekuler dari pengambilan glukosa yang distimulasi insulin dalam adiposit,
meskipun pembaca yang tertarik akan merujuk pada beberapa ulasan bagus untuk rincian
lebih lanjut mengenai subjek ini ( 47 , 73 , 276 , 365 , 413 , 471 ).
Penyerapan glukosa yang distimulasi insulin di adiposit, seperti di otot, sangat bergantung
pada sumbu IRS1-PI3K-AKT. Penghancuran antisense pada IRS1 sangat mengganggu
pengambilan glukosa yang distimulasi insulin pada adiposit tikus primer ( 666 ). IRS2 juga
berpartisipasi dalam pensinyalan insulin adiposit; Fosforilasi IRS2 Ser 388 oleh cyclin-
dependent kinase 4 (CDK4) yang diaktifkan insulin mungkin merupakan mekanisme umpan
balik positif yang mempertahankan sinyal insulin adiposit ( 448 ). Pentingnya aktivasi PI3K
dalam kerja insulin adiposit disorot oleh penelitian terhadap tikus dengan penghapusan PIP 3
fosfatase PTEN yang dapat diinduksi pada adiposit dewasa; tikus-tikus ini telah
meningkatkan sensitivitas insulin secara signifikan bahkan dengan diet makanan biasa ( 555
). Aktivasi PI3K atau AKT2 sintetik atau optogenetik cukup untuk meningkatkan serapan
glukosa pada adiposit 3T3-L1, dan hilangnya Tbc1d4 (AS160) pada tikus sepenuhnya
membatalkan serapan glukosa adiposit yang distimulasi insulin ( 118 , 581 , 930 ). Rab GAP
TBC1D1 yang terkait dengan AS160, meskipun penting dalam otot rangka, diekspresikan
pada tingkat rendah di jaringan adiposa, dan tikus Tbc1d1 -/− memiliki serapan glukosa
normal yang terstimulasi insulin ( 118 ). Substrat AS160 utama dalam adiposit (yaitu Rab
GTPase yang dipertahankan AS160 dalam keadaan terikat PDB yang tidak aktif)
diperkirakan adalah RAB10, yang mengatur eksositosis GSV ( 94 , 726 ). Pasangan
TBC1D13-RAB35 yang terkait juga mendukung perdagangan GLUT4 ke membran plasma,
seperti halnya beberapa Rab lainnya ( 179 , 365 ). Sumbu GAP-GTPase lain yang melibatkan
kompleks GAP RGC1/2 dan GTPase RalA juga berpartisipasi dalam penargetan GSV yang
distimulasi insulin ke membran plasma adiposit; RGC2 adalah substrat AKT ( 132 , 133 ).

Selain mengatur perdagangan vesikel melalui interaksi GAP-Rab, AKT juga mendorong
translokasi GLUT4 di adiposit dengan memfosforilasi target yang terlibat dalam penambatan,
docking, dan fusi vesikel. Salah satu substrat tersebut adalah SYNIP, yang ketika
terfosforilasi berdisosiasi dari sintaksin-4 t-SNARE untuk mengaktifkan docking dan fusi
GSV pada membran plasma ( 544 , 931 ). CDP138 adalah substrat AKT lain yang terlibat
dalam fusi GSV, meskipun fungsi tepatnya masih belum ditentukan secara lengkap ( 926 ).
Terakhir, protein motorik miosin 5A merupakan substrat AKT yang membantu navigasi
GLUT4 jaringan aktin kortikal untuk mencapai membran plasma ( 939 ). Identifikasi
berkelanjutan terhadap substrat AKT baru yang terlibat dalam perdagangan GSV
menunjukkan bahwa pemahaman saat ini tentang translokasi GLUT4 yang bergantung pada
PI3K masih belum lengkap namun memperkuat peran AKT sebagai pengendali utama,
dengan masukan ke banyak efektor di semua fase proses.

Meskipun Rho-family GTPase RAC1 tampaknya tidak begitu penting untuk perdagangan
GLUT4 yang terstimulasi insulin dalam adiposit seperti pada miosit rangka, Rho GTPase
lain, TC10α, telah diidentifikasi sebagai mediator yang tidak bergantung pada AKT dalam
adiposit ( 732 ) . TC10α diaktifkan setelah stimulasi insulin, dan penghentiannya oleh siRNA
menyebabkan gangguan translokasi GLUT4 dan penurunan pengambilan glukosa yang
distimulasi insulin ( 119 ). Dengan mengikat EXO70 di kompleks eksokista, TC10
mendorong penambatan GSV pada membran plasma ( 350 ). Selain itu, TC10 bertindak
melalui protein PIST untuk mendorong pembelahan proteolitik TUG, suatu protein pengikat
yang menyita GSV secara intraseluler di jaringan Golgi ( 47 , 73 – 75 ). Pembelahan TUG
memungkinkan mobilisasi GSV ke membran plasma setelah stimulasi insulin ( 943 ). Jalur
tambahan yang tidak bergantung pada AKT untuk pengambilan glukosa yang distimulasi
insulin dalam adiposit melibatkan fosforilasi tirosin INSR langsung dari MUNC18C, yang
memodulasi fusi GSV pada membran plasma melalui interaksi dengan SNAREs ( 369 ) .

Jalur yang dijelaskan dalam bagian ini mengendalikan pengambilan glukosa adiposit dan
jalur yang dijelaskan di atas untuk pengambilan glukosa otot tumpang tindih hingga batas
yang signifikan. Mekanisme dengan bukti kuat pada adiposit 3T3-L1 tetapi bukti yang lebih
lemah pada miosit telah menjadi fokus bagian ini. Penting untuk dicatat bahwa sebagian
besar jalur yang disebutkan di atas (misalnya, pensinyalan AKT/TBC1D4, pembelahan
TUG) diketahui bekerja pada adiposit dan miosit. Selain itu, jaringan lain yang menunjukkan
pengambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin, seperti otot jantung dan jaringan adiposa
coklat, kemungkinan besar menggunakan bagian dari mekanisme molekuler ini ( 342 , 776 ,
777 ).

Dan seperti yang akan kita bahas selanjutnya, kerja insulin adiposit mempunyai dampak
lebih dari sekedar lemak, dan berpotensi mengendalikan glukoneogenesis hati.

AKU AKU AKU. TINDAKAN INSULIN TIDAK LANGSUNG

A. Relevansi Fisiologis Tindakan Insulin Tidak Langsung

Kerja insulin berkembang bukan dalam populasi seluler yang terisolasi dan homogen,
melainkan dalam konteks organisme multiseluler yang kompleks dengan tipe sel yang
terspesialisasi. Maka tidak mengherankan bahwa beberapa elemen penting dari kerja insulin
seluruh tubuh tidak bersifat otonom sel: mereka memerlukan crosstalk jaringan. Karena
fenomena ini sulit untuk dimodelkan dalam sel yang dikultur dan menurut definisinya tidak
dapat dimodelkan dalam populasi sel yang homogen dan terisolasi, kemajuan dalam
memahami dasar molekulernya masih tertinggal dibandingkan kemajuan dalam studi kerja
insulin langsung. Namun, efek tidak langsung dari insulin memberikan kontribusi yang
signifikan secara kuantitatif terhadap kerja insulin jaringan secara keseluruhan; dalam
beberapa kasus, dampak tidak langsung lebih mendominasi dibandingkan dampak langsung (
6 , 620 , 686 ). Oleh karena itu, kerja insulin tidak langsung tidak dapat diabaikan dalam
penelitian terhadap organisme utuh ( 841 ). Contoh yang banyak dipelajari adalah efek
insulin untuk menekan glukoneogenesis hati dengan menghambat lipolisis di jaringan
adiposa ( 6 , 54 , 89 , 135 , 136 , 620 , 684 , 686 , 774 ). Beberapa tindakan tidak langsung
insulin lainnya telah dibuktikan. Misalnya, kerja insulin pada sel α pankreas memperkuat
respon insulin terpadu dengan menekan sekresi glukagon, dan banyak literatur telah muncul
yang mengimplikasikan kerja insulin SSP pada kontrol metabolik perifer. Karena ruang
lingkup tinjauan ini terutama mencakup jaringan perifer yang responsif terhadap insulin dan
bukan pankreas endokrin atau SSP, dan karena tersedia tinjauan terbaru yang sangat baik
mengenai topik terakhir ini ( 2 , 201 , 307 , 392 , 409 , 444 , 459 , 652 , 749 , 863 ), kami
memfokuskan bagian ini pada sumbu insulin-adiposit-hepatosit dan pengendaliannya
terhadap produksi glukosa hati dan hanya meninjau secara singkat tindakan tidak langsung
penting lainnya dari insulin.

B. Sumbu Adiposit-Hepatosit: Kontrol Lipolitik Glukoneogenesis Hepatik

Telah lama diketahui bahwa ketersediaan substrat asam lemak dapat mengatur produksi
glukosa hati. Dengan menggunakan perfusi hati tikus yang kekurangan glikogen, beberapa
kelompok menunjukkan pada tahun 1960an bahwa oksidasi asam oleat meningkatkan
glukoneogenesis dari alanin atau laktat ( 315 , 835 , 903 , 905 , 906 ), meskipun hal ini masih
kontroversial ( 217 ). Karena kebutuhan substrat glukoneogenik untuk aktivasi asam lemak
glukoneogenesis, dan karena peningkatan kandungan asetil KoA mitokondria diamati, para
peneliti ini mengusulkan bahwa aktivasi alosterik piruvat karboksilase (PC) oleh asetil KoA
memediasi efek stimulasi oksidasi asam lemak pada hati. glukoneogenesis ( 7 , 434 , 864 ,
902 , 903 ). Namun, keterbatasan metodologi yang berasal dari rendahnya konsentrasi asetil-
KoA di hepatoseluler dan degradasi ex vivo yang cepat menggagalkan pengukuran akurat
dalam sampel hati. Selain itu, penelitian pada hepatosit terisolasi tidak dapat menunjukkan
efek langsung insulin pada aktivitas PC ( 138 ). Namun sediaan hati in vitro tidak
memungkinkan penelitian mengenai efek insulin untuk mengontrol ketersediaan asam lemak
melalui lipolisis jaringan adiposa. Bukti in vivo mengenai efek tidak langsung insulin
terhadap HGP dapat ditelusuri ke laporan tahun 1966 bahwa pada anjing yang
dipankreektomi, penghambatan lipolisis dengan asam nikotinat menurunkan kadar NEFA
plasma dan HGP (615 ) . Dua puluh tahun kemudian, dilaporkan bahwa infus insulin dosis
rendah yang meningkatkan kadar insulin perifer tetapi tidak portal dan tidak mengubah
glukagon tetap efektif dalam menekan HGP pada manusia, menunjukkan efek ekstrahepatik
utama dari insulin terhadap penekanan HGP (661 ) . Namun, menunjukkan relevansi sumbu
lipolisis-asetil CoA-PC-HGP secara in vivo dipersulit oleh efek perancu NEFA untuk
meningkatkan sekresi insulin dan menurunkan sekresi glukagon, serta keterbatasan
metodologi termasuk pengukuran kandungan asetil-KoA hati. dan tingkat fluks piruvat
karboksilase hati ( 229 ). Selain itu, lipolisis melepaskan gliserol, yang diubah menjadi
glukosa dengan laju termodulasi redoks namun sebagian besar bergantung pada substrat ( 34
, 511 , 620). Penggunaan penjepit pankreas somatostatin yang terampil, pengukuran
konsentrasi hormon portal versus perifer yang lebih baik, dan pengembangan metode pelacak
untuk mengukur pergantian asam lemak dan gliserol pada akhirnya menghasilkan wawasan
tentang relevansi fisiologis mekanisme ini. Beberapa kelompok kemudian melaporkan bahwa
efek insulin untuk menekan HGP sebagian dimediasi oleh penekanan kadar NEFA plasma ( 6
, 476 , 686 , 774 ). Bergman dan rekan kerja ( 686 ) berhipotesis bahwa efek NEFA untuk
memodulasi HGP dapat dikaitkan dengan modulasi NEFA pada transpor insulin
transendotel. Bukti yang sangat meyakinkan untuk modulasi NEFA terhadap HGP berasal
dari penelitian pada anjing yang dipuasakan, di mana infus NEFA selama klem pankreas
hiperinsulinemik-euglisemik benar-benar mencegah penekanan insulin pada kadar NEFA
plasma dan HGP. Variasi dalam besarnya efek ini dalam penelitian lain sebagian dapat
dijelaskan oleh beberapa kombinasi perbedaan spesies, kontrol yang tidak lengkap dari
insulin portal dan perifer serta glukagon, dan efek langsung insulin untuk menekan
glikogenolisis hati bersih; seperti dibahas di bagian II, glikogenolisis menyumbang sebagian
kecil HGP yang sangat bervariasi tergantung pada spesies dan durasi puasa ( 136 , 428 , 476 ,
477 , 773 ). Baru-baru ini, dengan menggunakan metode baru kromatografi cair-spektrometri
massa tandem untuk menilai kandungan asetil-KoA hati dan laju fluks piruvat karboksilase
hati in vivo, Perry dan rekan kerja (620, 630) menguji hipotesis bahwa insulin secara akut
menekan glukoneogenesis hati dengan menekan WAT. lipolisis dan kandungan asetil KoA
hati dan aktivitas piruvat karboksilase hati pada tikus liar. Selama klem hiperinsulinemia-
euglikemik, insulin terbukti dengan cepat menurunkan pergantian palmitat dan gliserol
(yaitu, lipolisis), kandungan asetil KoA hepatik, fluks piruvat karboksilase hepatik, dan HGP
hepatik dalam penyelarasan temporal yang ketat (620 ) . Mencegah penurunan asetil CoA
hepatik melalui infus asetat, sekaligus mengganti gliserol agar sesuai dengan tingkat turnover
basal, sepenuhnya menghilangkan penekanan insulin terhadap fluks piruvat karboksilase
hepatik dan HGP ( 620 ). Yang penting, penelitian ini dilakukan pada tikus yang dipuasakan
dengan hati yang kekurangan glikogen dan bergantung pada glukoneogenesis untuk hampir
100% HGP.

Studi terhadap hewan pengerat yang dimodifikasi secara genetik juga mendukung peran
penting sumbu adiposit-hepatosit dalam penekanan insulin terhadap HGP. Studi pada tikus
dengan ablasi spesifik hati Akt1 , Akt2 , dan Foxo1 (tikus TLKO) memberikan bukti kuat
untuk mekanisme ini ( 504 , 620 , 842 ). Tikus kecil TLKO, meskipun tidak memiliki tiga
efektor penting terhadap respons insulin hepatoseluler, menekan asetil KoA hepatik dan HGP
secara normal dalam penelitian penjepit hiperinsulinemik-euglisemik ( 504 ). Baik blokade
vagotomi maupun glukagon tidak mengubah fenotipe ini ( 842 ). Namun, ketika efek
penekanan insulin pada lipolisis WAT untuk menurunkan kandungan asetil KoA hati dan
fluks gliserol ke hati dicegah dengan infus asetat dan gliserol, baik TLKO maupun tikus tipe
liar tidak mampu menurunkan fluks piruvat karboksilase dan glukoneogenesis hati sebagai
respons. menjadi insulin ( 620 ). Dalam studi terpisah, infus Intralipid dan heparin selama
penjepitan untuk mempertahankan konsentrasi NEFA plasma pada tingkat basal mencegah
penekanan insulin terhadap HGP pada tikus TLKO, meskipun tidak pada tikus tipe liar (842
) . Demikian pula, tikus dengan ablasi Insr yang dimediasi oligonukleotida antisense di hati
dan WAT hanya mampu menekan HGP dalam studi penjepit hiperinsulinemik-euglisemik
ketika kerja insulin adiposa dipulihkan secara fungsional menggunakan inhibitor ATGL
atglistatin ( 620 ). Penelitian terhadap hewan pengerat yang tidak memiliki sinyal insulin
hepatoseluler kanonik memberikan bukti kuat bahwa glukoneogenesis hati dikendalikan
secara independen dari kerja insulin hepatoseluler langsung ( 620 ). Sebaliknya, data ini
mendukung model dimana regulasi insulin pada glukoneogenesis hati sebagian besar
bergantung pada lipolisis WAT melalui alosterik asetil KoA dan ketersediaan substrat gliserol
( 620 ). Paradigma ini juga menjelaskan laporan mengejutkan bahwa 1 ) tikus knockout Insr
seluruh tubuh gagal mendapatkan kembali penekanan insulin utuh terhadap HGP ketika
ekspresi Insr diselamatkan secara transgenik di hati, dan 2 ) ablasi Insr spesifik hati akut
gagal mengganggu penekanan insulin terhadap HGP ( 105 , 592 ). Memodifikasi lipolisis
pada tingkat adiposit juga dapat mempengaruhi penekanan insulin terhadap HGP. Tikus yang
kekurangan Atgl di jaringan adiposa menunjukkan penurunan pergantian asam lemak, yang
dikaitkan dengan penurunan asetil KoA hati dan peningkatan penekanan HGP dibandingkan
dengan kontrol tipe liar ( 12 , 620). Yang terakhir, respons insulin pada tikus Pde3b -/−
ditandai dengan kegagalan menekan kadar NEFA plasma dan penurunan penekanan HGP,
meskipun tikus ini juga mengalami kerusakan sinyal insulin hepatoseluler ( 147 ). Secara
keseluruhan, bukti yang ada mendukung hipotesis bahwa penekanan akut glukoneogenesis
hati oleh insulin melibatkan penekanan lipolisis WAT, yang menurunkan konversi gliserol
menjadi glukosa dan aktivasi asetil KoA dari piruvat karboksilase.

Mengungkap pentingnya efek langsung dan tidak langsung insulin pada HGP masih
memerlukan penyelidikan lebih lanjut, terutama karena kontribusi relatif ini cenderung
bervariasi secara signifikan dalam kondisi fisiologis dan patofisiologis yang berbeda. Namun,
penyederhanaan yang berguna adalah dengan memahami kontribusi glikogenolitik terhadap
HGP yang dikendalikan oleh kerja insulin hepatik langsung dan kontribusi glukoneogenik
terhadap HGP yang dikendalikan oleh kerja insulin tidak langsung, sebagian besar melalui
efek pada lipolisis WAT (GAMBAR 6). Oleh karena itu, efek langsung insulin pada HGP
akan mendominasi pada hati yang penuh glikogen (yang diberi makan), sedangkan efek tidak
langsung insulin pada HGP akan mendominasi pada hati yang kekurangan glikogen
(berpuasa). Hipotesis ini mungkin menjelaskan literatur yang bertentangan mengenai topik
ini, dengan menekankan pentingnya perbedaan spesies. Manusia dan anjing memecah
simpanan glikogen hati mereka lebih lambat dibandingkan hewan pengerat; oleh karena itu,
efek langsung insulin pada metabolisme glukosa hati diperkirakan akan mendominasi setelah
puasa semalaman. Sebaliknya, tikus dan mencit hampir seluruhnya kekurangan glikogen hati
setelah berpuasa semalaman; oleh karena itu, efek tidak langsung insulin pada metabolisme
glukosa hati diperkirakan mendominasi pada kondisi ini. Signifikansi kuantitatif dari efek
terakhir ini pada manusia masih harus dieksplorasi lebih lanjut, namun menarik untuk dicatat
bahwa peningkatan HGP pada manusia penderita diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol
dengan baik disebabkan sepenuhnya oleh peningkatan glukoneogenesis hati daripada
glikogenolisis hati bersih ( 513 , 704 ). Hubungan antara peningkatan kadar NEFA dan
hiperglikemia pada T2D telah lama diketahui; diharapkan semakin banyaknya bukti
mekanistik mengenai hubungan sebab akibat akan memacu inovasi terapi yang menargetkan
lipolisis WAT.
 GAMBAR 6.

Sumbu adiposit-hepatosit dan penekanan insulin pada glukoneogenesis. A : dalam keadaan puasa,
adiposit melepaskan asam lemak nonesterifikasi (NEFA) ke dalam sirkulasi. Di dalam hepatosit, NEFA
dioksidasi menjadi asetil KoA mitokondria, suatu aktivator alosterik piruvat karboksilase (PC). PC
menggerakkan fluks glukoneogenik. Hal ini, bersama dengan glikogenolisis bersih, memfasilitasi
produksi glukosa hati (HGP) selama puasa. B : selama stimulasi insulin (misalnya postprandially), baik
efek langsung maupun tidak langsung dari insulin menekan HGP. Pensinyalan insulin adiposit menekan
lipolisis, menurunkan konsentrasi NEFA plasma, konsentrasi asetil KoA mitokondria hati, aktivitas PC,
dan fluks glukoneogenik. Secara bersamaan, kerja insulin langsung pada hepatosit meningkatkan
sintesis glikogen bersih. Kedua proses tersebut memungkinkan insulin dengan cepat dan kuat menekan
net HGP.

C. Penekanan Insulin terhadap Sekresi Glukagon

Kerja glukagon penting untuk homeostasis glukosa normal ( 871 ), dan mengingat efek anti-
insulin yang kuat khususnya pada hati, tidak mengherankan bahwa sistem pengaturan
parakrin timbal balik yang elegan dan terkontrol ketat telah berevolusi untuk mendukung
sekresi insulin atau glukagon. tapi tidak keduanya, dalam keadaan metabolik tertentu ( 863 ).
Ditunjukkan pada tahun 1970 bahwa diabetes yang kekurangan insulin adalah keadaan
hiperglukagonemia relatif dan hiperresponsif sel α terhadap glukagon secretagogue arginine
( 861 ), dan penelitian selanjutnya menegaskan bahwa insulin bekerja secara parakrin untuk
menekan pelepasan glukagon dari pulau kecil ( 29 , 280 , 523 , 890 ). Insulin sendiri cukup
untuk menekan kadar glukagon selama euglikemia dan hipoglikemia pada manusia dengan
diabetes tipe 1 (T1D), dan kadar glukagon puasa berkorelasi dengan resistensi insulin pada
manusia nondiabetes ( 164 , 223 , 756 ). Tikus yang kekurangan reseptor insulin pada sel α
memberikan bukti genetik langsung untuk mekanisme ini; tikus-tikus ini menunjukkan
hiperglukagonemia saat diberi makan dan selama tes toleransi insulin ( 393 ). Mekanisme
penekanan insulin terhadap sekresi glukagon sel α belum sepenuhnya dijelaskan namun telah
terbukti melibatkan aktivitas PI3K dan degradasi cAMP yang dimediasi fosfodiesterase ( 213
, 683 ). Secara keseluruhan, pentingnya glukagon dalam kerja insulin dan diabetes masih
kurang dihargai ( 862 ); ketidakmampuan tikus yang kekurangan reseptor glukagon untuk
berkembang menjadi diabetes karena kerusakan sel β hanyalah salah satu dari banyak
ilustrasi yang mencolok tentang hal ini ( 468 ).

D. Efek Periferal dari Kerja Insulin SSP

Peran SSP dalam pengaturan metabolisme glukosa telah diketahui sejak tahun 1850an ( 55 ),
namun subjek ini telah mengalami kebangkitan dalam 20 tahun terakhir ( 444 ). Insulin
ditranssitosis melintasi sawar darah-otak ( 40 ) dan neuron serta sel glial mengekspresikan
reseptor insulin ( 652 ). Fungsi utama insulin di otak adalah menekan nafsu makan ( 48 , 912
). Penghapusan Insr spesifik neuron membuat tikus rentan terhadap obesitas yang
disebabkan oleh pola makan dan resistensi insulin hati yang terjadi bersamaan, kemungkinan
melalui modulasi nafsu makan ( 104 ). Penyelamatan ekspresi Insr yang spesifik pada
neuron di seluruh tubuh Tikus Insr -/− memperpanjang umur dari beberapa hari menjadi
beberapa minggu, meskipun tikus yang diselamatkan masih menderita diabetes parah, yang
menunjukkan bahwa efek menguntungkan penuh dari kerja insulin otak memerlukan insulin
perifer yang utuh reseptor ( 591 ). Memang benar, pensinyalan SSP telah terbukti mengatur
kerja insulin hati melalui mekanisme yang tidak bergantung pada keseimbangan energi.
Temuan tahun 2002 bahwa pemberian insulin intracerebroventrikular cukup untuk menekan
produksi glukosa hepatik pada hewan pengerat (setelah penundaan >1 jam) ( 588 )
mendorong penyelidikan lebih lanjut di lapangan. Selanjutnya, kerja insulin pada inti
hipotalamus tertentu dilaporkan secara kuat menekan produksi glukosa hati ( 588 , 653 ),
meningkatkan pengambilan glukosa otot ( 415 ), menekan lipolisis jaringan adiposa ( 415 ,
737 ), dan menekan sekresi glukagon ( 612 ) pada hewan pengerat. Pemberian insulin
melalui hidung, yang secara tidak proporsional meningkatkan konsentrasi insulin cairan
serebrospinal, telah terbukti meningkatkan penekanan insulin terhadap produksi glukosa hati
dalam studi penjepit hiperinsulinemia-euglisemik pada manusia kurus (308 ) . Namun,
peningkatan fisiologis kadar insulin otak saja tidak cukup untuk mengubah produksi glukosa
hati pada anjing ( 208 , 675 ). Mekanisme yang menghubungkan kerja insulin otak dan
perifer masih sulit dipahami, namun kemungkinan melibatkan aliran keluar simpatis dan
parasimpatis dan mungkin aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). Misalnya, vagotomi
hepatik ditunjukkan dalam sebuah penelitian untuk memblokir efek insulin SSP pada HGP (
653 ), meskipun metabolisme glukosa hepatik yang normal pada tikus tidak memiliki
reseptor asetilkolin muskarinik hepatik ( 480 ) dan kerja insulin hepatik yang normal pada
hati hewan pengerat yang mengalami denervasi ( 551) dan transplantasi hati manusia (yang
tetap mengalami denervasi setidaknya selama 2 tahun pasca operasi) ( 744 ) menantang
hipotesis ini ( 673 ). Kekhawatiran penting lainnya telah diajukan untuk menantang
generalisasi fisiologis dari sebagian besar pekerjaan eksperimental di bidang ini. Hal ini
termasuk dosis dan rute pemberian insulin intracerebroventrikular yang tidak fisiologis,
kegagalan mempertahankan gradien insulin portal-perifer fisiologis ~3:1 dan akibat
penekanan berlebihan pada kerja insulin ekstrahepatik, kegagalan mengendalikan kadar
glukagon antar kelompok eksperimen, dan perbedaan spesies dalam sumbernya. dan
pengendalian produksi glukosa hati antara hewan pengerat dan mamalia yang lebih besar (
673 ). Upaya elegan untuk mengatasi masalah ini menggunakan penjepit pankreas
somatostatin dengan penggantian glukagon basal dan infus insulin vena portal pada anjing
yang sadar; inhibitor PI3K LY249002 diinfuskan secara intracerebroventrikular untuk
menilai kontribusi kerja insulin otak terhadap efek perifer dari hiperinsulinemia fisiologis (
674 ). Percobaan ini menunjukkan tidak adanya efek penghambatan sinyal insulin otak akut
terhadap penekanan insulin terhadap produksi glukosa hepatik atau pengambilan glukosa
seluruh tubuh yang distimulasi insulin, namun menunjukkan adanya sedikit penurunan dalam
induksi ekspresi glukokinase hepatik, yang signifikansi fisiologisnya tidak jelas (674 ) .
Apakah kerja insulin otak kronis atau resistensi insulin otak secara signifikan mempengaruhi
kerja insulin perifer masih menjadi pertanyaan terbuka ( 444 ).

Selain berfungsi sebagai tempat langsung kerja insulin, otak juga merupakan tempat
integrasi sinyal berbagai hormon yang disekresikan di perifer. Dari ketiganya, leptin menjadi
perhatian khusus sebagai adipokin yang bekerja secara sentral dengan efek pleiotropik pada
keseimbangan energi dan metabolisme ( 537 , 626 ). Mekanisme kerja leptin banyak dan
telah ditinjau di tempat lain ( 166 , 236 , 537 , 565 , 626 ), namun salah satu mekanisme yang
berhubungan langsung dengan sumbu adiposit-hepatosit yang dibahas sebelumnya berkaitan
dengan peran leptin dalam kelaparan dan ketoasidosis diabetikum ( 623 , 628 ). Pada tikus
dengan kondisi ini, konsentrasi leptin plasma rendah dan sumbu HPA diaktifkan dengan hasil
lipolisis WAT yang digerakkan oleh kortikosteroid, ketogenesis, dan glukoneogenesis hati;
penggantian fisiologis leptin menekan sumbu HPA dan mencegah efek ini. Dengan cara ini,
leptin berpartisipasi dalam kontrol peralihan substrat dari glukosa menjadi asam lemak
selama kelaparan, suatu efek yang sebelumnya dianggap terutama dimediasi oleh
insulinopenia. Menariknya, leptin menunjukkan efek hormetik; pada konsentrasi rendah, ia
menekan lipolisis yang digerakkan oleh sumbu HPA, namun pada konsentrasi tinggi, ia
mendorong lipolisis WAT yang digerakkan oleh katekolamin ( 628 ). Mekanisme kunci
kedua yang berkontribusi besar terhadap efek antidiabetik dari terapi leptin kronis pada T1D
adalah penekanan leptin pada sekresi glukagon, yang dapat dicapai melalui pemberian leptin
perifer atau SSP ( 249 , 877 ). Pengamatan menarik bahwa pengobatan leptin kronis atau
insulin cukup untuk membalikkan hiperglukagonemia, hiperglikemia, dan ketoasidosis T1D
florid telah mengajukan hipotesis bahwa gejala diabetes paling baik dikonseptualisasikan
sebagai konsekuensi kelebihan glukagon daripada defisiensi insulin (862 ) . Namun yang
penting, leptin membalikkan ketoasidosis diabetik hiperglikemik sebelum koreksi
hiperglukagonemia; efek akut ini terjadi melalui penekanan lipolisis WAT yang digerakkan
oleh sumbu HPA ( 630 ).

Beberapa percobaan juga menunjukkan bahwa poros usus-otak-hati mengatur metabolisme

glukosa hati pada hewan pengerat. Usus merupakan organ endokrin tersendiri, dengan sel
enteroendokrin yang menghasilkan hormon termasuk ghrelin, inkretin, FGF19, dan
kolesistokinin (CCK) ( 409 ). FGF19 (juga dikenal sebagai FGF15 pada hewan pengerat)
disekresikan oleh usus kecil bagian distal sebagai respons terhadap penginderaan asam
empedu dan, selain perannya yang semula ditetapkan dalam kontrol enterohepatik sintesis
asam empedu, bertindak secara sentral untuk meningkatkan toleransi glukosa dengan
menekan enzim. Sumbu HPA pada hewan pengerat ( 410 , 556 , 622 ). Mikrobioma usus juga
dapat berpartisipasi dalam kontrol SSP terhadap tindakan insulin perifer; pada tikus, asetat
yang diproduksi secara mikroba terbukti meningkatkan sekresi insulin yang distimulasi
glukosa melalui aktivasi langsung sistem saraf parasimpatis ( 624 ). Tidak diketahui apakah
mekanisme ini berlaku pada manusia. Penginderaan nutrisi langsung adalah mekanisme lain
yang diusulkan dimana usus dapat mendorong regulasi metabolisme perifer pada SSP.
Esterifikasi asam lemak duodenum telah ditunjukkan pada tikus untuk bertindak melalui
aktivasi parasimpatis untuk menekan produksi glukosa hepatik pada pengiriman lipid usus
bagian atas ( 879 ), namun percobaan serupa pada manusia (infus lipid duodenum dosis
rendah dalam kondisi penjepit pankreas) tidak menunjukkan efek dari duodenum. lipid pada
glukosa plasma atau produksi glukosa hati ( 925 ). Sebaliknya, peran penghantaran lipid
duodenum dalam menekan asupan makanan melalui sekresi CCK tidak kontroversial ( 529 ).
Kompleksitas mekanisme fisiologis terintegrasi yang ditemukan pada hewan pengerat
memerlukan konfirmasi yang cermat pada manusia, namun penelitian lebih lanjut mengenai
jalur sinyal usus-otak kemungkinan akan menghasilkan wawasan lanjutan mengenai bidang-
bidang yang relevan secara terapeutik seperti mekanisme kemanjuran bedah bariatrik dan
fisiologi inkretin (201 ) .

IV. PATOFISIOLOGI RESISTENSI INSULIN

A. Apa Itu Resistensi Insulin?

Gagasan mengenai resistensi insulin dapat ditelusuri dari pengamatan Himsworth ( 317 ),
yang mencatat bahwa injeksi glukosa dan insulin secara bersamaan pada pasien diabetes
menghasilkan satu dari dua hasil. Beberapa penderita diabetes menanggapi tantangan ini
dengan glukosa darah yang stabil atau menurun; ini disebut sensitif terhadap insulin. Di
negara lain, tantangan tersebut meningkatkan glukosa darah secara signifikan; ini dianggap
tidak sensitif terhadap insulin. Kami sekarang menyadari bahwa pasien-pasien yang terakhir
ini melambangkan resistensi insulin dari sindrom metabolik: pada tingkat insulin plasma
normal, jaringan target tidak mampu melakukan respons penurunan glukosa terkoordinasi
normal yang melibatkan penekanan produksi glukosa endogen, penekanan lipolisis, serapan
seluler. glukosa plasma yang tersedia, dan sintesis glikogen bersih ( 377 , 378 , 381 , 595 ,
684 ). Resistensi insulin ini memerlukan peningkatan sekresi insulin untuk
mengkompensasinya, sehingga kadar insulin plasma puasa meningkat ( 176 , 380 ). Sirkuit
umpan balik real-time yang menghubungkan sensitivitas insulin dan sekresi insulin
mempersulit masalah ‟telur-ayamˮ dalam mengidentifikasi kerusakan utama; yang jelas
adalah kerusakan pada jaringan target insulin dan sel β diperlukan untuk terjadinya
hiperglikemia puasa dan T2D ( 380 ). Berbagai faktor bioaktif mampu mengganggu
sensitivitas insulin, seperti halnya hiperinsulinemia kronis ( 595 , 724 ). Meskipun kerusakan
pada kerja insulin jaringan ini mudah diperbaiki (bahkan pada pasien dengan T2D) melalui
penurunan berat badan dan regimen hipokalori, kelebihan nutrisi yang terus-menerus dalam
keadaan resistensi insulin menciptakan lingkaran setan hiperinsulinemia dan resistensi
insulin yang pada akhirnya menyebabkan kegagalan sel β. kemungkinan besar disebabkan
oleh toksisitas glukosa dan lipid serta faktor lain yang menyebabkan T2D ( 380 , 637 ).

Fisiologi terintegrasi dari resistensi insulin disebabkan oleh gangguan kerja insulin pada sel
target. Upaya untuk melokalisasi kerusakan pada kerja insulin seluler telah didorong oleh
identifikasi efektor baru. Pada tahun 1970-an dan awal 1980-an, ketika INSR merupakan
satu-satunya efektor molekuler kerja insulin yang diketahui, beberapa kelompok
menggunakan kurva dosis-respons insulin dan studi pengikatan insulin 125 I untuk menghubungkan
kandungan INSR permukaan dengan kerja dan resistensi insulin fisiologis (
26 , 272 , 378 , 417 , 420 , 595 , 787
). Pertanyaan utama pada saat itu adalah apakah resistensi insulin disebabkan oleh “cacat
reseptor” (yaitu penurunan ekspresi INSR pada permukaan sel) atau “cacat pascareseptor”
(yaitu gangguan transduksi sinyal) (GAMBAR 7) ( 417 , 595 ). Cacat reseptor diidentifikasi
pada hewan pengerat dan manusia yang mengalami obesitas dan diabetes, pada adiposit serta
tipe sel lainnya ( 26 , 272 , 379 , 418 , 786 , 787 ). Penurunan regulasi konten INSR
permukaan dalam menghadapi hiperinsulinemia berkelanjutan kemungkinan besar dapat
menjelaskan sebagian fenomena tersebut, meskipun mekanisme untuk regulasi aktif ekspresi
INSR permukaan dan disregulasi resistensi insulin mulai muncul. Misalnya, ubiquitin ligase
MARCH1 melakukan ubiquitinates INSR untuk mengurangi jumlah reseptor pada
permukaan sel ( 566 ). MARCH1 diatur secara transkripsi melalui FOXO1, dan ekspresi
MARCH1 meningkat pada WAT dari tikus dan manusia yang mengalami obesitas, konsisten
dengan resistensi insulin terhadap penghambatan FOXO1 ( 566 ). Efek penurunan ekspresi
INSR permukaan pada kerja insulin adalah pergeseran kurva dosis-respons insulin ke kanan;
karena sel mempunyai reseptor cadangan, tidak ada penurunan respon maksimal yang
diamati kecuali jika kandungan INSR permukaan sel turun di bawah 5–10% dari normal (
378 ).
 GAMBAR 7.

Resistensi insulin dalam kurva dosis-respons. A : pada sel hipotetis dengan kandungan reseptor insulin
permukaan (INSR) yang menurun, kurva dosis-respons bergeser ke kanan tetapi respons biologis
maksimal tidak menurun kecuali >90% reseptor permukaan hilang. B : dalam sel dengan cacat
transduksi sinyal insulin (“pasca-reseptor”), atau gabungan cacat reseptor/pasca-reseptor, terjadi
pergeseran ke kanan dan penurunan respons maksimal. Grafik di sebelah kanan menunjukkan resistensi
insulin terkait obesitas pada otot, hati, dan jaringan adiposa.

Ketika resistensi insulin pada T2D manusia terbukti melibatkan kurva respons dosis yang
bergeser ke kanan dan penurunan respons insulin maksimal sehubungan dengan penyerapan
glukosa seluruh tubuh meskipun kehilangan <90% kandungan reseptor permukaan,
disimpulkan bahwa kedua reseptor tersebut dan cacat 'postreceptorˮ berkontribusi terhadap
resistensi insulin ( 417 , 595 ). Akibatnya, hipotesis yang menyatakan bahwa penurunan
pengikatan reseptor insulin menyebabkan resistensi insulin yang berhubungan dengan
obesitas telah lama digantikan oleh model yang mengutamakan defek transduksi sinyal
insulin (35 ) . Selain itu, kelainan transduksi sinyal (pascareseptor) dari resistensi insulin
yang berhubungan dengan obesitas telah lama dianggap melibatkan reseptor insulin itu
sendiri selain efektor pascareseptor, sehingga membingungkan pengertian cacat ‟reseptorˮ
versus ‟postreseptorˮ ( 77 , 247 , 595 , 821 ). Hampir semua pekerjaan mekanistik di bidang
ini dalam 30 tahun terakhir, setelah penemuan bahwa INSR adalah tirosin kinase ( 390 , 391
), berfokus pada identifikasi kerusakan pada transduksi sinyal insulin. Namun demikian, jelas
bahwa penurunan kandungan INSR permukaan dan gangguan transduksi sinyal insulin
berkontribusi terhadap resistensi insulin terkait obesitas.

Meskipun membedakan “resistensi” insulin, peningkatan insulin EC 50 , dan penurunan

“responsif” insulin, penurunan efek maksimal, dapat berguna ( 378 ), hal ini tidak lagi
menjadi praktik umum di lapangan. Membedakan resistensi insulin dengan responsivitas
dengan tepat memerlukan pembuatan kurva dosis-respons insulin, yang mungkin rumit untuk
penelitian in vivo. Resistensi insulin dalam pengertian yang umum digunakan, dan oleh
karena itu sepanjang sisa tinjauan ini, didefinisikan sebagai kurva dosis-respons insulin
dengan peningkatan EC 50 , dengan atau tanpa penurunan respons maksimal. Yang penting,
resistensi insulin bukanlah gangguan biner pada sinyal insulin. Oleh karena itu,
hiperinsulinemia merupakan mekanisme kompensasi efektif yang mempertahankan kerja
insulin pada resistensi insulin ringan dan sedang. Karena resistensi insulin menunjukkan
konsekuensi fungsional spesifik jaringan, kami sekarang mempertimbangkan sifat khusus
resistensi insulin pada otot rangka, hati, dan WAT, dengan memperhatikan efektor sinyal
mana dan fungsi fisiologis mana yang terganggu pada resistensi insulin terkait obesitas.

B. Patofisiologi Resistensi Insulin Otot Rangka

Fungsi utama insulin pada otot rangka adalah untuk meningkatkan pengambilan glukosa
seluler, suatu proses yang dikendalikan oleh translokasi GLUT4. Penyerapan glukosa otot
yang distimulasi insulin sangat rentan terhadap resistensi insulin dan memang merupakan
komponen utama resistensi insulin dan T2D yang berhubungan dengan obesitas ( 182 , 767 ).
Karena otot rangka merupakan tempat utama pembuangan glukosa yang distimulasi insulin
(70-80% selama penjepit euglikemik hiperinsulinemik, meskipun hanya 25-30% pada
keadaan postprandial dimana tempat munculnya glukosa, konsentrasi glukosa, dan kebutuhan
glukosa jaringan semuanya berbeda dari waktu normal. keadaan terjepit), resistensi insulin
otot mempunyai pengaruh besar terhadap pergantian glukosa seluruh tubuh ( 182 , 428 ).
Stimulasi insulin pada sintesis glikogen dan glikolisis memerlukan pengambilan glukosa utuh
yang dirangsang oleh insulin untuk melengkapi substrat, sehingga efek ini juga menjadi
resisten terhadap kerja insulin ( 152 , 768 ).

Mekanisme resistensi insulin terhadap pembuangan glukosa otot telah menjadi subyek
penyelidikan yang luas (ANGKA 8). Penelitian awal menunjukkan bahwa metabolisme
glukosa non-oksidatif (yaitu, sintesis glikogen) merupakan penyebab utama glukosa
mioseluler, dan hal ini kemudian dikonfirmasi secara langsung pada manusia dengan
menggunakan spektroskopi resonansi magnetik (MRS) 13 C ( 58 , 180 , 768 ). Demonstrasi
bahwa sintesis glikogen otot yang distimulasi insulin sangat terganggu (~50%) baik pada
pasien dengan T2D maupun pada keturunan pasien T2D yang kurus dan sehat, resisten
insulin, memberikan gambaran fungsional resistensi insulin otot, namun tidak melokalisasi
lokasinya. blokade ( 633 , 768 ). Meskipun banyak penelitian lain menunjukkan penurunan
transpor glukosa pada otot yang resisten terhadap insulin dan otot T2D, hasil serupa juga bisa
disebabkan oleh blokade primer pada tingkat aktivitas sintetik glikogen, aktivitas
heksokinase, atau transpor glukosa, yang ‟mendukung sistem dengan efek akhir dari otot
yang resisten terhadap insulin dan T2D. penurunan transportasi glukosa ( 193 , 255 , 767 ).
Akhirnya, pengukuran MRS 13 C dan 31 P pada glukosa intraseluler dan konsentrasi G6P
mengungkapkan bahwa langkah pengendalian laju utama yang bertanggung jawab atas
penurunan sintesis glikogen otot yang distimulasi insulin pada pasien diabetes memang
adalah transpor glukosa (152 , 285 , 633 , 698 ) . Studi fisiologis ini melengkapi pengamatan
biologis sel bahwa insulin secara potensial mengendalikan translokasi GLUT4 mioseluler ke
membran plasma dan tubulus t dan bahwa translokasi ini rusak pada resistensi insulin
manusia ( 258 , 651 , 881 ). Bersama-sama, penelitian-penelitian ini memfokuskan masalah
resistensi insulin otot: cacat yang menimpa kaskade transduksi sinyal yang menghubungkan
pengikatan insulin-INSR dan translokasi GLUT4.

ANGKA 8.

Konsekuensi fungsional dari resistensi insulin otot rangka. A : miosit rangka yang sensitif terhadap
insulin mengaktifkan substrat reseptor insulin metabolik 1 (IRS1)-fosfoinositida-3-kinase (PI3K)-AKT
lengan kaskade pensinyalan insulin untuk meningkatkan penyerapan glukosa dan sintesis glikogen. B :
miosit yang resisten terhadap insulin menunjukkan gangguan pada sinyal insulin proksimal, sehingga
menumpulkan kemampuan insulin untuk menstimulasi translokasi GLUT4 dan sintesis glikogen.

Resistensi insulin otot rangka dapat dilacak pada kerusakan pada tingkat sinyal insulin paling
proksimal: aktivitas INSR, IRS1, PI3K, dan AKT. Penelitian awal mengungkapkan aktivitas
tirosin kinase INSR yang rusak pada INSR yang dimurnikan dari otot rangka tikus yang
mengalami obesitas; hal ini memberikan demonstrasi pertama mengenai gangguan sinyal
insulin intraseluler dan memvalidasi prediksi bahwa penurunan regulasi reseptor insulin
permukaan bukanlah satu-satunya kerusakan pada resistensi insulin terkait obesitas ( 417 ,
470 , 595 ). Pengamatan ini kemudian diperluas pada manusia yang mengalami obesitas dan
diabetes, dimana terdapat dua cacat INSR: penurunan kandungan INSR permukaan dan
penurunan aktivitas INSR kinase (IRK) dari reseptor yang dimurnikan ( 117 ). Penurunan
aktivitas IRK juga diamati pada otot rangka tikus diabetes, wanita dengan diabetes
gestasional, dan kerabat muda pasien T2D yang kurus ( 66 , 107 , 301 ). Namun aktivitas
IRK kini jarang diukur dari sampel jaringan. Sebaliknya, aktivasi INSR paling sering dinilai
dengan imunoblotting fosfotyrosin. Eksperimen ini secara teknis lebih mudah tetapi tidak
menilai sinyal INSR secara langsung; banyaknya situs fosforilasi tirosin pada INSR juga
memperumit hubungan antara parameter ini ( 83 , 117 , 248 , 470 ). Aktivitas IRK yang
rusak juga ditunjukkan oleh penurunan fosforilasi tirosin IRS1 yang secara konsisten diamati
pada otot rangka yang resistan terhadap insulin ( 175 , 248 , 285 , 436 , 942 ). Stimulasi
insulin tumpul pada aktivitas PI3K terkait IRS1 juga diamati secara reproduktif pada
resistensi insulin otot, baik diinduksi secara akut atau kronis ( 175 , 198 , 285 , 441 , 942 ).
Menariknya, otot rangka manusia yang mengalami obesitas atau penderita diabetes tipe 2
tidak mengalami resistensi insulin terhadap sinyal mitogenik melalui MAPK ( 175).
Meskipun gangguan aktivasi insulin pada efektor distal lainnya, termasuk AKT, sering
terlihat pada resistensi insulin otot, adanya defek sinyal insulin proksimal secara simultan
menyulitkan untuk menentukan apakah defek distal ini berasal dari independen atau hanya
sekunder akibat defek proksimal. Meskipun resistensi insulin kemungkinan besar melibatkan
disregulasi beberapa efektor pensinyalan, ada kemungkinan juga bahwa cacat pensinyalan
proksimal cukup untuk menjelaskan seluruh gangguan dalam stimulasi insulin pengambilan
glukosa yang terlihat pada resistensi insulin terkait obesitas. Kemajuan dalam pemodelan
komputasi jalur transduksi sinyal akan memungkinkan dekonvolusi kontribusi relatif dari
cacat pensinyalan spesifik terhadap cacat fungsional akhir dari gangguan pengambilan
glukosa yang distimulasi insulin ( 81 , 402 , 745 ).

C. Patofisiologi Resistensi Insulin Hepatik

Seperti dibahas di bagian II, kerja insulin hati mempengaruhi metabolisme semua
makronutrien. Penyakit ini mempunyai komponen akut dan kronik, langsung dan tidak
langsung. Di sini kita mempertimbangkan regulasi insulin terhadap metabolisme glukosa dan
lipid di hati, dengan memperhatikan proses mana yang menjadi resisten pada obesitas dan
T2D.

Insulin, dikombinasikan dengan pasokan substrat yang cukup, mengatur peralihan dari
produksi glukosa bersih ke pengambilan glukosa bersih di hati. Hal ini melibatkan
penekanan terkoordinasi glukoneogenesis dan glikogenolisis, dan aktivasi sintesis glikogen.
Penekanan glukoneogenesis dapat dibagi menjadi proses akut dan kronis, dengan mekanisme
yang sangat berbeda. Penekanan akut glukoneogenesis hati (dalam waktu 10 menit setelah
stimulasi insulin pada tikus) tampaknya terutama dimediasi oleh kerja insulin ekstrahepatik (
6 , 208 , 620 , 686 , 774 ). Penekanan lipolisis di jaringan adiposa mengurangi pengiriman
asam lemak ke hati, yang pada gilirannya mengurangi fluks β-oksidatif hati. Akibatnya,
kadar asetil KoA di hati berkurang, sehingga aktivitas PC menurun secara alosterik.
Bersamaan dengan penurunan pergantian gliserol yang disebabkan oleh penekanan lipolisis,
fluks glukoneogenik juga berkurang ( 620 ). Mekanisme ini berimplikasi pada penggunaan
gangguan penekanan insulin terhadap HGP sebagai pengganti resistensi insulin hati. Pada
hati yang kekurangan glikogen dimana glukoneogenesis menyumbang sebagian besar HGP,
gangguan penekanan insulin terhadap HGP mungkin menandakan resistensi insulin adiposa
daripada resistensi insulin hati. Paradigma ini menggabungkan banyak model hewan
pengerat hasil rekayasa genetika yang mengejutkan, di mana gangguan parah pada sinyal
insulin hepatik tidak memprediksi kemampuan insulin untuk menekan HGP selama studi
penjepit hiperinsulinemik-euglisemik (105 , 135 , 504 , 592 , 603 , 620 , 840 ) . Studi yang
paling mencolok mengenai fenomena ini telah menghilangkan reseptor insulin hati baik
dengan penargetan gen konvensional atau pengobatan oligonukleotida antisense. Tikus Insr -/
−
(LIRKO) yang spesifik hati sama sekali tidak memiliki sinyal insulin hepatoseluler dan
sangat tidak toleran terhadap glukosa; mereka tidak menekan HGP dalam studi penjepit
hiperinsulinemia-euglisemik ( 234 , 539 ). Namun, cacat ini dapat diselamatkan sepenuhnya:
bukan dengan mengganti INSR hati, namun dengan secara bersamaan menghilangkan Foxo1
hati untuk memperbaiki ekspresi enzim glukoneogenik yang tidak terkendali (dan represi
glukokinase) yang dihasilkan oleh aktivasi FOXO1 konstitutif pada tikus LIRKO ( 592 , 603
, 840 ). Demikian pula, ablasi oligonukleotida antisense INSR di hati dan WAT mencegah
penekanan insulin terhadap HGP pada tikus, namun kerusakan ini dapat diatasi dengan
mensimulasikan kerja insulin WAT dengan penghambat lipolisis atglistatin ( 620). Kedua
model ablasi INSR hati memisahkan jalur pensinyalan insulin hepatoseluler dari penekanan
insulin normal pada glukoneogenesis, menunjukkan bahwa pengukuran penekanan HGP
harus digunakan dengan hati-hati sebagai pembacaan resistensi insulin hati.

Laju glukoneogenesis hati meningkat pada T2D dan merupakan penyebab langsung
hiperglikemia puasa yang menjadi ciri penyakit ini ( 259 , 346 , 513 ). Namun karena
glukoneogenesis diatur oleh beragam mekanisme (misalnya, alosterik, redoks, berbasis
substrat, transkripsional, pascatranslasional) ( 647 ), tidak berarti bahwa efek hepatoseluler
langsung insulin pada glukoneogenesis tidak diatur pada T2D. Penekanan kronis
glukoneogenesis oleh insulin, yang lebih baik diamati pada penelitian fasting-refeeding
dibandingkan penelitian stimulasi insulin akut, merupakan efek hepatoseluler langsung yang
dimediasi oleh penghambatan faktor transkripsi FOXO, terutama FOXO1. Apakah
peningkatan aktivitas FOXO1 mempunyai peran dalam peningkatan glukoneogenesis hati
pada T2D? Ekspresi mRNA FOXO1 dan lokalisasi nuklir (pengganti aktivitas) telah
dilaporkan meningkat pada manusia dengan steatohepatitis non-alkohol, berkorelasi dengan
penilaian model homeostatis skor resistensi insulin (HOMA-IR) (866 ) . Selain itu, seperti
dibahas di atas, ablasi reseptor insulin hati dikaitkan dengan aktivitas FOXO1 yang tidak
terkendali, yang diperlukan dan cukup untuk mendorong glukoneogenesis patologis ( 603 ,
840 ). Fenotipe ini juga terlihat pada tikus dengan resistensi insulin hati yang parah karena
ablasi Irs1 dan Irs2 hati , yang mana penghapusan Foxo1 secara bersamaan menormalkan
toleransi glukosa ( 195 ). Lebih jauh lagi, penghancuran oligonukleotida antisense terhadap
FOXO1 di hati dan WAT meningkatkan kerja insulin hati pada tikus yang diberi makan
lemak kronis ( 720 ). Model tikus dengan resistensi insulin hati yang parah, seperti tikus
ob/ob dan tikus lipodistrofi, menunjukkan peningkatan ekspresi G6pc yang menunjukkan
peningkatan aktivitas FOXO1 ( 764 ). Namun, resistensi insulin hati pada tikus yang diberi
makan lemak durasi pendek (5 hari) dan durasi sedang (4 minggu) tidak disertai dengan
perubahan kandungan enzim glukoneogenik, dengan alasan menentang peran transkripsi gen
glukoneogenik yang digerakkan oleh FOXO1 secara genetik. hewan pengerat biasa ( 620 ,
629 ). Selain itu, pengurangan ekspresi Pck1 hati sebesar >90% pada tikus hanya
menyebabkan sedikit penurunan fluks glukoneogenik sebesar ~40%, menunjukkan bahwa
osilasi dalam ekspresi Pck1 memberikan kontrol terbatas terhadap glukoneogenesis ( 108 ).
Terakhir, penelitian terhadap manusia dengan T2D tidak menemukan peningkatan ekspresi
hati dari target FOXO1 G6pc dan Pck1 , meskipun terjadi hiperglikemia puasa ( 719).
Singkatnya, jelas bahwa jika ditekan secara total dan kronis, FOXO1 dapat mendorong
glukoneogenesis patologis pada hewan pengerat, namun tidak ada bukti kuat bahwa ini
merupakan mekanisme operasi untuk hiperglikemia puasa pada resistensi insulin hati
manusia yang khas. Kontrol multifaset glukoneogenesis hati berarti bahwa peningkatan
‟kapasitas glukoneogenik' yang dimediasi transkripsi mungkin tidak cukup untuk mendorong
glukoneogenesis pada subjek yang secara genetik normal. Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk menggambarkan secara memadai kontribusi relatif disregulasi FOXO1 terhadap
peningkatan glukoneogenesis hati manusia dengan T2D.

Penekanan insulin terhadap glikogenolisis hati dan stimulasi glikogenesis merupakan efek
langsung yang memerlukan kerja insulin hepatoseluler yang utuh seperti yang dibahas pada
bagian II. Pertanyaan apakah kontrol insulin terhadap metabolisme glikogen hati menjadi
resisten pada diabetes dibingungkan oleh kontrol alosterik GS dan fosforilase yang kuat oleh
G6P dan glukosa, dan oleh transpor glukosa yang tidak bergantung pada insulin melintasi
membran plasma hepatoseluler oleh GLUT2. Mungkin karena hal ini, beberapa penelitian
tidak sepakat mengenai kontribusi gangguan regulasi metabolisme glikogen hati terhadap
resistensi insulin hati dan T2D. Misalnya, dalam penelitian penjepit hiperinsulinemia-
euglisemik pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin, aktivitas GS hati yang
distimulasi insulin tidak mengalami gangguan, sedangkan penelitian serupa pada tikus yang
diberi makan tinggi lemak selama 3 hari menemukan adanya gangguan (439 , 721 ) . Namun,
sebagian besar data yang tersedia menunjukkan bahwa resistensi insulin hati disertai dengan
gangguan metabolisme glikogen hati. Pada manusia, pengukuran MRS terhadap kandungan
glikogen hati mengungkapkan bahwa T2D dikaitkan dengan kandungan glikogen
postprandial 4 jam yang lebih rendah, menunjukkan adanya kerusakan pada sintesis glikogen
( 513 ). Subjek dengan T2D selanjutnya ditemukan menunjukkan kandungan glikogen hati
puasa yang lebih rendah serta berkurangnya sintesis glikogen pada kondisi penjepitan
postprandial dan hiperinsulinemia-hiperglikemik ( 437 ). Selain itu, glikogenolisis ditemukan
menurun dan ditekan sepenuhnya oleh insulin pada orang dengan T2D ( 38 , 69 , 513 ).
Gambaran metabolisme glikogen hepatik harian pada T2D adalah penurunan amplitudo, di
mana berkurangnya kontrol insulin terhadap sintesis dan mobilisasi glikogen menyebabkan
kandungan glikogen hepatik relatif statis dan bukannya osilasi besar yang merupakan
karakteristik dari pemberian makan dan puasa normal. Hal ini mungkin disebabkan oleh
gangguan kerja insulin pada modifikasi pasca translasional dari mesin sintetik glikogen,
regulasi transkripsi aktivitas glukokinase, dan translokasi dari nukleus ke sitoplasma.

Sama seperti memahami kerja insulin hepatik akut pada metabolisme glukosa memerlukan
pemisahan efek langsung hepatoseluler pada metabolisme glikogen dari sebagian besar efek
tidak langsung yang dimediasi oleh metabolit pada glukoneogenesis, memahami resistensi
insulin hepatik memerlukan pembedaan komponen-komponen ini satu sama lain (647 ) .
Resistensi insulin hepatik yang sebenarnya akan mengganggu sintesis glikogen yang
distimulasi insulin, menggeser kurva dosis-respons insulin untuk fungsi ini ke kanan dan
mungkin menurunkan nilai maksimumnya. Namun resistensi insulin hati yang terisolasi
diperkirakan tidak akan menghalangi kemampuan insulin untuk menekan glukoneogenesis,
karena penekanan insulin terhadap glukoneogenesis mempunyai komponen tidak langsung
yang besar. Prediksi ini telah terbukti secara dramatis dalam beberapa model hewan pengerat
yang sinyal insulin hepatoselulernya terablasi seperti yang dibahas di atas.

D. Resistensi Insulin Hati Selektif

Selain penanganan glukosa, kerja insulin hati juga mengontrol metabolisme lipid dengan
kuat, sebagian besar melalui SREBP-1c. Jika insulin biasanya meningkatkan lipogenesis
hepatik bersih, subjek yang resisten insulin mungkin akan menunjukkan penurunan
lipogenesis. Hal ini memang terjadi pada model resistensi insulin hati total genetik (yaitu,
ablasi reseptor insulin hati), yang menunjukkan penurunan trigliserida plasma dan penurunan
DNL hati ( 60 , 868 ). Namun resistensi insulin hati pada hewan pengerat dan manusia yang
secara genetik normal sangat terkait dengan steatosis hati; lipogenesis bersih secara konsisten
meningkat pada hati yang resistan terhadap insulin. Fenomena ini disebut “resistensi insulin
hati selektif” ( 99 ) atau “resistensi dan responsivitas insulin selektif jalur” ( 920 ), dengan
para pendukung model ini berpendapat bahwa hati yang “resisten insulin” pada kenyataannya
hanya resisten terhadap penanganan glukosa ( yaitu, program transkripsional FOXO), bukan
untuk penanganan lipid (yaitu, program transkripsional SREBP-1c) ( 764 ). Upaya untuk
secara mekanis merasionalisasi resistensi insulin hati selektif telah berfokus pada potensi
percabangan sinyal insulin yang akan memungkinkan kelompok sinyal insulin yang
menangani lipid tetap utuh sementara kelompok yang menangani glukosa menjadi resisten.
Laporan awal menunjukkan bahwa IRS1 hati mungkin lebih bertanggung jawab dalam
penanganan glukosa sementara penanganan lipid yang diatur oleh IRS2 belum didukung oleh
penyelidikan selanjutnya ( 195 , 196 , 443 , 662 , 827 ). Namun hipotesis alternatif lain
berfokus pada perbedaan potensial dalam spesifisitas substrat untuk terfosforilasi tunggal
(pThr 308 ) versus terfosforilasi ganda (pThr 308 , pSer 473 ) AKT ( 487 , 920 , 921 ).
Fosforilasi Ser 473 , dalam motif hidrofobik AKT, dapat mengaktifkan aktivitas terhadap
beberapa substrat AKT (misalnya, situs FOXO terminal NH2 ) sementara aktivitas AKT
terhadap substrat lain (misalnya, GSK3β, TSC2) mungkin hanya memerlukan fosforilasi Thr
308
oleh PDK1 ( 288 , 362 ). Karena beberapa model resistensi insulin hati, seperti tikus
308
db/db , tampaknya menunjukkan stimulasi insulin yang dipertahankan pada Thr 308 tetapi
tidak pada Ser 473 , ini merupakan hipotesis yang menarik ( 921 ). Namun, dukungan
eksperimental langsung sejauh ini masih kurang dan banyaknya masukan yang sensitif
terhadap nutrisi ke dalam AKT Ser 473fosforilasi mengacaukan interpretasi yang mudah.
Mekanisme terakhir yang mungkin untuk melanjutkan aktivasi insulin SREBP-1c meskipun
FOXO1 tidak responsif terhadap resistensi insulin hati adalah bahwa jalur ini memiliki
sensitivitas intrinsik yang berbeda terhadap insulin. Untuk mendukung model ini, diperlukan
konsentrasi inhibitor INSR empat kali lipat lebih tinggi untuk menyebabkan resistensi
terhadap aktivasi SREBP-1c dibandingkan resistensi terhadap inaktivasi FOXO1 ( 162 ).

Hipotesis pemersatu mengenai dugaan paradoks resistensi insulin hati selektif jalur masih
sulit dipahami karena banyaknya titik cabang yang terlibat dalam sinyal insulin dan
keterlibatan beberapa efektor, seperti AKT dan FOXO1, dalam penanganan glukosa dan lipid
( 99 , 457 ). Namun, penyelesaian yang mungkin dilakukan terhadap paradoks ini adalah
bahwa resistensi insulin hepatik tidak bersifat selektif, namun kelebihan gizi kronis
mengaktifkan beberapa pemicu lipogenesis yang tidak bergantung pada insulin. Pertama, re-
esterifikasi asam lemak yang bersirkulasi melalui dorongan substrat, yang difasilitasi oleh
resistensi insulin adiposa, kemungkinan merupakan sumber utama trigliserida hati pada
penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD). Bukti mengenai peran re-esterifikasi asam
lemak dalam NAFLD mencakup demonstrasi baru-baru ini bahwa peningkatan asam lemak
plasma, terlepas dari sinyal insulin hepatik atau efek transkripsional, cukup untuk mendorong
akumulasi trigliserida hepatik melalui re-esterifikasi melalui mekanisme dorongan substrat. (
868 ). Perlu dicatat, re-esterifikasi, bukan DNL, merupakan fluks lipogenik utama pada
manusia yang resistan terhadap insulin ( 197 ). Kedua, peningkatan regulasi program
transkripsi DNL tidak memerlukan insulin. Induksi nutrisi pada program DNL melibatkan
protein pengikat elemen respons karbohidrat (ChREBP; dirangsang oleh glukosa) ( 657 ) dan
SREBP-1c (dirangsang oleh aktivasi asam amino mTORC1) ( 487 ). Fruktosa juga
merupakan stimulator lipogenesis yang sangat kuat, bekerja melalui berbagai mekanisme
termasuk dorongan substrat secara akut dan aktivasi ChREBP dan SREBP-1c secara kronis (
311 , 718 ). Karena resistensi insulin sering kali disertai dengan kelebihan pasokan nutrisi,
aktivasi jalur sensitif nutrisi ini merupakan penjelasan yang menarik mengenai adanya
steatosis hati dan resistensi insulin hati. Dalam konsepsi ini, meskipun resistensi insulin
hepatik menumpulkan efek insulin pada SREBP-1c, jalur alternatif yang sensitif terhadap
nutrisi sudah cukup untuk mendorong lipogenesis. Mekanisme ini menjelaskan peningkatan
DNL yang diamati pada manusia dengan NAFLD ( 347 , 449 , 868 ). Menariknya, fluks
lipogenik de novo ditemukan menurun pada tikus yang diberi makanan tinggi lemak,
konsisten dengan jalur ini yang menjadi resisten terhadap insulin dibandingkan tetap sensitif
terhadap insulin ( 184 , 200 , 868). Yang penting, pemberian makanan berlemak tidak
diharapkan akan mengaktifkan secara kuat penggerak program DNL yang sensitif terhadap
nutrisi (ChREBP, mTORC1). Penting juga untuk diingat bahwa resistensi insulin hanyalah
pergeseran kurva respon dosis insulin; hiperinsulinemia portal yang menyertai resistensi
insulin perifer mampu mengaktifkan SREBP-1c, bahkan mungkin sampai tingkat normal
mengingat sensitivitas jalur ini terhadap insulin yang luar biasa ( 162 ). Mengingat
pertimbangan ini – esterifikasi asam lemak yang bersirkulasi yang tidak tergantung insulin,
aktivasi nutrisi dari program transkripsi DNL, dan hiperinsulinemia – mungkin tidak perlu
menggunakan paradoks resistensi insulin hati selektif untuk memahami bagaimana manusia
yang resisten insulin mengembangkan NAFLD (GAMBAR 9).

GAMBAR 9.

Mekanisme perkembangan penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) meskipun terjadi resistensi
insulin hati. A : insulin biasanya mengaktifkan lipogenesis de novo melalui protein pengikat elemen
pengatur sterol 1c (SREBP-1c). B : koeksistensi NAFLD dan resistensi insulin hati yang tampaknya
paradoks telah melahirkan hipotesis resistensi insulin hati selektif, di mana aktivasi lipogenesis insulin
dipertahankan meskipun terjadi gangguan regulasi insulin pada metabolisme glukosa. Namun,
lipogenesis de novo hepatik memiliki banyak masukan, termasuk ChREBP dan mTORC1/SREBP-1c,
keduanya diaktifkan pada keadaan kelebihan gizi kronis. Selain itu, jalur utama untuk sintesis
trigliserida hati adalah re-esterifikasi asam lemak yang telah terbentuk sebelumnya, yang tersedia dalam
keadaan kelebihan gizi kronis karena pasokan makanan dan resistensi insulin adiposa. Bahkan jika
aktivasi reseptor insulin (INSR) dari SREBP-1c terganggu oleh resistensi insulin hepatik, input lain ini
kemungkinan mampu mendukung fluks lipogenik yang menyebabkan NAFLD. NEFA, asam lemak
nonesterifikasi; WAT, jaringan adiposa putih.
Resistensi insulin hati selektif jalur juga sulit untuk dicocokkan dengan temuan gangguan
sinyal insulin proksimal pada beberapa model resistensi insulin hati. Pada akhir tahun 1980-
an, kerusakan pada aktivitas IRK terlihat pada sampel hati dari tikus yang diberi makan
lemak tinggi ( 886 ) dan manusia dengan T2D ( 116 ). Penurunan aktivitas IRK dan
fosforilasi tirosin IRS2 juga diamati pada hati tikus yang resisten terhadap insulin yang diberi
diet tinggi lemak selama 3 hari ( 722 ). Bukti-bukti ini menyatakan bahwa kerusakan utama
pada resistensi insulin hati bukan terletak pada efektor “titik cabang” di bagian hilir,
melainkan pada reseptor insulin: lokus kontrol paling proksimal dan paling kuat dalam kerja
insulin.

Komponen penting terakhir dan terkait INSR dari resistensi insulin hati adalah penurunan
bersihan insulin hati ( 80 , 222 , 650 ). Meskipun faktor penentu molekuler dari fenomena ini
belum sepenuhnya dipahami, berkurangnya kandungan INSR permukaan sel yang diamati
pada hepatosit resisten insulin ( 116 , 787 ) mungkin melibatkan pengatur kumpulan INSR
permukaan termasuk CEACAM1 ( 660 ), MARCH1 ( 566 ), CHIP ( 830 ), dan komet p31 (
145 ). Terlepas dari mekanismenya, efek bersih dari penurunan bersihan insulin hati adalah
meningkatkan hiperinsulinemia. Oleh karena itu, konsentrasi insulin plasma puasa sering
digunakan sebagai pembacaan umum sensitivitas insulin hati dalam algoritma seperti
HOMA-IR dan indeks pemeriksaan sensitivitas insulin kuantitatif (QUICK-I), dengan
peringatan yang jelas bahwa fungsi sel β dan insulin perifer sensitivitas juga memberikan
masukan ke sirkuit glukosa-insulin plasma.

Singkatnya, resistensi insulin di hati dapat ditelusuri ke kerusakan pada tingkat reseptor
insulin dan oleh karena itu mungkin mempengaruhi semua bagian sinyal insulin
hepatoseluler. Dampak fungsional yang bervariasi dari resistensi insulin hati pada kelompok
pemberi sinyal yang berbeda tidak mengherankan mengingat masukan yang bervariasi dan
kompleks pada masing-masing kelompok. Pembacaan fisiologis yang paling populer
mengenai resistensi insulin hati, penekanan HGP dan insulin plasma puasa, memiliki
komponen langsung dan tidak langsung dan oleh karena itu penilaian terhadap kerja insulin
hepatoseluler tidak sempurna. Namun pembacaan ini akan, dan harus, terus digunakan secara
luas, terutama dalam penelitian pada manusia, karena 1 ) dapat ditentukan secara non-invasif
dan 2 ) memberikan gambaran terpadu yang bermanfaat mengenai komponen langsung dan
tidak langsung kerja insulin hati. Pengukuran resistensi insulin hati yang akurat paling baik
dilakukan dengan menggunakan beberapa pembacaan yang saling melengkapi, yang
dirangkum dalamTABEL 1. Penggunaan pembacaan tanpa komponen tidak langsung lebih
disukai jika peneliti ingin membuat klaim tentang kerja insulin hepatoseluler itu sendiri.
Meskipun pembacaan ini dapat digunakan untuk menentukan derajat dan sifat resistensi
insulin hati, pembacaan ini hanya memberikan gambaran terbatas mengenai faktor
penyebabnya. Pertimbangan eksperimental dibahas di bagian IV F.
 Tabel 1.

Pembacaan resistensi insulin hati

Perubahan Langsung
Resistensi tidak
Bacakan Insulin langsung Akut/Kronis Catatan

Aktivasi sintesis ↓ Langsung Akut Membutuhkan hiperinsulinemia dan

glikogen hati hiperglikemia.
bersih
Penekanan ↓ Tidak Akut Terkait dengan penekanan lipolisis
glukoneogenesis langsung WAT yang menyebabkan penurunan
hati pergantian NEFA dan gliserol serta
kandungan asetil-KoA hati. Mungkin
juga ada efek langsung kecil dari
insulin dengan menekan lipolisis
intrahepatik.
Penekanan ↓ Langsung Akut Kontribusi variabel glukoneogenesis
produksi glukosa dan tidak dan glikogenolisis bergantung pada
hati langsung spesies dan durasi puasa.

Fosforilasi INSR ↓ Langsung Akut

Tyr dan aktivitas
IRK
Fosforilasi IRS ↓ Langsung Akut
Tyr
fosforilasi AKT ↓ Langsung Akut Berbagai masukan ke fosforilasi Ser
Ser/Thr 473 .
Ekspresi gen ^ Langsung Kronis Terutama G6pc , Pck1 .
glukoneogenik

Lipogenesis de ↓ Langsung Kronis Berbagai input termasuk mTORC1,

novo ChREBP.
INSR, reseptor insulin; IRK, INSR kinase; IRS, substrat reseptor insulin; WAT, jaringan adiposa putih;
NEFA, asam lemak nonesterifikasi.

E. Patofisiologi Resistensi Insulin Adiposa

Minat terhadap resistensi insulin adiposit telah meningkat kembali dalam beberapa tahun
terakhir ketika para peneliti mengungkap kompleksitas jaringan adiposa yang spektakuler
sebagai penyerap nutrisi dan organ endokrin ( 735 ). Seperti halnya otot dan hati, aktivitas
reseptor insulin adiposa tirosin kinase berkurang pada manusia dengan T2D ( 246 , 247 ).
Cacat ini, disertai dengan penurunan kandungan reseptor insulin membran plasma ( 378 ,
379 , 418 , 595 , 786 ), mungkin cukup dari sudut pandang sinyal untuk menjelaskan
manifestasi resistensi insulin adiposa. Memang benar, penurunan berat badan mengoreksi
resistensi insulin adiposa dan aktivitas IRK adiposit yang rusak ( 247 ). Sayangnya, dasar
mekanistik dari kerusakan reseptor insulin adiposit ini sebagian besar masih belum jelas.

Adiposit melakukan pengambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin; seperti pada otot
rangka, fungsi ini menjadi resisten pada obesitas dan T2D ( 377 ). Namun, WAT bukanlah
tempat pembuangan glukosa yang distimulasi insulin secara kuantitatif signifikan, terhitung
<5% dari beban glukosa oral pada manusia ( 363 , 428 ). Meskipun demikian, penghapusan
GLUT4 spesifik adiposa pada tikus menyebabkan resistensi insulin di hati dan otot rangka
tanpa mengubah adipositas atau berat badan ( 1 ), yang menunjukkan konsekuensi tidak
langsung dan signifikan secara fisiologis dari resistensi insulin terhadap pengambilan glukosa
di adiposit ( 725 ). Efek sensitisasi insulin global dari pengambilan glukosa adiposit sebagian
dapat dimediasi melalui aktivasi glukosa ChREBP. Aktivasi ChREBP meningkatkan ekspresi
gen lipogenik, memungkinkan jaringan adiposa berfungsi sebagai penyerap nutrisi yang pada
gilirannya menurunkan pengiriman substrat ke hati dan otot ( 310 ). Penyerapan glukosa
adiposit juga menghasilkan gliserol-3-fosfat untuk esterifikasi asam lemak, memfasilitasi
penyimpanan lipid eutopik di WAT dan mengurangi pengiriman lipid ke hati dan otot.
Alternatifnya, hubungan antara ekspresi GLUT4 adiposa dan sensitivitas insulin global juga
dianggap berasal dari adipokin seperti retinol binding protein 4 (RBP4; lihat bagian VII)
(935) dan perubahan ekspresi nikotinamida N -metiltransferase ( 432 ).

Secara fisiologis, fungsi kerja insulin WAT yang sangat signifikan adalah penekanan lipolisis.
Seperti dibahas di bagian II, lipolisis adiposa sangat sensitif terhadap insulin. Efek
penekanannya cepat (~10 menit) pada hewan pengerat dan manusia ( 620 ). Karena sumber
utama NEFA plasma adalah jaringan adiposa, karena pelepasan substrat lipolitik merupakan
pengatur penting glukoneogenesis hati setiap menitnya, dan karena peningkatan
glukoneogenesis merupakan pendorong utama hiperglikemia puasa yang mendefinisikan
T2D, resistensi terhadap insulin. efek antilipolitik pada adiposit sangat penting secara
patofisiologis.

Jika resistensi insulin adiposit mengganggu penekanan lipolisis, konsentrasi NEFA plasma
mungkin akan meningkat pada T2D. Pada T2D yang tidak terkontrol dengan baik, hal ini
memang terjadi; beberapa penelitian telah mengamati peningkatan konsentrasi NEFA plasma
secara signifikan pada pasien dengan T2D yang tidak terkontrol dengan baik dibandingkan
dengan kontrol nondiabetik kurus ( 134 , 245 , 266 , 685 , 816 ). Pada pasien T2D yang kurus
dan sehat, penekanan konsentrasi NEFA plasma postprandial terganggu ( 31 ). Selain itu,
peningkatan konsentrasi NEFA plasma memprediksi kejadian T2D ( 121 , 611 ). Besarnya
peningkatan NEFA plasma jauh lebih kecil dan terkadang tidak ada sama sekali pada pasien
dengan T2D yang terkontrol dengan baik ( 245 , 286 , 685 , 816 ). Namun pengukuran
konsentrasi ini mengabaikan perbedaan yang jauh lebih besar dalam parameter yang lebih
relevan secara fisiologis: fluks. Dalam kondisi penjepit hiperinsulinemia-euglikemik,
pergantian NEFA plasma secara relatif jauh lebih tinggi dibandingkan konsentrasi NEFA
plasma pada pasien T2D dibandingkan dengan kontrol ( 286 ). Perputaran gliserol puasa juga
meningkat pada T2D, begitu pula laju glukoneogenesis dari gliserol ( 586 , 663 ). Selain itu,
pada pasien yang menjalani operasi bariatrik, penurunan lipolisis basal berkorelasi dengan
peningkatan HOMA-IR ( 265 ). Yang penting, obesitas itu sendiri tidak berkorelasi dengan
konsentrasi NEFA plasma pada manusia, yang menunjukkan bahwa cacat fungsional (yaitu,
resistensi insulin adiposit), bukan efek massa sederhana, memediasi peningkatan NEFA
plasma pada T2D (388 ) . Konsisten dengan interpretasi resistensi insulin adiposa ini,
penekanan insulin terhadap fluks lipolitik yang diukur dengan pergantian gliserol terganggu
pada remaja manusia yang resisten terhadap insulin yang mengalami obesitas, pada manusia
penderita diabetes, dan pada kerabat tingkat pertama dari manusia penderita diabetes tipe 2 (
263 , 309 , 370 , 696 ). Resistensi insulin adiposa, dinilai sebagai produk dari insulin plasma
puasa dan konsentrasi NEFA plasma puasa, terus meningkat seiring perkembangan dari
toleransi glukosa normal menjadi gangguan toleransi glukosa terhadap T2D dalam kohort
lebih dari 300 subjek, menunjukkan bahwa resistensi insulin adiposa berkontribusi terhadap
patogenesis. dari T2D ( 261 ). Penggunaan produk insulin plasma puasa dan konsentrasi
NEFA plasma sebagai indeks praktis resistensi insulin adiposa baru-baru ini divalidasi
terhadap penjepit pankreas multistep ( 789 ).

Apakah resistensi insulin terhadap penekanan lipolisis adiposa terutama melibatkan

peningkatan lipolisis, penurunan re-esterifikasi asam lemak, atau keduanya masih belum
diketahui. Sebuah studi provokatif yang menggunakan [ 14 C]palmitat untuk melacak dan
memodelkan kinetika asam lemak selama penjepit hiperinsulinemia-euglikemik
menyimpulkan bahwa lipolisis bersih tidak berbeda antara subjek T2D kurus dan obesitas,
namun subjek T2D yang obesitas menunjukkan tingkat pelepasan asam lemak yang lebih
tinggi dari serapan jaringan, dan temuan terakhir ini menyebabkan kerusakan pada
penekanan insulin terhadap kadar NEFA plasma pada penderita diabetes ( 692 ). Sejalan
dengan hal ini, sebuah penelitian terhadap subjek obesitas nondiabetik dan T2D menemukan
bahwa kadar gliserol plasma dan NEFA serupa antar kelompok selama tes toleransi glukosa
oral, dan bahwa penekanan lipolisis yang distimulasi isoproterenol secara ex vivo serupa
antar kelompok, namun ekspresi dari transporter asam lemak FABP4 menurun pada T2D;
para peneliti menyimpulkan bahwa penyimpanan lipid dibandingkan lipolisis merupakan
penyebab terjadinya resistensi insulin ( 618 ).

Sama seperti metabolisme glikogen di hati yang resistan terhadap insulin menunjukkan
penurunan amplitudo dalam besaran bersihnya selama puasa dan makan, demikian pula
terdapat bukti bahwa jaringan adiposa yang resistan terhadap insulin menunjukkan
ketidakmampuan untuk merangsang lipolisis secara maksimal selama puasa dan secara
maksimal meningkatkan penyimpanan lipid selama makan. . Sebuah studi konsumsi
makanan berulang kali pada pria sehat kurus dibandingkan dengan pria dengan obesitas
abdominal menyoroti fenomena ini: arah fluks asam lemak bersih melintasi lapisan kapiler
jaringan adiposa mendukung pelepasan selama puasa dan mendukung penyimpanan setelah
makan, dan dalam kedua kasus tersebut besarnya lebih kecil. pada pria gemuk ( 536 ). Efek
akhirnya adalah penurunan yang signifikan dalam persentase lemak yang tertelan yang
disimpan dengan baik di WAT pada subjek yang mengalami obesitas, yang mungkin
memfasilitasi penyimpanan lipid di jaringan nonadiposa.

Menariknya, berbeda dengan otot rangka dan hati, cacat molekuler spesifik yang memediasi
resistensi insulin adiposit sebagian besar tidak memiliki karakteristik. Sebaliknya, sebagian
besar kemajuan dalam memahami patogenesis resistensi insulin adiposit berfokus pada
sitokin inflamasi autokrin atau parakrin yang dapat mengganggu sinyal insulin ( 27 , 289 ).
Mekanisme ini dibahas secara rinci di bagian VII. Namun resistensi terhadap penekanan
insulin terhadap lipolisis adiposa terlihat jelas hanya setelah 3 hari pemberian makanan
tinggi lemak pada tikus ( 722 ) – sebelum terjadi peradangan yang signifikan – menunjukkan
bahwa mekanisme non-inflamasi kemungkinan besar bertanggung jawab atas kerusakan awal
pada resistensi insulin adiposit.

Peran spesifik protein yang terlibat dalam lipolisis – ATGL, HSL, PLIN, FSP27 – dalam
resistensi insulin adiposit masih belum jelas. Namun gangguan penekanan lipolisis adiposa
bersih juga dapat disebabkan oleh kerusakan esterifikasi NEFA. Memang benar, salah satu
mekanisme potensial yang menarik untuk resistensi insulin terhadap penekanan lipolisis
melibatkan esterifikasi NEFA dan menawarkan hubungan mekanistik dengan pengambilan
glukosa yang resistan terhadap insulin. Penyerapan glukosa yang distimulasi insulin
mendorong glikolisis, menghasilkan prekursor tiga karbon yang dapat menghasilkan gliserol-
3-fosfat. Gliserol-3-fosfat pada gilirannya diperlukan untuk esterifikasi asam lemak dan
penyimpanan lipid yang tepat yang dirangsang oleh insulin ( 474 ). Resistensi insulin
terhadap pengambilan glukosa mungkin melalui mekanisme ini mencegah adiposit beralih
dari ekspor lipid bersih ke penyimpanan lipid bersih setelah stimulasi insulin.

Dengan cara ini, sensitivitas adiposit putih terhadap insulin mungkin menjadi pedang
bermata dua. Sensitivitas ini memungkinkan penyimpanan nutrisi postprandial yang cepat
dan tepat. Namun status WAT sebagai ‟respon pertamaˮ terhadap kelebihan pasokan nutrisi
dapat menjadikannya rentan terhadap resistensi insulin yang disebabkan oleh stres nutrisi.
Bahkan resistensi insulin adiposit yang kecil sekalipun, karena curamnya kurva dosis-
respons insulin untuk penekanan lipolitik, akan meningkatkan pengiriman asam lemak ke
hati dan otot rangka dan dengan demikian meningkatkan resistensi insulin di jaringan-
jaringan tersebut (lihat bagian V). Pentingnya kerja insulin WAT untuk homeostasis glukosa
seluruh tubuh ditunjukkan dengan kuat oleh resistensi insulin lipodistrofi yang ekstrim
namun reversibel ( 79 , 406 , 642 , 714 , 785 ). Jauh dari sekedar tempat penyimpanan yang
lembam, WAT sebenarnya mungkin merupakan kunci utama sensitivitas dan resistensi
insulin di seluruh tubuh.

F. Fisiologi Terpadu Resistensi Insulin dan Pertimbangan Eksperimental

Karena kerja dan resistensi insulin paling baik dipahami dalam konteks fisiologis terpadu ini,
metode eksperimental yang menilai kerja insulin memerlukan desain dan interpretasi yang
cermat ( 18 ). “Tes toleransi glukosa-insulin” Himsworth yang dijelaskan di atas ( 317 )
menyoroti pertimbangan penting dalam uji eksperimental kerja insulin. Untuk mengukur
resistensi insulin secara langsung, peneliti perlu membedakan kerja insulin dan sekresi
insulin dengan hati-hati. Perbedaan ini mudah diilustrasikan dengan tes toleransi glukosa
standar (GTT) ( 23 , 33 , 534 ).GAMBAR 10menunjukkan hasil hipotetis GTT
intraperitoneal yang dilakukan dengan tikus yang diberi makanan chow biasa, tikus yang
diberi diet tinggi lemak (HFD) selama 8 minggu, dan tikus nonobese diabetes (NOD), model
insulitis autoimun, dipelajari setelah timbulnya insulitis tetapi sebelum berkembangnya
diabetes tipe 1 yang nyata ( 358 , 361 ). Meskipun perjalanan glukosa plasma meningkat
pada tikus yang diberi makan HFD dan tikus NOD, pemeriksaan waktu insulin plasma
menunjukkan bahwa gangguan toleransi glukosa pada tikus NOD menunjukkan disfungsi sel
β, bukan gangguan kerja insulin. Sebaliknya, tikus yang diberi makan HFD menunjukkan
peningkatan kadar insulin yang menyertai hiperglikemia, yang menunjukkan bahwa
penyebab utama gangguan toleransi glukosa adalah resistensi insulin. Yang penting,
peningkatan toleransi glukosa juga bisa disebabkan oleh sekresi insulin yang berlebihan atau
hipersensitivitas terhadap kerja insulin. Situasi yang pertama dapat dimodelkan dengan
pengobatan dengan secretagogue insulin seperti sulfonilurea ( 688 ), dan yang terakhir
dengan pengobatan dengan agen pemeka insulin seperti FGF21 ( 112 , 401 ). Dalam
pengamatan masa depan, Himsworth mencatat dalam penelitian klasiknya ( 317 ) bahwa
karena alasan-alasan yang diuraikan di atas, tantangan glukosa tanpa insulin eksogen tidak
akan cukup untuk membedakan kedua jenis penderita diabetes tersebut. Dalam keadaan
modern, ambiguitas ini dapat dihindari secara eksperimental dengan menggunakan metode
penjepit hiperinsulinemia-euglisemik yang dikembangkan oleh Andres ( 33 , 534 ). Teknik
ini sebagian besar meniadakan perbedaan sekresi insulin dengan mencocokkan tingkat
insulin di antara subjek penelitian. Pada konsentrasi insulin yang meningkat dan konstan, laju
infus glukosa yang diperlukan untuk mempertahankan euglisemia mencerminkan sensitivitas
insulin seluruh tubuh ( 181 ). Ketika dikombinasikan dengan infus glukosa berlabel isotop
dan analog glukosa untuk melacak pergantian glukosa seluruh tubuh, produksi glukosa
endogen (EGP), dan pengambilan glukosa spesifik jaringan, penjepit hiperinsulinemik-
euglisemik mewakili penilaian eksperimental in vivo yang paling kuat terhadap kerja insulin
pada pasien. jaringan target dan oleh karena itu banyak digunakan baik pada model manusia
maupun hewan ( 33 , 534 , 760 ).
 GAMBAR 10.

Interpretasi tes toleransi glukosa memerlukan pengukuran konsentrasi insulin plasma. J : Tikus yang
mengalami obesitas dan diabetes nonobese (NOD) pradiabetes yang diinduksi pola makan, keduanya
menunjukkan intoleransi glukosa dibandingkan dengan tikus kontrol yang diberi makan makanan tanpa
lemak, namun penyebabnya berbeda. Tikus obesitas yang diinduksi pola makan menunjukkan respons
sekresi insulin normal atau bahkan meningkat tetapi mengalami hiperglikemik karena resistensi insulin.
Tikus NOD pradiabetes tidak toleran terhadap glukosa karena gangguan sekresi insulin. B : peningkatan
toleransi glukosa juga dapat terjadi akibat peningkatan sensitivitas insulin [tikus yang diobati dengan
faktor pertumbuhan fibroblast 21 (FGF21)] atau dari peningkatan sekresi insulin (tikus yang diobati
dengan sulfonilurea).

Meskipun akurat dan berguna, pengukuran EGP pada studi penjepit hiperinsulinemia-
euglikemik memiliki keterbatasan. Meskipun sering dianggap identik dengan HGP, EGP
mencerminkan laju kemunculan glukosa dalam plasma dari semua sumber, yang pada subjek
yang berpuasa juga mencakup kontribusi kecil dari glukoneogenesis ginjal. Selain itu,
pengukuran penekanan insulin pada EGP tidak dapat membedakan antara efek langsung
insulin pada sintesis glikogen hati dan efek tidak langsung insulin pada glukoneogenesis hati.
Fluks sintetik glikogen di hati, meskipun mungkin merupakan pembacaan yang lebih baik
mengenai kerja insulin hati langsung dibandingkan penekanan EGP, lebih sulit untuk dinilai
secara in vivo karena, seperti dibahas di bagian II, metabolisme glikogen hati sangat sensitif
terhadap ketersediaan glukosa. Hiperglikemia, yang sangat disesuaikan antar subjek,
diperlukan untuk membandingkan secara akurat stimulasi insulin pada sintesis glikogen
antara kelompok eksperimen ( 640 ). Pengukuran sederhana kandungan glikogen hati setelah
stimulasi insulin memerlukan puasa ekstensif untuk meminimalkan kandungan glikogen
basal; puasa yang diperpanjang ini seringkali tidak diinginkan pada hewan pengerat karena
tidak mewakili keadaan fisiologis normal ( 32 , 33 , 534 ). Salah satu metode yang telah
berhasil digunakan untuk menghindari masalah kandungan glikogen hati basal yang sangat
bervariasi adalah pengukuran penggabungan 13 C-glukosa berlabel seragam ke dalam
glikogen hati selama penjepit hiperinsulinemia-hiperglikemik. Pengetahuan tentang fraksi
mol m +6 pada glikogen hati dan glukosa plasma, serta konsentrasi total glikogen hati,
memungkinkan penghitungan laju absolut deposisi glikogen melalui jalur langsung selama
infus ( 153 , 645 ). Pengukuran pengenceran fraksi mol m +6 dari glukosa plasma menjadi
UDP-glukosa hati menunjukkan kontribusi relatif jalur langsung dan tidak langsung terhadap
sintesis glikogen ( 645 ). Pengetahuan tentang laju absolut sintesis glikogen jalur langsung
dan persentase kontribusi jalur langsung terhadap fluks sintetik glikogen total
memungkinkan penghitungan laju sintetik glikogen total selama penjepit hiperinsulinemia-
hiperglikemik. Pada manusia, pendekatan MRS noninvasif telah digunakan untuk mengukur
fluks glikogen sintetik dan glikogenolitik ( 640 , 641 , 704 , 832). Namun, harus ditekankan
bahwa insulin hanya memainkan peran permisif dalam mengatur sintesis glikogen hati;
pendorong utamanya adalah konsentrasi glukosa plasma (vena portal). Tanpa pencocokan
konsentrasi glukosa vena porta pada semua subjek, sulit untuk menilai efek insulin pada
metabolisme glikogen hati.

Metode efektif untuk penilaian in vivo pengendalian insulin pada metabolisme lipid juga
tersedia. Penekanan lipolisis oleh insulin dapat ditelusuri selama studi penjepit
hiperinsulinemia-euglisemik menggunakan palmitat dan gliserol berlabel ( 620 , 910 ).
Kontrol insulin pada lipogenesis de novo hati adalah efek yang dimediasi transkripsi dan oleh
karena itu tidak dapat dinilai dalam studi infus akut, namun metode pelacak yang efektif,
seperti suplementasi air deuterasi, memungkinkan pengukuran DNL selama beberapa hari
dan menunjukkan penurunan DNL pada insulin. model tahan ( 868 , 910 ). Protokol yang
umum digunakan untuk mengukur peningkatan regulasi insulin pada program transkripsi
lipogenik adalah puasa (misalnya 24 jam) – pemberian makan kembali (misalnya 6 jam).
Namun penting untuk dicatat bahwa insulin bukanlah satu-satunya variabel yang relevan
dalam penelitian tersebut; aktivasi nutrisi mTOR merupakan pertimbangan utama seperti
halnya perubahan hormon lainnya ( 452 , 764 ).

Salah satu kesamaan dari berbagai metode yang diuraikan di atas dan diGAMBAR 11adalah
penggunaan pelacak isotop untuk menghitung fluks melalui jalur metabolisme. Meskipun
studi penelusuran umumnya lebih intensif sumber daya dibandingkan studi konsentrasi
metabolit, studi ini juga cenderung memberikan penilaian yang lebih relevan terhadap kerja
insulin. Meskipun kemajuan dalam bidang metabolomik telah memfasilitasi pembuatan
hipotesis melalui pengukuran ratusan metabolit yang cepat, akurat, dan otomatis, insulin
bertindak dengan memodifikasi fluks metabolisme. Perubahan fluks ini mungkin mendukung
akumulasi atau pengurangan metabolit tertentu, namun perbedaan konsentrasi selalu
merupakan konsekuensi dari perbedaan fluks. Pada akhirnya pengukuran flukslah yang telah
menghasilkan dan akan terus menghasilkan wawasan mekanistik yang paling kuat terhadap
fisiologi metabolisme yang terintegrasi.
 GAMBAR 11.

Metode pelacak isotop untuk menilai resistensi insulin in vivo. Enam contoh metode diilustrasikan.
Protokol eksperimental dan cara penyampaian pelacak dicetak miring, pelacak dicetak tebal, dan efek
resistensi insulin ada di kanan bawah. A : beberapa isotopomer glukosa dapat digunakan untuk melacak
pergantian glukosa seluruh tubuh, R d . Selama penjepit hiperinsulinemia-euglikemik, dimana R d dan
laju infus glukosa F keduanya diketahui, produksi glukosa endogen dapat dihitung dengan
mengurangkan F dari R d . Penekanan insulin terhadap produksi glukosa endogen terganggu pada subjek
yang resisten insulin. B : pada kondisi penjepit hiperinsulinemia-euglisemik, 70–80% R d disebabkan
oleh pengambilan glukosa otot rangka, sehingga resistensi insulin otot rangka sering kali disertai dengan
penurunan R d . C : analog glukosa 2-deoksiglukosa (2-DG) yang tidak dapat dimetabolisme
difosforilasi dan terperangkap di dalam jaringan yang kekurangan glukosa-6-fosfatase (misalnya, otot
rangka dan jaringan adiposa, tetapi tidak pada hati). Kadar 2-DG-6-fosfat jaringan dengan demikian
dapat digunakan untuk memperkirakan pengambilan glukosa yang distimulasi insulin, yang menurun
pada resistensi insulin. D : Kelimpahan alami glukosa m+6 yang dapat diabaikan membuat glukosa [U-
13 C] berguna sebagai pelacak sintesis glikogen hati, yang menurun pada resistensi insulin hati. Untuk
menstimulasi sintesis glikogen hati, diperlukan hiperinsulinemia dan hiperglikemia. E : penggabungan
air deuterasi atau tritiasi ke dalam palmitat hati menghasilkan pengukuran lipogenesis de novo hati
(DNL) tetapi memerlukan pemberian beberapa hari untuk mencapai kondisi stabil isotop. DNL menurun
pada beberapa model resistensi insulin, seperti hewan pengerat yang diberi makan tinggi lemak. Karena
regulasi insulin pada DNL adalah proses yang lambat dan dimediasi transkripsi, metode ini sesuai
dengan fisiologi yang sedang dipelajari. F : beberapa pelacak palmitat dan gliserol, termasuk [U- 13
C]palmitat dan [1,1,2,3,3- 2 H]gliserol, dapat digunakan untuk melacak lipolisis. Penekanan insulin
terhadap lipolisis dari jaringan adiposa putih terganggu pada resistensi insulin adiposa. Khususnya, R a
gliserol dalam kondisi puasa kemungkinan merupakan ukuran lipolisis yang lebih akurat dibandingkan
R a palmitat, karena palmitat dapat diesterifikasi ulang dalam adiposit.

G. Resistensi Insulin: 'Apa' dan 'Mengapa'

Bagian IV telah mencoba untuk menggambarkan karakteristik utama resistensi insulin pada
otot rangka, hati, dan WAT, dengan fokus pada efektor sinyal insulin dan efek metabolik
langsung dari insulin yang menjadi resistensi insulin. Tentu saja terdapat lebih banyak atribut
patofisiologis dari jaringan yang resistan terhadap insulin daripada yang dijelaskan di sini;
antarmuka pensinyalan insulin dengan beragam fungsi seluler, dan banyak sekali jalur
pensinyalan telah diidentifikasi sebagai perubahan dalam resistensi insulin. Selain itu,
masing-masing dari lebih dari 20 model obesitas dan T2D pada hewan yang terkarakterisasi
dengan baik menunjukkan patofisiologi penyakit metabolik yang berbeda yang memiliki
beberapa tumpang tindih dengan T2D terkait obesitas pada manusia tetapi tentu saja gagal
merekapitulasi semua aspek penyakit manusia yang coba dimodelkan. ( 412 ).

Tantangan bagi peneliti yang mempelajari proses dengan manifestasi protean seperti
resistensi insulin adalah membedakan sebab dan akibat, cacat primer dan akibat sekunder.
Pada bagian V–VII, kami meninjau upaya untuk menunjukkan dengan tepat gangguan awal
yang bertanggung jawab atas gangguan kerja insulin yang dijelaskan pada bagian ini.
Tidaklah cukup bagi peneliti untuk mengidentifikasi kandidat gen atau metabolit yang
aktivitas atau kadarnya diubah pada keadaan resistensi insulin. Perturbasi dalam menilai
apakah calon mediator diperlukan, cukup, atau keduanya diperlukan dan cukup untuk
resistensi insulin diperlukan untuk menyimpulkan hubungan sebab akibat. Penelitian pada
manusia juga diperlukan untuk menginterogasi apakah jalur kandidat berfungsi dalam
resistensi insulin manusia yang berhubungan dengan obesitas dan dengan demikian mungkin
menjadi target terapi yang layak. Dalam penelitian terhadap hewan pengerat, pendekatan
yang berupaya mengidentifikasi kerusakan paling awal pada kerja insulin sebagai respons
terhadap kelebihan gizi adalah pendekatan yang paling mungkin menghasilkan wawasan
mengenai dasar mekanistik resistensi insulin (548 , 721 , 854 ) ; upaya untuk
mengkarakterisasi berbagai gangguan penyakit metabolik kronis dapat menghasilkan target
terapeutik namun tidak mungkin untuk menjelaskan akar penyebab resistensi insulin seluler (
788 ). Penting untuk diketahui bahwa kerusakan yang merupakan akibat sekunder dari
resistensi insulin dapat memperburuk resistensi insulin dan oleh karena itu dapat menjadi
target terapi yang layak. Namun, di sini, kami fokus terutama pada upaya untuk
mendefinisikan penyebab utama resistensi insulin; Asumsi yang mendasarinya adalah jika
cacat primer ini dapat diidentifikasi dan diperbaiki, maka semua akibat sekunder akan dapat
dicegah. Kita mulai dengan meninjau hipotesis resistensi insulin yang tertua dan paling
banyak diselidiki: gangguan kerja insulin sebagai akibat langsung dari perubahan fluks
metabolisme lipid.

V. RESISTENSI INSULIN YANG DIINDUKSI LIPID

A. Pengantar Resistensi Insulin yang Diinduksi Lipid

Fenomena resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid mungkin pertama kali dijelaskan
dalam laporan tahun 1941 yang menggambarkan ketidakpekaan terhadap hipoglikemia yang
diinduksi insulin setelah pemberian infus lipid intravena pada kelinci ( 940 ). Pada awal
tahun 1960an, serangkaian laporan mengaitkan peningkatan kadar NEFA atau keton tubuh
dengan gangguan pengambilan glukosa yang distimulasi insulin ( 257 , 677 , 765 , 904 ).
Temuan ini disintesis oleh Randle dan rekan kerja ( 677 – 679 ), yang mengusulkan siklus
glukosa-asam lemak yang mengendalikan pemilihan substrat oksidatif pada otot rangka dan
jantung. Hipotesis siklus asam lemak-glukosa mengemukakan bahwa pemilihan substrat
oksidatif mengikuti hubungan timbal balik yang dikontrol oleh pasokan substrat:
ketersediaan asam lemak mendorong oksidasi lemak sekaligus menghambat oksidasi
glukosa, dan sebaliknya ( 676 ). Mekanisme yang diusulkan bersifat alosterik: peningkatan
oksidasi lemak mendorong akumulasi asetil KoA dan NADH mitokondria, yang
menghambat PDH untuk membatasi masuknya piruvat ke dalam mitokondria untuk oksidasi.
Peningkatan sitrat sitoplasma juga akan memperlambat fluks glikolitik melalui
penghambatan umpan balik alosterik fosfofruktokinase-1. Peningkatan glukosa-6-fosfat yang
dihasilkan pada gilirannya akan menghambat heksokinase secara alosterik dan menyebabkan
peningkatan konsentrasi glukosa intramyoseluler.

Siklus asam lemak-glukosa Randle telah dipelajari secara ekstensif menggunakan model
eksperimental resistensi insulin yang diinduksi lipid yang paling mudah dan populer: infus
lipid akut. Penelitian semacam itu biasanya menggunakan emulsi trigliserida 20% dengan
tambahan heparin untuk mengaktifkan lipoprotein lipase dan selanjutnya meningkatkan
konsentrasi NEFA plasma. Infus ini secara efektif menginduksi resistensi insulin terhadap
pengambilan glukosa otot – meskipun hanya setelah beberapa jam infus – dan memberikan
kontrol penuh kepada peneliti atas durasi dan tingkat paparan lipid (68 , 198 , 229 , 285 , 464
, 698 , 836 ) . Meskipun teknik ini dapat digunakan untuk mencapai konsentrasi NEFA
plasma suprafisiologis sebesar 2 meq/l atau lebih besar, bahkan infus yang menargetkan
konsentrasi fisiologis tinggi seperti 0,75 meq/l dapat mengganggu pengambilan glukosa yang
distimulasi insulin (68 ) . Infus lipid akut adalah model eksperimental yang menarik untuk
menyelidiki mekanisme resistensi insulin yang diinduksi oleh lipid, karena hal ini
menghindari kompensasi fisiologis yang membingungkan seperti yang terlihat pada model
resistensi insulin yang diinduksi lipid dari makanan kronis – hiperinsulinemia basal,
peradangan, dan perubahan komposisi tubuh.

Studi MRS pada metabolisme glukosa otot rangka selama infus lipid akut telah
memungkinkan pengujian in vivo terhadap hipotesis Randle (GAMBAR 12). Secara khusus,
pengukuran MRS glukosa-6-fosfat (G6P) intramyoseluler dan konsentrasi glukosa, serta laju
sintetik glikolitik dan glikogen, secara langsung menguji prediksi Randle bahwa oksidasi
lipid akan menurunkan fluks glikolitik dan meningkatkan konsentrasi G6P. Studi-studi ini
mengungkapkan bahwa bertentangan dengan peningkatan yang diprediksi oleh hipotesis
Randle, G6P dan kadar glukosa sebenarnya menurun pada resistensi insulin akut yang
disebabkan oleh lipid ( 198 , 698 ). Glikolisis dan sintesis glikogen juga menurun, tetapi hal
ini disebabkan oleh gangguan transportasi glukosa daripada alosterik Randle ( 198 , 698 ).
Temuan ini sesuai dengan penjelasan mekanisme molekuler yang menghubungkan aktivasi
reseptor insulin dengan translokasi GLUT4 dan pengamatan bahwa translokasi GLUT4 dan
transpor glukosa rusak pada resistensi insulin dan T2D ( 152 , 258 , 633 , 847 ). Implikasi
utama untuk studi mekanistik di masa depan mengenai resistensi insulin otot yang diinduksi
lipid adalah persyaratan bahwa mereka menghubungkan paparan lipid dengan penghambatan
sinyal insulin.
 GAMBAR 12.

Hipotesis Randle dan resistensi insulin otot rangka yang diinduksi lipid. J : Randle dan rekan kerjanya
mengusulkan bahwa gangguan oksidasi glukosa otot yang disebabkan oleh lipid merupakan akibat
sekunder dari persaingan substrat dengan asam lemak. Peningkatan oksidasi asam lemak akan
meningkatkan rasio asetil CoA/CoA mitokondria dan NADH/NAD + . Hal ini secara alosterik akan
menghambat piruvat dehidrogenase (PDH) dan fosfofruktokinase (PFK; melalui peningkatan sitrat
inhibitor alosteriknya), sehingga menurunkan fluks glikolitik. Peningkatan konsentrasi glukosa-6-fosfat
selanjutnya akan menghambat heksokinase (HK) secara alosterik, yang menyebabkan peningkatan
konsentrasi glukosa intraseluler. B : pengukuran glukosa intramyoseluler dan glukosa-6-fosfat selama
infus lipid akut menunjukkan bahwa konsentrasi metabolit ini menurun, bukan meningkat, pada kondisi
ini. Bersama dengan penelitian yang menghubungkan resistensi insulin otot dengan gangguan
translokasi GLUT4, data ini mengimplikasikan gangguan transportasi glukosa sebagai cacat utama pada
resistensi insulin otot yang disebabkan oleh lipid.

Model in vivo lainnya mempertanyakan relevansi siklus glukosa-asam lemak dengan

resistensi insulin yang diinduksi lipid. Misalnya, tikus yang kekurangan Pdk2 dan Pdk4 (
Pdk2/4 DKO) mengalami defosforilasi konstitutif, PDH aktif pada otot rangka dan oleh
karena itu lebih suka mengoksidasi glukosa dengan cara yang tidak fleksibel ( 669 ). Siklus
glukosa-asam lemak tidak berfungsi pada tikus Pdk2/4 DKO. Namun, tikus ini mengalami
resistensi insulin otot yang sangat besar terkait dengan peningkatan lipid intramyoseluler,
yang menunjukkan bahwa siklus glukosa-asam lemak tidak diperlukan untuk resistensi
insulin otot yang diinduksi lipid ( 669 ).

Secara keseluruhan, bukti yang ada menunjukkan bahwa siklus glukosa-asam lemak tidak
menyebabkan gangguan nyata pada pengambilan glukosa otot yang distimulasi insulin yang
terjadi setelah beberapa jam pemberian infus lipid ( 68 , 71 , 698 ), maupun resistensi insulin
pada manusia yang mengalami obesitas/ T2D. Namun, siklus glukosa-asam lemak tidak
diragukan lagi merupakan proses fisiologis yang relevan untuk mengendalikan pemilihan
substrat oksidatif ( 244 ). Misalnya, dalam 3 jam pertama infus lipid akut, sebelum terjadi
resistensi insulin yang parah, konsentrasi G6P intramyoseluler meningkat dan fluks glikolitik
menurun, sesuai dengan prediksi hipotesis Randle (372 , 373 ) . Mekanisme alosterik yang
dikemukakan oleh Randle kemungkinan besar cukup untuk menjelaskan fenomena ini.
Mekanisme kontrol timbal balik – penghambatan oksidasi asam lemak oleh glukosa melalui
penghambatan malonil CoA dari karnitin palmitoyltransferase-1 – menyoroti sifat terpadu
dari rangkaian pemilihan substrat ini ( 533 ). Siklus glukosa-asam lemak dapat dianggap
sebagai respons otonom sel terhadap kontrol ketersediaan substrat di seluruh tubuh,
memungkinkan oksidasi glukosa yang efisien dalam keadaan makan dan asam lemak dalam
keadaan puasa.

Relevansi yang luas dari model infus lipid terhadap resistensi insulin otot disorot oleh
hubungan yang kuat antara peningkatan pergantian NEFA plasma dan resistensi insulin pada
manusia ( 134 , 245 , 266 , 632 , 684 , 685 , 816 ). Namun, peningkatan pergantian NEFA
plasma dan/atau konsentrasi yang diamati pada resistensi insulin manusia tidaklah terlalu
besar ( 632 ). Selain sering mencapai konsentrasi NEFA suprafisiologis, paparan lipid
intravena akut gagal untuk secara akurat memodelkan resistensi insulin terkait obesitas
dalam beberapa cara lain yang jelas: paparan lipid bersifat akut daripada kronis, pemberian
lipid dilakukan secara intravena daripada enteral atau dari hati. jaringan adiposa, dan
konsentrasi asam lemak plasma bersifat statis dan bukan dinamis. Akibatnya, paparan lipid
akut biasanya hanya digunakan dalam penyelidikan mekanistik langsung terhadap resistensi
insulin yang disebabkan oleh lipid. Sebagian besar penelitian yang menguji pengaruh
gangguan eksperimental tertentu terhadap sensitivitas insulin jaringan menggunakan
intervensi kronis dengan tepat.

Model paling populer dari resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid, terkait obesitas,
adalah hewan pengerat yang diberi makan tinggi lemak. Meskipun strain tikus dan tikus
berbeda secara signifikan dalam kerentanannya terhadap obesitas dan resistensi insulin yang
disebabkan oleh pola makan, strain yang rentan seperti tikus C57BL/6J dan tikus Sprague-
Dawley memberikan sistem model yang mudah diatur (239 , 548 , 898 ) . Namun, meskipun
strain hewan pengerat ini secara umum mirip dengan manusia dalam hal kerentanannya
terhadap obesitas, ada beberapa perbedaan fisiologis utama yang perlu diingat ketika
menafsirkan penelitian terhadap hewan pengerat yang diberi makan lemak ( 428 ). Misalnya,
protokol pemberian makanan lemak jangka pendek pada hewan pengerat dapat menghasilkan
akumulasi lipid hepatik yang nyata dan akibatnya resistensi insulin hepatik tanpa resistensi
insulin otot rangka yang berarti ( 721 , 722 , 854 ), namun pada manusia dengan sindrom
metabolik resistensi insulin otot rangka diperkirakan menyebabkan mendahului resistensi
insulin hepatik ( 182 , 639 , 725 ). Kecenderungan yang luar biasa pada beberapa strain tikus
untuk mengalami obesitas dan intoleransi glukosa karena pemberian makanan tinggi lemak,
sementara strain tikus lainnya tetap kurus dan sehat secara metabolik menyoroti sifat terpadu
dari homeostasis glukosa, dengan pengeluaran energi, fungsi pankreas, dan sensitivitas
insulin jaringan, semuanya berperan penting dalam menghasilkan glukosa. fenotipe ( 428 ).
Beberapa model hewan pengerat yang umum digunakan untuk obesitas yang disebabkan oleh
pola makan, termasuk tikus ob/ob dan db/db serta tikus Zucker fa/fa , memanfaatkan mutasi
yang terjadi secara alami pada sumbu rasa kenyang leptin untuk mencapai hiperfagia yang
nyata dan akibat obesitas. Model-model ini mungkin berguna, namun harus ditafsirkan
dengan pengetahuan bahwa leptin lebih dari sekedar saklar rasa kenyang ( 341 , 801 ) dan
bahwa konsekuensi mutasi bersifat protean. Selain itu, model hewan pengerat hiperfagik
biasanya dipelajari pada orang dewasa yang mengalami obesitas, lama setelah
berkembangnya resistensi insulin. Fenotipnya membuat mereka tidak cocok untuk penelitian
yang mencoba menentukan penyebab awal resistensi insulin. Untuk penelitian semacam itu,
hewan pengerat yang diberi makan tinggi lemak berguna karena dapat dipertahankan dengan
komposisi tubuh normal dan fenotip metabolik hingga tantangan eksperimental dimulai.
Namun, baik hewan pengerat yang diberi makan tinggi lemak maupun hewan pengerat yang
secara genetik hiperfagik memiliki satu kesamaan fenotipik utama dengan resistensi insulin
terkait obesitas pada manusia: peningkatan deposisi lipid ektopik di hati dan otot rangka.
Hipotesis lipid ektopik dari resistensi insulin hati dan otot dijelaskan di bawah dan di
GAMBAR 13.
 GAMBAR 13.

Hipotesis lipid ektopik tentang resistensi insulin hati dan otot. Prinsip pengorganisasian utama adalah
bahwa penyimpanan lipid dalam jaringan adiposa putih, terutama di depot subkutan, secara fisiologis
sesuai, namun penyimpanan lipid di hati dan otot rangka tidak tepat dan berbahaya secara metabolik.
Akumulasi lipid pada lokasi ‟ektopikˮ ini berhubungan dengan resistensi insulin. Fenotipe manusia
tercantum di atas siluet, dan model tikus terkait, yang dijelaskan dalam teks utama, ada di bawah.

Salah satu hubungan yang paling dapat direproduksi dalam resistensi insulin manusia adalah
dengan trigliserida intrahepatik (IHTG) ( 96 , 627 ). NAFLD, yang didefinisikan sebagai
peningkatan IHTG tanpa asupan alkohol berlebihan, merupakan penyakit hati yang paling
umum di negara-negara industri ( 870 ). Sekitar dua pertiga penderita obesitas, dan hampir
semua penderita T2D yang mengalami obesitas, menderita NAFLD ( 45 , 772 , 843 , 883 ).
Demikian pula, IHTG merupakan prediktor resistensi insulin yang sangat kuat ( 106 , 422 ,
520 , 728 ). Bukti kausal mengenai peran IHTG pada resistensi insulin hati berasal dari
penelitian pada manusia dan hewan pengerat. Pada manusia penderita diabetes, penurunan
kandungan IHTG dengan penurunan berat badan yang sedikit akan menormalkan penekanan
insulin pada produksi glukosa hati dan glikemia puasa tanpa efek perifer yang signifikan (
637 ). Meskipun lemak visceral telah diduga berkontribusi terhadap resistensi insulin hati,
lemak ini kemungkinan besar merupakan biomarker yang baik untuk IHTG ( 260 ); IHTG
merupakan prediktor yang lebih kuat terhadap resistensi insulin hepatik dan operasi
pengangkatan lemak omental tanpa pengurangan IHTG secara bersamaan tidak memperbaiki
resistensi insulin hepatik ( 220 , 221 ). Selain itu, individu yang mengalami lipodistrofi
mengalami peningkatan IHTG yang sangat besar, yang berhubungan dengan resistensi
insulin hepatik yang parah tanpa adanya lemak visceral ( 536 ). Lemak visceral juga secara
kuantitatif merupakan penyumbang kecil terhadap pergantian asam lemak di seluruh tubuh (
388 ). Pada orang dengan NAFLD namun tanpa T2D, perbaikan NAFLD menurunkan risiko
T2D bahkan setelah mengendalikan perubahan berat badan ( 933 ). Bahkan satu bolus lemak
oral pada manusia sudah cukup untuk meningkatkan IHTG dan mengganggu sensitivitas
insulin hati ( 313 ).
Proposisi wajar dari temuan bahwa IHTG, bukan massa jaringan adiposa, yang memprediksi
resistensi insulin adalah bahwa redistribusi lemak dari hati ke WAT harus memperbaiki
resistensi insulin. Memang benar, banyak model yang mendukung proposisi ini. Pada tikus
lipodistrofik A-ZIP/F-1 yang sangat resisten terhadap insulin, transplantasi WAT
menormalkan kerja insulin hati yang berhubungan dengan penurunan IHTG dan lipid
intramyoseluler ( 262 , 406 ). Manusia lipodistrofi dengan NAFLD parah dan resistensi
insulin hati, serta tikus lipodistrofi, mencapai penurunan IHTG secara besar-besaran dan
normalisasi kerja insulin hati ketika diobati dengan leptin ( 79 , 642 , 763 ). Hipotesis
'redistribusi' ini melampaui model lipodistrofi. Tikus dengan sensitivitas insulin adiposit
yang ditingkatkan karena penghapusan Pten yang dapat diinduksi mengakumulasi lemak di
jaringan adiposa dibandingkan di hati ketika diberi diet tinggi lemak dan sepenuhnya
terlindungi dari resistensi insulin hepatik yang disebabkan oleh diet ( 555 ). Ekspresi
berlebih Pck1 (PEPCK) spesifik adiposa pada tikus memfasilitasi gliseronogenesis dan re-
esterifikasi asam lemak dalam adiposit, menurunkan kadar NEFA plasma; akibatnya, tikus-
tikus ini mengalami obesitas namun sensitif terhadap insulin pada hati dan otot rangka ( 242
). Redistribusi lemak juga telah diusulkan untuk memediasi efek sensitisasi insulin dari obat
antidiabetik kelas thiazolidinedione, yang mendorong adipogenesis melalui aktivasi PPARγ (
723 ). Mungkin yang paling mengesankan, ekspresi berlebihan adiponektin pada tikus
ob/ob yang kekurangan leptin (Ad Tg ob/ob) menghasilkan redistribusi lemak secara besar-
besaran sehingga tikus ob/ob Ad Tg memiliki berat hingga dua kali lipat dari tikus kontrol
ob/ob yang mengalami obesitas. mengurangi IHTG ( 408 ). Hebatnya, tikus raksasa ini
memperlihatkan kadar glukosa puasa dan insulin serupa dengan tikus yang diberi makan
makanan tanpa lemak dan memiliki sensitivitas insulin yang normal ( 408 ). Dalam contoh
dramatis redistribusi terbalik, ekspresi ulang reseptor leptin spesifik adiposa pada tikus db/db
mencegah obesitas namun mengakibatkan akumulasi IHTG, hiperinsulinemia, dan
perkembangan diabetes pada usia 4 minggu, dibandingkan dengan 14 minggu pada usia 4
minggu. kontrol db/db ( 878 ).

Berbagai model intervensi mendukung hipotesis bahwa IHTG berhubungan dengan resistensi
insulin hati. Tikus yang mengekspresikan malonil CoA dekarboksilase secara ektopik di hati
dilindungi dari akumulasi lipid hati setelah diberi makanan tinggi lemak, terkait dengan
terjaganya sensitivitas insulin hati ( 24 ). Fenotipe serupa telah diamati pada model tikus
yang beragam seperti tikus betina yang diovariektomi yang diberi estrogen ( 111 ) dan tikus
yang diobati dengan FGF21 ( 112 ). Dua penelitian independen telah melaporkan bahwa
ekspresi berlebih dari triasilgliserol hidrolase CES2 pada db/db atau tikus yang diberi makan
lemak tinggi mengurangi IHTG bersamaan dengan peningkatan toleransi glukosa ( 495 , 705
). Selain itu, tikus dengan ekspresi berlebih SREBP-1c spesifik hati menunjukkan akumulasi
trigliserida spesifik hati dan resistensi insulin spesifik hati ( 368 ). Mungkin tes paling
langsung mengenai hubungan antara IHTG dan kerja insulin hati in vivo telah dilakukan
dengan menggunakan protonofor mitokondria 2,4-dinitrofenol (DNP) untuk menurunkan
simpanan IHTG dengan cepat. Pada tikus dengan resistensi insulin hepatik terisolasi yang
disebabkan oleh pemberian lemak jangka pendek, pengobatan DNP menormalkan IHTG dan
kerja insulin hepatik ( 721 ). Hasil terakhir telah diperluas dengan menggunakan bentuk DNP
yang berbeda secara farmakologis untuk menunjukkan perbaikan drastis pada IHTG dan
kerja insulin hepatik dalam bentuk resistensi insulin hepatik yang lebih ekstrim termasuk
tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin, tikus berlemak diabetes Zucker, tikus
lipodistrofi ( 3 ) , dan tikus yang diberi makanan yang kekurangan metionin/kolin untuk
menginduksi steatohepatitis non-alkohol ( 621 , 629 ).

Lipoprotein lipase (LpL) bekerja secara lokal pada jaringan target untuk melepaskan asam
lemak dari trigliserida yang bersirkulasi untuk diambil oleh jaringan. Eksperimen yang
memodulasi aktivitas LpL telah memungkinkan pengujian instruktif terhadap hipotesis
bahwa akumulasi lipid hati berhubungan dengan resistensi insulin hati. Meskipun LpL tidak
diekspresikan secara endogen di hati, ekspresi berlebihan LpL di hati cukup untuk
meningkatkan IHTG dan menyebabkan resistensi insulin spesifik hati ( 404 ). Penghambatan
oligonukleotida antisense dari penghambat LpL yang diturunkan dari adiposa, seperti
angiopoietin 8 (Angptl8) atau penghapusan spesifik adiposa dari penghambat LpL seperti
angiopoietin 4 (Angptl4) pada hewan pengerat memfasilitasi penyerapan lipid WAT dan
mencegah akumulasi IHTG dan resistensi insulin hati ( 28 , 867 ). Penghambatan
oligonukleotida antisense dari aktivator LpL ApoA5 pada tikus menghasilkan fenotip yang
menarik dimana trigliserida plasma meningkat tiga kali lipat dibandingkan dengan kontrol
tetapi IHTG menurun dan kerja insulin hepatik dipertahankan pada pemberian makanan
tinggi lemak (113 ) . Pada pria Asia Selatan yang kurus, varian umum pada gen yang
mengkode apolipoprotein C3 ( APOC3 ), juga merupakan penghambat LpL, menghasilkan
kadar ApoC3 plasma yang lebih tinggi, hipertrigliseridemia, dan membuat mereka rentan
terhadap peningkatan IHTG, dan resistensi insulin hati pada massa tubuh yang relatif rendah.
indeks ( 638 ). Demikian pula, tikus yang mengekspresi apolipoprotein C3 secara berlebihan
(tikus ApoC3 Tg) memiliki komposisi tubuh serupa dengan kontrol tipe liar namun
menunjukkan peningkatan trigliserida hati dan resistensi insulin hati ( 462 ).

Meskipun terdapat banyak data dari penelitian pada manusia dan hewan pengerat yang
mendukung hubungan sebab akibat antara IHTG dan resistensi insulin hati, beberapa
penelitian menarik telah memisahkan keduanya ( 224 ). Pada manusia, alel mutan PNPLA3
I148M yang umum sangat terkait dengan IHTG, namun penelitian tidak sepakat mengenai
apakah polimorfisme dikaitkan dengan resistensi insulin ( 386 , 607 , 700 , 875 ). Tikus yang
homozigot untuk alel knockin I148M menunjukkan toleransi glukosa normal meskipun
IHTG meningkat pada diet tinggi sukrosa, meskipun kerja insulin hepatik tidak dinilai secara
langsung ( 778 ). Menariknya, tikus knockin Pnpla3 I148M tidak mengalami perburukan
steatosis hati pada diet tinggi lemak dibandingkan dengan kontrol tipe liar dan karenanya
menunjukkan glikemia, insulin puasa, dan toleransi glukosa (dalam) yang serupa (778 ) .
Model hewan pengerat lainnya juga menantang hubungan resistensi insulin IHTG-hepatik.
Berbagai tikus dengan gangguan spesifik hati pada sinyal insulin menunjukkan, menurut
definisi, resistensi insulin, namun tidak mengembangkan hati berlemak; Namun disosiasi ini
tidak menimbulkan tantangan logis terhadap hipotesis bahwa IHTG menyebabkan resistensi
insulin hati ( 811 ). Beberapa tikus lain dengan kelainan oksidasi asam lemak hati
mengakumulasi IHTG namun mengalami hipoglikemik saat berpuasa dengan sensitivitas
insulin dan toleransi glukosa yang tinggi; model-model ini menyoroti peran oksidasi asam
lemak dalam mendukung glukoneogenesis yang mengacaukan fenotip metabolik ( 216 , 399 ,
587 ). Masalah perancu fisiologis yang sama juga terjadi pada tikus dengan kelainan
glukoneogenesis, yang memiliki fenotipe serupa ( 273 , 563 , 829 , 882 , 952 ). Model tikus
yang sangat menarik yang juga memisahkan IHTG dari resistensi insulin hepatik adalah
tikus Scap −/− yang spesifik pada hati ( 550 ). Protein SCAP diperlukan untuk pemrosesan
SREBP; Ablasi scap menghambat program lipogenik SREBP ( 550 ). Penghapusan scap
pada tikus ob/ob menormalkan IHTG tetapi hanya sedikit meningkatkan konsentrasi glukosa
puasa dan insulin ( 550 ). Ketika Scap dihilangkan secara diinduksi di hati diikuti dengan
pemberian makanan tinggi lemak selama 16 minggu, IHTG tidak meningkat selama HFD
tetapi kadar glukosa puasa dan insulin serupa dengan kontrol yang diberi makan lemak tipe
liar ( 550). Meskipun kerja insulin hepatik tidak dinilai secara langsung, model-model ini
bersifat provokatif dan menunjukkan bahwa dalam keadaan kelebihan gizi kronis,
pembalikan atau pencegahan akumulasi lipid hepatik kemungkinan tidak cukup untuk
mengatasi berbagai bentuk disregulasi metabolik lainnya – terutama, mungkin, insulin
adiposa. resistensi dan kelebihan lipolisis – yang menyertai kondisi tersebut.

Hubungan antara akumulasi lipid otot rangka dan resistensi insulin lebih kompleks dan
kontroversial dibandingkan di hati. Pada akhir tahun 1990an, studi 1 H-MRS yang dirintis
mengungkapkan bahwa pada manusia dengan berat badan normal dan nondiabetik, lipid
intramyoseluler (IMCL) merupakan prediktor yang sangat kuat terhadap sensitivitas insulin
selama penjepitan euglikemik hiperinsulinemia, bahkan lebih kuat dibandingkan konsentrasi
NEFA plasma (438 ) . Pada orang Indian Pima nondiabetes, trigliserida otot, namun bukan
indeks massa tubuh, berkorelasi negatif dengan penyerapan glukosa seluruh tubuh ( 610 ).
Selain itu, koreksi resistensi insulin otot – pada tikus lipodistrofi A-ZIP/F-1 dengan
transplantasi WAT atau pada manusia lipodistrofi dengan pengobatan leptin – dikaitkan
dengan penurunan trigliserida otot yang nyata (406 , 642 ) . Selain itu, tikus yang kekurangan
LpL secara selektif pada otot rangka (sehingga tidak dapat menggunakan trigliserida plasma
sebagai bahan bakar) terlindungi dari resistensi insulin otot ( 876 ). Dalam percobaan
sebaliknya, tikus yang mengekspresi LpL secara berlebihan secara selektif pada tampilan
otot rangka meningkatkan IMCL dan mengembangkan resistensi insulin otot rangka ( 404 ).
Namun, menetapkan peran kausal pada IMCL dalam resistensi insulin otot diperumit oleh
“paradoks atlet” yang sudah lama dikenal, yaitu atlet yang sangat terlatih dan memiliki daya
tahan yang sensitif terhadap insulin menunjukkan tingkat IMCL lebih besar atau sama
dengan tingkat yang diamati pada orang dengan T2D ( 275 , 488 , 560 ). Meskipun jalur
dimana T2D dan daya tahan atlet mengembangkan peningkatan simpanan IMCL sangat
berbeda, paradoks atlet memberikan bukti yang menentang peran kausal simpanan
trigliserida dalam patogenesis resistensi insulin otot ( 866e ).
Proposisi bahwa akumulasi lipid di jaringan nonadiposa berhubungan secara kausal dengan
resistensi insulin di jaringan tersebut dikenal sebagai hipotesis lipid ektopik dari resistensi
insulin. Meskipun, seperti dibahas di bawah, hipotesis lipid ektopik berimplikasi pada proses
otonom jaringan dan sel pada jaringan nonadiposa, jaringan adiposa juga memainkan peran
sentral dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid ektopik. Jika semua kelebihan energi
dapat disimpan dalam WAT, resistensi insulin yang diinduksi lipid ektopik tidak akan terjadi.
Tikus ob/ob dengan ekspresi berlebihan adiponektin transgenik yang dibahas di atas, yang
beratnya mencapai dua kali lipat dari tikus ob/ob yang mengalami obesitas namun tetap
mempertahankan toleransi glukosa normal, adalah contoh dramatis dari prinsip ini ( 408 ).
Bukti genetik manusia tidak langsung terhadap hipotesis lipid ektopik mencakup hubungan
yang kuat antara varian genom yang membatasi kapasitas penyimpanan adiposa perifer
dengan resistensi insulin sebagaimana dinilai dengan beberapa parameter termasuk insulin
puasa, data penjepit euglisemik, dan pengujian toleransi glukosa (501 ) .

Menyadari bahwa trigliserida yang disimpan tidak mungkin secara langsung mengganggu
kerja insulin seluler, para peneliti telah lama berupaya mengidentifikasi bagian lipid yang
secara mekanis dapat menghubungkan akumulasi lipid dan resistensi insulin ( 766 ). Kami
sekarang memeriksa tiga kelas lipid yang paling mendapat perhatian: diasilgliserol,
ceramide, dan asilkarnitin.

B. Sumbu Protein Kinase C DAG-Novel dan Resistensi Insulin

Penelitian awal yang menghubungkan DAG dengan resistensi insulin mendahului

pengembangan metode MRS yang menghubungkan kandungan lipid intraseluler dengan
resistensi insulin. Sebaliknya, penyelidikan awal ini berasal dari pengamatan bahwa ester
phorbol, analog tumorigenik dari sn -1,2-DAG, menyebabkan resistensi insulin in vitro dan
in vivo ( 821 , 822 , 866c ). Pengamatan ini mendorong pengukuran DAG pada otot, jantung,
dan hati, yang menunjukkan peningkatan di seluruh jaringan pada tikus yang mengalami
obesitas atau diabetes ( 593 , 852 ). Sebagai zat antara kedua dari belakang dalam sintesis
triasilgliserol (TAG), kadar DAG sejalan dengan kadar TAG di otot dan hati dari hampir
semua model hewan pengerat dan manusia dengan penanganan lipid utuh ( 112 , 113 , 445 ,
621 , 627 , 629 , 669 , 724 , 767 ). Sebagai konsekuensinya, hubungan antara
IMCL/resistensi insulin otot dan IHTG/resistensi insulin hati yang dibahas di atas juga
merupakan hubungan antara DAG dan resistensi insulin. Sampai saat ini, lima penelitian
pada manusia telah mengamati korelasi positif yang signifikan antara DAG hati dan resistensi
insulin hati, yang diukur dengan HOMA-IR ( 445 , 506 , 705 ) atau penekanan HGP selama
studi penjepit hiperinsulinemia-euglisemik ( 512 , 834 ).

Karena DAG dikenal sebagai lipid pemberi sinyal bioaktif, yang diperlukan untuk aktivasi
protein kinase C (PKC), perhatian segera beralih ke peran potensial aktivitas PKC dalam
resistensi insulin. Namun, penelitian awal di bidang ini terhambat oleh pengetahuan yang
tidak lengkap tentang beberapa kelas dan isoform PKC yang terdapat dalam sel mamalia,
serta oleh inhibitor farmakologis yang sangat tidak spesifik. Akibatnya, literatur di bidang ini
dari tahun 1980an dan awal 1990an berisi laporan kontradiktif yang menggambarkan efek
stimulasi dan penghambatan PKC terhadap kerja insulin ( 160 , 353 – 355 , 387 , 558 , 866c
).

Kemajuan dalam biologi molekuler dan karakterisasi biokimia yang cermat secara bertahap
memfasilitasi pemisahan PKC menjadi tiga kelas utama: PKC konvensional (cPKC; isoform
α, β, γ) memerlukan Ca 2+ dan DAG untuk aktivasi penuh, PKC baru (nPKC; isoform δ , ε,
θ, η) hanya memerlukan DAG, dan PKC atipikal (aPKC; isoform ζ, λ, ι) tidak memerlukan
Ca 2+ maupun DAG ( 799 ). Isoform PKC konvensional diaktivasi dengan cepat dan berperan
besar dalam pensinyalan yang dimediasi fosfolipase C, yang menghasilkan lonjakan paralel
pada Ca 2+ dan DAG yang diperlukan untuk aktivasi cPKC penuh ( 580 , 799 ). Sebaliknya,
nPKC menunjukkan aktivasi yang lambat dan berkelanjutan oleh DAG, sebuah konsekuensi
dari penggantian asam amino W/Y tunggal dalam domain C1 yang mengikat DAG dari
nPKC dibandingkan dengan cPKC yang memberikan afinitas nPKC dua kali lipat lebih besar
terhadap DAG (199 ) . Properti ini muncul secara apriori untuk memposisikan nPKC sebagai
isoform PKC yang paling cocok untuk memediasi resistensi insulin dari akumulasi lipid
seluler kronis.

Memang benar, aktivasi nPKC telah secara konsisten diamati pada otot rangka dan hati yang
resistan terhadap insulin. Otot rangka dari tikus yang diberi makan tinggi lemak
menunjukkan translokasi PKCε dan PKCθ, tetapi tidak PKCα atau PKCζ; penelitian ini juga
terkenal karena mengidentifikasi hubungan linier positif antara TAG otot dan konten DAG
serta translokasi PKCθ ( 739 ). Translokasi otot rangka PKCθ dan PKCε selanjutnya diukur
pada otot tikus yang mengalami obesitas, resisten insulin, dan/atau diabetes oleh beberapa
kelompok dan ditemukan peningkatan pada beberapa kelompok (285, 348 , 356 , 456 , 667 )
, namun tidak semua ( 357 ) , model. Dalam penelitian pada manusia, translokasi PKCθ ( 819
) dan PKCε ( 619 ) keduanya ditemukan meningkat pada otot T2D dibandingkan dengan
kontrol lean. Upaya untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi isoform PKC yang terlibat
dalam resistensi insulin hati menunjukkan gambaran yang agak berbeda dibandingkan pada
otot. PKCθ tidak diekspresikan secara signifikan dalam hepatosit, sehingga peneliti mencari
isoform lain. Penelitian awal pada orang gemuk dengan tikus berlemak diabetes T2D dan
Zucker menunjukkan peningkatan PKCε dan PKCζ terkait membran dibandingkan dengan
kontrol lean ( 161 ). Infus intralipid-heparin pada tikus dilaporkan meningkatkan translokasi
PKCδ di hati, meskipun translokasi isoform PKC lainnya tidak dilaporkan ( 450 ). Pada
tahun 2004, Samuel et al., menggunakan tikus yang diberi makan tinggi lemak selama 3 hari
sebagai model resistensi insulin hati akut, mengukur translokasi semua isoform PKC yang
sangat diekspresikan dalam hati–α, β, δ, ε, dan ζ– dan menemukan bahwa hanya translokasi
PKCε yang ditingkatkan dalam model ini ( 721 ). Translokasi PKCε hati kemudian diamati
pada lusinan model hewan pengerat yang diberi makan tinggi lemak ( 646 ). Temuan aktivasi
PKCε terisolasi kemudian direplikasi dalam biopsi hati dari manusia yang mengalami
obesitas ( 445 ). Menariknya, translokasi PKCε berkorelasi kuat dengan kandungan DAG
hepatoseluler dan resistensi insulin sebagaimana dinilai oleh HOMA-IR, satu-satunya
isoform PKC dari enam isoform yang diuji untuk menunjukkan hubungan ini ( 445 ).
Namun, peningkatan ekspresi mRNA dari PKCε dan PKCδ juga telah dilaporkan pada hati
manusia yang mengalami obesitas ( 59 ).

Salah satu pendekatan untuk menentukan apakah nPKC menyebabkan resistensi insulin
jaringan mengandalkan korelasi, yang menunjukkan bahwa pada suatu intervensi, perubahan
sensitivitas insulin sejalan dengan perubahan translokasi nPKC. Pengobatan pada tikus yang
diberi makan lemak dengan thiazolidinedione insulin sensitizer rosiglitazone menurunkan
kandungan DAG otot, dan translokasi nPKC menurun secara paralel ( 742 ). Demikian pula,
pemberian makanan rendah lemak pada tikus yang diberi makan tinggi lemak secara kronis
menurunkan translokasi PKCθ (dan bukan PKCε) di otot dan menormalkan pengambilan
glukosa otot yang distimulasi insulin (46 ) . Puasa intermiten pada tikus NZO yang rentan
diabetes mencegah perkembangan hiperglikemia, terkait dengan penurunan DAG otot
rangka, penurunan DAG hati, dan penurunan aktivasi PKCε dibandingkan dengan kontrol
yang diberi makan ad lib (39 ) . Resistensi insulin otot akut pada infus lipid/heparin juga
telah menjadi sistem model yang produktif untuk penelitian ini. Ciri yang menonjol dan
sangat dapat direproduksi dari resistensi insulin otot akut yang diinduksi lipid adalah bahwa
hal ini memerlukan penundaan waktu 3-5 jam agar dapat diterapkan ( 71 , 942 ). Dalam
sebuah penelitian, infus lipid akut mengganggu sinyal insulin dan pengambilan glukosa di
otot secara temporal paralel dengan translokasi PKCθ yang nyata, namun tidak pada PKCε (
285 ). Di sisi lain, infus lipid selama 4-5 jam yang diperlukan untuk menginduksi resistensi
insulin berkorelasi dengan puncak asil CoA rantai panjang intramyoseluler, kandungan DAG,
dan aktivasi PKCθ, tetapi tidak dengan kandungan ceramide atau trigliserida (942 ) .

Studi yang menyelidiki hubungan timbal balik yang dinamis antara translokasi nPKC dan
sensitivitas insulin juga telah dilakukan pada manusia. Lipid akut yang diberikan secara oral
atau parenteral mengurangi pengambilan glukosa otot yang distimulasi insulin dan disertai
dengan peningkatan translokasi PKCθ di otot ( 585 , 819 ). Peningkatan DAG mioseluler
yang tertunda dan sementara selama infus lipid akut yang diamati pada hewan pengerat juga
telah diamati pada manusia ( 819 ).

Studi korelatif ini memberikan dorongan kuat untuk pengujian lebih lanjut hipotesis
DAG/nPKC menggunakan kekuatan manipulasi genetik hewan pengerat. Banyak model
serupa telah digunakan untuk tujuan ini, dengan hasil yang agak berbeda-beda. Hal ini secara
luas dapat dibagi menjadi model yang menguji kebutuhan dan/atau kecukupan DAG untuk
resistensi insulin yang diinduksi lipid dan model yang menguji kebutuhan dan/atau
kecukupan nPKC untuk resistensi insulin yang diinduksi lipid. Kami sekarang
mempertimbangkan dua kategori utama ini secara berurutan.

Dalam jalur Kennedy, jalur utama sintesis triasilgliserol di hati dan otot, gugus lemak asil-
KoA secara berurutan ditambahkan ke sn -gliserol-3-fosfat untuk membentuk asam
lisofosfatidat pertama melalui gliserol-3-fosfat asiltransferase (GPAT) dan kemudian
fosfatidat. asam melalui asilgliserofosfat asiltransferase (AGPAT). Fosfat pada posisi 3
dihilangkan oleh asam fosfatidat fosfatase (PAP, juga dikenal sebagai lipin) untuk
menghasilkan sn -1,2-diasilgliserol (DAG), yang akhirnya diasilasi oleh diasilgliserol
asiltransferase (DGAT) untuk menghasilkan triasilgliserol (TAG) . Jalur ini memberikan titik
awal yang logis untuk menguji hipotesis DAG tentang resistensi insulin seluler melalui
modifikasi genetik. Tikus yang kekurangan GPAT mitokondria ( mtGPAT ), yang merupakan
kunci GPAT hati, menunjukkan peningkatan kadar asil-KoA lemak dan penurunan kadar
DAG dan TAG hati setelah pemberian makanan tinggi lemak, seperti yang diperkirakan (
575 ). Penurunan DAG hati disertai dengan penurunan translokasi PKCε ( 575 ). Konsisten
dengan hipotesis DAG / nPKC, tikus mtGPAT -/− dilindungi dari resistensi insulin hati yang
diinduksi HFD seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan penekanan HGP selama studi
penjepit hiperinsulinemik-euglisemik dan dengan peningkatan sinyal insulin hati: aktivitas
PI3K terkait IRS2 dan aktivitas AKT ( 575 ). Demikian pula, tikus dengan ekspresi berlebih
mtGPAT hati adenoviral menunjukkan peningkatan DAG hati, translokasi PKCε, dan
resistensi insulin hati ( 567 ). Penghapusan AGPAT2 atau lipin-1 di seluruh tubuh
menyebabkan lipodistrofi parah pada tikus dan manusia, mengacaukan upaya untuk menguji
hipotesis DAG/nPKC dengan model ini ( 170 , 634 ). Analisis pada tikus dengan
penghapusan germline pada lipin hati utama, lipin-2, juga dibingungkan oleh peningkatan
regulasi lipin-1 ( 205 ). Namun, knockdown lipin-1 atau lipin-2 yang dimediasi shRNA pada
tikus yang diberi makan HFD meningkatkan toleransi glukosa dan menurunkan kandungan
DAG dan TAG hati ( 707 , 708 ). Demikian pula, ekspresi berlebih adenoviral lipin-2 akut di
hati sudah cukup untuk mengganggu toleransi glukosa, berhubungan dengan peningkatan
DAG dan TAG hati ( 708 ). Tikus yang mengekspresi lipin-1 secara berlebihan pada otot
rangka mengalami obesitas berat dan resistensi insulin, meskipun mekanisme seluler yang
bertanggung jawab dalam model ini belum diketahui sepenuhnya ( 649 ). Akhirnya, beberapa
gangguan genetik DGAT pada tikus memberikan hasil yang agak bertentangan. Tikus yang
mengekspresi DGAT1 secara berlebihan pada otot rangka menunjukkan peningkatan yang
diharapkan pada TAG mioseluler dan penurunan DAG mioseluler serta terlindung dari
resistensi insulin yang diinduksi oleh HFD ( 491). Meskipun tikus Dgat1 -/− secara tak
terduga terlindungi dari obesitas dan resistensi insulin yang disebabkan oleh HFD, hal ini
mungkin disebabkan oleh peningkatan pengeluaran energi; otot soleus terisolasi yang diobati
dengan lipid dari tikus Dgat1 -/− menunjukkan serapan 2-deoksiglukosa yang terstimulasi
insulin tumpul, konsisten dengan hipotesis DAG/nPKC ( 491 , 782 ). Gangguan DGAT2 juga
menghasilkan fenotipe yang kompleks. Tikus yang mengekspresi DGAT2 secara berlebihan
pada otot menunjukkan penurunan DAG (hanya pada serat otot glikolitik yang relatif tidak
sensitif terhadap insulin) dan secara mengejutkan menunjukkan intoleransi glukosa ringan,
terkait dengan peningkatan kandungan ceramide ( 473 ). Sebaliknya, tikus yang
mengekspresi DGAT2 secara berlebihan di hati menunjukkan peningkatan TAG dan, secara
tak terduga, kandungan DAG ( 371 , 547 ). Tikus-tikus ini mengalami peningkatan
translokasi PKCε hati dan mengalami resistensi insulin hati yang parah, sebagaimana
dibuktikan dengan gangguan penekanan HGP yang sangat parah selama studi penjepit
hiperinsulinemik-euglisemik ( 371 ). Meskipun salah satu dari dua penelitian yang dilakukan
pada tikus dengan ekspresi berlebih DGAT2 spesifik hati tidak mengamati perbedaan
penjepit EGP antara tikus transgenik dan kontrol tipe liar, interpretasi percobaan tersebut
sulit karena kontrol dan tikus transgenik menampilkan penjepit EGP. tingkat yang konsisten
dengan resistensi insulin hati ( 547 ). Konsisten dengan hal ini, tikus yang diberi makan
tinggi lemak dengan knockdown hati DGAT2 yang dimediasi oligonukleotida antisense
menunjukkan penurunan translokasi DAG hati dan PKCε yang terkait dengan peningkatan
sensitivitas insulin hati ( 144 ). Meskipun bukan bagian dari jalur Kennedy, monoasilgliserol
asiltransferase (MGAT) adalah sumber DAG lipogenik lainnya. Mgat1 ditemukan sebagai
pemicu steatosis hati yang diatur oleh PPARγ; Penghancuran Mgat1 oleh adenoviral shRNA
atau antisense oligonukleotida menurunkan hepatosteatosis dan meningkatkan toleransi
glukosa pada tikus yang diberi makan HFD ( 466 , 791 ). Namun, penelitian kedua yang
menggunakan MGAT1 ASO menemukan bahwa peningkatan toleransi glukosa tidak disertai
dengan penurunan IHTG pada tikus yang diberi makan HFD atau tikus ob/ob tetapi secara
tidak terduga disertai dengan peningkatan DAG ( 298 ). Meskipun rasio membran
PKCε/sitosol tidak ditentukan secara formal dalam penelitian ini, kandungan PKCε membran
diturunkan sebesar MGAT1 ASO, menunjukkan bahwa meskipun total DAG hati meningkat,
kumpulan DAG yang tersedia untuk aktivasi PKCε tidak ( 298). Menariknya, tingkat
lipogenesis de novo menurun pada tikus yang diobati dengan MGAT1 ASO meskipun
tingkat DAG meningkat, menunjukkan bahwa fluks lipogenik mungkin lebih penting
daripada tingkat DAG yang stabil dalam memediasi resistensi insulin (791 ) . Singkatnya,
model tikus mengganggu jalur lipogenik (GAMBAR 14) seringkali diperumit oleh
kompensasi fisiologis yang tidak terduga namun umumnya konsisten dengan hipotesis
DAG/nPKC mengenai resistensi insulin yang diinduksi lipid.
 GAMBAR 14.

Model hewan pengerat dari sintesis trigliserida hati yang terganggu. Berbagai model kehilangan fungsi
dan peningkatan fungsi genetik hewan pengerat telah dihasilkan untuk menguji peran diacylgliserol
(DAG) dalam resistensi insulin hati yang diinduksi lipid. Model-model ini secara luas konsisten dengan
hipotesis DAG/protein kinase C (PKC)ε mengenai resistensi insulin hati yang diinduksi lipid. TAG,
triasilgliserol; HFD, diet tinggi lemak, KO, KO. Lihat teks untuk detail dan referensi.

Beberapa model lain dari metabolisme lipid yang diubah secara genetik menjawab hipotesis
DAG/nPKC. Tikus yang kekurangan asam lemak elongase Elovl6 rentan terhadap
hepatosteaosis ketika diberi makan HFD, namun tidak menunjukkan peningkatan translokasi
DAG atau PKCε hati dan terlindungi dari resistensi insulin hati yang diinduksi oleh HFD (
527 ). Gangguan pada diacylgliserol kinase (DAGK), yang mengubah DAG menjadi PA
(reaksi kebalikan dari lipin), juga telah dipelajari. Terdapat 10 isoform DAGK mamalia,
dengan spesifisitas substrat, profil ekspresi jaringan, dan lokalisasi subseluler yang berbeda,
dan data mengenai perannya dalam metabolisme lipid dan resistensi insulin baru mulai
muncul (50 , 517 , 518 , 571 , 573 ) . DAGKδ ditemukan mengalami penurunan pada subjek
dengan T2D, dan tikus Dgkd +/− menunjukkan peningkatan DAG myoseluler dan gangguan
sinyal insulin otot serta serapan glukosa yang distimulasi insulin ( 137 ). Selain itu,
knockdown DAGKζ mengganggu translokasi GLUT4 yang distimulasi insulin pada adiposit
3T3-L1 ( 492 ). Anehnya, tikus knockout DAGKζ menunjukkan peningkatan sensitivitas
insulin otot pada HFD meskipun DAG otot meningkat, tetapi tikus ini juga menderita cacat
pertumbuhan, penurunan adipositas, dan perubahan pemilihan bahan bakar, sehingga
mempersulit interpretasi fenotipe mereka (50 ) . Konsekuensi fisiologis dari ablasi DAGKε
juga tidak pasti, dengan satu kelompok melaporkan perlindungan dari, dan kelompok lainnya
melaporkan peningkatan kerentanan terhadap, intoleransi glukosa yang disebabkan oleh HFD
( 518 , 571 ).

Tikus dengan gangguan genetik pada lipolisis trigliserida telah menghasilkan fenotipe yang
beragam dan menarik. Ekspresi berlebih dari hidrolase TAG, karboksilesterase 2 ( CES2 ),
mengurangi DAG hati pada tikus yang diberi makan lemak tinggi sehubungan dengan
peningkatan toleransi glukosa ( 705 ). Tikus Atgl -/− spesifik adiposa memberikan contoh lain
model yang konsisten dengan hipotesis DAG; tikus ini menunjukkan oksidasi asam lemak
adiposa yang tumpul dan penurunan DAG hepatoseluler, disertai dengan peningkatan
penekanan insulin terhadap produksi glukosa hati selama penjepit euglikemik
hiperinsulinemia ( 12 ). Demikian pula, ekspresi berlebih adenoviral dari Atgl pada hati tikus
yang diberi makan HFD mengurangi DAG hepatik dan meningkatkan sinyal insulin hepatik (
855 ). Tikus Atgl -/− yang spesifik hati mengalami hepatosteatosis berat namun menunjukkan
toleransi glukosa dan insulin yang normal, konsisten dengan hipotesis bahwa IHTG sendiri
tidak menginduksi resistensi insulin hepatik ( 916 ). Demikian pula, tikus yang diobati
dengan shRNA yang dikirimkan secara adenoviral yang menargetkan Atgl selama 12 minggu
mengalami peningkatan TAG dan DAG hati tetapi mempertahankan toleransi glukosa normal
dan menunjukkan glikemia puasa yang lebih rendah dibandingkan kontrol ( 597 ). Fenotipe
ini kemungkinan mencerminkan pentingnya lipolisis intrahepatik untuk dukungan
glukoneogenik (misalnya, melalui masuknya gliserol ke dalam glukoneogenesis dan aktivasi
asetil KoA pada PC).

Secara keseluruhan, setidaknya dua lusin penelitian pada hewan pengerat yang menggunakan
intervensi genetik atau farmakologis untuk mengubah kerja insulin hati telah mengamati
hubungan terbalik antara kandungan DAG hati dan sensitivitas insulin hati (646 ) . Namun
selain yang dibahas di atas ( 298 , 547 , 597 ), beberapa model tikus yang dimodifikasi secara
genetik juga menghasilkan fenotip yang tampaknya memisahkan akumulasi DAG dari
resistensi insulin hati, sehingga menimbulkan skeptisisme terhadap hipotesis DAG-PKC
mengenai resistensi insulin yang diinduksi lipid. ( 20 , 231 ). Tikus yang mengekspresi
ChREBP secara berlebihan diperkirakan menunjukkan peningkatan regulasi beberapa gen
lipogenik dan mengembangkan steatosis hati dengan peningkatan DAG hati ( 49 ). Namun
tikus yang mengekspres ChREBP secara berlebihan memiliki toleransi glukosa dan insulin
yang normal pada diet chow biasa dan bahkan terlindungi dari kerusakan yang disebabkan
oleh HFD pada toleransi glukosa dan sinyal insulin hati ( 49 ). Meskipun aktivasi PKCε tidak
ditentukan dalam penelitian ini, hal ini menantang kecukupan akumulasi DAG lipogenik
untuk resistensi insulin hati dan menunjukkan manfaat potensial dari penyimpanan lipid yang
tepat ( 496 ). Model tikus penting lainnya yang tidak konsisten dengan hipotesis DAG
mengenai resistensi insulin hati adalah tikus knockout protein transfer trigliserida
mikrosomal spesifik hati ( Mttp ) ( 543 ). Tikus-tikus ini mempunyai kelainan pada sekresi
lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan karenanya mengakumulasi lipid hati,
termasuk DAG, ceramide, dan TAG, meskipun berat badan dan massa jaringan adiposanya
normal (543 ) . Meskipun terjadi akumulasi lipid di hati, tikus Mttp -/− yang spesifik hati
menunjukkan sensitivitas insulin hati yang normal selama studi penjepit hiperinsulinemia-
euglisemik ( 543 ). Aktivasi PKCε tidak dinilai pada tikus ini, dan adipositas normalnya
menunjukkan bahwa kerja insulin hati tidak langsung (dimediasi oleh penekanan lipolisis
adiposa) kemungkinan besar masih utuh; hal ini mungkin menjelaskan penekanan normal
produksi glukosa hepatik yang diamati selama klem ( 543 ). Model provokatif lainnya
adalah tikus Hdac3 -/− yang spesifik terhadap hati , yang mengembangkan hepatosteatosis
khas yang ditandai dengan tetesan lipid yang sangat kecil dan berkurangnya kumpulan asil
KoA, dan menunjukkan penurunan insulin puasa, peningkatan toleransi glukosa, dan
peningkatan toleransi insulin pada makanan biasa. ( 812 ). Di sini, meskipun DAG hati
meningkat beberapa kali lipat pada makanan biasa, aktivasi PKCε tidak diamati pada Hdac3
-/−
tikus, contoh lain dimana ketidaksesuaian antara lipid hati dan kerja insulin hati disertai
dengan kesesuaian antara aktivasi PKCε hati dan kerja insulin hati ( 812 ).

Tantangan utama terhadap hipotesis DAG/nPKC yang membawa kemajuan penting di bidang
ini datang dari tikus dengan antisense oligonukleotida knockdown dari koaktivator ATGL
CGI-58. Tikus ini menunjukkan hepatosteatosis berat dan peningkatan kandungan DAG
hepatik, namun tetap mempertahankan sinyal insulin hepatik normal dan menekan produksi
glukosa hepatik secara normal selama penjepitan euglikemik hiperinsulinemia ( 98 , 115 ).
Meskipun salah satu penjelasan untuk data ini adalah bahwa peningkatan DAG tidak cukup
untuk menginduksi resistensi insulin hati, interpretasi yang lebih berbeda juga mungkin
dilakukan. Misalnya, PKCε diamati melakukan translokasi ke tetesan lipid pada tikus yang
diobati dengan CGI-58 ASO, bukan ke fraksi terkait membran seperti yang biasanya diamati
pada resistensi insulin yang diinduksi lipid (115 ) . Ada kemungkinan bahwa aktivitas
DAG/nPKC tetesan lipid preferensial merupakan sekuestrasi PKCε dari kompartemen yang
terlibat dalam perdagangan dan pensinyalan reseptor insulin, seperti alat sekretori dan
membran plasma. Fenotip serupa pada tikus dengan ekspresi berlebih perilipin 5 adenoviral
di hati, ditandai dengan peningkatan TAG dan DAG hati dengan sensitivitas insulin hati yang
terjaga, mungkin melibatkan mekanisme serupa ( 848 ). Sebagai hasil dari meningkatnya
kesadaran akan pentingnya lokalisasi DAG, dalam beberapa tahun terakhir telah menjadi
praktik standar untuk mengukur tingkat DAG di beberapa kompartemen subseluler.

Cara lain untuk membagi DAG seluler adalah dengan komposisi rantai asil: panjang dan
saturasi. Secara in vitro, spesies DAG yang berbeda dapat mengaktifkan isoform PKC
dengan potensi yang sedikit berbeda, meskipun tidak ada dasar molekuler yang jelas untuk
perbedaan tersebut yang telah diidentifikasi ( 510 ). In vivo, berbagai penelitian telah
mengamati hubungan positif, negatif, atau tidak ada sama sekali antara derajat saturasi gugus
asil dan resistensi insulin ( 21 , 53 , 819 , 866d ). Komposisi DAG sebagian besar merupakan
fungsi dari ketersediaan asam lemak yang bersirkulasi, yang dapat membatasi kegunaan
penelitian yang dilakukan dengan menggunakan infus lipid akut atau HFD hewan pengerat
sintetis untuk menjawab pertanyaan ini. Koreksi yang hati-hati untuk beberapa perbandingan
juga penting untuk penelitian di mana koefisien korelasi dihitung untuk banyak spesies lipid.

Perbedaan penting terakhir yang perlu dipertimbangkan berkaitan dengan stereoisomer DAG.
DAG ada sebagai salah satu dari tiga stereoisomer: sn -1,2, sn- 2,3, atau sn -1,3 tergantung
pada penempatan dua rantai asil lemak di sepanjang tulang punggung tiga karbon gliserol.
Hanya sn -1,2-DAG yang mampu mengaktifkan isoform PKC ( 680 ). Stereospesifisitas ini
mempunyai implikasi fisiologis yang penting. Enzim lipolitik ATGL lebih disukai
menghasilkan sn- 1,3-DAG daripada sn -1,2-DAG yang mengaktivasi PKC , dengan alasan
menentang lipolisis intraseluler sebagai pendorong resistensi insulin seluler yang dimediasi
nPKC ( 210 ). Relevansi stereoisomer DAG dalam lipolisis juga disorot oleh penelitian
terhadap tikus knockout HSL, yang menunjukkan peningkatan pengambilan glukosa yang
distimulasi insulin meskipun terdapat peningkatan kandungan otot sn -1,3-DAG; sn -1,2-
DAG konten tidak terpengaruh oleh hilangnya HSL ( 754 ). Masuk akal bahwa fluks DAG
lipogenik, bukan fluks DAG lipolitik, mendorong resistensi insulin yang dimediasi
DAG/nPKC. Menariknya, ekspresi mRNA Dgat2 menurun pada hati steatotik tikus yang
sensitif terhadap insulin dengan penghapusan Atgl atau CGI-58 spesifik hati serta pada tikus
yang diobati dengan CGI-58 ASO, menunjukkan kompensasi antilipogenik ( 98 , 290 , 916 ).
Pengukuran DAG spesifik stereoisomer tidak sering dilaporkan, dan migrasi asil spontan
cenderung mengubah sn -1,2- menjadi sn -1,3-DAG selama persiapan sampel. Namun,
penelitian baru-baru ini melaporkan konsentrasi DAG otot dibagi berdasarkan stereoisomer,
kompartemen, dan spesies dalam kelompok manusia yang mencakup atlet, kontrol kurus,
subjek obesitas, dan subjek dengan T2D (619 ) . Para pekerja ini menemukan peningkatan
total sn- 1,2-DAG pada subjek T2D dibandingkan dengan kontrol lean pada total lisat seluler
dan fraksi sarkolema, namun tidak pada fraksi mitokondria/ER, nuklir, atau sitosol ( 619 ).
Dalam percobaan terkait, Pesta et al. telah menemukan bahwa atlet yang sensitif terhadap
insulin telah mengurangi translokasi PKCθ di otot dibandingkan dengan subjek yang resisten
terhadap insulin yang mengalami obesitas, hal ini menunjukkan bahwa perbedaan dalam
kompartementasi dan/atau distribusi stereoisomer DAG mungkin menjelaskan perbedaan
dalam sensitivitas insulin otot di antara populasi-populasi ini meskipun terdapat peningkatan
total yang serupa konten TAG dan DAG otot (D. Pesta, D. Zhang, G. Shulman, M. Roden,
hasil tidak dipublikasikan). Upaya lebih lanjut, baik dalam penyempurnaan metodologi dan
standardisasi, serta pengumpulan data di berbagai populasi, kemungkinan besar akan muncul
di bidang ini.

Penting juga untuk menyadari bahwa perubahan sumbu DAG/nPKC yang diukur di semua
model harus ditafsirkan dengan hati-hati karena metode praktis yang tersedia saat ini untuk
mengukur tingkat DAG dan aktivasi nPKC relatif kasar, tidak memiliki resolusi spasial
organel dan resolusi temporal. Misalnya, fraksi ‟membranˮ atau ‟partikulatˮ yang biasanya
digunakan untuk menginterogasi kompartementasi DAG atau translokasi PKC mengandung
membran plasma, membran mitokondria, retikulum endoplasma, membran Golgi, dan
endomembran lainnya ( 115 ) . Peneliti biasanya tidak dapat memastikan bahwa pola
gangguan DAG/nPKC pada model tikus tertentu sesuai dengan pola yang diamati pada
resistensi insulin manusia pada umumnya. Juga tidak pasti bahwa kompartemen yang relevan
untuk aktivasi sumbu DAG/PKC adalah membran plasma, meskipun hal ini diasumsikan
secara luas. Interaksi DAG-PKCε telah ditunjukkan pada fibroblas 3T3 terjadi terutama di
Golgi, di mana protein penahannya RACK2 terlokalisasi ( 469 , 648 ). Residu triptofan
tunggal dalam domain C1 yang mengikat DAG pada nPKC juga tampaknya memfasilitasi
penargetan ke Golgi ( 199 ). Meskipun membran Golgi adalah komponen fraksi 'membran'
yang biasanya digunakan untuk menginterogasi sumbu DAG/PKC, belum ada penelitian
yang secara khusus meneliti aktivasi sumbu DAG/nPKC di Golgi pada resistensi insulin
seluler. Pembentukan sn -1,2-DAG paling baik dipelajari di organel lain: pada membran
plasma oleh pembelahan fosfolipase C fosfatidylinositol 4,5-bifofat (mekanisme utama untuk
aktivasi isoform PKC klasik seperti PKCα, β1, β2, dan γ), dan dalam retikulum endoplasma
oleh asam fosfatidat fosfatase pada jalur Kennedy atau oleh aktivitas MGAT ( 211 ). Namun,
sn -1,2-DAG juga terdapat di Golgi, yang memberi sinyal pada perdagangan protein
membran ( 36 , 730 ). Selain itu, RACK2 adalah komponen kompleks coatomer yang
memediasi perdagangan vesikel antara ER dan Golgi, menyoroti crosstalk yang luas antara
struktur-struktur ini ( 648 ). Secara keseluruhan, mengingat apa yang diketahui tentang
bagaimana gugus DAG yang berbeda dapat berpartisipasi dalam resistensi insulin,
penyempurnaan yang masuk akal dari hipotesis awal bahwa DAG mengaktifkan isoform
nPKC mungkin adalah bahwa sn -1,2-DAG lipogenik bekerja di Golgi untuk mengaktifkan
isoform nPKC (GAMBAR 15).
 GAMBAR 15.

Lokalisasi subseluler dan stereoisomer diacylgliserol (DAG). DAG diproduksi oleh aksi berbagai enzim
di beberapa situs intraseluler, hanya sedikit yang digambarkan. Pada membran plasma, fosfolipase C
(PLC) menghasilkan sn -1,2-DAG dari fosfatidilinositol-4,5-bifosfat (PIP 2 ); DAG ini sangat penting
untuk aktivasi isoform protein kinase C (PKC) klasik yang juga memerlukan pelepasan Ca2 + di bagian
hilir aktivitas PLC. Enzim lipogenik jalur Kennedy terlokalisasi di retikulum endoplasma (ER) dan
menghasilkan sn -1,2-DAG. Isoform PKC baru menampilkan lokalisasi signifikan ke Golgi. Khususnya
untuk PKCε, hal ini sebagian disebabkan oleh lokalisasi Golgi dari protein adaptor RACK2. RACK2
juga berpartisipasi dalam transportasi vesikel antara ER dan Golgi, dan Golgi DAG mengatur
perdagangan protein ke membran plasma. Khususnya, DAG lipolitik yang dihasilkan oleh aksi adiposa
trigliserida lipase (ATGL) pada tetesan lipid adalah stereoisomer sn -1,3 dan tidak diperkirakan akan
mengaktifkan isoform PKC.

Setelah mempertimbangkan beberapa model yang dirancang untuk menguji peran DAG
dalam resistensi insulin, kami sekarang mengalihkan perhatian kami ke model yang
dihasilkan untuk menguji secara genetik peran aktivasi nPKC dalam resistensi insulin yang
diinduksi lipid. Model pertama yang dilaporkan adalah seekor tikus yang secara ektopik
mengekspresikan PKCθ yang dominan-negatif dan mati kinase khususnya pada otot rangka (
753 ). Tanpa diduga, tikus ini mengalami obesitas terkait usia yang disertai intoleransi
glukosa dan gangguan sinyal insulin otot ( 753 ). Demikian pula, tikus knockout PKCθ
seluruh tubuh lebih rentan terhadap obesitas yang disebabkan oleh HFD dan resistensi
insulin karena penurunan aktivitas fisik dan pengeluaran energi ( 256 ). Namun, ketika
dilakukan uji paling sederhana terhadap resistensi insulin yang diinduksi lipid – infus lipid
akut – tikus knockout PKCθ sepenuhnya terlindungi dari resistensi insulin otot rangka ( 405
). Ekspresi berlebih PKCθ juga cukup untuk menyebabkan resistensi insulin pada miosit
yang dikultur ( 292 ). Hasil yang berbeda ini menunjukkan bahwa selain kemungkinan peran
patofisiologis dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid, PKCθ mungkin memiliki peran
fisiologis yang belum ditentukan dalam aksi insulin otot rangka normal dan/atau
keseimbangan energi. Mereka juga menunjukkan bahwa walaupun PKCθ kemungkinan
terlibat dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid, hal ini tidak sepenuhnya diperlukan
untuk resistensi insulin otot yang berhubungan dengan obesitas.

Peran PKCε dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid juga telah diuji secara genetik.
Penghancuran oligonukleotida antisense dari PKCε khususnya di hati dan WAT melindungi
tikus dari resistensi insulin hati ketika diberi makan HFD 3 hari ( 722 ). Selain itu, tikus
knockout PKCε seluruh tubuh benar-benar terlindungi dari intoleransi glukosa ketika diberi
HFD 1 minggu meskipun kandungan TAG dan DAG hati meningkat ( 668 ). Dengan jangka
waktu pemberian makanan tinggi lemak yang lebih lama pada tikus knockout PKCε,
penilaian fenotip hati dikacaukan oleh peningkatan fungsi sel β, namun peningkatan toleransi
glukosa tetap ada ( 741 ) . Dengan demikian model genetik yang tersedia konsisten dengan
peran PKCε dalam patofisiologi resistensi insulin hati yang diinduksi lipid.

Kontribusi aktivasi PKCδ terhadap resistensi insulin yang diinduksi lipid belum sepenuhnya
dipahami. Translokasi PKCδ telah diamati pada hati tikus yang diinfus lipid ( 450 ), dan
model tikus juga mendukung peran buruk nPKC ini dalam kerja insulin hati. Tikus knockout
PKCδ, baik yang spesifik seluruh tubuh atau hati, telah mengurangi program transkripsi
untuk glukoneogenesis dan lipogenesis dan menunjukkan peningkatan sinyal insulin hepatik,
sedangkan tikus yang mengekspresi PKCδ secara berlebihan di hati tidak toleran terhadap
glukosa (59 ) . Namun, baik manusia dengan NAFLD maupun tikus yang diberi makan tinggi
lemak selama 3 hari tidak menunjukkan peningkatan translokasi PKCδ hati, sehingga
menantang relevansi fisiologis dari pengamatan ini ( 445 , 721 ). Penurunan kapasitas
lipogenik tikus knockout PKCδ pada gilirannya dapat menurunkan aktivasi sumbu
DAG/PKCε, yang secara langsung memediasi perbaikan yang diamati dalam kerja insulin
hati. Peran PKCδ dalam resistensi insulin otot rangka sangatlah kompleks. Penelitian in vitro
menunjukkan bahwa aktivasi PKCδ sebenarnya dapat meningkatkan kerja insulin mioseluler
( 91 , 92 ). Namun hipotesis ini tidak didukung oleh data in vivo. Pada otot rangka tikus
muda, ekspresi PKCδ rendah dan, yang menarik, menurun dengan pemberian makanan
berlemak ( 482 ). Oleh karena itu, penghapusan PKCδ spesifik otot (tikus M-PKCδKO) tidak
memberikan perlindungan dari resistensi insulin otot yang diinduksi HFD pada tikus muda (
482 ). Namun, ekspresi PKCδ otot rangka meningkat seiring bertambahnya usia, dan tikus
M-PKCδKO yang tua menunjukkan perlindungan dari intoleransi glukosa terkait usia ( 482 ).
Memahami peran potensial PKCδ dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid memerlukan
penelitian lebih lanjut.

Meskipun model genetik ini telah memberikan petunjuk penting terhadap peran spesifik
jaringan dari berbagai nPKC dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid, menetapkan
signifikansi patofisiologis dari sumbu DAG/nPKC memerlukan penjelasan mekanisme
molekuler dimana nPKC teraktivasi mengganggu kerja insulin. Jika sumbu DAG/nPKC
memediasi resistensi insulin yang diinduksi lipid, mekanisme yang paling mudah adalah
fosforilasi serin/treonin langsung dari mediator pensinyalan insulin. Hipotesis ini telah lama
dilakukan, namun bukti konklusif yang menghubungkan situs fosforilasi serin/treonin
spesifik dengan resistensi insulin yang diinduksi lipid baru mulai muncul baru-baru ini.

Pekerjaan awal yang menyelidiki penghambatan PKC terhadap sinyal insulin menggunakan
ester phorbol, terutama phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA) [juga dikenal sebagai 12- O
-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)]. Ester phorbol pertama kali diamati menurunkan
fosforilasi tirosin INSR dan sintesis glikogen yang distimulasi insulin pada tahun 1984 ( 822
). Penghambatan ini dikaitkan dengan fosforilasi serin dan treonin INSR dan dibalik dengan
pengobatan alkali fosfatase ( 821 , 822 ). Bukti-bukti ini, bersama dengan demonstrasi tahun
1986 yang menyatakan bahwa sediaan PKC yang dimurnikan (meskipun dengan aktivitas
yang bergantung pada Ca 2+ ) dapat memfosforilasi INSR yang dimurnikan ( 77 ),
menyarankan bahwa PKC dapat secara langsung menghambat aktivitas IRK. Pencarian
lokasi spesifik fosforilasi serin dan treonin pada INSR menghasilkan beberapa kandidat,
sebagian besar berada pada ekor reseptor terminal COOH yang relatif tidak terstruktur. Situs-
situs ini termasuk Thr 1348 ( 478 ), Ser 1327 ( 156 ), Ser 1305 /Ser 1306 ( 479 ), Ser 1006 ( 802 ),
dan Ser 1035 /Ser 1037 ( 489 , 802 ). Namun, ester phorbol adalah aktivator nonspesifik dari
beberapa isoform PKC, dan sebagian besar penelitian di atas menggunakan ester phorbol
atau isoform cPKC seperti PKCα atau PKCβII. Meskipun telah dilakukan penelitian yang
cermat, kandidat lokasi ini pada akhirnya tidak terlibat dalam resistensi insulin in vivo ( 82 ,
394 , 564 ). Satu kemungkinan pengecualian terhadap paradigma ini adalah Ser 994 , yang
merupakan substrat in vitro dari isoform PKCα, β, dan ζ serta kinase pengikat TANK 1;
fosforilasi INSR Ser 994
hati telah terbukti meningkat pada keadaan basal pada beberapa model
hewan pengerat yang mengalami resistensi insulin terkait obesitas ( 155 , 559 , 802 ).
Namun, wawasan mekanistik tentang peran fosforilasi Ser 994 dalam aktivitas INSR kinase
masih kurang.

Dengan pengamatan bahwa aktivasi PKCθ terlibat dalam resistensi insulin otot rangka yang
diinduksi lipid dan bahwa PKCε terlibat dalam resistensi insulin hati yang diinduksi lipid,
penyelidikan mekanistik beralih ke isoform spesifik ini. Pada tahun 2004, pengujian in vitro
kinase dan eksperimen berbasis sel mengidentifikasi IRS1 Ser 1101 sebagai substrat PKCθ
dalam miosit ( 494 ). IRS1 Ser 1101 terfosforilasi dalam waktu 15 menit setelah stimulasi
insulin dan mengganggu fosforilasi tirosin IRS1, yang menunjukkan bahwa ia mungkin
bekerja dalam rangkaian umpan balik negatif akut untuk melemahkan kerja insulin ( 494 ).
Peningkatan fosforilasi IRS1 Ser 1101 pada otot telah dilaporkan pada manusia yang
mendapat infus lipid akut, terkait dengan perkembangan resistensi insulin otot ( 819 ).
Namun, rangsangan lain, termasuk PMA, faktor nekrosis tumor (TNF)-α, asam arakidonat,
dan asam oleat, juga diamati meningkatkan fosforilasi IRS1 Ser 1101 ( 494 ). Selain itu, kinase
S6 kinase 1 (S6K1) yang teraktivasi asam amino kemudian terbukti memfosforilasi IRS1 Ser
1101 sebagai respons terhadap status nutrisi, menunjukkan regulasi yang kompleks dan
terintegrasi dari situs fosforilasi yang penting secara fungsional ini ( 846 ). IRS1 dapat
difosforilasi di lebih dari 50 situs serin/treonin, yang sebagian besar diatur secara dinamis
oleh insulin dan rangsangan metabolik lainnya; dasar struktural dimana peristiwa fosforilasi
serin/treonin tertentu dapat mengganggu fosforilasi tirosin IRS1 sebagian besar tidak
diketahui ( 169 , 300 ). Kesulitan dalam menetapkan peran sebab akibat pada lokasi
fosforilasi IRS spesifik dalam sensitivitas atau resistensi insulin ditandai dengan kasus IRS1
Ser 307 , yang telah lama dianggap sebagai penanda resistensi insulin yang dipicu oleh
peradangan melalui c-Jun NH 2 -terminal kinase (JNK; lihat sekte VII) ( 465 ). Meskipun ada
banyak bukti yang menunjukkan bahwa fosforilasi IRS1 Ser 307 memediasi resistensi insulin,
tikus yang homozigot untuk mutasi Ser307Ala secara mengejutkan lebih rentan terhadap
resistensi insulin yang disebabkan oleh pola makan ( 167 ). Demikian pula, tikus percobaan
alanin untuk situs fosforilasi IRS1 lain yang telah dipelajari dengan baik, Ser 302 , tidak
menunjukkan kerusakan pada kerja insulin otot ( 168). Kompleksitas yang membingungkan
dari fosforilasi serin/treonin IRS1 tampaknya menimbulkan keraguan pada hipotesis bahwa
situs fosforilasi IRS tunggal dapat menunjukkan kontrol hidup/mati atas intensitas sinyal
IRS; sebaliknya, model yang lebih layak memperlakukan peristiwa fosforilasi IRS sebagai
modulator sinyal yang berperan kecil secara individual namun secara kolektif berperan besar
dalam melemahkan dan/atau menghambat sinyal IRS ( 169 ). Meskipun kepentingan spesifik
fosforilasi PKCθ dari IRS1 Ser 1101 tidak pasti, ada laporan tentang mediator potensial lain
dari resistensi insulin otot yang diinduksi PKCθ. PKCθ telah dilaporkan memfosforilasi
kinase 1 yang bergantung pada fosfoinositida (PDK1) Ser 504 dan Ser 532 dalam myotube
yang diberi perlakuan palmitat, dengan peristiwa fosforilasi ini terkait dengan gangguan
fosforilasi Akt Thr 308 yang dimediasi PDK1 ( 873 ). Target terakhir PKCθ yang menarik adalah
faktor pertukaran guanin GIV/Girdin, yang berinteraksi dengan INSR, IRS1, dan PI3K dan
diperlukan untuk pengambilan glukosa yang distimulasi insulin ( 514 ); PKCθ menghambat
GIV melalui fosforilasi Ser 1689 , menurunkan sinyal PI3K-AKT ( 500 ). GIV terbukti
diperlukan untuk resistensi insulin yang diinduksi palmitat terhadap pengambilan glukosa di
myotube L6, ekspresi mutan Ser1689Asp GIV fosfomimetik cukup untuk menghilangkan
pengambilan glukosa yang distimulasi insulin di myotube L6, dan fosforilasi GIV Ser 1689
sangat menurun dengan pengobatan pioglitazone pada wanita dengan sindrom ovarium
polikistik ( 514 ). Meskipun menjanjikan, pemahaman penuh tentang signifikansi fisiologis
peristiwa fosforilasi ini memerlukan penelitian di masa depan, dan substrat PKCθ lainnya
dalam kaskade pensinyalan insulin proksimal mungkin belum terungkap.

Upaya untuk memahami hubungan mekanistik antara PKCε dan resistensi insulin hati juga
membuahkan hasil yang menarik. Karena cacat sinyal resistensi insulin hati dapat ditelusuri
sejauh proksimal aktivitas IRK ( 116 , 155 , 161 , 722 ), penghambatan langsung aktivitas
IRK oleh PKCε dihipotesiskan. PKCε terbukti memberikan imunopresipitasi bersama INSRβ
di hati, menunjukkan interaksi langsung ( 722 ). Lebih lanjut, PKCε rekombinan yang
bergantung pada dosis menghambat aktivitas IRK rekombinan secara in vitro, dan INSR
hepatik yang diimunisasi secara imunopresipitasi dari tikus yang diobati dengan antisense
oligonukleotida (ASO) yang menargetkan PKCε menunjukkan perlindungan lengkap dari
gangguan aktivitas IRK yang disebabkan oleh HFD (722 ) . Namun, dasar mekanistik
penghambatan aktivitas IRK PKCε tidak diketahui sampai saat ini. Spektrometri massa
fosfopeptida dari pengujian PKCε/IRK kinase in vitro mengungkapkan situs fosforilasi baru
dalam loop aktivasi IRK, Thr 1160 ( 645 ). Treonin ini disimpan dalam metazoa yang
berkerabat jauh seperti Drosophila , dan fosforilasinya diperkirakan akan mengganggu
konfigurasi normal IRK aktif melalui hambatan sterik dan tolakan elektrostatik ( 645 ).
Memang benar, mutasi fosfomimetik Thr1160Glu menghasilkan INSR yang hampir mati
kinase ( 645 ). Sebaliknya, mutasi Thr1160Ala menghapuskan penghambatan IRK oleh
PKCε in vitro ( 645 ). Tikus knock-in Insr T1150A dilindungi dari resistensi insulin hati yang
diinduksi oleh HFD, menunjukkan bahwa fosforilasi Thr 1160 adalah mekanisme yang
relevan secara fisiologis untuk resistensi insulin hati yang diinduksi lipid ( 645 ). Studi-studi
ini mendukung model resistensi insulin hati yang diinduksi lipid dimana aktivasi sumbu
DAG/PKCε mendorong fosforilasi penghambatan langsung INSR Thr 1160 (GAMBAR 16).
Yang penting, meskipun kerusakan ini terlokalisasi pada reseptor insulin, hal ini bukanlah
penurunan jumlah reseptor dan oleh karena itu paling baik diklasifikasikan sebagai
kerusakan pasca-reseptor, yang menggeser kurva respon dosis insulin ke kanan dan ke
bawah. Namun untuk sebagian besar kurva respons dosis insulin yang bergeser ini, resistensi
insulin hati yang dimediasi DAG/PKCε/INSR dapat diatasi dengan hiperinsulinemia portal
yang sering menyertai resistensi insulin ringan-sedang. Konsep ini harus diterapkan pada
sintesis glikogen hati yang distimulasi insulin dan lipogenesis de novo yang distimulasi
insulin seperti yang dibahas pada bagian IV. Meskipun model ini cukup untuk
memperhitungkan pola pensinyalan yang biasanya diamati pada resistensi insulin hati
(misalnya, aktivasi PKCε, penghambatan IRK, dan semua efektor hilir), namun ada
kemungkinan bahwa mekanisme tambahan yang bergantung atau tidak bergantung pada
PKCε untuk lipid- resistensi insulin hati yang diinduksi bersifat operatif.
 GAMBAR 16.

Sumbu diasilgliserol (DAG)/protein kinase C (PKC)ε pada resistensi insulin hati yang diinduksi lipid.
Kelebihan gizi kronis meningkatkan akumulasi lipid intrahepatik. Meskipun lipid ini terutama disimpan
sebagai trigliserida yang relatif inert, kadar lipid bioaktif DAG, zat antara kedua dari belakang dalam
sintesis trigliserida, juga meningkat. DAG mengaktifkan isoform PKC dengan mendorong translokasi
PKC ke membran sel, dan translokasi PKCε khususnya meningkat secara kronis dan dapat direproduksi
dalam keadaan resistensi insulin hati yang diinduksi lipid. PKCε merusak kerja insulin dengan secara
langsung memfosforilasi dan menghambat reseptor insulin (INSR) di Thr 1160 dalam loop aktivasi
domain tirosin kinase-nya.

Secara keseluruhan, penelitian-penelitian ini telah memperjelas sekaligus meragukan

hipotesis DAG/nPKC, sehingga hipotesis tersebut menjadi lebih fokus dan spesifik.
Manipulasi genetik dan farmakologis telah menghasilkan bukti kuat mengenai peran kausal
aktivasi sumbu DAG/nPKC dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid, sementara studi
korelatif pada hewan pengerat “tipe liar” dan manusia menunjukkan relevansi fisiologis. Era
tikus yang dimodifikasi secara genetis telah mendukung sekaligus menantang hipotesis
tersebut, namun dengan selalu adanya peringatan mengenai kompensasi yang tidak fisiologis.
Penerapan biologi sel tingkat lanjut dan kimia analitik, terutama pada sel dan jaringan
dengan jalur penanganan lipid yang utuh, akan diperlukan untuk mendorong kemajuan lebih
lanjut dalam memahami apakah, kapan, di mana, dan bagaimana diacylgliserol mengaktifkan
nPKC untuk mengganggu sinyal insulin.

C. Ceramide dan Resistensi Insulin

The sphingolipids, which derive from the condensation of serine and, primarily, palmitoyl
CoA, encompass hundreds of distinct lipid species (325). Initial suggestions that
sphingolipids might interact with insulin action came from in vitro reports that sphinganine
and sphingosine blocked insulin-stimulated 2-deoxyglucose uptake in 3T3-L1 fibroblasts
(574). Sphingosine was also shown to impair maximal insulin-stimulated glucose uptake and
lipogenesis in cultured adipocytes (695, 779). Early studies of ceramides, produced by the
covalent addition of a fatty acyl group to sphingosine, used short-chain (C2, C6) cell-
permeable ceramides, often at supraphysiological concentrations. These studies largely
agreed that adding ceramide to the culture medium inhibited insulin action, but reported
different sites of blockade. Some groups reported inhibition of INSR tyrosine kinase activity
by ceramides (385, 617), while others found no impairment in proximal insulin signaling
(574, 740, 809, 874, 956). The 1998 reports that C2-ceramides inhibited insulin action at the
level of AKT–distal to INSR-IRS-PI3K activation–were particularly influential in guiding
consensus for the mechanism of ceramide-induced insulin resistance (809, 956). The
mechanism for C2-ceramide inhibition of AKT has been linked to both increased PP2A
activity (715, 748, 806, 961) and defective insulin-stimulated AKT translocation (805)
through activation of atypical PKCζ (67, 241, 659, 806). Subsequent studies of ceramide-
induced insulin resistance have focused on AKT inhibition as the primary mechanism.

Ceramide rantai pendek menyediakan alat eksperimental awal yang mudah digunakan untuk
penelitian in vitro, namun ceramide endogen yang paling umum mengandung palmitat atau
asam lemak jenuh rantai panjang (SFA) lainnya. Oleh karena itu, sebagian besar penelitian
terbaru tentang resistensi insulin yang diinduksi ceramide berfokus pada efek SFA. Palmitat
berpotensi menginduksi resistensi insulin pada miosit dan hepatosit yang dikultur, terutama
ketika fosforilasi AKT Ser 473 digunakan sebagai pembacaan utama resistensi insulin ( 126 ,
740 ). Namun, ketika pembacaan fungsional resistensi insulin seperti sintesis glikogen yang
distimulasi insulin, pengambilan glukosa, dan penekanan HGP digunakan, palmitat
menginduksi resistensi insulin dengan tingkat yang sama seperti asam lemak tak jenuh
(USFA) seperti oleat dan linoleat ( 323 , 740 ) . Karena USFA tidak meningkatkan kadar
ceramide, maka ceramide tidak dapat menjadi satu-satunya mediator resistensi insulin yang
diinduksi lipid ( 124 ).

Peran potensial ceramide dalam resistensi insulin otot yang diinduksi SFA telah diselidiki
dalam beberapa penelitian in vitro dan in vivo di mana sintesis ceramide terganggu dan kerja
insulin dinilai. Banyak dari penelitian ini menggunakan produk jamur alami myriocin, yang
menghambat langkah pertama dalam biosintesis ceramide: aktivitas serine
palmitoyltransferase-1 ( 127 , 545 ). Misalnya, infus minyak lemak babi yang kaya palmitat
menyebabkan resistensi insulin otot akut pada tikus, terkait dengan peningkatan DAG
mioseluler dan ceramide; pengobatan myriocin sebagian mencegah resistensi insulin ini,
terkait dengan pencabutan ceramide tetapi tidak dengan akumulasi DAG ( 322 , 323 ). Selain
itu, perlakuan awal myriocin dalam myotube C2C12 sepenuhnya mencegah resistensi insulin
yang diinduksi palmitat, namun tidak diinduksi linoleat ( 323 ). Namun, penelitian lain
menemukan bahwa pengobatan myriocin tidak membalikkan intoleransi glukosa pada tikus
yang diberi makan SFA meskipun kandungan ceramide otot telah dinormalisasi ( 243 ).
Perancu utama dalam banyak penelitian tentang resistensi insulin yang diinduksi ceramide,
bahkan penelitian yang dirancang untuk secara khusus memodifikasi biosintesis ceramide,
adalah perubahan yang terjadi bersamaan di seluruh lipidome, termasuk perubahan pada
mediator resistensi insulin lain yang diduga seperti DAG (101 , 102 ) . Misalnya, myriocin,
yang digambarkan sebagai “pekerja keras” dalam penelitian ceramide ( 127 ), telah terbukti
mengubah keseimbangan energi, penambahan berat badan, dan akumulasi lipid ektopik
dalam berbagai model obesitas ( 934 ). Kontribusi relatif dari masing-masing modulator
sensitivitas insulin otot yang diketahui terhadap keseluruhan fenotip hewan pengerat yang
diberi myriocin sulit untuk dinilai.

Ceramide juga telah diselidiki untuk mengetahui peran potensialnya dalam resistensi insulin
hati yang diinduksi lipid. Tikus yang kekurangan satu salinan dihydroceramide synthase 1 (
Des1 +/− ) menunjukkan peningkatan sensitivitas insulin dalam tes toleransi insulin
(walaupun kadar ceramide seluruh tubuh serupa dengan teman serasah tipe liar dan toleransi
glukosa tidak berubah) ( 323 ). Tikus dengan haploinsufisiensi ceramide synthase 2 ( CerS2
+/−
), yang menghasilkan ceramide rantai sangat panjang (C22/C24), tidak menunjukkan
perubahan total kandungan ceramide hepatik ( 672 ). Namun, tikus CerS2 +/− menggeser
komposisi rantai asil dari ceramide hepatiknya untuk meningkatkan ceramide C16:0
(palmitoyl), dan hal ini dikaitkan dengan memburuknya steatosis hati dan resistensi insulin;
steatosis setidaknya sebagian disebabkan oleh cacat oksidasi lipid mitokondria ( 672 ).
Keberadaan steatosis hati dalam banyak model eksperimental biosintesis ceramide yang
terganggu ( 61 , 323 ) mempersulit upaya untuk mengidentifikasi mediator yang bertanggung
jawab. Bahkan dalam model metabolisme lipid yang secara genetik mengganggu, hewan
pengerat dan manusia dengan peningkatan trigliserida hati juga umumnya menunjukkan
peningkatan DAG ( 115 , 144 , 371 , 547 ). Selain itu, penelitian lipidomik manusia baru-
baru ini mencatat hubungan positif antara ceramide hati dan skor HOMA-IR, namun
mengamati hubungan serupa dengan DAG hati ( 506 ). Namun, penelitian terbaru terhadap
tikus dengan ekspresi berlebih spesifik jaringan dari enzim asam ceramidase pendegradasi
ceramide menantang paradigma ini. Ekspresi berlebih asam ceramidase yang diinduksi
spesifik hati (tikus Alb-AC) menurunkan kandungan ceramide hepatik dan dikaitkan dengan
perlindungan dari resistensi insulin hepatik yang diinduksi oleh HFD meskipun kandungan
DAG hepatik meningkat (922 ) . Menariknya, tikus Alb-AC yang diberi makan HFD juga
menunjukkan perlindungan nyata terhadap steatosis hati (~3 kali lipat kandungan TAG hati
lebih rendah) ( 922 ). Dasar mekanistik untuk disosiasi yang tidak biasa dari kandungan
DAG dan TAG hepatik ini, juga diamati pada tikus dengan ekspresi berlebih asam
ceramidase ( 922 ) yang spesifik adiposa , masih belum jelas. Menariknya, pembalikan
resistensi insulin hati pada induksi asam ceramidase sejajar dengan pembalikan steatosis hati
dalam penelitian ini ( 922 ). Meskipun kandungan ceramide hanyalah salah satu dari banyak
parameter fisiologis yang diubah oleh ekspresi berlebih asam ceramidase spesifik jaringan,
penelitian ini tentu saja konsisten dengan peran ceramide dalam resistensi insulin hati.
Pada akhirnya, pertanyaan apakah dan bagaimana ceramide mengganggu kerja insulin seluler
memperoleh signifikansinya dari sejauh mana biosintesis ceramide dan tingkat ceramide
diubah dalam keadaan resisten insulin. Banyak penelitian yang mempertimbangkan
pertanyaan terakhir ini, dengan kesimpulan yang berbeda-beda. Dalam laporan paling awal,
tikus Zucker fa/fa yang mengalami obesitas ditemukan mengalami peningkatan kandungan
ceramide di hati dan otot rangka ( 852 ). Ceramide juga meningkat di hati dan otot dari
lemak diabetes Zucker (ZDF) tikus ( 323 ), hati dan otot tikus yang diberi minyak lemak babi
( 323 ), hati tikus ob/ob ( 8 ), dan otot manusia yang mengalami obesitas ( 4 , 21 , 803 ).
Namun, karena model resistensi insulin yang umum ini semuanya ditandai dengan
peningkatan kandungan lipid jaringan secara umum, model ini tidak memungkinkan
penilaian peran spesifik ceramide dalam resistensi insulin. Memang benar, banyak model
resistensi insulin yang diinduksi lipid pada otot dan hati tidak berhubungan dengan
peningkatan kadar ceramide. Misalnya, pemberian makanan tinggi lemak selama 8 minggu
dikaitkan dengan perubahan kandungan ceramide otot dan penurunan kandungan ceramide
hati pada tikus C57BL/6J ( 548 ). Infus Liposyn II akut secara poten menginduksi resistensi
insulin otot tanpa mengubah ceramide otot ( 942 ). Tikus yang kekurangan piruvat
dehidrogenase kinase 2 dan 4 ( Pdk2/4 −/− ) secara konstitutif mengoksidasi glukosa dalam
otot dan akibatnya mengembangkan resistensi insulin otot yang diinduksi lipid, namun kadar
ceramide otot tidak meningkat ( 669 ). Baik HFD 3 hari yang kaya SFA maupun yang kaya
USFA tidak meningkatkan kandungan ceramide hati pada tikus, meskipun terdapat resistensi
insulin hati yang parah ( 253 ). Dalam empat penelitian independen pada manusia yang
mengalami obesitas dan nondiabetes, kandungan ceramide hati tidak berkorelasi dengan
resistensi insulin pada tiga penelitian; satu penelitian mengamati hubungan positif ( 445 , 506
, 512 , 834 ). Pada tikus dengan penurunan pengiriman lipid jaringan akibat knockdown
ApoA5, peningkatan sensitivitas insulin otot dan hati tidak dikaitkan dengan perbedaan
kandungan ceramide jaringan ( 113 ). Pada tikus Xbp1 −/− yang spesifik hati yang diberi
fruktosa dengan penurunan lipogenesis de novo dibandingkan dengan kontrol yang diberi
fruktosa tipe liar, sensitivitas insulin hati meningkat namun kadar ceramide hati meningkat (
375). Selain itu, efek sensitisasi insulin dari estradiol pada tikus betina yang diovariektomi
dikaitkan dengan koreksi aktivasi sumbu DAG/nPKC tetapi tidak ada perubahan pada
ceramide hati atau otot ( 111 ). Model-model ini menunjukkan bahwa peningkatan kadar
ceramide hati atau otot tidak diperlukan untuk resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid.

Sama seperti penelitian tentang resistensi insulin yang dimediasi diacylgliserol yang semakin
membagi pengukurannya berdasarkan panjang rantai asil, stereoisomer, dan lokalisasi
subseluler, demikian pula beberapa penelitian ceramide berfokus pada spesies ceramide
spesifik dan lokalisasi subselulernya. Ceramide otot C18:0 khususnya telah diidentifikasi
berkorelasi terbalik dengan sensitivitas insulin selama klem hiperinsulinemia-euglisemik
dalam tiga penelitian pada manusia ( 52 , 619 , 844 ), meskipun hubungan ini tidak diamati
di semua penelitian ( 21 , 149 , 819 ). Menariknya, sebuah penelitian baru-baru ini yang
menggunakan fraksinasi subseluler menemukan bahwa hubungan ceramide C18:0 ini diamati
pada kompartemen sarkolema, mitokondria/ER, dan nuklir ( 619 ). Namun, studi fraksinasi
lain yang memisahkan biopsi otot menjadi fraksi subsarkolema dan intramyofibrillar
mengamati korelasi kuat dengan HOMA-IR hanya untuk ceramide C16:0 dan C18:1 ( 149 ).
Karena rantai asil jenuhnya, ceramide C18:0 telah dihipotesiskan mengganggu kerja insulin
dengan menurunkan fluiditas membran selain mekanisme PP2A/AKT yang dibahas di atas,
namun hipotesis ini belum diuji secara langsung (52 ) . Namun menariknya, ceramide C18:0
adalah spesies ceramide otot pertama yang meningkat selama pemberian makanan tinggi
lemak pada tikus ( 854 ).

Peran ceramide dalam resistensi insulin adiposa masih belum jelas, namun penelitian di
bidang ini semakin cepat. Penelitian pada manusia telah melaporkan korelasi kandungan
adiposa ceramide dengan HOMA-IR ( 64 ) dan peningkatan adiposa ceramide pada penderita
diabetes yang mengalami obesitas dibandingkan dengan subjek non-diabetes yang
mengalami obesitas ( 122 ). Selain itu, sensitisasi insulin seluruh tubuh yang terkait dengan
induksi degradasi ceramide spesifik adiposa menunjukkan peran ceramide adiposa dalam
kerja insulin, baik secara langsung atau melalui pembicaraan silang jaringan ( 922 ).
Memang benar, ceramide C16:0 telah dilaporkan meningkat dalam jaringan adiposa dari
subjek yang mengalami obesitas, bersamaan dengan peningkatan ekspresi mRNA dari enzim
sintetik CerS6 yang relevan ( 686 ). Pemberian makanan berlemak tinggi juga dilaporkan
meningkatkan adiposa ceramide pada tikus ( 856 ). Penghambatan biosintesis adiposit
ceramide pada tikus knockout serine palmitoyltransferase ( Sptlc2 ) spesifik WAT
melindungi tikus dari penambahan berat badan dan hiperglikemia yang disebabkan oleh
HFD, meskipun, yang mengejutkan, gangguan genetik ini tidak mengubah kelimpahan
sebagian besar spesies ceramide WAT ( 122 ). Seperti banyak model hewan pengerat yang
menyelidiki peran ceramide dalam resistensi insulin hati yang diinduksi lipid, perubahan
global dalam energi mengacaukan upaya untuk menganggap perbaikan metabolisme yang
terlihat pada tikus ini disebabkan oleh salah satu mekanisme.

Pertanyaan penting lainnya untuk menilai relevansi resistensi insulin yang diinduksi
ceramide berkaitan dengan lokasi blokade transduksi sinyal pada resistensi insulin. Jika
ceramide bertanggung jawab atas resistensi insulin yang berhubungan dengan obesitas, dan
ceramide menginduksi resistensi insulin melalui penghambatan AKT, maka dapat diprediksi
bahwa sinyal insulin proksimal akan utuh dan semua cacat yang terdeteksi akan terjadi di
bagian hilir AKT. Meskipun kerusakan pada fosforilasi AKT Ser 473 pasti terdeteksi pada
resistensi insulin otot dan hati ( 113 , 115 , 669 , 921 ), kerusakan sinyal insulin proksimal
juga menonjol ( 117 , 470 , 722 ). Menariknya, glukosilceramida seperti gangliosida GM3
telah disarankan untuk merusak sinyal insulin proksimal melalui perubahan lokalisasi
mikrodomain membran INSR ( 125 , 376 ), dan penghambatan spesifik glukosilceramida
sintase meningkatkan sensitivitas insulin pada hewan pengerat yang mengalami obesitas ( 8
); diperlukan lebih banyak penelitian untuk memahami peran glukosilceramida spesifik
dalam resistensi insulin. Namun, gangguan yang diamati pada sinyal insulin proksimal pada
resistensi insulin yang khas menimbulkan masalah bagi hipotesis bahwa penghambatan
ceramide terhadap AKT adalah cacat utama dalam resistensi insulin; cacat primer pada
tingkat AKT sebenarnya dapat diprediksi meningkatkan sinyal insulin proksimal melalui
hilangnya mekanisme umpan balik negatif yang diatur oleh AKT seperti stabilisasi GRB10 (
339 , 944 ). Selain itu, peningkatan fosforilasi AKT melalui penghambatan PP2A akut –
menghalangi salah satu mekanisme yang diusulkan untuk resistensi insulin yang diinduksi
ceramide – tidak cukup untuk mengembalikan sensitivitas insulin pada tikus yang diberi
makan lemak dan secara tidak terduga memperburuk resistensi insulin otot (254 ) . Kecuali
jika ceramide juga mengganggu sinyal insulin proksimal melalui mekanisme yang saat ini
belum teridentifikasi, sepertinya sinyal ceramide ke AKT tidak dapat sepenuhnya
menjelaskan resistensi insulin yang terkait dengan obesitas.

Secara keseluruhan, bukti mekanistik resistensi insulin yang diinduksi ceramide paling kuat
terjadi pada otot rangka, dengan data yang lebih samar-samar untuk hati dan WAT ( 644 ,
810 ). Signifikansi relatif dari resistensi insulin yang diinduksi ceramide pada resistensi
insulin jaringan terkait obesitas masih belum jelas; pensinyalan ceramide mungkin cukup
untuk mendorong resistensi insulin pada beberapa model tetapi tampaknya tidak diperlukan
untuk resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid.

D. Asilkarnitin, Ketidakfleksibelan Metabolik, dan Resistensi Insulin

Model resistensi insulin otot rangka DAG/nPKC dan ceramide/AKT keduanya berimplikasi
pada pengalihan anabolik yang tidak tepat dari kelebihan lipid ke bagian bioaktif. Namun,
hipotesis alternatif menyatakan bahwa katabolisme kelebihan lipid yang tidak tepat, yang
tidak sesuai dengan fluks siklus asam trikarboksilat (TCA), juga dapat mengganggu kerja
insulin pada otot rangka. Pengamatan utama yang memperkuat hipotesis ini adalah bahwa
laju oksidasi asam lemak (FAO) meningkat dengan pemberian makanan tinggi lemak pada
homogenat otot rangka ex vivo, yang menunjukkan bahwa nasib kelebihan lipid dalam miosit
bukan sekadar penyimpanan ektopik (427 ) . Namun, peningkatan FAO ini tidak disertai
dengan peningkatan produksi CO 2 (yaitu, oksidasi sempurna) melainkan peningkatan
asilkarnitin mioseluler: asam lemak yang terikat pada karnitin untuk memungkinkan
masuknya mitokondria, yang merupakan penanda FAO tidak lengkap (427 ) . Pembuatan
profil asilkarnitin otot pada tikus berlemak diabetes Zucker yang sangat resisten terhadap
insulin menunjukkan peningkatan yang mencolok pada asilkarnitin rantai panjang, terutama
yang memiliki panjang rantai >10 karbon ( 427 ). Peningkatan ini, ditambah dengan
pengukuran penurunan metabolit siklus TCA, ditafsirkan sebagai mencerminkan
ketidaksesuaian FAO dengan fluks TCA dan akibat stres mitokondria ( 427 ). Hasil ini
melengkapi pengamatan sebelumnya bahwa PGC-1α, suatu koaktivator transkripsional yang
diaktifkan oleh olahraga, mendorong oksidasi lipid secara sempurna dan berkurang dengan
pemberian makanan tinggi lemak ( 426 ). Namun, ekspresi berlebih PGC-1α spesifik otot
kemudian terbukti secara tak terduga menyebabkan resistensi insulin otot meskipun terjadi
peningkatan tingkat FAO; tikus ini juga menunjukkan peningkatan konten DAG otot dan
aktivasi PKCθ ( 143 ). Selain itu, penambahan karnitin pada media kultur dilaporkan
memfasilitasi kemampuan palmitat untuk menginduksi resistensi insulin pada myotube L6,
menunjukkan peran FAO dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid (427 ) . Hasil ini,
meskipun menarik, agak sulit untuk diselaraskan dengan laporan lain yang mengaitkan
suplementasi karnitin dengan peningkatan sensitivitas insulin otot pada hewan pengerat yang
diberi makan tinggi lemak ( 583 , 866a ).

Asilkarnitin diukur dalam plasma untuk menyelidiki kesalahan bawaan FAO secara non-
invasif ( 746 ). Mekanisme kemunculan asilkarnitin dalam plasma belum sepenuhnya
dipahami, namun konsentrasi asilkarnitin plasma diperkirakan mencerminkan tingkat
intraseluler ( 654 , 746 ). Bisakah kadar asilkarnitin plasma digunakan sebagai biomarker
untuk FAO yang tidak lengkap di otot? Masalah utama dengan proposisi ini adalah bahwa
kadar asilkarnitin plasma merupakan fungsi dari laju FAO tidak hanya pada otot rangka,
tetapi juga pada seluruh jaringan. Hati khususnya lebih suka mengoksidasi lipid dan
kemungkinan besar merupakan kontributor utama kadar asilkarnitin plasma ( 19 , 746 ).
Menariknya, pada tikus Pdk2/4 -/− dengan oksidasi glukosa konstitutif pada otot rangka,
asilkarnitin rantai menengah dan panjang mioseluler menurun secara nyata namun kadar
plasma tidak berubah dibandingkan dengan kontrol tipe liar ( 669 ). Disosiasi profil
asilkarnitin otot dan plasma ini, juga dilaporkan pada manusia ( 784 ), menunjukkan bahwa
asilkarnitin plasma mungkin tidak dapat digunakan untuk menginterogasi FAO yang tidak
lengkap pada otot rangka, meskipun beberapa kelompok telah berusaha melakukannya ( 5 ,
541 ).

Bagaimana FAO yang tidak lengkap secara umum, atau asilkarnitin pada khususnya,
memediasi resistensi insulin? Salah satu kemungkinannya adalah asilkarnitin secara langsung
mengganggu sinyal insulin. Pengobatan myotube C2C12 dengan konsentrasi yang relevan
secara fisiologis (5–25 μM) dari C4:0, C14:0, atau C16:0 asilkarnitin mengganggu fosforilasi
AKT Ser 473 yang distimulasi insulin , meskipun efeknya sederhana (penurunan 20–30%) dan
tidak tergantung dosis ( 10 ). Efektor sinyal insulin proksimal tidak dinilai. FAO yang tidak
lengkap juga telah diusulkan untuk menginduksi resistensi insulin otot dengan meningkatkan
produksi spesies oksigen reaktif (ROS). Pengobatan palmitat meningkatkan produksi ROS
sehubungan dengan gangguan penyerapan glukosa yang distimulasi insulin, namun
penghambatan farmakologis FAO dengan Mildronate mencegah kedua efek tersebut ( 10 ).
Namun, asilkarnitin sendiri belum terbukti secara langsung meningkatkan produksi ROS.
Sebaliknya, kadar asilkarnitin mungkin mencerminkan sejauh mana FAO melebihi
kebutuhan ATP seluler, suatu kondisi di mana produksi ROS akan lebih besar ( 235 ).
Mekanisme dugaan resistensi insulin yang disebabkan oleh ROS dibahas pada bagian VI.

Alasan fisiologis terjadinya resistensi insulin akibat asilkarnitin masih belum jelas.
Konsentrasi asilkarnitin otot diatur oleh status nutrisi pada tikus yang sensitif terhadap
insulin, dan resistensi insulin otot yang diinduksi oleh HFD disertai dengan hilangnya
regulasi nutrisi ini tetapi tidak menyebabkan peningkatan absolut konsentrasi asilkarnitin
dibandingkan dengan kadar pada hewan pengerat yang dipuasakan dan diberi makan
makanan ( 427 ). Hal ini menunjukkan bahwa jika asilkarnitin mengganggu kerja insulin
pada otot hewan pengerat yang diberi makan lemak, hal tersebut mungkin juga terjadi selama
keadaan puasa pada hewan pengerat yang sensitif terhadap insulin; hal ini sulit untuk
dicocokkan dengan efek sensitisasi insulin yang diketahui dari puasa pada otot rangka hewan
pengerat ( 32 ).

Penjelasan alternatif untuk peningkatan asilkarnitin otot yang diamati pada beberapa model
resistensi insulin adalah bahwa hal tersebut hanya mencerminkan pemilihan substrat
oksidatif relatif. Pola kadar asilkarnitin otot yang diamati pada tikus yang dipuasakan dan
diberi makan chow atau HFD, dijelaskan di atas, sepenuhnya konsisten dengan pengukuran
isotop pemilihan substrat oksidatif ( V PDH / V TCA ) pada otot soleus tikus yang diberi makan
chow dan tinggi lemak. , dimana tingkat relatif FAO pada tikus yang diberi makanan
berpuasa sama dengan tingkat pada tikus yang diberi makanan tinggi lemak baik secara basal
maupun setelah stimulasi insulin (T. Alves, R. Perry, Y. Rahimi, dan G. Shulman, data yang
tidak dipublikasikan ). Hasil serupa telah dilaporkan pada otot rangka manusia yang kurus
dan obesitas yang resisten terhadap insulin ( 395 ). Interpretasi sederhana dari data ini adalah
bahwa data tersebut mencerminkan ketidakfleksibelan metabolik: ketidakmampuan otot
rangka yang resistan terhadap insulin untuk meningkatkan pemanfaatan glukosa relatif saat
transisi ke keadaan makan, atau keadaan terstimulasi insulin. Konsep ketidakfleksibelan
metabolik pada resistensi insulin otot berakar pada siklus asam lemak-glukosa Randle,
namun menggabungkan model modern resistensi insulin yang diinduksi lipid ( 397 , 561 ).
Mekanisme ketidakfleksibelan metabolik pada resistensi insulin yang diinduksi lipid belum
sepenuhnya dijelaskan, namun penjelasan yang konsisten dengan data mekanistik yang
tersedia adalah bahwa gugus lipid bioaktif seperti DAG atau ceramide mengganggu sinyal
insulin untuk menurunkan translokasi GLUT4 yang distimulasi insulin, sehingga
mengganggu peningkatan yang dimediasi insulin. ketersediaan glukosa untuk metabolisme
oksidatif. Hal ini terjadi bersamaan dengan peningkatan ketersediaan lipid, yang
mengakibatkan peningkatan tingkat relatif FAO pada otot yang mengonsumsi lemak dan
resisten terhadap insulin. Ketidakfleksibelan metabolik, dalam konsepsi ini, akan menjadi
konsekuensi daripada penyebab resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid. Jika kadar
asilkarnitin terutama mencerminkan fluks FAO relatif, maka hubungannya dengan resistensi
insulin otot mungkin juga merupakan akibat sekunder dari kelainan primer berupa gangguan
yang disebabkan oleh lipid pada sinyal insulin.

Mengungkap mekanisme resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid telah terbukti menjadi
tugas yang sulit. Bahkan premis inti bahwa akumulasi lipid ektopik mengganggu kerja
insulin di hati dan otot masih kontroversial. Meskipun hanya satu kerangka mekanistik yang
jelas yang menghubungkan lipid bioaktif spesifik dengan gangguan sinyal insulin
hepatoseluler (sumbu DAG/PKCε/INSR) yang telah dijelaskan, resistensi insulin otot rangka
yang diinduksi lipid telah mendapat perhatian lebih mekanistik. Namun, meskipun banyak
mekanisme parsial yang telah dijelaskan, masing-masing mekanisme memiliki kelemahan
dan diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan perannya dalam penyakit manusia.
Namun, seperti yang dipahami saat ini, mekanisme yang diusulkan yang menghubungkan
mediator lipid yang dibahas dalam bagian ini – DAG, ceramide, dan asilkarnitin – dengan
gangguan sinyal insulin otot rangka dirangkum dalamGAMBAR 17.

GAMBAR 17.

Mekanisme molekuler yang diusulkan dari resistensi insulin otot rangka yang diinduksi lipid. A :
diasilgliserol (DAG) telah diduga menyebabkan resistensi insulin otot dengan mengaktifkan protein
kinase C-θ (PKCθ). Target PKCθ dalam kaskade pensinyalan insulin tidak ditentukan secara lengkap
tetapi mungkin mencakup substrat reseptor insulin 1 (IRS1) dan GIV. PI3K, fosfoinositida-3-kinase. B :
ceramide telah diusulkan untuk memediasi resistensi insulin otot rangka dengan menurunkan aktivitas
AKT melalui setidaknya dua mekanisme. PP2A, protein fosfatase 2A. C : oksidasi asam lemak
mitokondria yang tidak lengkap telah diusulkan untuk memediasi resistensi insulin otot rangka, baik
melalui efek langsung dari spesies asilkarnitin yang dihasilkan atau melalui produksi spesies oksigen
reaktif, yang memodulasi berbagai proses seluler.

VI. STRES NUTRISI SELULER DAN RESISTENSI INSULIN

A. Stres Retikulum Endoplasma dan Resistensi Insulin

Penyebab utama resistensi insulin terkait obesitas adalah kelebihan pasokan nutrisi.
Mekanisme resistensi insulin yang diinduksi lipid dijelaskan pada bagian V menguraikan
respons seluler dan molekuler terhadap peningkatan kronis pada satu kelas utama
makromolekul biologis: lemak. Namun, respons otonom sel lainnya terhadap kelebihan
nutrisi juga terlibat dalam patogenesis resistensi insulin. Salah satunya adalah respons protein
terbuka (UPR), yang diaktifkan oleh stres retikulum endoplasma (ER).

The UPR is an intricate, elegant, and well-understood mechanism that allows the cell to
match protein synthetic demand to protein synthetic capacity (191). The three branches of the
UPR are controlled by three integral ER membrane proteins: PKR-like eukaryotic initiation
factor 2α kinase (PERK), inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), and activating transcription
factor 6 (ATF6) (331). In the normal, unstressed ER, these three proteins are kept inactive by
binding of the chaperone BiP/GRP78 to PERK, IRE1, and ATF6; the accumulation of
misfolded proteins leads to BiP dissociation and UPR activation (331). Key downstream
effectors in the ER stress response with proposed roles in metabolic regulation include NF-
κB and c-Jun NH2-terminal kinase (JNK).

In 2004, the first report directly linking ER stress to obesity and insulin resistance in vivo
was published (605). This landmark study first noted that in both high-fat-fed and ob/ob
mice, markers of ER stress such as phosphorylated eIF2α, PERK, and JNK were strongly
increased in liver (605). Acute chemical induction of ER stress impaired insulin signaling at
the level of IRS1, associated with JNK-dependent serine phosphorylation of IRS1 (465, 605).
Taken together with the same group’s earlier report that JNK activity was increased in obese
insulin resistant mice (318), these studies advanced the hypothesis that ER stress induces
insulin resistance by promoting inhibitory phosphorylation of IRS1 by JNK. Curiously,
whole-body Jnk deletion was associated with improved INSR signaling in obese mouse liver
in the first study (318), but JNK activation was not associated with impaired INSR signaling
in the later study (605). Given the known role of direct INSR defects in hepatic insulin
resistance (116, 722), the hypothesis that JNK inhibits insulin signaling at the level of IRS1
implies that other defects must be present to account for INSR inhibition. Additionally, the
role of JNK activation in hepatocellular insulin resistance has been called into question by
the finding that liver-specific Jnk−/− mice are more, not less, prone to hepatosteatosis and
hepatic insulin resistance (709).

Pengamatan awal dari UPR teraktivasi pada obesitas telah berulang kali dikonfirmasi pada
hati tikus ( 572 , 792 ) dan pada hati manusia ( 284 , 445 ) dan jaringan adiposa ( 70 , 284 ,
757 ). Pekerjaan mekanistik yang menggambarkan hubungan antara tekanan ER dan
resistensi insulin terutama telah dilakukan di hati, sebuah jaringan kandidat yang logis untuk
mengembangkan tekanan ER selama kelebihan pasokan nutrisi.

Sistem model utama untuk menyelidiki peran stres ER dalam resistensi insulin hati adalah
tikus dengan cacat pada protein pengikat X-box 1 (XBP1). Varian sambungan mRNA dari
XBP1, XBP1s, adalah faktor transkripsi dan efektor utama UPR ( 237 , 938 ). Tikus Xbp1 +/
−
seluruh tubuh menunjukkan tekanan ER (misalnya, aktivasi PERK dan JNK), terkait
dengan intoleransi glukosa dan gangguan kerja insulin yang terlihat jelas hingga INSR ( 605
). Namun, tikus Xbp1 +/− juga bertambah berat badannya dibandingkan kontrol tipe liar,
meningkatkan kemungkinan bahwa mekanisme terkait obesitas lainnya seperti resistensi
insulin yang diinduksi lipid ektopik dapat berkontribusi terhadap fenotip ( 605 ). Memang
benar, hipotesis alternatif untuk hubungan antara stres ER dan resistensi insulin muncul dari
laporan tahun 2008 bahwa XBP1 mengaktifkan program transkripsi lipogenik de novo ( 460
). Tikus dengan penghapusan Xbp1 spesifik hati menunjukkan kerusakan DNL yang jelas,
yang terutama terlihat pada diet lipogenik tinggi fruktosa ( 460 ). Namun, penghapusan
Xbp1 spesifik hati secara tak terduga menyebabkan peningkatan kadar regulator hulu IRE1,
yang pada gilirannya meningkatkan aktivasi JNK ( 375 ). Tanda-tanda lain dari tekanan ER,
termasuk tingkat BiP/GRP78 dan fosforilasi eIF2α, juga diamati dalam model ini ( 375 ).
Bersama-sama, pengamatan ini terdiri dari fenotip baru: seekor tikus dengan peningkatan
tekanan ER hati tetapi penurunan lipid hati. Ketika dilakukan studi penjepit
hiperinsulinemia-euglisemik, tikus Xbp1 -/− yang diberi makan fruktosa menunjukkan
peningkatan sensitivitas insulin hati ( 375 ). Data ini menunjukkan bahwa aktivasi UPR dan
aktivitas JNK tidak cukup untuk menyebabkan resistensi insulin hati dan menunjukkan
bahwa dalam banyak model resistensi insulin terkait stres ER, lipogenesis yang dimediasi
XBP1 mungkin menjadi faktor yang berkontribusi, menyatukan stres ER dengan model
DAG/nPKC. resistensi insulin yang diinduksi lipid (GAMBAR 18A). Menariknya, ekspresi
berlebih adenoviral Xbp1 pada tikus yang diberi makan tinggi lemak juga mencegah
hepatosteatosis, aktivasi PKCε, dan resistensi insulin hati, yang menunjukkan bahwa
hubungan antara XBP1 dan lipogenesis mungkin lebih kompleks daripada yang diperkirakan
sebelumnya (314 ) . Demikian pula, aktivasi IKKβ, yang memfosforilasi dan mengaktifkan
XBP1, membalikkan hepatosteatosis yang disebabkan oleh pola makan dan resistensi insulin
hati pada beberapa model tikus ( 490 ). Temuan bahwa penghambatan dan aktivasi XBP1
meningkatkan kerja insulin hati tidak mudah diselaraskan.
GAMBAR 18.

Stres nutrisi dan resistensi insulin. A : stres retikulum endoplasma (ER), yang bermanifestasi sebagai
respons protein terbuka (UPR), diaktifkan dalam berbagai model resistensi insulin hati. Akumulasi
protein yang salah lipatan dalam lumen ER memulai UPR, mengaktifkan faktor inisiasi eukariotik mirip
PKR 2α kinase (PERK), enzim 1 yang membutuhkan inositol (IRE1), dan mengaktifkan faktor
transkripsi 6 (ATF6). Efektor utama UPR termasuk c-Jun NH 2 -terminal kinase (JNK) dan varian
sambungan mRNA dari protein pengikat X-box 1 (XBP1s). JNK dapat secara langsung mengganggu
sinyal insulin proksimal, meskipun hal ini masih kontroversial. XBP1 secara transkripsi mengaktifkan
program lipogenik de novo dan memicu steatosis hati, yang pada gilirannya dapat mendorong resistensi
insulin hati melalui pensinyalan diacylgliserol (DAG)/protein kinase C (PKC)ε. B : resistensi insulin otot
berhubungan dengan disfungsi mitokondria, meskipun hubungan sebab dan akibat tidak jelas. Jalur
merah menggambarkan pengamatan yang dilakukan pada manusia: orang dewasa yang lebih tua dan
keturunan muda yang resisten terhadap insulin dari orang tua penderita diabetes tipe 2 (T2D)
menunjukkan penurunan sintesis ATP mitokondria di otot rangka, mungkin mencerminkan penurunan
permintaan ATP karena mitokondria istirahat beroperasi pada ATP submaksimal tarif sintetis.
Penurunan oksidasi substrat ini mendorong penyimpanan lipid, meningkatkan lipid intramyoseluler
(IMCL). Akumulasi IMCL kemudian dapat mengganggu sinyal insulin proksimal melalui aktivasi
sumbu DAG/PKCθ, yang menyebabkan berkurangnya pengambilan glukosa yang distimulasi insulin
yang diamati pada individu-individu ini. Alternatifnya, kelebihan gizi kronis dan/atau kelebihan pasokan
lipid meningkatkan kapasitas mitokondria untuk oksidasi asam lemak. Namun, karena permintaan ATP
relatif tidak fleksibel, peningkatan ini tidak cukup untuk memenuhi pasokan, menyebabkan akumulasi
IMCL dan peningkatan laju oksidasi asam lemak tidak lengkap. Oksidasi asam lemak yang tidak
sempurna menghasilkan spesies asilkarnitin dan spesies oksigen reaktif (ROS). Asilkarnitin telah
dihipotesiskan mengganggu sinyal insulin melalui mekanisme yang tidak ditentukan, dan ROS memiliki
efek seluler yang luas, termasuk gangguan fungsi mitokondria. Kerusakan mitokondria yang disebabkan
oleh ROS kemudian akan memperburuk efek ini, yang selanjutnya meningkatkan akumulasi IMCL dan
produksi ROS.
Overall, it has been difficult to elucidate whether ER stress per se is a significant primary
defect in human hepatic insulin resistance. Some markers of ER stress (eIF2α
phosphorylation, CHOP induction) are associated with insulin resistance in human liver, but
the most mechanistically critical readouts of ER stress (XBP1 splicing, JNK
phosphorylation) are not (445). Furthermore, the interaction between ER stress and lipid
metabolism means that many models of ER stress are also models of ectopic lipid deposition.
Does ectopic lipid induce insulin resistance through activation of the UPR, or is ER stress
merely a secondary consequence of a primary, ectopic lipid-mediated defect? There is
evidence that excess lipid accumulation, especially oversupply of saturated fatty acids,
induces ER stress (251), but the triad of increased hepatic insulin sensitivity, decreased
hepatic lipid accumulation, and increased ER stress in liver-specific Xbp1−/− mice ultimately
indicates that ER stress may require ectopic lipid accumulation to induce hepatic insulin
resistance.

However, while ER stress may not be the primary defect in hepatic insulin resistance, it may
well exacerbate primary lipotoxic mechanisms. In support of this hypothesis, ameliorating
ER stress in ob/ob mice by BiP/GRP78 overexpression decreases hepatic steatosis and
increases hepatic insulin sensitivity (382). In addition, ER stress has been shown to increase
the expression of lipin-2 (which catalyzes the synthesis of DAG from PA); lipin-2
overexpression impairs hepatic insulin signaling by activating the DAG/PKCε axis, while
lipin-2 knockdown in high-fat-fed mice improves hepatic insulin signaling (708).

WAT ER stress is less well studied than hepatic ER stress, but a small but intriguing
literature links ER stress in WAT to increased lipolysis. The ER-associated triglyceride
synthetic enzyme DGAT1 serves to re-esterify liberated fatty acids to triglyceride, and
adipose-specific Dgat1−/− mice developed WAT ER stress during cold exposure and fasting
(139). This activation of the UPR was associated with adipose tissue macrophage infiltration,
pointing to links between ER stress and inflammation in WAT (139, 331). The prolipolytic
effects of ER stress are potentially mediated by PKA activation and consequent perilipin
phosphorylation (76, 187, 958). Given the primacy of lipolysis in adipocyte insulin action,
understanding the contribution of ER stress to overall lipolytic tone has major implications.
Even if proximal insulin signaling is intact, insulin’s ability to suppress cAMP-mediated
lipolysis could be thwarted by ER stress-mediated activation of cAMP-mediated lipolysis, a
functional insulin resistance.

The role of ER stress in muscle insulin resistance remains uncertain. The landmark 2004
study of ER stress and insulin resistance in liver reported no induction of ER stress markers
in skeletal muscle of high-fat-fed mice (605). However, others have observed mild increases
in some (BiP, CHOP expression), but not all (IRE1α or JNK activation) markers of ER stress
in human muscle insulin resistance (416). Still others report no induction of any ER stress
markers (BiP, CHOP, IRE1α, PERK expression) in skeletal muscle after 6 wk of high-fat
feeding in humans despite inducing glucose intolerance associated with increased
intramyocellular lipid content (183). Furthermore, neither expression of a constitutively
active JNK mutant specifically in skeletal muscle nor skeletal muscle-specific ablation of
JNK altered muscle insulin action or glucose homeostasis (606a).

B. Mitochondrial Energetics, Oxidative Stress, and Insulin Resistance

RE bukan satu-satunya organel yang mengalami tekanan nutrisi selama kelebihan kalori
kronis. Kami sekarang mempertimbangkan patogenesis dan pentingnya stres oksidatif
mitokondria dalam konteks kelebihan pasokan nutrisi, terutama lipid. Secara umum, dua
nasib utama asam lemak setelah diangkut ke dalam miosit adalah oksidasi dan penyimpanan.
Bukti yang menghubungkan kelebihan penyimpanan lipid dengan resistensi insulin
mioseluler (lihat bagian V) telah mendorong penyelidikan intensif terhadap sisi lain dari
mata uang tersebut: oksidasi lipid ( 561 ). Hipotesis awal dalam bidang ini menyatakan
bahwa akumulasi IMCL dan akibat resistensi insulin mungkin didorong oleh penurunan
oksidasi lipid yang tidak tepat. Memang benar, terdapat bukti yang jelas mengenai penurunan
aktivitas mitokondria (yaitu, sintesis ATP yang diukur dengan 31 P-MRS) pada populasi
manusia yang resistan terhadap insulin seperti orang lanjut usia, anak muda yang kurus dari
orang tua penderita T2D, dan subjek pradiabetes, yang memberikan potensi terjadinya
penurunan aktivitas mitokondria. petunjuk etiologi terhadap energi mioseluler yang
mendasari T2D ( 219 , 503 , 635 , 636 ). Terdapat juga bukti kuat mengenai kerusakan
struktural dan penurunan total kandungan mitokondria otot rangka pada manusia yang
resistan terhadap insulin ( 148 , 396 , 552 , 614 ). Hal ini tidak selalu berarti ketidakcukupan
mitokondria: mitokondria yang beristirahat biasanya tidak beroperasi pada kapasitas
oksidatif maksimalnya ( 699 ). Selain itu, aktivitas mitokondria terutama ditentukan oleh
permintaan ATP seluler dan bukan oleh perubahan ketersediaan substrat ( 326 ). Terlepas
dari mekanismenya, penurunan aktivitas mitokondria pada otot rangka yang resisten terhadap
insulin dapat secara signifikan mengubah kebutuhan kalori seluruh tubuh, memfasilitasi
kelebihan pasokan nutrisi intraseluler dan resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid.

Baru-baru ini, penelitian genetika manusia telah mengidentifikasi alel risiko metabolik
dengan mekanisme yang menghubungkan T2D dengan energi mitokondria dengan cara yang
konsisten dengan paradigma penyimpanan lipid versus pemanfaatan. Salah satu gen tersebut,
SLC16A11 , adalah transporter monokarboksilat (yaitu piruvat, laktat) yang terlokalisasi
pada retikulum endoplasma dan membran plasma; itu diekspresikan sangat tinggi di hati (
706 , 872a ). Haplotipe risiko SLC16A11 sangat lazim (~30% frekuensi alel) pada individu
keturunan Meksiko dan diperkirakan menyebabkan ~20% peningkatan risiko T2D pada
populasi tersebut ( 872a ). Beberapa varian dalam haplotipe risiko SLC16A11 T2D
menurunkan ekspresi SLC16A11 dan mengganggu lokalisasi membran plasma; hepatosit
dengan knockdown SLC16A11 yang dimediasi siRNA menunjukkan akumulasi asilkarnitin,
DAG, dan TAG, yang menunjukkan penurunan FAO. Studi-studi ini menunjukkan bahwa
mutasi SLC16A11 pada haplotipe risiko T2D meningkatkan risiko diabetes dengan
meningkatkan penyimpanan lipid intraseluler, yang diakibatkan oleh gangguan oksidasi asam
lemak mitokondria. Alel risiko kedua yang menarik terletak pada gen N -asetiltransferase 2 (
NAT2 ), yang muncul dalam studi asosiasi genom yang mencari gen yang terkait dengan
resistensi insulin ( 414 ). Tikus dengan penghapusan ortolog tikus Nat1 di seluruh tubuh
menunjukkan penurunan laju metabolisme basal, penurunan pengeluaran energi, dan
disfungsi mitokondria di berbagai jaringan termasuk WAT, jaringan adiposa coklat, hati,
jantung, dan otot rangka ( 114 , 130 ). Akibatnya, tikus-tikus ini cenderung mengalami
resistensi insulin hati dan otot yang diinduksi lipid terkait dengan aktivasi PKCε dan PKCθ
yang diinduksi DAG di hati dan otot, masing-masing, ketika ditempatkan pada HFD (114 ) .

Namun, hubungan antara aktivitas mitokondria dan kerja insulin lebih kompleks daripada
model sederhana yang diuraikan di atas, di mana miosit yang resisten terhadap insulin
menyimpan daripada mengoksidasi lipid. Menariknya, setelah beberapa minggu diberi
makanan tinggi lemak, hewan pengerat mengalami resistensi insulin otot rangka bersamaan
dengan peningkatan kapasitas oksidasi asam lemak ex vivo ( 427 , 548 , 853 ). Hal ini
mungkin mencerminkan respons adaptif yang tidak cukup mengkompensasi peningkatan
ketersediaan lipid, yang menyebabkan akumulasi IMCL dan resistensi insulin ( 549 ).
Memang benar, bahkan aktivasi FAO yang kuat, melalui aktivasi AMPK secara farmakologis
atau penghapusan asetil-KoA karboksilase 2, tidak cukup untuk melindungi tikus dari
resistensi insulin otot yang diinduksi oleh HFD, sehingga menyoroti keunggulan permintaan
ATP daripada pasokan substrat dalam energi mitokondria ( 320 , 596 ). Alternatifnya,
terdapat bukti bahwa peningkatan fluks β-oksidatif relatif dapat mendorong resistensi insulin
pada otot rangka, berlawanan dengan hipotesis awal bahwa gangguan oksidasi lipid
mendorong resistensi insulin otot. Hipotesis ini didukung oleh beberapa model yang
menyatakan bahwa pemblokiran fluks β-oksidatif meningkatkan sensitivitas insulin otot,
meskipun terjadi akumulasi IMCL ( 230 , 287 , 427 ). Namun, peningkatan FAO tentu saja
tidak diperlukan untuk resistensi insulin otot yang diinduksi lipid, seperti yang ditunjukkan
oleh resistensi insulin otot tikus Pdk2/4 −/− yang secara konstitutif mengoksidasi glukosa (
669 ).

Bagaimana fluks β-oksidatif dapat mengganggu kerja insulin otot? Salah satu mediator yang
diusulkan adalah spesies asilkarnitin yang dihasilkan oleh FAO yang tidak lengkap, dibahas
di bagian V. Tautan potensial lainnya adalah ROS, yang berfungsi sebagai ‟katup pelepas
elektronˮ ketika oksidasi substrat melebihi kebutuhan ATP (yaitu, dalam keadaan kelebihan
pasokan nutrisi) ( 37 , 235 ). Meskipun semua ROS berasal dari superoksida (O 2 ·− ), ROS
bioaktif utama dianggap hidrogen peroksida (H 2 O 2 ) yang berfungsi sebagai pembawa
pesan kedua untuk mengkomunikasikan status redoks mitokondria ( 235 ). Pemberian
makanan berlemak tinggi meningkatkan produksi H2O2 mitokondria dalam waktu 3 hari,
efeknya bertahan pada tikus yang diberi makan lemak kronis, dan keadaan redoks teroksidasi
ini dapat dideteksi di seluruh sel sebagai penurunan rasio glutathione tereduksi terhadap
teroksidasi (rasio GSH/ GSSG ) ( 22 ). Selain itu, otot rangka dari manusia yang mengalami
obesitas menunjukkan peningkatan produksi H2O2 mitokondria dan penurunan rasio
GSH/GSSG ( 22 ) . Karena aktivitas banyak protein kinase dan fosfatase diatur oleh status
redoks tiol sistein, telah diusulkan bahwa lingkungan seluler yang lebih teroksidasi mungkin
mendukung kejadian fosforilasi serin/treonin yang menjadi ciri umpan balik negatif normal
kerja insulin (235 ) . Misalnya, aktivasi ROS dari stres kinase seperti JNK telah diamati ( 570
). Yang penting, keadaan redoks seluler sangat dinamis; model yang menghubungkan
peningkatan produksi H 2 O 2 dengan gangguan kerja insulin mengusulkan bahwa dalam
keadaan kelebihan gizi kronis, kecenderungan untuk mengoksidasi lingkungan seluler
setelah makan lebih besar daripada kecenderungan untuk mengurangi lingkungan seluler
selama masa puasa, sehingga mencegah sistem yang biasanya mengoreksi diri ini dari
memulihkan homeostatis ( 235 ). Regulasi redoks pada pensinyalan sel juga sangat
bergantung pada faktor spatiotemporal; misalnya, produksi H 2 O 2 lokal oleh NADPH
oksidase 4 (NOX4) meningkat pada aktivasi reseptor insulin untuk menonaktifkan fosfatase
lokal (misalnya, PTP1B, PTEN) dan memperkuat sinyal insulin proksimal ( 37 , 515 , 920 ).
Hal ini mungkin menjelaskan fenotipe tikus yang kekurangan ROS glutathione peroxidase 1,
yang terlindungi dari resistensi insulin yang diinduksi oleh HFD ( 497 ).

Terdapat bukti eksperimental yang mendukung hipotesis bahwa memblokir produksi ROS
mitokondria dapat mencegah resistensi insulin otot. Memulung H 2 O 2 mitokondria , baik
melalui cara farmakologis atau dengan mengekspresikan katalase secara transgenik dalam
mitokondria (tikus MCAT), melindungi terhadap resistensi insulin otot yang disebabkan oleh
HFD ( 22 , 338 , 747 ). Khususnya, tikus MCAT juga dilindungi dari resistensi insulin otot
yang disebabkan oleh usia, terkait dengan aktivitas mitokondria yang terjaga dan penurunan
aktivasi sumbu DAG/PKCθ dibandingkan dengan tikus tipe liar yang sudah tua (463 ) .
Namun, potensi terapeutik dalam menargetkan stres oksidatif masih kontroversial; penelitian
tentang suplementasi antioksidan memberikan hasil yang bertentangan ( 177 , 549 ), dan
tinjauan sistematis terhadap 78 uji klinis acak mengenai suplementasi antioksidan pada
manusia tidak menunjukkan pengaruh terhadap kematian ( 63 ).

Bersama-sama, penelitian-penelitian ini menunjukkan suatu model terpadu di mana, ketika

dihadapkan dengan kelebihan pasokan lipid kronis, miosit berupaya untuk mengimbanginya
dengan menjadi tidak fleksibel secara metabolik dan meningkatkan pemanfaatan lipid relatif.
Namun, karena permintaan ATP seluler tidak meningkat untuk memenuhi pasokan substrat,
laju pemanfaatan lipid menjadi terbatas dan tidak cukup untuk mencegah pengendapan
IMCL. Secara paralel, peningkatan FAO relatif mendorong produksi ROS, yang merusak
mitokondria, menyebabkan berkurangnya aktivitas mitokondria pada otot yang resistan
terhadap insulin. Penurunan aktivitas mitokondria ini memperburuk kecenderungan menuju
keseimbangan energi positif, yang selanjutnya mendukung deposisi IMCL dan resistensi
insulin otot (GAMBAR 18B). Menariknya, beberapa model tikus transgenik menantang
model ini dengan menginduksi disfungsi mitokondria yang parah namun tetap mengamati
peningkatan penyerapan glukosa otot ( 327 ). Model-model ini termasuk tikus dengan
penghapusan faktor transkripsi mitokondria Tfam, tikus dengan penghapusan faktor
penginduksi apoptosis mitokondria Aif, dan tikus dengan penghapusan ko-aktivator
transkripsional PGC-1α dan PGC-1β (656 , 913 , 945 ) . Model seperti itu memaksa evaluasi
ulang hipotesis bahwa penurunan fungsi mitokondria menyebabkan akumulasi lipid
intramyoseluler dan akibatnya resistensi insulin otot. Salah satu kemungkinan rekonsiliasi
adalah bahwa mekanisme ini mendominasi dalam pengaturan penurunan fosforilasi oksidatif
mitokondria yang relatif ringan (<40%), sedangkan disfungsi mitokondria yang parah seperti
yang terlihat pada model transgenik yang disebutkan di atas dapat menyebabkan peningkatan
glikolisis anaerobik, penurunan oksidasi lemak, dan peningkatan dalam rasio ADP:ATP yang
mengaktifkan transpor glukosa yang bergantung pada AMPK, yang tampaknya
meningkatkan sensitivitas insulin. Perbedaan parameter yang dinilai sebagai fungsi
mitokondria, baik fungsi sintetik ATP in vivo, kapasitas oksidatif total, kepadatan
mitokondria, atau pembacaan lainnya, juga dapat mempengaruhi kesimpulan yang diambil
(42 ) .

VII. MEKANISME FISIOLOGI TERPADU RESISTENSI INSULIN

A. Interaksi Makrofag-Adiposit dan Sinyal Inflamasi pada Resistensi Insulin

Obesitas pada manusia ditandai dengan perluasan jaringan adiposa; baik hiperplasia dan
hipertrofi adiposit berkontribusi terhadap efek ini. Namun, perluasan ini merupakan stres
homeostatis dan berhubungan dengan peningkatan kematian sel adiposit ( 562 ). Sinyal
kemotaktik dari adiposit yang tertekan merekrut pionir seluler: makrofag yang berasal dari
sumsum tulang ( 892 , 928 ). Makrofag jaringan adiposa (ATM) ini disimpan dalam “struktur
mirip mahkota” di sekitar adiposit mati dan mengeluarkan sitokin dengan efek autokrin,
parakrin, dan endokrin ( 562 , 594 ). ATM yang terstimulasi oleh obesitas menampilkan pola
aktivasi karakteristik yang berbeda dari yang diamati pada makrofag yang teraktivasi secara
klasik (‟terpolarisasi M1ˮ) yang terlihat sebagai respons terhadap, misalnya, infeksi bakteri (
86 , 431 ). Yang penting, penelitian terhadap tikus dengan gangguan kemampuan inflamasi
akut telah mengungkapkan bahwa peradangan jaringan adiposa akut sangat penting untuk
remodeling jaringan dan penyimpanan nutrisi dalam WAT; hilangnya kemampuan ini
meningkatkan penyimpanan lipid ektopik dan memperburuk resistensi insulin yang
disebabkan oleh pola makan ( 896 ). ATM yang diaktifkan secara metabolik mengeluarkan
lisosom untuk membantu membersihkan adiposit mati dan menggunakan program
transkripsional yang digerakkan oleh PPARγ untuk menyangga kelebihan asam lemak ( 154 ,
431 ). Maka itu adalah peradangan kronis, yaitu kondisi maladaptif yang terkait dengan
resistensi insulin. Meskipun sekarang diketahui bahwa obesitas pada manusia adalah keadaan
peradangan kronis yang mengubah homeostasis metabolik ( 424 , 467 ), mekanisme dimana
peradangan dapat menyebabkan resistensi insulin di berbagai jaringan dan pentingnya proses
ini terhadap perkembangan resistensi insulin dan T2D tetap menjadi area penyelidikan aktif (
446 , 717 ). Di sini, kami fokus pada usulan hubungan mekanistik antara peradangan dan
resistensi insulin, terutama pada WAT.
Model dasar resistensi insulin akibat inflamasi adalah model “two-hit” yang mana aktivasi
makrofag diikuti oleh elaborasi makrofag dari faktor parakrin dan/atau endokrin yang
menginduksi resistensi insulin pada sel target seperti adiposit atau hepatosit (594 ) . Kedua
proses tersebut telah dipelajari dengan baik dan kompleks.

Makrofag residen WAT dan makrofag turunan monosit diaktifkan pada WAT yang meradang.
Namun, beberapa jenis sel kekebalan lainnya berkontribusi terhadap lingkungan inflamasi
pada jaringan adiposa yang mengalami obesitas. Memang benar, sel inflamasi pertama yang
menyusup ke WAT selama pemberian makanan berlemak tinggi bukanlah makrofag
melainkan neutrofil ( 212 , 823 ). Neutrofil mungkin berperan penting dalam merekrut dan
mengaktifkan ATM selama pemberian makanan berlemak tinggi ( 783 ). Limfosit adiposa B2
juga terakumulasi di jaringan adiposa yang mengalami obesitas; penipisannya mengurangi
resistensi insulin yang disebabkan oleh HFD sebagian dengan mengganggu aktivasi ATM (
937 ). Perekrutan ATM mungkin juga melibatkan kemokin MCP-1 dan reseptornya CCR2 (
731 ); penghambatan genetik atau farmakologis CCR2 atau MCP-1 pada tikus telah
dikaitkan dengan penurunan infiltrasi ATM terkait obesitas dan peningkatan sensitivitas
insulin ( 383 , 891 ), meskipun penelitian lain terhadap tikus Ccr2 -/− secara tak terduga
mengamati bahwa infiltrasi ATM tidak berubah dan glukosa toleransi memburuk ( 351 ).
ATM yang diaktifkan secara metabolik tidak mudah diklasifikasikan menggunakan
paradigma tradisional M1-pro-inflamasi/M2-anti-inflamasi, namun tampaknya mengadopsi
keadaan polarisasi ketiga yang dapat direkapitulasi secara in vitro melalui paparan palmitat
(431 ) . Aktivasi ATM juga sebagian didorong oleh sel-sel pembunuh alami (NK) yang
berada di depot adiposa visceral, yang mendeteksi stres adiposit dan mendorong aktivasi
makrofag, kemungkinan melalui interferon-γ (IFN-γ) atau TNF-α ( 461 , 895 ) . Memblokir
interaksi sel adiposit-NK, menghabiskan sel NK, atau menghilangkan sinyal IFN-γ pada
tikus yang dilindungi terhadap aktivasi ATM yang diinduksi HFD dan intoleransi glukosa (
461 , 601 , 895 ). Sebagaimana dibahas di atas, karakterisasi ATM yang teraktivasi secara
metabolik sebagai sesuatu yang benar-benar merusak adalah suatu penyederhanaan yang
berlebihan ( 927 ); fungsi ATM yang bermanfaat secara metabolik seperti penyimpanan lipid
dan pembersihan adiposit mati juga diregulasi pada obesitas ( 154 , 929 ).

Pada akhirnya, mekanisme aktivasi ATM (“serangan pertama”) yang memicu resistensi
insulin dianggap memerlukan “serangan kedua” – penjabaran sitokin inflamasi ( 594 ).
Sitokin yang paling sering terlibat dalam resistensi insulin termasuk TNF-α dan interleukin
(IL)-1β, meskipun sitokin lain termasuk leukotrien B 4 dan galectin-3 telah menjadi subjek
penyelidikan baru-baru ini ( 332 , 336 , 364 , 485 , 486 , 894 ) . TNF-α adalah sitokin
inflamasi pertama yang ditemukan meningkat pada jaringan adiposa obesitas pada hewan
pengerat dan manusia ( 332 , 336 ). Netralisasi TNF-α meningkatkan penyerapan glukosa
seluruh tubuh yang distimulasi insulin pada tikus fa/fa yang mengalami obesitas,
menunjukkan adanya peran mekanistik TNF-α dalam resistensi insulin terkait obesitas (
336 ). Selain itu, tikus Tnfa −/− dilindungi dari resistensi insulin yang diinduksi HFD, dan
ablasi reseptor TNF-α sebagian melindungi tikus ob/ob dari resistensi insulin ( 865 ).
Namun, hasil yang lebih baru menunjukkan bahwa penghambatan lokal terhadap kerja TNF-
α merusak toleransi glukosa menunjukkan bahwa hubungan antara TNF-α dan resistensi
insulin lebih kompleks daripada dugaan awal ( 896 ).

Hipotesis utama yang menghubungkan sitokin seperti TNF-α dengan resistensi insulin
adalah bahwa aktivasi reseptor sitokin pada sel target insulin mengaktifkan jalur sinyal yang
secara langsung atau tidak langsung mengganggu kerja insulin. Secara in vitro, beberapa
sitokin termasuk TNF-α menginduksi resistensi insulin melalui penghambatan langsung
aktivitas IRK ( 333 – 335 , 485 ), namun dosis yang diperlukan untuk mencapai efek
penghambatan seringkali jauh lebih tinggi dibandingkan dosis yang diukur dalam plasma
subjek yang resisten terhadap insulin. ( 332 , 334 , 335 ). Meskipun efek parakrin (makrofag
ke adiposit, atau sel Kupffer ke hepatosit) kemungkinan besar bekerja, mengukur sinyal
parakrin secara in vivo sulit dilakukan.

Upaya untuk menutup sirkuit mekanistik yang menghubungkan aktivasi reseptor sitokin dan
gangguan sinyal insulin sebagian besar telah menyatu pada efek pleiotropik dari sinyal
sitokin dan tekanan ER: JNK. JNK menginduksi program transkripsi proinflamasi yang
kompleks tetapi juga secara langsung memfosforilasi IRS1. Aktivitas JNK meningkat pada
hati yang resisten terhadap insulin, WAT, dan otot rangka yang mengalami obesitas ( 318 );
di hati, aktivasi JNK muncul sedini 3 hari setelah memulai HFD ( 721 ). Tikus Jnk1 -/−
terlindungi dari obesitas dan resistensi insulin yang disebabkan oleh HFD, namun
peningkatan pengeluaran energinya, yang ditandai dengan peningkatan suhu inti tubuh,
mencegah atribusi fenotip sensitif insulin terhadap efek langsung JNK pada jalur sinyal
insulin ( 318 ). Hubungan antara penghambatan Jnk dan peningkatan pengeluaran energi
juga didukung oleh eksperimen menggunakan JNK dominan-negatif untuk memblokir
aktivitas JNK dalam adiposit dan makrofag ( 849 ) dan eksperimen menggunakan
oligonukleotida antisense spesifik JNK ( 775 ).

Namun, tikus knockout Jnk yang spesifik jaringan telah memberikan wawasan yang lebih
berbeda mengenai biologi JNK dan menyarankan bahwa dalam beberapa kasus, efek
sensitisasi insulin dari penghapusan Jnk dapat dipisahkan dari efek pada komposisi tubuh (
711 ). Penghapusan Jnk spesifik adiposit tidak mencegah penambahan berat badan pada
tikus yang diberi makan HFD, namun menjaga sensitivitas insulin hepatik, terkait dengan
perlindungan dari akumulasi lipid hepatik ( 710 ). Pengamatan bahwa ablasi Jnk1/Jnk2 pada
makrofag (tikus Φ KO ) mencegah infiltrasi ATM dan resistensi insulin seluruh tubuh pada
tikus yang diberi makan lemak tinggi menunjukkan peran kunci JNK dalam membentuk
keadaan proinflamasi pada makrofag dan memberikan bukti lebih lanjut untuk pentingnya
aktivasi makrofag pada resistensi insulin yang diinduksi HFD ( 302 ). Namun, tikus Φ KO
menunjukkan peningkatan serupa dalam sensitivitas insulin seluruh tubuh pada diet makanan
biasa ( 302 ). Karena peningkatan aktivitas JNK jaringan dan infiltrasi ATM adalah
karakteristik dari pemberian makanan tinggi lemak ( 302 , 318 ), tidak jelas mengapa fenotip
metabolik tikus Φ KO juga terlihat sama pada makanan biasa dan makanan tinggi lemak.
Namun demikian, salah satu interpretasi dari data ini adalah bahwa aktivasi JNK di adiposit
dan makrofag berkontribusi terhadap resistensi insulin yang diinduksi HFD di jaringan jauh
seperti hati.

Pada otot rangka, aktivasi JNK tidak cukup untuk resistensi insulin terkait obesitas ( 606a ),
dan melaporkan konflik mengenai apakah penghapusan Jnk spesifik otot rangka melindungi
dari resistensi insulin terkait obesitas ( 606a , 712 ). Dalam sebuah studi tentang
penghapusan Jnk spesifik otot yang mengamati perlindungan dari resistensi insulin otot yang
diinduksi HFD, ekspresi LpL otot juga menurun, meningkatkan kemungkinan bahwa fenotip
yang peka terhadap insulin mungkin disebabkan oleh perlindungan dari lipotoksisitas
daripada efek langsung dari JNK untuk menghambat sinyal insulin proksimal ( 712 ). Selain
itu, penghapusan Jnk yang spesifik pada hati tidak melindungi tikus dari resistensi insulin
hepatik namun malah memicu hepatosteatosis dan intoleransi glukosa ( 709 ). Lebih jauh
lagi, mekanisme kanonik dimana aktivasi JNK diusulkan untuk merusak sinyal insulin
seluler – fosforilasi IRS1 Ser 307 – tidak mungkin memediasi resistensi insulin in vivo.
Tampilan tikus IRS1 Ser307Ala yang diketuk memburuk, tidak dipertahankan, kerja insulin (
167 ); mutasi fosfomimetik IRS1 Ser307Asp juga gagal mengganggu sinyal insulin ( 888 ).
Mekanisme alternatif untuk resistensi insulin yang diinduksi JNK, termasuk mekanisme
transkripsional, memerlukan penelitian lebih lanjut. Bersama-sama, gambaran yang muncul
yang menghubungkan JNK dengan resistensi insulin bukanlah blokade sinyal insulin
langsung pada jaringan target seperti otot dan hati, namun mungkin merupakan efek tidak
langsung yang melibatkan sumbu makrofag-adiposit-hepatosit.

Memang benar, sebuah paradigma yang muncul menyatakan bahwa lipolisis yang diinduksi
sitokin memediasi hubungan antara peradangan dan resistensi insulin. Tikus Φ KO yang diberi
makan HFD menunjukkan penurunan pergantian palmitat dan gliserol (yaitu, berkurangnya
lipolisis) selama penjepitan hiperinsulinemik-euglisemik dibandingkan dengan kontrol tipe
liar yang diberi makan HFD, terkait dengan peningkatan penekanan produksi glukosa hati
(620 ) . TNF-α dapat meningkatkan lipolisis dengan menurunkan ekspresi perilipin dan/atau
protein spesifik lemak 27 (FSP27), protein tetesan lipid yang diperkirakan mengontrol akses
lipase ke tetesan lipid adiposit ( 455 , 681 ). Lebih jauh lagi, peningkatan konsentrasi NEFA
plasma pada tikus ob/ob berhasil diselamatkan ke tingkat tikus kurus melalui hilangnya
TNF-α ( 865 ). Namun yang penting, peningkatan pergantian asam lemak dari WAT pada
obesitas kronis kemungkinan besar disebabkan tidak hanya oleh lipolisis yang dimediasi
sitokin tetapi juga oleh tumpahan asam lemak dari adiposit yang mati. Pentingnya
mekanisme yang terakhir ini disorot oleh penelitian terhadap tikus Nox2 -/− yang spesifik
seluruh tubuh dan myeloid, yang tidak memiliki ATM fungsional yang diaktifkan secara
metabolik ( 154 ). Tikus ini mengumpulkan adiposit mati dan mengembangkan
hepatosteatosis parah dan resistensi insulin ( 154 ). Secara keseluruhan, lipolisis adiposa,
baik yang disebabkan oleh stres nutrisi atau peradangan, dapat menyebabkan resistensi
insulin dengan meningkatkan pengiriman lipid ke otot rangka dan hati, mengaktifkan jalur
resistensi insulin yang diinduksi lipid (misalnya, sumbu DAG/nPKC) dan juga mendorong
glukoneogenesis hati melalui aktivasi asetil KoA dari piruvat karboksilase ( 620 ). Hipotesis
ini menyatukan paradigma resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid dan resistensi insulin
yang disebabkan oleh peradangan dan menunjuk pada mekanisme fisiologis terpadu yang
mengatur kerusakan otonom sel dari resistensi insulin yang disebabkan oleh lipid.

Is inflammation a primary insult in T2D, or rather an exacerbating factor? Several lines of

evidence suggest that adipose tissue inflammation is not necessary for adipose insulin
resistance. For example, adipose tissue insulin resistance is detectable in rodents even after 1
wk of high-fat feeding (115, 722), but adipocyte death and ATM infiltration are minimal even
after 4 wk of HFD and do not become prominent until 12 wk of HFD (582, 807). Genomic
evidence also argues against the classification of T2D as an inflammatory disease. Large-
scale analysis of disease-related single nucleotide polymorphisms (SNPs) cross-referenced to
cell type-specific epigenetic regulatory activity revealed robust clustering of all known
autoimmune and inflammatory diseases examined (226). T2D SNPs decidedly did not share
this enrichment in lymphoid or myeloid cell types, indicating that the strong heritability of
T2D risk (599) is likely not mediated by genetic effects in inflammatory cells such as
macrophages (226). Adipose tissue inflammation is also not required for insulin resistance;
multiple models of partial and complete lipodystrophy manifest severe insulin resistance in
the absence of significant ATM activation (406, 642, 957). A particularly interesting case of
this phenomenon involves mice lacking FSP27, also known as cell death-inducing DFFA-like
effector c (CIDEC) (825, 957). When subjected to energy storage stresses (high-fat feeding,
leptin deficiency, or lack of brown adipose tissue), Fsp27−/− mice failed to expand their
adipose depots or develop significant ATM infiltration but nevertheless developed severe
hepatic insulin resistance with profound hepatic steatosis (825, 957). Furthermore, adipose
insulin resistance induced by adipose-specific deletion of the obligate mTORC2 component
Rictor led to increased MCP-1 expression and macrophage infiltration, suggesting that
adipose insulin resistance is sufficient to induce adipose tissue inflammation (762). Together,
these lines of evidence suggest that although adipose tissue inflammation can accompany and
exacerbate obesity-associated insulin resistance, it is likely not the primary defect.

Several anti-inflammatory agents in clinical use have been evaluated for efficacy in T2D
(271). Marked species differences between rodent and human inflammation and integrated
insulin action may underlie the wildly disparate results obtained with some such agents in
mice and men. For example, the TNF-α antagonists etanercept and infliximab have not
shown a consistent insulin-sensitizing effect in human trials despite good efficacy in mice
(25, 56, 467, 795, 885). Although the salicylate prodrug salsalate has achieved modest and
consistent glucose lowering in randomized human trials, the ability of salicylate to directly
activate AMPK and induce mitochondrial uncoupling renders an anti-inflammatory
mechanism unnecessary for its antihyperglycemic effects (268–270, 303, 780). The anti-
inflammatory agent amlexanox, which inhibits the obesity-upregulated kinases IKKε and
TBK1, reverses adipose tissue inflammation and obesity in mice by increasing energy
expenditure, consistent with the role of TBK1 as a negative regulator of AMPK and energy
balance (687, 955). In a small randomized double-blind clinical trial in patients with T2D, 12
wk of amlexanox achieved small (<0.5%) but statistically significant reductions in glycated
hemoglobin (600). Interestingly, response to amlexanox was strongly related to reductions in
IHTG (600). The relative contributions of reductions in adipose tissue inflammation and
increases in energy expenditure to the glycemic improvements observed with amlexanox is
uncertain, although C-reactive protein levels tended to be higher at baseline in subjects who
had a good response to amlexanox treatment (600). However, serum IL-6 levels were also
increased in responders, a finding at odds with the frequently (though not universally)
metabolically deleterious effects of this cytokine (403). This example highlights the complex
interplay between the metabolically beneficial and metabolically harmful effects of
inflammation, which may complicate ongoing efforts to test other anti-inflammatory agents
for antidiabetic effects (271, 467, 716).

B. Circulating Branched-Chain Amino Acids and Insulin Resistance

In 1969, measurements of all amino acids in human plasma revealed that concentrations of
all three branched-chain amino acids (BCAAs; valine, leucine, and isoleucine) were elevated
in obese subjects compared with lean controls and positively correlated with fasting insulin
(228). The interaction between plasma amino acids and glucose homeostasis is complex,
with effects on insulin secretion, hepatic glucose production, and peripheral glucose disposal
all well-established (72, 238, 435). Interest in the link between BCAAs and insulin resistance
has been reinvigorated in the 21st century by metabolomics methods that have confirmed a
strong association between the HOMA-IR score and circulating BCAA concentration (129,
516, 577, 918). Furthermore, plasma BCAA concentrations predict future T2D risk (608,
880, 919), and genomic variants that increased BCAA levels were associated with T2D in a
Mendelian randomization study (502). Adipose tissue BCAA catabolic enzyme expression is
consistently decreased in rodent and human models of obesity, providing a putative etiology
for the obesity-associated increase in circulating BCAAs (312, 508, 751, 759).

With these associations established, a key question became whether BCAAs actively
modulate or passively reflect insulin sensitivity. This is an area of active investigation and
controversy (508, 576). BCAA supplementation alone is insufficient to induce insulin
resistance in regular chow-fed rats, but contributes to insulin resistance in high-fat-fed rats
(577). Two main mechanisms have been proposed by which BCAAs may impair insulin
action. In one, chronic BCAA activation of mTOR, which senses leucine (733), provides
negative feedback to insulin signaling at the level of IRS1 (577). The mTORC1-activated
ribosomal S6K1 is chronically activated in obese and diabetic rodents and humans (846) and
is a known negative regulator of IRS signaling (339, 846, 859, 860, 948). Furthermore, the
insulin resistance of high-fat-fed/BCAA-supplemented rats was reversed by treatment with
the mTORC1 inhibitor rapamycin (577). However, activation of the BCAA/mTORC1 axis
has also been associated with improved insulin sensitivity (e.g., exercise or BCAA
supplementation) (508, 509, 954). Additionally, mice with deletion of mitochondrial BCAA
transaminase (BCATm) display profoundly increased plasma BCAA concentrations but are
protected from HFD-induced obesity and insulin resistance (758), arguing that BCAA-
mediated effects such as mTOR activation alone are insufficient to produce insulin resistance.

Dalam mekanisme lain yang diusulkan untuk resistensi insulin yang disebabkan oleh BCAA,
BCAA sendiri bukanlah penyebabnya. Sebaliknya, gugus bioaktif diusulkan menjadi produk
katabolik BCAA (misalnya, propionil KoA, suksinil KoA, asam ketoasid rantai cabang).
Dalam satu hipotesis, peningkatan pergantian BCAA mendorong produksi katabolit BCAA
mitokondria yang beracun, yang pada gilirannya diduga merusak metabolisme oksidatif
mitokondria ( 508 , 576 ) dan dengan demikian menginduksi stres mitokondria,
mengaktifkan stres kinase seperti JNK yang telah dikaitkan dengan resistensi insulin. ( 576 ,
711 ). Bukti untuk hipotesis ini, khususnya pengetahuan tentang bagaimana katabolisme
BCAA diubah pada resistensi insulin manusia, saat ini masih terbatas. Baru-baru ini, produk
katabolik BCAA 3-hydroxyisobutyrate (3-HIB; suatu katabolit valin) telah diidentifikasi
sebagai regulator positif parakrin dari serapan asam lemak myoseluler ( 366 ). 3-HIB terbukti
disekresikan dari miosit dan meningkatkan transpor asam lemak transendotel dan penyerapan
lipid mioseluler; tikus yang diberi air minum tambahan 3-HIB mengalami aktivasi sumbu
DAG/PKCθ pada otot rangka dan gangguan toleransi glukosa ( 366 ). Kadar 3-HIB terbukti
meningkat pada otot tikus db/db dan manusia T2D, menunjukkan relevansi fisiologis ( 366 ).
Mekanisme yang menarik ini menghubungkan resistensi insulin yang diinduksi BCAA
dengan resistensi insulin yang diinduksi lipid.

Hipotesis alternatif menyatakan bahwa peningkatan BCAA plasma merupakan konsekuensi

dari resistensi insulin. Hipotesis ini didukung oleh penelitian genetik manusia yang
menyatakan bahwa alel risiko resistensi insulin dikaitkan dengan kadar BCAA plasma yang
lebih tinggi, namun alel risiko untuk kadar BCAA yang lebih tinggi tidak dikaitkan dengan
skor HOMA-IR yang lebih tinggi (516 ) . Secara mekanis, penjelasan yang mungkin sepele
adalah bahwa resistensi terhadap efek anabolik insulin pada sintesis protein mengakibatkan
peningkatan kadar BCAA dalam sirkulasi; namun, penekanan insulin terhadap pergantian
leusin telah dilaporkan serupa pada pasien T2D dan kontrol ( 299 , 507 ). Telah dikemukakan
juga bahwa, alih-alih katabolisme BCAA mendorong stres oksidatif, ketersediaan dan
penggunaan lipid mungkin menginduksi stres oksidatif yang menghambat enzim katabolik
BCAA ( 508 ). Ada kemungkinan juga bahwa penurunan ekspresi enzim katabolik BCAA di
adiposa yang mendorong peningkatan BCAA plasma terkait obesitas merupakan akibat
sekunder dari resistensi insulin ( 508 ). Selain itu, karena katabolisme BCAA menyediakan
substrat asetil KoA untuk lipogenesis (diperkirakan 30% asetil KoA lipogenik dalam adiposit
3T3-L1 yang terdiferensiasi berasal dari katabolisme BCAA) (281), penurunan ekspresi
enzim katabolik BCAA adiposa pada obesitas dapat mengganggu penyimpanan nutrisi yang
tepat . di jaringan adiposa, mendorong pengendapan lipid ektopik di jaringan seperti otot
rangka dengan kapasitas katabolik BCAA yang dipertahankan pada obesitas. Meskipun
mekanisme terakhir ini menarik karena penyatuan tanda metabolik BCAA dengan
mekanisme lipotoksik resistensi insulin, mekanisme ini tidak memiliki dukungan
eksperimental langsung. Dengan banyaknya pertanyaan penting yang saat ini belum
terjawab, bidang ini siap untuk diselidiki di masa depan.

C. Adipokin dan Hepatokin dalam Resistensi Insulin

Ledakan hormon peptida yang disekresikan yang baru teridentifikasi dalam 20 tahun terakhir
mengingatkan kita pada awal abad ke-20, ketika para peneliti dalam disiplin ilmu
endokrinologi yang baru lahir mendapat penghargaan dengan penemuan insulin, steroid seks,
tiroksin, dan hormon fundamental lainnya (65 ) . Identifikasi hormon-hormon baru, baik
sekarang maupun nanti, sering kali diterima dengan penuh kegembiraan dan harapan
terapeutik. Namun, bagi banyak hormon baru, signifikansi patofisiologis dan potensi
terapeutiknya masih belum pasti. Di sini, kami secara singkat menyoroti beberapa hormon
baru yang paling banyak dipelajari, dengan fokus pada bukti perannya dalam resistensi
insulin manusia.

Dalam ulasan ini, kami telah menyoroti peran WAT dan hati sebagai pengendali utama
penyimpanan dan pengiriman substrat. Namun, mereka juga merupakan organ endokrin yang
produktif, dan beberapa adipokin dan hepatokin telah terlibat dalam resistensi insulin pada
manusia. Di sini kami membatasi diskusi kami pada retinol binding protein 4 (RBP4),
adiponektin, fetuin-A (FetA), dan FGF21, empat mediator yang bersirkulasi dengan bukti
kuat mengenai relevansinya dengan resistensi insulin manusia.

RBP4 diidentifikasi pada tahun 2005 sebagai gen dengan regulasi transkripsional timbal
balik pada tikus adiposa yang mengekspresikan GLUT4 secara berlebihan dan tikus adiposa
GLUT4-null ( 935 ). RBP4 adalah protein yang disekresikan yang diproduksi oleh hati dan
WAT, namun hati adalah sumber dari hampir semua RBP4 yang bersirkulasi pada tikus ( 838
). Pada tikus, ekspresi berlebihan Rbp4 transgenik atau pemberian RBP4 kronis menginduksi
resistensi insulin seluruh tubuh, dan penghapusan Rbp4 meningkatkan kerja insulin ( 935 ).
Dalam tiga kohort manusia yang berbeda, kadar RBP4 serum berkorelasi dengan indeks
massa tubuh (BMI), insulin plasma puasa, dan gangguan pengambilan glukosa perifer yang
distimulasi insulin selama studi penjepit hiperinsulinemia-euglisemik (278 ) . Selain itu, efek
sensitisasi insulin dari olahraga sangat berkorelasi dengan tingkat penurunan konsentrasi
RBP4 serum ( 278 , 425 ). Peningkatan ekspresi RBP4 adiposa pada obesitas manusia
dikaitkan dengan perkiraan dua kali lipat konsentrasi RBP4 serum ( 277 , 278 ). Mekanisme
bagaimana RBP4 mengganggu kerja insulin perifer masih belum jelas. Mekanisme yang
diusulkan mencakup aktivasi langsung program lipogenik hepatoseluler ( 924 ) dan aktivasi
makrofag jaringan adiposa (ATM) ( 553 , 584 ). Mekanisme terakhir ini didukung oleh
penelitian yang menggunakan transfer sel dendritik yang diberi RBP4 ke tikus tipe liar;
intervensi ini meningkatkan infiltrasi ATM dan memperburuk toleransi glukosa ( 553 ).
Paradigma ini menyatukan RBP4 dengan resistensi insulin perifer dan hati yang dipicu oleh
lipolisis.
Adiponektin ditemukan pada tahun 1995 sebagai protein sekresi spesifik adiposit yang
bersirkulasi dalam oligomer dengan berat molekul tinggi pada konsentrasi 5–10 μg/ml ( 51 ,
736 ). Meskipun konsentrasi ini cukup tinggi menurut standar hormon endokrin, struktur
kuarter oligomer adiponektin berarti konsentrasi molarnya hanya 10–30 nM ( 51 ).
Konsentrasi adiponektin secara konsisten lebih rendah pada manusia yang mengalami
obesitas, namun umumnya tetap pada kisaran 5–10 μg/ml ( 337 , 850 ). Peningkatan akut
konsentrasi adiponektin plasma >100 μg/ml mengurangi produksi glukosa hati, namun
signifikansi fisiologis dari efek ini tidak jelas ( 51 ). Penurunan kadar adiponektin yang
bersirkulasi pada manusia dengan penyakit metabolik merupakan temuan yang dapat
direproduksi dan digunakan secara luas sebagai biomarker untuk disfungsi jaringan adiposa,
meskipun tidak jelas sejauh mana perubahan kecil ini berkontribusi terhadap penyakit
metabolik sistemik. Misalnya, keturunan kurus dari orang tua penderita T2D resisten
terhadap insulin namun menunjukkan kadar adiponektin plasma yang tidak berubah ( 636 ).
Secara mekanis, upaya untuk menghubungkan efek penurunan glukosa adiponektin dengan
aktivasi AMPK ( 932 ) ditantang oleh pengamatan bahwa aktivasi AMPK tidak cukup untuk
menekan HGP ( 511 ) dan bahwa adiponektin masih menekan HGP pada tikus yang tidak
memiliki aktivator AMPK LKB1 di hati ( 324 , 542 ).

Hubungan yang menarik antara adiponektin dan paradigma resistensi insulin lainnya
terungkap dalam laporan tahun 2011 bahwa aktivasi reseptor adiponektin AdipoR1 dan
AdipoR2 menginduksi aktivitas ceramidase (yaitu, degradasi ceramide) (324 ) . Meskipun
mungkin tidak cukup untuk menjelaskan penekanan akut HGP oleh adiponektin, aktivasi
ceramidase spesifik hati pada keadaan kronis sudah cukup untuk mencegah hepatosteatosis
dan resistensi insulin hepatik yang diinduksi oleh HFD ( 922 ). Temuan ini memberikan satu
mekanisme yang mungkin untuk banyak model yang menghubungkan adiponektin dengan
sensitivitas insulin, seperti tikus transgenik ob/ob adiponektin, yang menunjukkan sekitar
tiga kali lipat peningkatan sirkulasi adiponektin dan sensitivitas insulin normal meskipun
beratnya mencapai dua kali lipat dibandingkan kontrol ob/ob obesitas. ( 408 ). Hebatnya,
penghapusan adiponektin yang diinduksi secara akut sudah cukup untuk secara cepat (dalam
2 minggu) menginduksi resistensi insulin hepatik, bersamaan dengan peningkatan
penyerapan lipid hepatik dan peningkatan ceramide hepatik ( 923 ). Bersama-sama, hasil-
hasil ini menunjukkan bahwa agonis AdipoR1/2 mungkin merupakan strategi yang efektif
untuk mengobati resistensi insulin, dan memang, agonis tersebut, AdipoRon, telah
dilaporkan memiliki efek menguntungkan pada tikus yang diberi makan tinggi lemak dan
tikus db/ db ( 590 ) . Meskipun AdipoRon tidak memengaruhi penambahan berat badan pada
model ini, AdipoRon meningkatkan toleransi glukosa dan sensitivitas insulin yang terkait
dengan penurunan kandungan trigliserida hati dan otot; kadar ceramide tidak dilaporkan
secara spesifik ( 590 ). Efek pleiotropik adiponektin benar-benar mengejutkan ( 851 , 936 ),
dan potensi persimpangan dengan resistensi insulin mencakup modulasi kandungan lipid
ektopik, kadar ceramide, dan peradangan jaringan adiposa. Meskipun mekanisme molekuler
dari kerja adiponektin masih belum sepenuhnya dipahami, dan kontribusi penurunan kadar
adiponektin terhadap penyakit manusia masih belum pasti, agonisme adiponektin mungkin
merupakan ruang yang menjanjikan untuk inovasi terapeutik.

We previously considered SFAs in section V as ceramide precursors. In that context, SFAs

have been proposed to promote insulin resistance by providing substrate for ceramide
biosynthesis (323). However, another proposed mechanism for SFA-induced insulin
resistance is activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) signaling (761). Mechanistically, the
link between SFA-TLR4 signaling and insulin resistance has been proposed to involve
transcriptional upregulation of ceramide biosynthetic enzymes (62). Although SFAs are not
ligands for TLR4 (734), the fatty acid-binding glycoprotein FetA was later shown to be such
a ligand and to thus link SFAs to TLR4 activation (606). FetA is a hepatokine, produced by
the liver and proposed to activate SFA-TLR4 signaling in adipocytes; this in turn is thought
to promote inflammatory cytokine production (606). In support of this hypothesis, mice
lacking FetA are protected from diet-induced insulin resistance (525). In humans, serum
FetA and NEFA concentrations show a statistical interaction; when either FetA or NEFA
levels are high; higher levels of the other predict impaired glucose tolerance (798). By this
mechanism, adipocyte-hepatocyte crosstalk is proposed to be bidirectional: the hepatokine
FetA induces adipokines like IL-6 and TNF-α, which may in turn modulate hepatocellular
signaling pathways (797). Although an intriguing paradigm, the overall pathophysiological
significance of the SFA-TLR4 axis is still uncertain. In one study, female Tlr4−/− mice were
protected from HFD-induced insulin resistance (though males were not) (761). In a separate
report, neither Tlr4−/− mice nor mice with knockdown of TLR4 or adapter protein MyD88
were protected from SFA-induced ceramide accumulation, DAG/PKCε axis activation, or
hepatic insulin resistance (253). Additionally, FetA has been shown to directly impair INSR
tyrosine kinase activity (indeed, it was discovered in this context) (30, 524, 793), so it may
not be necessary to invoke TLR4 signaling to explain the effect of FetA on cellular insulin
action.

Finally, the hepatokine FGF21 has received tremendous interest for its ability to increase
FAO and energy expenditure and to decrease plasma lipids (738, 797). Pharmacological
doses of FGF21 improve insulin sensitivity even in lean, chow-fed mice and reverse insulin
resistance in fat-fed mice, effects attributable in part to reduced ectopic lipid accumulation
(112). But with species-specific, tissue-specific, and dose-dependent roles in seemingly
contradictory physiological processes, a complete understanding of FGF21 physiology is still
elusive (233). For example, although rodent studies have largely focused on FGF21 as a
mediator of the physiological response to fasting, plasma FGF21 concentrations in humans
are not increased until 10 days of fasting (227, 233). Additionally, FGF21 levels are
paradoxically increased in obese and insulin-resistant humans, suggesting that obesity may
be an FGF21-resistant state (123, 953). Indeed, FGF21 resistance, as measured by signaling
responses, is apparent in obese mice (232). Because the fatty acid-regulated transcription
factor PPARα positively regulates FGF21 expression, it has been proposed that the
hepatosteatosis of obesity drives increases in circulating FGF21, which in turn promotes the
FGF21 resistance of obesity (233). However, just as pharmacological insulin dosing achieves
glycemic control despite insulin resistance in people with T2D, FGF21 and FGF21 analogs
may have potential for the treatment of hepatic steatosis and nonalcoholic steatohepatitis
(NASH) in humans despite FGF21 resistance (252, 264, 824). Unfortunately, osteopenia is a
major on-target adverse effect that may limit the clinical utility of FGF21 or its analogues
(824, 893).

VIII. SUMMARY

The sheer complexity of biological systems means that any effort to understand insulin
resistance with a unified, succinct, and straightforward model may be a fool’s errand.
Certainly normal insulin action, despite sharing important effectors among different cell
types, performs myriad functions that are not particularly amenable to encapsulation. In
particular, understanding the intricate relationship between insulin control of both lipid and
carbohydrate metabolism has proved a worthy challenge for generations of investigators
(532). But in considering the several putative mediators of insulin resistance discussed in the
preceding sections, it is tempting both to note potential areas of unification and to veer into
teleological speculation.

The fundamental element linking all putative mediators of insulin resistance is a relationship
to nutrient oversupply. Each mechanism discussed in this review is proposed to cause insulin
resistance by either increasing nutrient-derived toxic metabolites (DAG, ceramide,
acylcarnitine, BCAA), overdriving nutrient utilization processes (ER stress, oxidative stress),
or responding to nutrient stress-mediated cellular toxicity (inflammation). Moreover, the
pathophysiology of insulin resistance driven by cellular stress pathways and by inflammation
shares common threads with the insulin resistance induced by bioactive lipids. ER stress
promotes de novo lipogenesis. The mitochondrial dysfunction of aged and insulin-resistant
humans facilitates positive energy balance and ectopic lipid storage. Adipose tissue
inflammation drives lipolysis, increasing substrate delivery to nonadipose tissues. We
therefore propose an integrated model of insulin resistance in which several simultaneous
responses to nutrient oversupply converge and collide to facilitate ectopic lipid accumulation
and consequent insulin resistance in skeletal muscle and liver (FIGURE 19).
 FIGURE 19.

An integrated physiological perspective on tissue insulin resistance. Chronic overnutrition is the

ultimate cause of systemic insulin resistance and promotes insulin resistance by both tissue-autonomous
and crosstalk-dependent mechanisms. Chronic overnutrition promotes lipid accumulation in skeletal
muscle and liver, which causes insulin resistance in those tissues. Additionally, chronic overnutrition
poses a nutrient stress to adipocytes, resulting in adipocyte insulin resistance and adipocyte death.
Increases in the adipokine RBP4 and other proinflammatory signals lead to the recruitment of
macrophages to white adipose tissue. Inflammatory signaling in macrophages, including activation of c-
Jun NH2-terminal kinase (JNK), leads to the elaboration of paracrine mediators such as tumor necrosis
factor-α (TNFα), interleukin-1β (IL-1β), and others. These inflammatory cytokines may increase
adipocyte lipolysis either directly or indirectly by impairing insulin signaling. The increased adipocyte
lipolysis of inflammation increases nonesterified fatty acid (NEFA) and glycerol turnover. This has
direct (glycerol conversion to glucose) and indirect [NEFA-derived acetyl CoA activation of pyruvate
carboxylase (PC)] stimulatory effects on gluconeogenesis, and also promotes accumulation of
intrahepatic triglyceride (IHTG) and consequent lipid-induced hepatic insulin resistance, which impairs
insulin stimulation of net hepatic glycogen synthesis. Together, these effects increase hepatic glucose
production. Chronically increased lipolysis may also facilitate the accumulation of intramyocellular lipid
(IMCL) and consequent lipid-induced muscle insulin resistance. The decreased glucose disposal of
muscle insulin resistance increases glucose availability for the liver, which in turn promotes IHTG
accumulation and worsens hepatic insulin resistance.

Jika kelebihan gizi adalah penyebab utama dari semua kerusakan metabolisme ini, maka
pilihan terapi yang paling jelas adalah pembatasan kalori. Meskipun efek seluler dari
pembatasan kalori sangat kompleks dan belum sepenuhnya dipahami, efek fisiologis dari
penerapan diet hipokalori pada subjek obesitas yang resisten terhadap insulin merupakan
pengujian yang berguna terhadap hipotesis yang disajikan dalam tinjauan ini. Baru-baru ini,
Perry dkk. ( 625 ) membuat katalog konsekuensi metabolik dari diet sangat rendah kalori
selama 3 hari (VLCD; 25% dari asupan kalori normal) pada model tikus T2D yang resistan
terhadap insulin (4 minggu pemberian makanan tinggi lemak atau diet Barat diikuti dengan
streptozotocin/nicotinamide dosis rendah untuk mencapai hiperglikemia puasa). Tanpa
mengurangi berat badan secara signifikan, VLCD mencapai hampir normalisasi kadar
glukosa plasma dan insulin. Hal ini dikaitkan dengan penurunan IHTG, asetil CoA hati,
DAG terkait membran hati, dan aktivasi PKCε hati; parameter yang tidak berubah termasuk
ceramide hati, glukagon plasma, panel sitokin inflamasi, FGF21 plasma, BCAA plasma, dan
penanda stres ER hati ( 625 ). Dalam studi penjepit hiperinsulinemia-euglikemik, VLCD
menghasilkan peningkatan aktivasi AKT dan penekanan insulin terhadap HGP ( 625 ).
Menariknya, komponen langsung dan tidak langsung dari kerja insulin hati ditingkatkan
dengan VLCD; perbaikan HGP yang terlihat pada VLCD dapat dihilangkan dengan infus
asetat (untuk mencegah penurunan asetil CoA hepatik yang diinduksi oleh VLCD) atau
direkapitulasi dengan inhibitor glikogen fosforilase (untuk menyimulasikan perbaikan yang
diinduksi VLCD dalam sintesis glikogen hati yang dirangsang oleh insulin) ( 625 ) .
Kegunaan dari intervensi cepat ini adalah membantu membedakan parameter yang
menyebabkan hiperglikemia dari parameter yang merupakan konsekuensi sekunder atau
faktor yang memperburuk. Hasilnya memberatkan aktivasi sumbu DAG-PKCε hati dan
glukoneogenesis yang didorong oleh metabolit.

Namun semua penelitian memiliki keterbatasan, dan keterbatasan utama dari penelitian di
atas juga dimiliki oleh sebagian besar penelitian yang dikutip dalam ulasan ini: penggunaan
model hewan pengerat untuk menarik kesimpulan tentang patofisiologi manusia. Salah satu
perbedaan antara hewan pengerat dan manusia yang paling erat hubungannya dengan studi
resistensi insulin adalah urutan terjadinya resistensi insulin pada jaringan akibat kelebihan
nutrisi. Pada hewan pengerat, pemberian makanan tinggi lemak beberapa hari saja sudah
cukup untuk menyebabkan steatosis hati dan resistensi insulin hati; resistensi insulin otot
rangka memerlukan waktu beberapa minggu untuk berkembang ( 429 ). Sementara itu, pada
minggu-minggu tersebut, WAT mengembang dan akhirnya mengalami peradangan,
menstimulasi lipolisis dan selanjutnya glukoneogenesis hati ( 620 ). Pada manusia, bukti
yang ada menunjukkan resistensi insulin otot rangka sebagai cacat pertama; keturunan
penderita diabetes tipe 2 yang muda, sehat, dan kurus menunjukkan resistensi insulin otot
rangka tetapi IHTG normal dan kerja insulin hati normal ( 639 ). Resistensi insulin otot
mendorong lipogenesis hepatik, dan akhirnya terjadi NAFLD dan resistensi insulin hepatik.
Bagaimana resistensi insulin adiposa sesuai dengan paradigma ini pada manusia masih relatif
tidak pasti.

Memang benar, resistensi insulin jaringan adiposa merupakan topik yang sangat menarik
untuk dieksplorasi secara aktif ( 176 ). WAT diadaptasi untuk menyimpan kelebihan energi
dan dapat melakukannya secara produktif tanpa menyebabkan gangguan metabolik
[dibuktikan secara dramatis oleh tikus ob/ob transgenik adiponektin , yang tetap sensitif
terhadap insulin meskipun mengalami obesitas yang tidak wajar ( 408 )]. Akibatnya,
beberapa paradigma stres nutrisi yang ditandai dengan baik pada otot rangka dan hati, seperti
resistensi insulin yang diinduksi lipid, tidak secara jelas diterjemahkan ke dalam adiposit
putih. Pengukuran kasar lipid jaringan seperti DAG dalam tipe sel yang setidaknya
mengandung 50% lipid berdasarkan massa ( 528 ) tidak mungkin mengungkapkan informasi
yang berarti. Namun kelebihan gizi kronis jelas merupakan tekanan bagi adiposit; struktur
mirip mahkota yang menodai WAT yang gemuk adalah batu nisan adiposit. Pengembangan
teknik baru untuk mempelajari kompartementalisasi spatiotemporal dari fluks metabolik
dapat memungkinkan penyelidikan hipotesis yang tampaknya paradoks bahwa sel yang
dikhususkan untuk penyimpanan lipid juga rentan terhadap lipotoksisitas. Peradangan diduga
merupakan mediator utama resistensi insulin adiposa, namun HFD tampaknya menyebabkan
resistensi insulin adiposa sebelum berkembangnya peradangan adiposa yang dapat dideteksi.
Stres ER terdapat pada WAT yang mengalami obesitas dan tampaknya berhubungan dengan
lipolisis, namun hubungan potensial ini memerlukan penelitian lebih lanjut. Peran penting
jaringan adiposa dalam fisiologi terpadu kerja insulin telah menjadi tema utama penelitian
metabolik di abad ke-21 ( 735 ), namun pemahaman mekanistik yang lebih dalam tentang
dasar resistensi insulin jaringan adiposa sangat dibutuhkan.

Sistem fisiologis mencari homeostatis ( 424 ), sehingga teleologi resistensi insulin harus
dilihat melalui lensa homeostatis. Namun, karena evolusi tidak terjadi dalam lingkungan
dengan surplus kalori permanen, ada kemungkinan juga bahwa konsekuensi fisiologis dari
resistensi insulin hanya bersifat sementara dan paling buruk hanya bersifat kebetulan. Secara
mekanis, peristiwa fosforilasi dan fenomena sinyal lain yang menghasilkan resistensi insulin
mungkin mewakili mekanisme umpan balik negatif yang diaktifkan dengan tepat. Yang lebih
berbahaya lagi, peristiwa fosforilasi yang memediasi resistensi insulin dapat dihasilkan dari
pengkooptasian mekanisme umpan balik negatif yang normal oleh kinase yang teraktivasi
secara patologis yang biasanya tidak penting terhadap respons insulin (misalnya, nPKC)
namun secara evolusioner cukup mirip dengan kinase yang memediasi umpan balik negatif
yang normal (misalnya, S6K1) untuk memfosforilasi substrat serupa dalam konteks yang
tepat. Hal ini hanya bisa terjadi jika lingkungan seluler yang kekurangan gizi secara
permanen cukup langka dalam sejarah evolusi sehingga tidak memberikan tekanan seleksi
yang signifikan terhadap penggunaan mekanisme umpan balik negatif fisiologis yang bersifat
patologis. Meskipun skenario ini mungkin terjadi, namun ada beberapa hipotesis yang masuk
akal yang menganggap resistensi insulin sebagai mekanisme homeostatis yang tepat dan
tidak disengaja.

Masuk akal bahwa resistensi insulin mungkin berkembang sebagai respons perlindungan
otonom sel terhadap kelebihan pasokan nutrisi. Respons stres nutrisi organel – stres oksidatif
mitokondria, stres ER – menyoroti ancaman terhadap kelangsungan hidup sel yang
ditimbulkan oleh kelebihan pasokan nutrisi. Sama seperti tekanan ER yang menginduksi
kaskade sinyal yang memulihkan homeostatis dengan meningkatkan sintesis membran dan
mengurangi sintesis protein baru, maka resistensi insulin mungkin merupakan respons yang
tepat terhadap kelebihan pasokan nutrisi yang membatasi pemanfaatan glukosa, sintesis
makromolekul, dan proses anabolik lainnya. Dalam sel yang kaya nutrisi, anabolisme yang
berkelanjutan mungkin menimbulkan kerugian yang lebih besar (misalnya tekanan oksidatif
dan ER) daripada manfaatnya.

Kemungkinan lain adalah bahwa resistensi insulin mewakili respons fisiologis multi-organ
yang menguntungkan organisme dengan meningkatkan penyimpanan kalori dalam WAT
pada saat nutrisi berlimpah. Mematikan fluks anabolik yang distimulasi insulin di otot dan
hati akan mengalihkan substrat ke tujuan alternatif seperti WAT. Kelemahan utama dalam
konsep ini adalah bahwa WAT juga menjadi resisten terhadap insulin akibat kelebihan gizi,
meskipun mungkin melalui mekanisme yang berbeda dibandingkan dengan hati dan otot
rangka.
Teleologi terakhir yang menarik yang berlaku untuk resistensi insulin yang diinduksi lipid
khususnya memperlakukan resistensi insulin sebagai adaptasi yang bermanfaat terhadap
puasa. Puasa meningkatkan lipolisis dan meningkatkan pemanfaatan lipid relatif; akibatnya,
puasa menginduksi akumulasi trigliserida di hati dan otot rangka ( 306 , 796 ). Puasa telah
terbukti menyebabkan resistensi insulin otot rangka yang parah pada manusia ( 519 , 887 );
hal ini tidak terjadi pada tikus ( 306 ), namun penelitian pada tikus diperumit oleh perubahan
komposisi tubuh yang signifikan (~10% penurunan berat badan) yang disebabkan oleh puasa
semalaman sekalipun. Resistensi insulin yang diinduksi lipid pada hati dan otot rangka dapat
memberikan manfaat selama puasa dengan mendukung glukoneogenesis, meminimalkan
penyimpanan glikogen, dan menghemat glukosa untuk SSP. Konsisten dengan hipotesis ini,
akumulasi DAG, aktivasi PKC, dan penghambatan aktivitas IRK telah diamati pada hati
tikus yang kelaparan ( 387 , 628 ). Baru-baru ini, sebuah penelitian luar biasa mengenai
populasi ikan tetra Meksiko yang tinggal di sungai dan gua memberikan dukungan
evolusioner terhadap hipotesis adaptasi kelaparan mengenai resistensi insulin ( 690 ). Ikan
yang beradaptasi dengan lingkungan gua yang kekurangan nutrisi sangat resisten terhadap
insulin, dalam banyak kasus disebabkan oleh hilangnya sebagian fungsi mutasi pada reseptor
insulin ( 690 ). Ikan gua mengembangkan simpanan lemak yang lebih besar dan lebih
mampu mempertahankan berat badannya selama kelaparan ( 690 ). Meskipun ikan gua
mungkin memiliki adaptasi metabolik independen lainnya seperti penurunan laju
metabolisme dan perubahan periodisitas sirkadian, pengamatan ini menunjukkan bahwa
resistensi insulin dipilih secara evolusioner di lingkungan dengan nutrisi terbatas. Namun,
bukti lain untuk hipotesis ini masih kurang, sebagian karena perbedaan respons puasa antara
tikus dan manusia. Selain itu, puasa adalah keadaan hipoinsulinemia di mana relevansi
fisiologis resistensi insulin tidak terlihat jelas selain berfungsi sebagai respons utama
terhadap pemberian makan kembali.

Terlepas dari asal fisiologisnya, resistensi insulin bersifat maladaptif pada kondisi kelebihan
gizi kronis. Memahami kerja dan resistensi insulin secara lebih lengkap akan memfasilitasi
penggunaan terapi antidiabetik yang sudah ada secara cerdas, memungkinkan pengembangan
terapi baru, dan, mungkin yang paling penting, menginformasikan strategi pencegahan untuk
membendung gelombang diabetes tipe 2.

HIBAH

MC Petersen didukung oleh Hibah Program Pelatihan Ilmuwan Medis National Institutes of
Health (NIH) T32 GM-007205 dan National Research Service Award F30 DK-104596. GI
Shulman didukung oleh NIH Grants R01 DK116774, R01 DK113984, R01 DK114793 , dan
P30 DK-45735.

PENGUNGKAPAN

Tidak ada konflik kepentingan, finansial atau lainnya, yang dinyatakan oleh penulis.
UCAPAN TERIMA KASIH

Kami berterima kasih kepada Brandon Gassaway, Daniel Vatner, Michael Jurczak, dan
Varman Samuel atas diskusi yang bermanfaat. Kami mohon maaf kepada rekan-rekan yang
karyanya tidak dibahas karena luasnya cakupan ulasan.

Alamat permintaan cetak ulang dan korespondensi lainnya: GI Shulman, Depts. Ilmu
Penyakit Dalam dan Fisiologi Seluler & Molekuler, Institut Medis Howard Hughes, Fakultas
Kedokteran Universitas Yale, New Haven, CT 06520 (email: gerald.shulman@yale.edu ).

REFERENSI

1. Abel ED, Peroni O, Kim JK, Kim YB, Boss O, Hadro E, Minnemann T, Shulman GI, Kahn BB. Penargetan
selektif adiposa pada gen GLUT4 mengganggu kerja insulin di otot dan hati . Alam 409 : 729–733, 2001. doi:
10.1038/35055575. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

2. Abraham MA, Filippi BM, Kang GM, Kim MS, Lam TKT. Kerja insulin di hipotalamus dan kompleks vagal
dorsal . Exp Fisio 99 : 1104–1109, 2014. doi: 10.1113/expphysiol.2014.079962. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

3. Abulizi A, Perry RJ, Camporez JPG, Jurczak MJ, Petersen KF, Aspichueta P, Shulman GI. Protonofor
mitokondria pelepasan terkontrol membalikkan hipertrigliseridemia, steatohepatitis non-alkohol, dan diabetes pada
tikus lipodistrofi . FASEB J 31 : 2916–2924 , 2017. doi: 10.1096/fj.201700001R. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

4. Adams JM II, Pratipanawatr T, Berria R, Wang E, DeFronzo RA, Sullards MC, Mandarino LJ. Kandungan
ceramide meningkat pada otot rangka dari manusia yang mengalami obesitas dan resisten terhadap insulin .
Diabetes 53 : 25–31, 2004. doi: 10.2337/diabetes.53.1.25. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

5. Adams SH, Hoppel CL, Lok KH, Zhao L, Wong SW, Minkler PE, Hwang DH, Newman JW, Garvey WT. Profil
asilkarnitin plasma menunjukkan oksidasi β asam lemak rantai panjang yang tidak lengkap dan perubahan
aktivitas siklus asam trikarboksilat pada wanita Afrika-Amerika penderita diabetes tipe 2 . J Nutr 139 : 1073–
1081, 2009. doi: 10.3945/jn.108.103754. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

6. Ader M, Bergman RN. Efek perifer insulin mendominasi penekanan produksi glukosa hati puasa . Am J Physiol
Endocrinol Metab 258 : E1020–E1032, 1990. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

7. Adina-Zada A, Zeczycki TN, St Maurice M, Jitrapakdee S, Cleland WW, Attwood PV. Regulasi alosterik enzim
piruvat karboksilase yang bergantung pada biotin oleh asetil-KoA . Biokimia Soc Trans 40 : 567–572, 2012. doi:
10.1042/BST20120041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

8. Aerts JM, Ottenhoff R, Powlson AS, Grefhorst A, van Eijk M, Dubbelhuis PF, Aten J, Kuipers F, Serlie MJ,
Wennekes T, Sethi JK, O'Rahilly S, Overkleeft HS. Penghambatan farmakologi sintase glukosilceramide
meningkatkan sensitivitas insulin . Diabetes 56 : 1341–1349, 2007. doi: 10.2337/db06-1619. [ Artikel gratis PMC
] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
9. Agius L. Glukokinase dan aspek molekuler metabolisme glikogen hati . Biokimia J 414 : 1–18, 2008. doi:
10.1042/BJ20080595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

10. Aguer C, McCoin CS, Knotts TA, Thrush AB, Ono-Moore K, McPherson R, Dent R, Hwang DH, Adams SH,
Harper ME. Acylcarnitines: implikasi potensial terhadap resistensi insulin otot rangka . FASEB J 29 : 336–345,
2015. doi: 10.1096/fj.14-255901. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

11. Ahmad F, Degerman E, Manganiello VC. Kompleks pensinyalan nukleotida fosfodiesterase 3 siklik . Horm
Metab Res 44 : 776–785, 2012. doi: 10.1055/s-0032-1312646. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

12. Ahmadian M, Abbott MJ, Tang T, Hudak CSS, Kim Y, Bruss M, Hellerstein MK, Lee HY, Samuel VT,
Shulman GI, Wang Y, Duncan RE, Kang C, Sul HS. Desnutrin/ATGL diatur oleh AMPK dan diperlukan untuk
fenotip adiposa coklat . Metab Sel 13 : 739–748, 2011. doi: 10.1016/j.cmet.2011.05.002. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

13. Aiston S, Hampson LJ, Arden C, Iynedjian PB, Agius L. Peran protein kinase B/Akt dalam inaktivasi
fosforilase yang diinduksi insulin pada hepatosit tikus . Diabetologia 49 : 174–182, 2006. doi: 10.1007/s00125-
005-0068-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

14. Albert JS, Yerges-Armstrong LM, Horenstein RB, Pollin TI, Sreenivasan UT, Chai S, Blaner WS, Snitker S,
O'Connell JR, Gong DW, Breyer RJ III, Ryan AS, McLenithan JC, Shuldiner AR, Sztalryd C, Damcott CM.
Mutasi nol pada gen lipase sensitif hormon dan risiko diabetes tipe 2 . N Engl J Med 370 : 2307–2315 , 2014. doi:
10.1056/NEJMoa1315496. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

15. Alemany S, Cohen P. Fosforilase a adalah penghambat alosterik glikogen dan bentuk mikrosomal protein hati
fosfatase-1 tikus . FEBS Lett 198 : 194–202, 1986. doi: 10.1016/0014-5793(86)80404-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

16. Alessi DR, Andjelkovic M, Caudwell B, Cron P, Morrice N, Cohen P, Hemmings BA. Mekanisme aktivasi
protein kinase B oleh insulin dan IGF-1 . EMBO J 15 : 6541–6551 , 1996. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
Google Cendekia ]

17. Ali AH, Mundi M, Koutsari C, Bernlohr DA, Jensen MD. Penyimpanan Asam Lemak Bebas Jaringan Adiposa
Di Vivo: Efek Insulin Versus Niacin sebagai Kontrol untuk Menekan Lipolisis . Diabetes 64 : 2828–2835 , 2015.
doi: 10.2337/db14-1409. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

18. Alquier T, Poitout V. Pertimbangan dan pedoman fenotip metabolik tikus dalam penelitian diabetes .
Diabetologia 61 : 526–538, 2018. doi: 10.1007/s00125-017-4495-9. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

19. Alves TC, Befroy DE, Kibbey RG, Kahn M, Codella R, Carvalho RA, Falk Petersen K, Shulman GI. Regulasi
oksidasi lemak dan glukosa hati pada tikus dengan resistensi insulin hati yang diinduksi lipid . Hepatologi 53 :
1175–1181, 2011. doi: 10.1002/hep.24170. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

20. Amati F. Meninjau kembali hipotesis resistensi insulin yang diinduksi diasilgliserol . Obes Rev 13 , Tambahan
2 : 40–50, 2012. doi: 10.1111/j.1467-789X.2012.01036.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
21. Amati F, Dubé JJ, Alvarez-Carnero E, Edreira MM, Chomentowski P, Coen PM, Switzer GE, Bickel PE,
Stefanovic-Racic M, Toledo FGS, Goodpaster BH. Trigliserida otot rangka, diacylgliserol, dan ceramide dalam
resistensi insulin: paradoks lain pada atlet yang terlatih dengan daya tahan? Diabetes 60 : 2588–2597 , 2011. doi:
10.2337/db10-1221. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

22. Anderson EJ, Lustig ME, Boyle KE, Woodlief TL, Kane DA, Lin C-T, Price JW III, Kang L, Rabinovitch PS,
Szeto HH, Houmard JA, Cortright RN, Wasserman DH, Neufer PD. Mitochondrial H2O2 emission and cellular
redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans. J Clin Invest 119: 573–581,
2009. doi: 10.1172/JCI37048. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Andrikopoulos S, Blair AR, Deluca N, Fam BC, Proietto J. Evaluating the glucose tolerance test in mice. Am J
Physiol Endocrinol Metab 295: E1323–E1332, 2008. doi: 10.1152/ajpendo.90617.2008. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

24. An J, Muoio DM, Shiota M, Fujimoto Y, Cline GW, Shulman GI, Koves TR, Stevens R, Millington D,
Newgard CB. Hepatic expression of malonyl-CoA decarboxylase reverses muscle, liver and whole-animal insulin
resistance. Nat Med 10: 268–274, 2004. doi: 10.1038/nm995. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Araújo EP, De Souza CT, Ueno M, Cintra DE, Bertolo MB, Carvalheira JB, Saad MJ, Velloso LA. Infliximab
restores glucose homeostasis in an animal model of diet-induced obesity and diabetes. Endocrinology 148: 5991–
5997, 2007. doi: 10.1210/en.2007-0132. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Archer JA, Gorden P, Roth J. Defect in insulin binding to receptors in obese man. Amelioration with calorie
restriction. J Clin Invest 55: 166–174, 1975. doi: 10.1172/JCI107907. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

27. Arner P. The adipocyte in insulin resistance: key molecules and the impact of the thiazolidinediones. Trends
Endocrinol Metab 14: 137–145, 2003. doi: 10.1016/S1043-2760(03)00024-9. [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]

28. Aryal B, Singh AK, Zhang X, Varela L, Rotllan N, Goedeke L, Chaube B, Camporez JP, Vatner DF, Horvath
TL, Shulman GI, Suárez Y, Fernández-Hernando C. Tidak adanya ANGPTL4 di jaringan adiposa membaik
toleransi glukosa dan melemahkan aterogenesis . IHSG Insight 3 : e97918, 2018. doi: 10.1172/jci.insight.97918. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

29. Asplin CM, Paquette TL, Palmer JP. Penghambatan sekresi glukagon secara in vivo oleh aktivitas sel beta
parakrin pada manusia . J Clin Investasikan 68 : 314–318, 1981. doi: 10.1172/JCI110251. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

30. Auberger P, Falquerho L, Contreres JO, Pages G, Le Cam G, Rossi B, Le Cam A. Karakterisasi inhibitor alami
reseptor insulin tirosin kinase: kloning cDNA, pemurnian, dan aktivitas anti-mitogenik . Sel 58 : 631–640, 1989.
doi: 10.1016/0092-8674(89)90098-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

31. Axelsen M, Smith U, Eriksson JW, Taskinen MR, Jansson PA. Hipertrigliseridemia postprandial dan resistensi
insulin pada kerabat tingkat pertama normoglikemik pasien diabetes tipe 2 . Ann Magang Med 131 : 27–31, 1999.
doi: 10.7326/0003-4819-131-1-199907060-00006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
32. Ayala JE, Bracy DP, McGuinness OP, Wasserman DH. Pertimbangan dalam desain klem hiperinsulinemia-
euglikemik pada tikus yang sadar . Diabetes 55 : 390–397, 2006. doi: 10.2337/diabetes.55.02.06.db05-0686. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

33. Ayala JE, Samuel VT, Morton GJ, Obici S, Croniger CM, Shulman GI, Wasserman DH, McGuinness OP;
Konsorsium Pusat Fenotipe Metabolik Tikus NIH. Prosedur operasi standar untuk menjelaskan dan melakukan tes
metabolik homeostasis glukosa pada tikus . Dis Model Mech 3 : 525–534, 2010. doi: 10.1242/dmm.006239. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

34. Baba H, Zhang XJ, Wolfe RR. "Glukoneogenesis gliserol pada manusia puasa ". Nutrisi 11 : 149–153, 1995. [
PubMed ] [ Google Cendekia ]

35. Bak JF, Pedersen O. Reseptor Insulin dan Diabetes . Dalam: Diabetes: Ilmu Klinis dalam Praktek , diedit oleh
Leslie RDG, Robbins DC. Cambridge, Inggris: Cambridge Univ. Pers, 1995, hal. 55. [ Google Cendekia ]

36. Baron CL, Malhotra V. Peran diacylgliserol dalam perekrutan PKD ke TGN dan transportasi protein ke
membran plasma . Sains 295 : 325–328, 2002. doi: 10.1126/science.1066759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

37. Bashan N, Kovsan J, Kachko I, Ovadia H, Rudich A. Regulasi positif dan negatif sinyal insulin oleh spesies
oksigen reaktif dan nitrogen . Fisio Rev 89 : 27–71, 2009. doi: 10.1152/physrev.00014.2008. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

38. Basu R, Chandramouli V, Dicke B, Landau B, Rizza R. Obesitas dan diabetes tipe 2 mengganggu penekanan
glikogenolisis serta glukoneogenesis yang diinduksi insulin . Diabetes 54 : 1942–1948, 2005. doi:
10.2337/diabetes.54.7.1942. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

39. Baumeier C, Kaiser D, Heeren J, Scheja L, John C, Weise C, Eravci M, Lagerpusch M, Schulze G, Joost HG,
Schwenk RW, Schürmann A. Pembatasan kalori dan puasa intermiten mengubah proteome tetesan lipid hati dan
diasilgliserol spesies dan mencegah diabetes pada tikus NZO . Biochim Biophys Acta 1851 : 566–576, 2015. doi:
10.1016/j.bbalip.2015.01.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

40. Baura GD, Foster DM, Porte D Jr, Kahn SE, Bergman RN, Cobelli C, Schwartz MW. Pengangkutan insulin
jenuh dari plasma ke sistem saraf pusat anjing secara in vivo. Mekanisme pengaturan pengiriman insulin ke otak .
J Clin Investasikan 92 : 1824–1830, 1993. doi: 10.1172/JCI116773. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

41. Bedinger DH, Adams SH. Respons insulin metabolik, anabolik, dan mitogenik: perspektif spesifik jaringan
untuk aktivator reseptor insulin . Endokrinol Sel Mol 415 : 143–156, 2015. doi: 10.1016/j.mce.2015.08.013. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

42. Befroy DE, Rothman DL, Petersen KF, Shulman GI. 31 Pengukuran spektroskopi resonansi magnetik transfer
magnetisasi P dari metabolisme in vivo . Diabetes 61 : 2669–2678 , 2012. doi: 10.2337/db12-0558. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

43. Begum N. Stimulasi aktivitas protein fosfatase-1 oleh insulin pada adiposit tikus. Evaluasi peran jalur protein
kinase yang diaktifkan mitogen . J Biol Chem 270 : 709–714, 1995. doi: 10.1074/jbc.270.2.709. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]
44. Belfiore A, Malaguarnera R, Vella V, Lawrence MC, Sciacca L, Frasca F, Morrione A, Vigneri R. Isoform
Reseptor Insulin dalam Fisiologi dan Penyakit: Pandangan yang Diperbarui . Endocr Rev 38 : 379–431, 2017. doi:
10.1210/er.2017-00073. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

45. Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, Bedogni G. Epidemiologi penyakit hati berlemak non-alkohol . Gali Dis
28 : 155–161, 2010. doi: 10.1159/000282080. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

46. Bell KS, Schmitz-Peiffer C, Lim-Fraser M, Biden TJ, Cooney GJ, Kraegen EW. Pembalikan akut resistensi
insulin otot yang diinduksi lipid dikaitkan dengan perubahan cepat dalam lokalisasi PKC-theta . Am J Fisiol
Endokrinol Metab 279 : E1196–E1201, 2000. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.5.E1196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

47. Belman JP, Habtemichael EN, Bogan JS. Jalur proteolitik yang mengontrol penyerapan glukosa dalam lemak
dan otot . Rev Endocr Metab Disord 15 : 55–66, 2014. doi: 10.1007/s11154-013-9276-2. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

48. Benedict C, Kern W, Schultes B, Born J, Hallschmid M. Sensitivitas diferensial pria dan wanita terhadap efek
insulin intranasal anoreksigenik dan peningkatan memori . J Clin Endokrinol Metab 93 : 1339–1344, 2008. doi:
10.1210/jc.2007-2606. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

49. Benhamed F, Denechaud PD, Lemoine M, Robichon C, Moldes M, Bertrand-Michel J, Ratziu V, Serfaty L,
Housset C, Capeau J, Girard J, Guillou H, Postic C. Faktor transkripsi lipogenik ChREBP memisahkan hati
steatosis akibat resistensi insulin pada tikus dan manusia . J Clin Investasikan 122 : 2176–2194 , 2012. doi:
10.1172/JCI41636. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

50. Benziane B, Borg ML, Tom RZ, Riedl I, Massart J, Björnholm M, Gilbert M, Chibalin AV, Zierath JR.
Defisiensi DGKζ melindungi terhadap resistensi insulin perifer dan meningkatkan metabolisme energi . J Lipid
Res 58 : 2324–2333 , 2017. doi: 10.1194/jlr.M079723. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

51. Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE. Protein Acrp30 yang disekresi adiposit meningkatkan
kerja insulin hati . Nat Med 7 : 947–953, 2001. doi: 10.1038/90992. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

52. Bergman BC, Brozinick JT, Strauss A, Bacon S, Kerege A, Bui HH, Sanders P, Siddall P, Wei T, Thomas MK,
Kuo MS, Perreault L. Sphingolipid otot selama istirahat dan olahraga: tanda tangan C18: 0 untuk resistensi insulin
pada manusia . Diabetologia 59 : 785–798, 2016. doi: 10.1007/s00125-015-3850-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

53. Bergman BC, Hunerdosse DM, Kerege A, Playdon MC, Perreault L. Lokalisasi dan komposisi diacylgliserol
otot rangka memprediksi resistensi insulin pada manusia . Diabetologia 55 : 1140–1150, 2012. doi:
10.1007/s00125-011-2419-7. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

54. Bergman RN. Asam lemak non-esterifikasi dan hati: mengapa insulin disekresi ke dalam vena portal?
Diabetologia 43 : 946–952, 2000. doi: 10.1007/s001250051474. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

55. Aplikasi percobaan fisiologi Bernard C. Leçons a la médecine . Paris: J.-B. Baillière, 1855. [ Google Cendekia
]
56. Bernstein LE, Berry J, Kim S, Canavan B, Grinspoon SK. Efek etanercept pada pasien dengan sindrom
metabolik . Arch Magang Med 166 : 902–908, 2006. doi: 10.1001/archinte.166.8.902. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

57. Berwick DC, Miliknya I, Heesom KJ, Moule SK, Tavaré JM. Identifikasi ATP-sitrat lyase sebagai substrat
protein kinase B (Akt) dalam adiposit primer . J Biol Chem 277 : 33895–33900 , 2002. doi:
10.1074/jbc.M204681200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

58. CH Terbaik, Dale HH, Hoet JP, Marks HP. Oksidasi dan Penyimpanan Glukosa di bawah Aksi Insulin . Proc R
Soc Lond B Biol Sci 100 : 55–71, 1926. doi: 10.1098/rspb.1926.0033. [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

59. Bezy O, Tran TT, Pihlajamäki J, Suzuki R, Emanuelli B, Winnay J, Mori MA, Haas J, Biddinger SB, Leitges
M, Goldfine AB, Patti ME, King GL, Kahn CR. PKCδ mengatur sensitivitas insulin hati dan hepatosteatosis pada
tikus dan manusia . J Clin Investasikan 121 : 2504–2517 , 2011. doi: 10.1172/JCI46045. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

60. Penawar SB, Hernandez-Ono A, Rask-Madsen C, Haas JT, Alemán JO, Suzuki R, Scapa EF, Agarwal C, Carey
MC, Stephanopoulos G, Cohen DE, King GL, Ginsberg HN, Kahn CR. Resistensi insulin hati cukup untuk
menghasilkan dislipidemia dan kerentanan terhadap aterosklerosis . Metab Sel 7 : 125–134, 2008. doi:
10.1016/j.cmet.2007.11.013. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

61. Bikman BT, Musim Panas SA. Sphingolipid dan steatosis hati . Adv Exp Med Biol 721 : 87–97, 2011. doi:
10.1007/978-1-4614-0650-1_6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

62. Bikman BT, Musim Panas SA. Ceramide sebagai modulator metabolisme seluler dan seluruh tubuh . J Clin
Investasikan 121 : 4222–4230 , 2011. doi: 10.1172/JCI57144. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

63. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Suplemen antioksidan untuk pencegahan
kematian pada peserta sehat dan pasien dengan berbagai penyakit . Dalam: Cochrane Database of Systematic
Review , diedit oleh The Cochrane Collaboration New York: Wiley, 2016.
http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD007176.pub2 . [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

64. Błachnio-Zabielska AU, Baranowski M, Hirnle T, Zabielski P, Lewczuk A, Dmitruk I, Górski J. Peningkatan
kandungan lipid bioaktif dalam jaringan lemak subkutan dan epikardial manusia berkorelasi dengan resistensi
insulin . Lipid 47 : 1131–1141, 2012. doi: 10.1007/s11745-012-3722-x. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

65. Bliss M. Penemuan Insulin . Chicago: Universitas. dari Chicago Press, 1984. [ Google Cendekia ]

66. Blok NE, Komori K, Dutton SL, Robinson KA, Buse MG. Kinase reseptor insulin otot rangka. Efek
penghambatan substrat dan diabetes . Diabetes 40 : 1691–1700, 1991. doi: 10.2337/diab.40.12.1691. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

67. Blouin CM, Prado C, Takane KK, Lasnier F, Garcia-Ocana A, Ferré P, Dugail I, Hajduch E.
Kompartementalisasi subdomain membran plasma berkontribusi terhadap mekanisme berbeda dari tindakan
ceramide pada sinyal insulin . Diabetes 59 : 600–610, 2010. doi: 10.2337/db09-0897. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

68. Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rossetti L. Mekanisme penghambatan penyerapan glukosa yang diinduksi
asam lemak . J Clin Investasikan 93 : 2438–2446 , 1994. doi: 10.1172/JCI117252. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

69. Boden G, Chen X, Stein TP. Glukoneogenesis pada pasien hiperglikemik sedang dan berat dengan diabetes
mellitus tipe 2 . Am J Physiol Endocrinol Metab 280 : E23–E30, 2001. doi: 10.1152/ajpendo.2001.280.1.E23. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

70. Boden G, Duan X, Homko C, Molina EJ, Song W, Perez O, Cheung P, Merali S. Peningkatan protein dan gen
yang berhubungan dengan stres retikulum endoplasma dalam jaringan adiposa individu yang mengalami obesitas
dan resisten insulin . Diabetes 57 : 2438–2444 , 2008. doi: 10.2337/db08-0604. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

71. Boden G, Jadali F, White J, Liang Y, Mozzoli M, Chen X, Coleman E, Smith C. Efek lemak pada metabolisme
karbohidrat yang dirangsang insulin pada pria normal . J Clin Investasikan 88 : 960–966, 1991. doi:
10.1172/JCI115399. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

72. Boden G, Tappy L. Pengaruh asam amino pada pembuangan glukosa . Diabetes 39 : 1079–1084, 1990. doi:
10.2337/diab.39.9.1079. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

73. Bogan JS. Regulasi translokasi transporter glukosa dalam kesehatan dan diabetes . Annu Rev Biochem 81 :
507–532, 2012. doi: 10.1146/annurev-biochem-060109-094246. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

74. Bogan JS, Hendon N, McKee AE, Tsao TS, Lodish HF. Kloning fungsional TUG sebagai pengatur
perdagangan transporter glukosa GLUT4 . Alam 425 : 727–733, 2003. doi: 10.1038/nature01989. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

75. Bogan JS, Rubin BR, Yu C, Löffler MG, Orme CM, Belman JP, McNally LJ, Hao M, Cresswell JA.
Pembelahan endoproteolitik protein TUG mengatur translokasi transporter glukosa GLUT4 . J Biol Chem 287 :
23932–23947 , 2012. doi: 10.1074/jbc.M112.339457. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

76. Bogdanovic E, Kraus N, Patsouris D, Diao L, Wang V, Abdullahi A, Jeschke MG. "Stres retikulum
endoplasma di jaringan adiposa menambah lipolisis" . J Cell Mol Med 19 : 82–91, 2015. doi:
10.1111/jcmm.12384. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

77. Bollag GE, Roth RA, Beaudoin J, Mochly-Rosen D, Koshland DE Jr. Protein kinase C secara langsung
memfosforilasi reseptor insulin in vitro dan mengurangi aktivitas protein-tirosin kinase . Proc Natl Acad Sci USA
83 : 5822–5824 , 1986. doi: 10.1073/pnas.83.16.5822. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

78. Bollen M, Keppens S, Stalmans W. Ciri khusus metabolisme glikogen di hati . Biokimia J 336 : 19–31, 1998.
doi: 10.1042/bj3360019. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
79. Bolze F, Bast A, Mocek S, Morath V, Yuan D, Rink N, Schlapschy M, Zimmermann A, Heikenwalder M,
Skerra A, Klingenspor M. Pengobatan tikus lipodistrofi C57BL/6J yang diinduksi diet dengan PASylated kerja
panjang leptin menormalkan sensitivitas insulin dan steatosis hati dengan meningkatkan pemanfaatan lipid .
Diabetologia 59 : 2005–2012, 2016. doi: 10.1007/s00125-016-4004-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

80. Bonora E, Zavaroni I, Coscelli C, Butturini U. Penurunan ekstraksi insulin hati pada subjek dengan intoleransi
glukosa ringan . Metabolisme 32 : 438–446, 1983. doi: 10.1016/0026-0495(83)90004-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

81. Borisov N, Aksamitiene E, Kiyatkin A, Legewie S, Berkhout J, Maiwald T, Kaimachnikov NP, Timmer J,
Hoek JB, Kholodenko BN. "Interaksi tingkat sistem antara jaringan insulin-EGF memperkuat sinyal mitogenik ".
Mol Syst Biol 5 : 256, 2009. doi: 10.1038/msb.2009.19. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

82. Bossenmaier B, Strack V, Stoyanov B, Krützfeldt J, Beck A, Lehmann R, Kellerer M, Klein H, Ullrich A,
Lammers R, Häring HU. Residu serin 1177/78/82 dari reseptor insulin diperlukan untuk fosforilasi substrat tetapi
tidak untuk autofosforilasi . Diabetes 49 : 889–895, 2000. doi: 10.2337/diabetes.49.6.889. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

83. Boucher J, Kleinridders A, Kahn CR. Sinyal reseptor insulin dalam keadaan normal dan resisten insulin .
Perspektif Cold Spring Harb Biol 6 : a009191, 2014. doi: 10.1101/cshperspect.a009191. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

84. Bouskila M, Hirshman MF, Jensen J, Goodyear LJ, Sakamoto K. Insulin meningkatkan sintesis glikogen tanpa
adanya fosforilasi GSK3 pada otot rangka . Am J Fisiol Endokrinol Metab 294 : E28–E35, 2008. doi:
10.1152/ajpendo.00481.2007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

85. Bouskila M, Hunter RW, Ibrahim AFM, Delattre L, Peggie M, van Diepen JA, Voshol PJ, Jensen J, Sakamoto
K. Regulasi alosterik glikogen sintase mengontrol sintesis glikogen di otot . Metab Sel 12 : 456–466, 2010. doi:
10.1016/j.cmet.2010.10.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

86. Boutens L, Hooiveld GJ, Dhingra S, Cramer RA, Netea MG, Stienstra R. Aktivasi metabolik unik makrofag
jaringan adiposa pada obesitas meningkatkan respons inflamasi . Diabetologia 61 : 942–953, 2018. doi:
10.1007/s00125-017-4526-6. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

87. Bouzakri K, Zachrisson A, Al-Khalili L, Zhang BB, Koistinen HA, Krook A, Zierath JR. pembungkaman gen
berbasis siRNA mengungkapkan peran khusus IRS-1/Akt2 dan IRS-2/Akt1 dalam metabolisme glukosa dan lipid
pada otot rangka manusia Metab Sel 4 : 89–96, 2006. doi: 10.1016/j.cmet.2006.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

88. Brachmann SM, Ueki K, Engelman JA, Kahn RC, Cantley LC. Penghapusan subunit katalitik fosfoinositida 3-
kinase dan penghapusan subunit pengatur memiliki efek berlawanan pada sensitivitas insulin pada tikus . Biol Sel
Mol 25 : 1596–1607, 2005. doi: 10.1128/MCB.25.5.1596-1607.2005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]
89. Bradley DC, Poulin RA, Bergman RN. Dinamika efek insulin hati dan perifer menunjukkan langkah
pembatasan laju in vivo yang umum . Diabetes 42 : 296–306, 1993. doi: 10.2337/diab.42.2.296. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

90. Brady MJ, Saltiel AR. Peran protein fosfatase-1 dalam kerja insulin . Prog Horm Res terbaru 56 : 157–173,
2001. doi: 10.1210/rp.56.1.157. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

91. Braiman L, Alt A, Kuroki T, Ohba M, Bak A, Tennenbaum T, Sampson SR. "Protein kinase Cdelta memediasi
transpor glukosa yang diinduksi insulin dalam kultur primer otot rangka tikus" . Mol Endokrinol 13 : 2002–2012,
1999. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

92. Braiman L, Alt A, Kuroki T, Ohba M, Bak A, Tennenbaum T, Sampson SR. Insulin menginduksi interaksi
spesifik antara reseptor insulin dan protein kinase C delta pada otot rangka primer yang dikultur . Mol Endokrinol
15 : 565–574, 2001. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

93. Brasaemle DL. Seri ulasan tematik: biologi adiposit. Keluarga perilipin dari protein tetesan lipid struktural:
stabilisasi tetesan lipid dan kontrol lipolisis . J Lipid Res 48 : 2547–2559 , 2007. doi: 10.1194/jlr.R700014-
JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

94. Brewer PD, Habtemichael EN, Romenskaia I, Mastick CC, Coster ACF. Glut4 Diurutkan dari Jalur Daur
Ulang Konstitutif yang tidak bergantung pada Rab10 GTPase menjadi Jalur Sekuestrasi yang bergantung pada
Rab10 GTPase yang sangat responsif terhadap Insulin setelah Diferensiasi Adiposit . J Biol Chem 291 : 773–789,
2016. doi: 10.1074/jbc.M115.694919. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

96. Brouwers B, Schrauwen-Hinderling VB, Jelenik T, Gemmink A, Havekes B, Bruls Y, Dahlmans D, Roden M,
Hesselink MKC, Schrauwen P. Gangguan metabolik pada hati berlemak non-alkohol menyerupai perubahan khas
diabetes tipe 2 . Clin Sci (Lond) 131 : 1905–1917, 2017. doi: 10.1042/CS20170261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

97. Browner MF, Fletterick RJ. Fosforilase: transduser biologis . Tren Biokimia Sci 17 : 66–71, 1992. doi:
10.1016/0968-0004(92)90504-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

98. Brown JM, Betters JL, Lord C, Ma Y, Han X, Yang K, Alger HM, Melchior J, Sawyer J, Shah R, Wilson MD,
Liu X, Graham MJ, Lee R, Crooke R, Shulman GI, Xue B, Shi H, Yu L. CGI-58 knockdown pada tikus
menyebabkan steatosis hati tetapi mencegah obesitas akibat diet dan intoleransi glukosa . J Lipid Res 51 : 3306–
3315 , 2010. doi: 10.1194/jlr.M010256. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

99. Coklat MS, Goldstein JL. Resistensi insulin selektif versus total: paradoks patogen . Metab Sel 7 : 95–96,
2008. doi: 10.1016/j.cmet.2007.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

100. Brownsey RW, Boone AN, Elliott JE, Kulpa JE, Lee WM. Regulasi asetil-KoA karboksilase . Biokimia Soc
Trans 34 : 223–227, 2006. doi: 10.1042/BST0340223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

101. Bruce CR, Risis S, Babb JR, Yang C, Kowalski GM, Selathurai A, Lee-Young RS, Weir JM, Yoshioka K,
Takuwa Y, Meikle PJ, Pitson SM, Febbraio MA. Ekspresi berlebihan sphingosine kinase 1 mencegah akumulasi
ceramide dan memperbaiki resistensi insulin otot pada tikus yang diberi makanan tinggi lemak . Diabetes 61 :
3148–3155 , 2012. doi: 10.2337/db12-0029. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
102. Bruce CR, Risis S, Babb JR, Yang C, Lee-Young RS, Henstridge DC, Febbraio MA. Analog sphingosine-1-
phosphate FTY720 mengurangi kandungan ceramide otot dan meningkatkan toleransi glukosa pada tikus jantan
yang diberi makan lemak tinggi . Endokrinologi 154 : 65–76, 2013. doi: 10.1210/en.2012-1847. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

103. Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, Anderson MJ, Arden KC, Blenis J, Greenberg ME.
Akt meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan memfosforilasi dan menghambat faktor transkripsi Forkhead .
Sel 96 : 857–868, 1999. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80595-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

104. Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M, Orban PC, Klein R, Krone W, Müller-Wieland D,
Kahn CR. Peran reseptor insulin otak dalam mengendalikan berat badan dan reproduksi . Sains 289 : 2122–2125 ,
2000. doi: 10.1126/science.289.5487.2122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

105. Buettner C, Patel R, Muse ED, Bhanot S, Monia BP, McKay R, Obici S, Rossetti L. Gangguan parah pada
sinyal insulin hati gagal mengubah kerja insulin hati pada tikus yang sadar . J Clin Investasikan 115 : 1306–1313,
2005. doi: 10.1172/JCI23109. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

106. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, Gambino R, Cassader M, Baldi S, Ponti V, Pagano G, Ferrannini E,
Rizzetto M. Resistensi insulin pada pasien non-diabetes dengan penyakit hati berlemak non-alkohol: situs dan
mekanisme . Diabetologia 48 : 634–642, 2005. doi: 10.1007/s00125-005-1682-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

107. Burant CF, Treutelaar MK, Buse MG. Perubahan fungsional dan struktural yang disebabkan oleh diabetes
pada reseptor insulin dari otot rangka tikus . J Clin Investasikan 77 : 260–270, 1986. doi: 10.1172/JCI112285. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

108. Burgess SC, Dia T, Yan Z, Lindner J, Sherry AD, Malloy CR, Browning JD, Magnuson MA. Karboksikinase
fosfoenolpiruvat sitosol tidak hanya mengontrol laju glukoneogenesis hati pada hati tikus yang utuh . Metab Sel 5 :
313–320, 2007. doi: 10.1016/j.cmet.2007.03.004. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

109. Buschiazzo H, Exton JH, Park CR. Efek glukosa pada glikogen sintetase, fosforilase, dan deposisi glikogen
pada perfusi hati tikus . Proc Natl Acad Sci USA 65 : 383–387, 1970. doi: 10.1073/pnas.65.2.383. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

110. Campbell PJ, Carlson MG, Hill JO, Nurjhan N. Regulasi metabolisme asam lemak bebas oleh insulin pada
manusia: peran lipolisis dan reesterifikasi . Am J Physiol Endocrinol Metab 263 : E1063–E1069, 1992. [ PubMed
] [ Google Cendekia ]

111. Camporez JPG, Jornayvaz FR, Lee HY, Kanda S, Guigni BA, Kahn M, Samuel VT, Carvalho CRO, Petersen
KF, Jurczak MJ, Shulman GI. Mekanisme seluler dimana estradiol melindungi tikus betina yang diovariektomi
dari resistensi insulin hati dan otot yang disebabkan oleh diet tinggi lemak . Endokrinologi 154 : 1021–1028,
2013. doi: 10.1210/en.2012-1989. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

112. Camporez JPG, Jornayvaz FR, Petersen MC, Pesta D, Guigni BA, Serr J, Zhang D, Kahn M, Samuel VT,
Jurczak MJ, Shulman GI. Mekanisme seluler dimana FGF21 meningkatkan sensitivitas insulin pada tikus jantan .
Endokrinologi 154 : 3099–3109 , 2013. doi: 10.1210/en.2013-1191. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

113. Camporez JPG, Kanda S, Petersen MC, Jornayvaz FR, Samuel VT, Bhanot S, Petersen KF, Jurczak MJ,
Shulman GI. Knockdown ApoA5 meningkatkan sensitivitas insulin seluruh tubuh pada tikus yang diberi makan
tinggi lemak dengan mengurangi kandungan lipid ektopik . J Lipid Res 56 : 526–536, 2015. doi:
10.1194/jlr.M054080. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

114. Camporez JP, Wang Y, Faarkrog K, Chukijrungroat N, Petersen KF, Shulman GI. Mekanisme ablasi
arylamine N -acetyltransferase 1 menyebabkan resistensi insulin pada tikus . Proc Natl Acad Sci USA 114 :
E11285–E11292, 2017. doi: 10.1073/pnas.1716990115. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

115. Cantley JL, Yoshimura T, Camporez JPG, Zhang D, Jornayvaz FR, Kumashiro N, Guebre-Egziabher F,
Jurczak MJ, Kahn M, Guigni BA, Serr J, Hankin J, Murphy RC, Cline GW, Bhanot S, Manchem Wakil Presiden,
Brown JM, Samuel VT, Shulman GI. "Knockdown CGI-58 menyita diacylgliserol dalam tetesan lipid/resistensi
insulin hati yang dimediasi diacylgliserol yang mencegah ER" . Proc Natl Acad Sci USA 110 : 1869–1874, 2013.
doi: 10.1073/pnas.1219456110. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

116. Caro JF, Ittoop O, Pories WJ, Meelheim D, Flickinger EG, Thomas F, Jenquin M, Silverman JF, Khazanie
PG, Sinha MK. Studi tentang mekanisme resistensi insulin di hati pada manusia dengan diabetes noninsulin-
dependent. Aksi dan pengikatan insulin pada hepatosit terisolasi, struktur reseptor insulin, dan aktivitas kinase . J
Clin Investasikan 78 : 249–258, 1986. doi: 10.1172/JCI112558. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

117. Caro JF, Sinha MK, Raju SM, Ittoop O, Pories WJ, Flickinger EG, Meelheim D, Dohm GL. Reseptor insulin
kinase pada otot rangka manusia dari subjek obesitas dengan dan tanpa diabetes tidak tergantung insulin . J Clin
Investasikan 79 : 1330–1337, 1987. doi: 10.1172/JCI112958. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

118. Chadt A, Immisch A, de Wendt C, Springer C, Zhou Z, Stermann T, Holman GD, Loffing-Cueni D, Loffing J,
Joost HG, Al-Hasani H. Penghapusan kedua protein pengaktif Rab-GTPase TBC14KO dan TBC1D4 pada tikus
menghilangkan transpor glukosa yang dirangsang oleh insulin dan AICAR. Diabetes 2015;64:746-759 . Diabetes
64 : 1492, 2015. doi: 10.2337/db15-er04. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

119. Chang L, Chiang SH, Saltiel AR. TC10alpha diperlukan untuk pengambilan glukosa yang distimulasi insulin
di adiposit . Endokrinologi 148 : 27–33, 2007. doi: 10.1210/en.2006-1167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

120. Chan SJ, Steiner DF. Insulin Sepanjang Zaman: Filogeni Hormon Pendorong Pertumbuhan dan Pengatur
Metabolik . Am Zool 40 : 213–222, 2000. [ Google Cendekia ]

121. Charles MA, Eschwège E, Thibult N, Claude JR, Warnet JM, Rosselin GE, Girard J, Balkau B. Peran asam
lemak non-esterifikasi dalam penurunan toleransi glukosa pada subjek Kaukasia: hasil Studi Prospektif Paris .
Diabetologia 40 : 1101–1106, 1997. doi: 10.1007/s001250050793. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
122. Chaurasia B, Kaddai VA, Lancaster GI, Henstridge DC, Sriram S, Galam DLA, Gopalan V, Prakash KNB,
Velan SS, Bulchand S, Tsong TJ, Wang M, Siddique MM, Yuguang G, Sigmundsson K, Mellet NA, Weir JM,
Meikle PJ, Bin M Yassin MS, Shabbir A, Shayman JA, Hirabayashi Y, Shiow ST, Sugii S, Summers SA. Ceramide
Adiposit Mengatur Pencoklatan, Peradangan, dan Metabolisme Adiposa Subkutan . Metab Sel 24 : 820–834, 2016.
doi: 10.1016/j.cmet.2016.10.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

123. Chavez AO, Molina-Carrion M, Abdul-Ghani MA, Folli F, Defronzo RA, Tripathy D. Sirkulasi faktor
pertumbuhan fibroblast-21 meningkat pada gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2 dan berkorelasi dengan
resistensi insulin otot dan hati . Perawatan Diabetes 32 : 1542–1546, 2009. doi: 10.2337/dc09-0684. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

124. Chavez JA, Knotts TA, Wang LP, Li G, Dobrowsky RT, Florant GL, Summers SA. Peran ceramide, tetapi
bukan diacylgliserol, dalam antagonisme transduksi sinyal insulin oleh asam lemak jenuh . J Biol Chem 278 :
10297–10303 , 2003. doi: 10.1074/jbc.M212307200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

125. Chavez JA, Siddique MM, Wang ST, Ching J, Shayman JA, Summers SA. Ceramide dan glukosilceramida
merupakan antagonis independen terhadap sinyal insulin . J Biol Chem 289 : 723–734, 2014. doi:
10.1074/jbc.M113.522847. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

126. Chavez JA, Musim Panas SA. Mengkarakterisasi efek asam lemak jenuh pada sinyal insulin dan akumulasi
ceramide dan diasilgliserol dalam adiposit 3T3-L1 dan myotube C2C12 . Arch Biochem Biophys 419 : 101–109,
2003. doi: 10.1016/j.abb.2003.08.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

127. Chavez JA, Musim Panas SA. Pandangan yang berpusat pada ceramide tentang resistensi insulin . Metab Sel
15 : 585–594, 2012. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

128. Cheatham B, Vlahos CJ, Cheatham L, Wang L, Blenis J, Kahn CR. Aktivasi fosfatidilinositol 3-kinase
diperlukan untuk stimulasi insulin pp70 S6 kinase, sintesis DNA, dan translokasi transporter glukosa . Biol Sel
Mol 14 : 4902–4911 , 1994. doi: 10.1128/MCB.14.7.4902. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

129. Cheng S, Rhee EP, Larson MG, Lewis GD, McCabe EL, Shen D, Palma MJ, Roberts LD, Dejam A, Souza
AL, Deik AA, Magnusson M, Fox CS, O'Donnell CJ, Vasan RS, Melander O, Clish CB, Gerszten RE, Wang TJ.
Profil metabolisme mengidentifikasi jalur yang terkait dengan risiko metabolisme pada manusia . Sirkulasi 125 :
2222–2231 , 2012. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.067827. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

130. Chennamsetty I, Coronado M, Contrepois K, Keller MP, Carcamo-Orive I, Sandin J, Fajardo G, Whittle AJ,
Fathzadeh M, Snyder M, Reaven G, Attie AD, Bernstein D, Quertermous T, Knowles JW. Defisiensi Nat1
Berhubungan dengan Disfungsi Mitokondria dan Intoleransi Latihan pada Tikus . Laporan Sel 17 : 527–540,
2016. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

131. Chen S, Wasserman DH, MacKintosh C, Sakamoto K. Tikus dengan mutasi knockin AS160/TBC1D4-
Thr649Ala tidak toleran glukosa dengan penurunan sensitivitas insulin dan perubahan perdagangan GLUT4 .
Metab Sel 13 : 68–79, 2011. doi: 10.1016/j.cmet.2010.12.005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]
132. Chen XW, Leto D, Chiang SH, Wang Q, Saltiel AR. Aktivasi RalA diperlukan untuk perdagangan Glut4 yang
distimulasi insulin ke membran plasma melalui eksokista dan protein motorik Myo1c . Sel Pengembang 13 : 391–
404, 2007. doi: 10.1016/j.devcel.2007.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

133. Chen XW, Leto D, Xiong T, Yu G, Cheng A, Decker S, Saltiel AR. Kompleks Ral GAP menghubungkan
sinyal PI 3-kinase/Akt dengan aktivasi RalA dalam kerja insulin . Sel Mol Biol 22 : 141–152, 2011. doi:
10.1091/mbc.e10-08-0665. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

134. Chen YD, Golay A, Swislocki AL, Reaven GM. Resistensi terhadap penekanan insulin terhadap konsentrasi
asam lemak bebas plasma dan stimulasi insulin terhadap pengambilan glukosa pada diabetes melitus yang tidak
bergantung pada insulin . J Clin Endokrinol Metab 64 : 17–21, 1987. doi: 10.1210/jcem-64-1-17. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

135. Cherrington IKLAN. Peran reseptor insulin hati dalam regulasi produksi glukosa . J Clin Investasikan 115 :
1136–1139, 2005. doi: 10.1172/JCI200525152. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

136. Cherrington AD, Edgerton D, Sindelar DK. Efek langsung dan tidak langsung insulin pada produksi glukosa
hati in vivo . Diabetologia 41 : 987–996, 1998. doi: 10.1007/s001250051021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

137. Chibalin AV, Leng Y, Vieira E, Krook A, Björnholm M, Long YC, Kotova O, Zhong Z, Sakane F, Steiler T,
Nylén C, Wang J, Laakso M, Topham MK, Gilbert M, Wallberg-Henriksson H, Zierath JR. "Penurunan regulasi
diacylgliserol kinase delta berkontribusi terhadap resistensi insulin yang disebabkan oleh hiperglikemia ". Sel 132 :
375–386, 2008. doi: 10.1016/j.cell.2007.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

138. Chisholm AB, Allan EH, Titheradge MA. Regulasi karboksilasi piruvat mitokondria pada hepatosit terisolasi
dengan pengobatan insulin akut . Biokimia J 214 : 451–458, 1983. doi: 10.1042/bj2140451. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

139. Chitraju C, Mejhert N, Haas JT, Diaz-Ramirez LG, Grueter CA, Imbriglio JE, Pinto S, Koliwad SK, Walther
TC, Farese RV Jr. Sintesis Trigliserida oleh DGAT1 Melindungi Adiposit dari Stres ER yang Diinduksi Lipid
selama Lipolisis . Metab Sel 26 : 407–418.e3, 2017. doi: 10.1016/j.cmet.2017.07.012. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

140. Chiu TT, Jensen TE, Sylow L, Richter EA, Klip A. Rac1 memberi sinyal terhadap serapan GLUT4/glukosa di
otot rangka . Sinyal Sel 23 : 1546–1554, 2011. doi: 10.1016/j.cellsig.2011.05.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

141. Cho H, Mu J, Kim JK, Thorvaldsen JL, Chu Q, Crenshaw EB III, Kaestner KH, Bartolomei MS, Shulman GI,
Birnbaum MJ. "Resistensi insulin dan sindrom mirip diabetes mellitus pada tikus yang kekurangan protein kinase
Akt2 (PKB β)" . Sains 292 : 1728–1731, 2001. doi: 10.1126/science.292.5522.1728. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

142. Cho H, Thorvaldsen JL, Chu Q, Feng F, Birnbaum MJ. Akt1/PKBalpha diperlukan untuk pertumbuhan
normal tetapi dapat digunakan untuk pemeliharaan homeostasis glukosa pada tikus . J Biol Chem 276 : 38349–
38352 , 2001. doi: 10.1074/jbc.C100462200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
143. Choi CS, Befroy DE, Codella R, Kim S, Reznick RM, Hwang YJ, Liu ZX, Lee HY, Distefano A, Samuel VT,
Zhang D, Cline GW, Handschin C, Lin J, Petersen KF, Spiegelman BM, Shulman GI. "Efek paradoks dari
peningkatan ekspresi PGC-1alpha pada fungsi mitokondria otot dan metabolisme glukosa otot yang distimulasi
insulin" . Proc Natl Acad Sci USA 105 : 19926–19931 , 2008. doi: 10.1073/pnas.0810339105. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

144. Choi CS, Savage DB, Kulkarni A, Yu XX, Liu ZX, Morino K, Kim S, Distefano A, Samuel VT, Neschen S,
Zhang D, Wang A, Zhang XM, Kahn M, Cline GW, Pandey SK, Geisler JG, Bhanot S, Monia BP, Shulman GI.
Penindasan diacylglycerol acyltransferase-2 (DGAT2), tetapi bukan DGAT1, dengan oligonukleotida antisense
membalikkan steatosis hati dan resistensi insulin yang disebabkan oleh diet . J Biol Chem 282 : 22678–22688 ,
2007. doi: 10.1074/jbc.M704213200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

145. Choi E, Zhang X, Xing C, Yu H. Regulator Pos Pemeriksaan Mitotik Mengontrol Sinyal Insulin dan
Homeostasis Metabolik . Sel 166 : 567–581, 2016. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.074. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

146. Choi SM, Tucker DF, Gross DN, Easton RM, DiPilato LM, Dean AS, Monks BR, Birnbaum MJ. Insulin
mengatur lipolisis adiposit melalui jalur pensinyalan independen Akt . Biol Sel Mol 30 : 5009–5020 , 2010. doi:
10.1128/MCB.00797-10. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

147. Choi YH, Park S, Hockman S, Zmuda-Trzebiatowska E, Svennelid F, Haluzik M, Gavrilova O, Ahmad F,
Pepin L, Napolitano M, Taira M, Sundler F, Stenson Holst L, Degerman E, Manganiello VC. Perubahan regulasi
homeostasis energi pada tikus nukleotida fosfodiesterase siklik 3B-null . J Clin Investasikan 116 : 3240–3251 ,
2006. doi: 10.1172/JCI24867. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

148. Chomentowski P, Coen PM, Radiková Z, Goodpaster BH, Toledo FGS. Mitokondria otot rangka dalam
resistensi insulin: perbedaan subpopulasi intermyofibrillar versus subsarcolemmal dan hubungannya dengan
fleksibilitas metabolisme . J Clin Endokrinol Metab 96 : 494–503, 2011. doi: 10.1210/jc.2010-0822. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

149. Chung JO, Koutsari C, Blachnio-Zabielska AU, Hames KC, Jensen MD. Ceramide Intramyoseluler:
Konsentrasi Subseluler dan Sintesis Fraksional De Novo pada Manusia Pascaabsorptif . Diabetes 66 : 2 082–2091
, 2017. doi: 10.2337/db17-0082. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

150. Clarke JF, PW Muda, Yonezawa K, Kasuga M, Holman GD. Penghambatan translokasi GLUT1 dan GLUT4
dalam sel 3T3-L1 oleh inhibitor fosfatidylinositol 3-kinase, wortmannin . Biokimia J 300 : 631–635, 1994. doi:
10.1042/bj3000631. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

151. Clifford GM, McCormick DKT, Londos C, Vernon RG, Yeaman SJ. Defosforilasi perilipin oleh protein
fosfatase yang terdapat pada adiposit tikus . FEBS Surat 435 : 125–129, 1998. doi: 10.1016/S0014-
5793(98)01052-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

152. Cline GW, Petersen KF, Krssak M, Shen J, Hundal RS, Trajanoski Z, Inzucchi S, Dresner A, Rothman DL,
Shulman GI. Gangguan transportasi glukosa sebagai penyebab penurunan sintesis glikogen otot yang distimulasi
insulin pada diabetes tipe 2 . N Engl J Med 341 : 240–246, 1999. doi: 10.1056/NEJM199907223410404. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
153. Cline GW, Shulman GI. Analisis isotopomer massa dan posisi metabolisme glukosa di hepatosit periportal
dan pericentral . J Biol Chem 270 : 28062–28067 , 1995. doi: 10.1074/jbc.270.47.28062. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

154. Coats BR, Schoenfelt KQ, Barbosa-Lorenzi VC, Peris E, Cui C, Hoffman A, Zhou G, Fernandez S, Zhai L,
Hall BA, Haka AS, Shah AM, Reardon CA, Brady MJ, Rhodes CJ, Maxfield FR, Becker L. Makrofag Jaringan
Adiposa yang Diaktifkan Secara Metabolik Melakukan Fungsi yang Merugikan dan Menguntungkan selama
Obesitas Akibat Diet . Laporan Sel 20 : 3149–3161 , 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2017.08.096. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

155. Coba MP, Muñoz MC, Dominici FP, Toblli JE, Peña C, Bartke A, Turyn D. Peningkatan fosforilasi in vivo
reseptor insulin pada serine 994 di hati tikus Zucker yang resistan terhadap insulin yang mengalami obesitas . J
Endokrinol 182 : 433–444, 2004. doi: 10.1677/joe.0.1820433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

156. Coghlan MP, Pillay TS, Tavaré JM, Siddle K. Antibodi anti-fosfopeptida spesifik lokasi: digunakan dalam
menilai keadaan fosforilasi serin/treonin reseptor insulin dan identifikasi serin-1327 sebagai situs baru fosforilasi
yang diinduksi phorbol ester . Biokimia J 303 : 893–899, 1994. doi: 10.1042/bj3030893. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

157. Cohen P. The Croonian Lecture 1998. Identifikasi kaskade protein kinase yang sangat penting dalam
transduksi sinyal insulin . Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354 : 485–495, 1999. doi: 10.1098/rstb.1999.0399.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

158. Cohen P. Perjuangan abad kedua puluh untuk menguraikan sinyal insulin . Nat Rev Mol Sel Biol 7 : 867–873,
2006. doi: 10.1038/nrm2043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

159. Cohen P, Frame S. Kebangkitan GSK3 . Nat Rev Mol Sel Biol 2 : 769–776, 2001. doi: 10.1038/35096075. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

160. Considine RV, Caro JF. Protein kinase C: mediator atau penghambat kerja insulin? Biokimia Sel J 52 : 8–13,
1993. doi: 10.1002/jcb.240520103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

161. Considine RV, Nyce MR, Allen LE, Morales LM, Triester S, Serrano J, Colberg J, Lanza-Jacoby S, Caro JF.
Protein kinase C meningkat di hati manusia dan tikus dengan diabetes mellitus yang tidak bergantung pada insulin:
suatu perubahan yang bukan karena hiperglikemia . J Clin Investasikan 95 : 2938–2944 , 1995. doi:
10.1172/JCI118001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

162. Cook JR, Langlet F, Kido Y, Accili D. Patogenesis resistensi insulin selektif pada hepatosit terisolasi . J Biol
Chem 290 : 13972–13980 , 2015. doi: 10.1074/jbc.M115.638197. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

163. Cook JR, Matsumoto M, Banks AS, Kitamura T, Tsuchiya K, Accili D. Alel mutan yang mengkode FoxO1
yang kekurangan pengikatan DNA secara berbeda mengatur metabolisme glukosa dan lipid hati . Diabetes 64 :
1951–1965, 2015. doi: 10.2337/db14-1506. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

164. Cooperberg BA, Cryer PE. Insulin secara timbal balik mengatur sekresi glukagon pada manusia . Diabetes 59
: 2936–2940 , 2010. doi: 10.2337/db10-0728. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
165. Coppack SW, Persson M, Judd RL, Miles JM. Metabolisme gliserol dan asam lemak nonesterifikasi pada otot
manusia dan jaringan adiposa in vivo . Am J Physiol Endocrinol Metab 276 : E233–E240, 1999. [ PubMed ] [
Google Cendekia ]

166. Coppari R, Bjørbæk C. Leptin meninjau kembali: mekanisme kerjanya dan potensinya untuk mengobati
diabetes . Penemuan Narkoba Nat Rev 11 : 692–708, 2012. doi: 10.1038/nrd3757. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

167. Copps KD, Hancer NJ, Opare-Ado L, Qiu W, Walsh C, White MF. Irs1 serine 307 meningkatkan sensitivitas
insulin pada tikus . Metab Sel 11 : 84–92, 2010. doi: 10.1016/j.cmet.2009.11.003. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

168. Copps KD, Hançer NJ, Qiu W, White MF. Serine 302 Fosforilasi Substrat Reseptor Insulin Tikus 1 (IRS1)
Dapat Digunakan untuk Sinyal Insulin Normal dan Regulasi Umpan Balik oleh S6 Kinase Hepatik . J Biol Chem
291 : 8602–8617 , 2016. doi: 10.1074/jbc.M116.714915. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

169. Copps KD, MF Putih. Pengaturan sensitivitas insulin melalui fosforilasi serin/treonin protein substrat reseptor
insulin IRS1 dan IRS2 . Diabetologia 55 : 2565–2582 , 2012. doi: 10.1007/s00125-012-2644-8. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

170. Cortés VA, Curtis DE, Sukumaran S, Shao X, Parameswara V, Rashid S, Smith AR, Ren J, Esser V, Hammer
RE, Agarwal AK, Horton JD, Garg A. Mekanisme molekuler steatosis hati dan resistensi insulin pada model tikus
lipodistrofi umum bawaan yang kekurangan AGPAT2 . Metab Sel 9 : 165–176, 2009. doi:
10.1016/j.cmet.2009.01.002. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

171. Lintas DA, Alessi DR, Cohen P, Andjelkovich M, Hemmings BA. Penghambatan glikogen sintase kinase-3
oleh insulin yang dimediasi oleh protein kinase B. Alam 378 : 785–789, 1995. doi: 10.1038/378785a0. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

172. Cross DA, Alessi DR, Vandenheede JR, McDowell HE, Hundal HS, Cohen P. Penghambatan glikogen sintase
kinase-3 oleh insulin atau faktor pertumbuhan mirip insulin 1 pada garis sel otot rangka tikus L6 diblokir oleh
wortmannin, tetapi tidak dengan rapamycin: bukti bahwa wortmannin menghambat aktivasi jalur protein kinase
teraktivasi mitogen dalam sel L6 antara Ras dan Raf . Biokimia J 303 : 21–26, 1994. doi: 10.1042/bj3030021. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

173. Cullen KS, Al-Oanzi ZH, O'Harte FPM, Agius L, Arden C. Glucagon menginduksi translokasi glukokinase
dari sitoplasma ke inti hepatosit melalui transfer antara 6-fosfofrukto 2-kinase/fruktosa 2,6-bifosfatase -2 dan
protein pengatur glukokinase . Biochim Biophys Acta 1843 : 1123–1134, 2014. doi:
10.1016/j.bbamcr.2014.02.006. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

174. Cushman SW, Wardzala LJ. Mekanisme potensial kerja insulin pada transpor glukosa dalam sel adiposa tikus
yang diisolasi. Translokasi nyata sistem transportasi intraseluler ke membran plasma . J Biol Chem 255 : 4758–
4762 , 1980. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
175. Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass M, Patti ME, Pratipanawatr T, DeFronzo RA, Kahn CR,
Mandarino LJ. Resistensi insulin secara berbeda mempengaruhi pensinyalan yang dimediasi PI 3-kinase dan MAP
kinase pada otot manusia . J Clin Investasikan 105 : 311–320, 2000. doi: 10.1172/JCI7535. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

176. Anggota Parlemen Ceko. Aksi dan resistensi insulin pada obesitas dan diabetes tipe 2 . Nat Med 23 : 804–
814, 2017. doi: 10.1038/nm.4350. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

177. Czernichow S, Vergnaud AC, Galan P, Arnaud J, Favier A, Faure H, Huxley R, Hercberg S, Ahluwalia N.
Pengaruh suplementasi antioksidan jangka panjang dan hubungan konsentrasi antioksidan serum dengan risiko
sindrom metabolik pada orang dewasa . Am J Clin Nutr 90 : 329–335, 2009. doi: 10.3945/ajcn.2009.27635. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

178. Dash S, Sano H, Rochford JJ, Semple RK, Yeo G, Hyden CSS, Soos MA, Clark J, Rodin A, Langenberg C,
Druet C, Fawcett KA, Tung YCL, Wareham NJ, Barroso I, Lienhard GE, O'Rahilly S, Savage DB. "Mutasi
pemotongan pada TBC1D4 pada keluarga dengan acanthosis nigricans dan hiperinsulinemia postprandial ". Proc
Natl Acad Sci USA 106 : 9350–9355 , 2009. doi: 10.1073/pnas.0900909106. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

179. Davey JR, Humphrey SJ, Junutula JR, Mishra AK, Lambright DG, James DE, Stöckli J. TBC1D13 adalah
GAP spesifik RAB35 yang memainkan peran penting dalam perdagangan GLUT4 di adiposit . Lalu Lintas 13 :
1429–1441, 2012. doi: 10.1111/j.1600-0854.2012.01397.x. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

180. DeFronzo RA, Jacot E, Jequier E, Maeder E, Wahren J, Felber JP. Pengaruh insulin pada pemanfaatan
glukosa intravena. Hasil dari kalorimetri tidak langsung dan kateterisasi vena hepatik dan femoralis . Diabetes 30 :
1000–1007, 1981. doi: 10.2337/diab.30.12.1000. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

181. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Teknik penjepit glukosa: metode untuk mengukur sekresi dan resistensi
insulin . Am J Physiol Endocrinol Metab 237 : E214–E223, 1979. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

182. DeFronzo RA, Tripathy D. Resistensi insulin otot rangka adalah cacat utama pada diabetes tipe 2 . Perawatan
Diabetes 32 , Tambahan 2 : S157–S163, 2009. doi: 10.2337/dc09-S302. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

183. Deldicque L, Van Proeyen K, Francaux M, Hespel P. Respon protein yang terungkap pada otot rangka
manusia tidak terlibat dalam timbulnya gangguan toleransi glukosa yang disebabkan oleh diet kaya lemak . Eur J
Appl Fisika 111 : 1553–1558, 2011. doi: 10.1007/s00421-010-1783-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

184. Delgado TC, Pinheiro D, Caldeira M, Castro MMCA, Geraldes CFGC, López-Larrubia P, Cerdán S, Jones
JG. Sumber akumulasi trigliserida hati selama pemberian makanan tinggi lemak pada tikus sehat . NMR Biomed
22 : 310–317, 2009. doi: 10.1002/nbm.1327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

185. Delibegovic M, Armstrong CG, Dobbie L, Watt PW, Smith AJH, Cohen PTW. Gangguan glikogen otot lurik
yang menargetkan subunit PPP1R3A dari protein fosfatase 1 menyebabkan peningkatan berat badan, penumpukan
lemak, dan perkembangan resistensi insulin . Diabetes 52 : 596–604, 2003. doi: 10.2337/diabetes.52.3.596. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

186. De Meyts P. Reseptor insulin: prototipe reseptor membran alosterik dimerik? Tren Biokimia Sci 33 : 376–
384, 2008. doi: 10.1016/j.tibs.2008.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

187. Deng J, Liu S, Zou L, Xu C, Geng B, Xu G. Respon lipolisis terhadap stres retikulum endoplasma pada sel
adiposa . J Biol Chem 287 : 6240–6249 , 2012. doi: 10.1074/jbc.M111.299115. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

188. Dentin R, Liu Y, Koo SH, Hedrick S, Vargas T, Heredia J, Yates J III, Montminy M. Insulin memodulasi
glukoneogenesis dengan menghambat koaktivator TORC2 . Alam 449 : 366–369, 2007. doi: 10.1038/nature06128.
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

189. Denton RM, Brownsey RW, Yeaman SJ. Peran fosforilasi dalam regulasi sintesis asam lemak oleh insulin dan
hormon lainnya . Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 302 : 33–45, 1983. doi: 10.1098/rstb.1983.0036. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

190. Desbuquois B, Carré N, Burnol AF. "Pengaturan insulin dan pensinyalan dan tindakan faktor pertumbuhan
mirip insulin tipe 1 oleh protein adaptor Grb10/14 dan SH2B1/B2" . FEBS J 280 : 794–816, 2013. [ PubMed ] [
Google Cendekia ]

191. Dillin A. Profil Kazutoshi Mori dan Peter Walter, penerima penghargaan Penelitian Medis Dasar Lasker
2014: respons protein yang terungkap . Proc Natl Acad Sci USA 111 : 17696–17697 , 2014. [Koreksi di Proc Natl
Acad Sci USA 112: E2112, 2105.] 10.1073/pnas.1419343111. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

192. DiPilato LM, Ahmad F, Harms M, Seale P, Manganiello V, Birnbaum MJ. Peran Fosforilasi PDE3B dalam
Penghambatan Lipolisis oleh Insulin . Biol Sel Mol 35 : 2752–2760 , 2015. doi: 10.1128/MCB.00422-15. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

193. Dohm GL, Tapscott EB, Pories WJ, Dabbs DJ, Flickinger EG, Meelheim D, Fushiki T, Atkinson SM, Elton
CW, Caro JF. Persiapan otot manusia in vitro yang cocok untuk studi metabolisme. Penurunan stimulasi insulin
pada transportasi glukosa di otot pada subjek yang mengalami obesitas dan diabetes . J Clin Investasikan 82 :
486–494, 1988. doi: 10.1172/JCI113622. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

194. Dokas J, Chadt A, Nolden T, Himmelbauer H, Zierath JR, Joost HG, Al-Hasani H. KO konvensional Tbc1d1
pada tikus mengganggu pengambilan glukosa yang distimulasi insulin dan AICAR di otot rangka . Endokrinologi
154 : 3502–3514 , 2013. doi: 10.1210/en.2012-2147. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

195. Dong XC, Copps KD, Guo S, Li Y, Kollipara R, DePinho RA, White MF. Inaktivasi Foxo1 hati oleh sinyal
insulin diperlukan untuk homeostasis nutrisi adaptif dan regulasi pertumbuhan endokrin . Metab Sel 8 : 65–76,
2008. doi: 10.1016/j.cmet.2008.06.006. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

196. Dong X, Park S, Lin X, Copps K, Yi X, MF Putih. Pensinyalan Irs1 dan Irs2 sangat penting untuk
homeostasis glukosa hati dan pertumbuhan sistemik . J Clin Investasikan 116 : 101–114, 2006. doi:
10.1172/JCI25735. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
197. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sumber asam lemak disimpan di
hati dan disekresikan melalui lipoprotein pada pasien penyakit hati berlemak nonalkohol . J Clin Investasikan 115
: 1343–1351, 2005. doi: 10.1172/JCI23621. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

198. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, Griffin ME, Dufour S, Cline GW, Slezak LA, Andersen DK, Hundal RS,
Rothman DL, Petersen KF, Shulman GI. Pengaruh asam lemak bebas pada transpor glukosa dan aktivitas
fosfatidilinositol 3-kinase terkait IRS-1 . J Clin Investasikan 103 : 253–259, 1999. doi: 10.1172/JCI5001. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

199. Dries DR, Gallegos LL, Newton AC. Residu tunggal dalam domain C1 menyadarkan isoform protein kinase
C baru terhadap produksi diacylgliserol seluler . J Biol Chem 282 : 826–830, 2007. doi: 10.1074/jbc.C600268200.
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

200. Duarte JAG, Carvalho F, Pearson M, Horton JD, Browning JD, Jones JG, Burgess SC. Diet tinggi lemak
menekan lipogenesis dan desaturasi de novo tetapi tidak menekan pemanjangan dan sintesis trigliserida pada tikus
. J Lipid Res 55 : 2541–2553 , 2014. doi: 10.1194/jlr.M052308. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

201. Duca FA, Bauer PV, Hamr SC, Lam TKT. Relevansi Glukoregulasi Penginderaan Nutrisi Usus Kecil dalam
Fisiologi, Bedah Bariatrik, dan Farmakologi . Metab Sel 22 : 367–380, 2015. doi: 10.1016/j.cmet.2015.07.003. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

202. Dunaif A. Resistensi insulin dan sindrom ovarium polikistik: mekanisme dan implikasi terhadap patogenesis .
Endocr Rev 18 : 774–800, 1997. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

203. Duncan RE, Ahmadian M, Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Sul HS. Regulasi lipolisis pada adiposit . Annu Rev
Nutr 27 : 79–101, 2007. doi: 10.1146/annurev.nutr.27.061406.093734. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

204. Dupont J, Khan J, Qu BH, Metzler P, Helman L, LeRoith D. Insulin dan IGF-1 menginduksi pola ekspresi
gen yang berbeda dalam sel fibroblast tikus NIH-3T3: identifikasi dengan analisis microarray cDNA .
Endokrinologi 142 : 4969–4975 , 2001. doi: 10.1210/endo.142.11.8476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

205. Dwyer JR, Donkor J, Zhang P, Csaki LS, Vergnes L, Lee JM, Dewald J, Brindley DN, Atti E, Tetradis S,
Yoshinaga Y, De Jong PJ, Fong LG, Young SG, Reue K. Mouse lipin -1 dan lipin-2 bekerja sama untuk
mempertahankan homeostasis gliserolipid di hati dan otak kecil yang menua . Proc Natl Acad Sci USA 109 :
E2486–E2495, 2012. doi: 10.1073/pnas.1205221109. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

206. Eaton RP, Berman M, Steinberg D. Studi kinetik asam lemak bebas plasma dan metabolisme trigliserida pada
manusia . J Clin Investasikan 48 : 1560–1579, 1969. doi: 10.1172/JCI106122. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

207. Eberlé D, Hegarty B, Bossard P, Ferré P, Foufelle F. SREBP faktor transkripsi: pengatur utama homeostasis
lipid . Biochimie 86 : 839–848, 2004. doi: 10.1016/j.biochi.2004.09.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]
208. Edgerton DS, Lautz M, Scott M, Everett CA, Stettler KM, Neal DW, Chu CA, Cherrington AD. Efek
langsung insulin pada hati mendominasi pengendalian produksi glukosa hati . J Clin Investasikan 116 : 521–527,
2006. doi: 10.1172/JCI27073. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

209. Egan JJ, Greenberg AS, Chang MK, Londos C. Kontrol fosforilasi endogen dari substrat protein kinase
bergantung cAMP utama dalam adiposit melalui insulin dan stimulasi beta-adrenergik . J Biol Chem 265 : 18769–
18775 , 1990. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

210. Eichmann TO, Kumari M, Haas JT, Farese RV Jr, Zimmermann R, Lass A, Zechner R. Studi tentang substrat
dan stereo/regioselektivitas lipase trigliserida adiposa, lipase sensitif hormon, dan diasilgliserol- O- asiltransferase
. J Biol Chem 287 : 41446–41457 , 2012. doi: 10.1074/jbc.M112.400416. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

211. Eichmann TO, kisah Lass A. DAG: berbagai aspek diacylgliserol-stereokimia, metabolisme, dan pensinyalan
. Ilmu Kehidupan Mol Sel 72 : 3931–3952 , 2015. doi: 10.1007/s00018-015-1982-3. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

212. Elgazar-Carmon V, Rudich A, Hadad N, Levy R. Neutrofil secara sementara menyusup ke lemak intra-
abdomen di awal pemberian makanan berlemak tinggi . J Lipid Res 49 : 1894–1903, 2008. doi:
10.1194/jlr.M800132-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

213. Elliott AD, Ustione A, Piston DW. Somatostatin dan insulin memediasi sekresi glukagon yang dihambat
glukosa di sel α pankreas dengan menurunkan cAMP . Am J Physiol Endocrinol Metab 308 : E130–E143, 2015.
doi: 10.1152/ajpendo.00344.2014. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

214. Embi N, Rylatt DB, Cohen P. Glycogen synthase kinase-3 dari otot rangka kelinci. Pemisahan dari protein
kinase yang bergantung pada siklik-AMP dan fosforilase kinase . Eur J Biokimia 107 : 519–527, 1980. doi:
10.1111/j.1432-1033.1980.tb06059.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

215. Ericsson J, Jackson SM, Kim JB, Spiegelman BM, Edwards PA. Identifikasi gliserol-3-fosfat asiltransferase
sebagai faktor penentu dan diferensiasi adiposit 1- dan gen responsif protein pengikat elemen pengatur sterol . J
Biol Chem 272 : 7298–7305 , 1997. doi: 10.1074/jbc.272.11.7298. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

216. Estall JL, Kahn M, Cooper MP, Fisher FM, Wu MK, Laznik D, Qu L, Cohen DE, Shulman GI, Spiegelman
BM. "Sensitivitas metabolisme lipid dan sinyal insulin terhadap perubahan genetik pada ekspresi reseptor-gamma
coactivator-1alpha yang diaktifkan proliferator hati" . Diabetes 58 : 1499–1508, 2009. doi: 10.2337/db08-1571. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

217. Exton JH, Corbin JG, Park CR. Kontrol glukoneogenesis di hati. IV. Efek diferensial asam lemak dan
glukagon pada ketogenesis dan glukoneogenesis pada perfusi hati tikus . J Biol Chem 244 : 4095–4102 , 1969. [
PubMed ] [ Google Cendekia ]

218. Exton JH, Park CR. Kontrol glukoneogenesis di hati. I. Gambaran umum glukoneogenesis pada perfusi hati
tikus . J Biol Chem 242 : 2622–2636 , 1967. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

219. Fabbri E, Chia CW, Spencer RG, Fishbein KW, Reiter DA, Cameron D, Zane AC, Moore ZA, Gonzalez-
Freire M, Zoli M, Studenski SA, Kalyani RR, Egan JM, Ferrucci L. Resistensi Insulin Terkait Dengan Penurunan
Kapasitas Oksidatif Mitokondria Diukur dengan 31 Spektroskopi Resonansi Magnetik P pada Peserta Tanpa
Diabetes Dari Studi Longitudinal Baltimore tentang Penuaan . Diabetes 66 : 170–176, 2017. doi: 10.2337/db16-
0754. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

220. Fabbrini E, Magkos F, Mohammed BS, Pietka T, Abumrad NA, Patterson BW, Okunade A, Klein S. Lemak
intrahepatik, bukan lemak visceral, dikaitkan dengan komplikasi metabolik obesitas . Proc Natl Acad Sci USA 106
: 15430–15435 , 2009. doi: 10.1073/pnas.0904944106. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

221. Fabbrini E, Tamboli RA, Magkos F, Marks-Shulman PA, Eckhauser AW, Richards WO, Klein S, Abumrad
NN. Operasi pengangkatan lemak omentum tidak memperbaiki sensitivitas insulin dan faktor risiko kardiovaskular
pada orang dewasa yang mengalami obesitas . Gastroenterologi 139 : 448–455, 2010. doi:
10.1053/j.gastro.2010.04.056. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

222. Faber OK, Christensen K, Kehlet H, Madsbad S, Binder C. Penurunan pembuangan insulin berkontribusi
terhadap hiperinsulinemia pada obesitas . J Clin Endokrinol Metab 53 : 618–621, 1981. doi: 10.1210/jcem-53-3-
618. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

223. Færch K, Vistisen D, Pacini G, Torekov SS, Johansen NB, Witte DR, Jonsson A, Pedersen O, Hansen T,
Lauritzen T, Jørgensen ME, Ahrén B, Holst JJ. Resistensi Insulin Disertai dengan Peningkatan Glukagon Puasa
dan Penindasan Glukagon Tertunda pada Individu Dengan Regulasi Glukosa Normal dan Gangguan . Diabetes 65
: 3473–3481 , 2016. doi: 10.2337/db16-0240. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

224. Farese RV Jr, Zechner R, Newgard CB, Walther TC. Masalah membangun hubungan antara steatosis hati dan
resistensi insulin hati . Metab Sel 15 : 570–573, 2012. doi: 10.1016/j.cmet.2012.03.004. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

225. Farese RV Jr, Yost TJ, Eckel RH. Regulasi spesifik jaringan dari aktivitas lipoprotein lipase oleh
insulin/glukosa pada manusia dengan berat badan normal . Metabolisme 40 : 214–216, 1991. doi: 10.1016/0026-
0495(91)90178-Y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

226. Farh KK-H, Marson A, Zhu J, Kleinewietfeld M, Housley WJ, Beik S, Shoresh N, Whitton H, Ryan RJH,
Shishkin AA, Hatan M, Carrasco-Alfonso MJ, Mayer D, Luckey CJ, Patsopoulos NA , De Jager PL, Kuchroo VK,
Epstein CB, Daly MJ, Hafler DA, Bernstein BE. Pemetaan halus genetik dan epigenetik dari varian penyakit
autoimun penyebab . Alam 518 : 337–343, 2015. doi: 10.1038/nature13835. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

227. Fazeli PK, Lun M, Kim SM, Bredella MA, Wright S, Zhang Y, Lee H, Catana C, Klibanski A, Patwari P,
Steinhauser ML. "FGF21 dan respons adaptif yang terlambat terhadap kelaparan pada manusia ". J Clin
Investasikan 125 : 4601–4611 , 2015. doi: 10.1172/JCI83349. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

228. Felig P, Marliss E, Cahill GF Jr. Kadar asam amino plasma dan sekresi insulin pada obesitas . N Engl J Med
281 : 811–816, 1969. doi: 10.1056/NEJM196910092811503. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

229. Ferrannini E, Barrett EJ, Bevilacqua S, DeFronzo RA. Pengaruh asam lemak pada produksi dan pemanfaatan
glukosa pada manusia . J Clin Investasikan 72 : 1737–1747, 1983. doi: 10.1172/JCI111133. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
230. Finck BN, Bernal-Mizrachi C, Han DH, Coleman T, Sambandam N, LaRiviere LL, Holloszy JO,
Semenkovich CF, Kelly DP. "Hubungan potensial antara pensinyalan reseptor-alfa yang diaktifkan proliferator
peroksisom otot dan diabetes terkait obesitas" . Metab Sel 1 : 133–144, 2005. doi: 10.1016/j.cmet.2005.01.006. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

231. Finck BN, Aula AM. Apakah Akumulasi Diasilgliserol pada Penyakit Hati Berlemak Menyebabkan
Resistensi Insulin Hepatik? BioMed Res Int 2015 : 104132, 2015. doi: 10.1155/2015/104132. [ Artikel gratis PMC
] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

232. Fisher FM, Chui PC, Antonellis PJ, Bina HA, Kharitonenkov A, Flier JS, Maratos-Flier E. Obesitas adalah
keadaan yang resisten terhadap faktor pertumbuhan fibroblast 21 (FGF21) . Diabetes 59 : 2781–2789 , 2010. doi:
10.2337/db10-0193. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

233. Fisher FM, Maratos-Flier E. Memahami Fisiologi FGF21 . Annu Rev Physiol 78 : 223–241, 2016. doi:
10.1146/annurev-physiol-021115-105339. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

234. Fisher SJ, Kahn CR. Pensinyalan insulin diperlukan untuk tindakan langsung dan tidak langsung insulin pada
produksi glukosa hati . J Clin Investasikan 111 : 463–468, 2003. doi: 10.1172/JCI16426. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

235. Fisher-Wellman KH, Neufer PD. Menghubungkan bioenergi mitokondria dengan resistensi insulin melalui
biologi redoks . Tren Metab Endokrinol 23 : 142–153, 2012. doi: 10.1016/j.tem.2011.12.008. [ Artikel gratis PMC
] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

236. Flak JN, Myers MG Jr. Minireview: Mekanisme Aksi Leptin SSP . Mol Endokrinol 30 : 3–12, 2016. doi:
10.1210/me.2015-1232. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

237. Flamment M, Hajduch E, Ferré P, Foufelle F. Wawasan baru tentang resistensi insulin yang disebabkan oleh
stres ER . Tren Metab Endokrinol 23 : 381–390, 2012. doi: 10.1016/j.tem.2012.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

238. Floyd JC Jr, Fajans SS, Conn JW, Knopf RF, Rull J. Stimulasi sekresi insulin oleh asam amino . J Clin
Investasikan 45 : 1487–1502, 1966. doi: 10.1172/JCI105456. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

239. Fontaine DA, Davis DB. Perhatian terhadap Strain Latar Belakang Sangat Penting untuk Penelitian
Metabolik: C57BL/6 dan Konsorsium Tikus Knockout Internasional . Diabetes 65 : 25–33, 2016. doi:
10.2337/db15-0982. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

240. Foukas LC, Claret M, Pearce W, Okkenhaug K, Meek S, Peskett E, Sancho S, Smith AJH, Withers DJ,
Vanhaesebroeck B. Peran penting untuk p110alpha phosfonositide-3-OH kinase dalam pertumbuhan dan regulasi
metabolisme . Alam 441 : 366–370, 2006. doi: 10.1038/nature04694. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

241. Fox TE, Houck KL, O'Neill SM, Nagarajan M, Stover TC, Pomianowski PT, Unal O, Yun JK, Naides SJ,
Kester M. Ceramide merekrut dan mengaktifkan protein kinase C zeta (PKC zeta) dalam mikrodomain membran
terstruktur . J Biol Chem 282 : 12450–12457 , 2007. doi: 10.1074/jbc.M700082200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]
242. Franckhauser S, Muñoz S, Pujol A, Casellas A, Riu E, Otaegui P, Su B, Bosch F. Peningkatan re-esterifikasi
asam lemak oleh ekspresi berlebih PEPCK di jaringan adiposa menyebabkan obesitas tanpa resistensi insulin .
Diabetes 51 : 624–630, 2002. doi: 10.2337/diabetes.51.3.624. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

243. Frangioudakis G, Garrard J, Raddatz K, Nadler JL, Mitchell TW, Schmitz-Peiffer C. Diet lemak tak jenuh
ganda jenuh dan n -6 masing-masing menginduksi akumulasi ceramide pada otot rangka tikus: pembalikan dan
peningkatan toleransi glukosa melalui metabolisme lipid penghambat . Endokrinologi 151 : 4187–4196 , 2010.
doi: 10.1210/en.2010-0250. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

244. Frayn KN. Siklus glukosa-asam lemak: perspektif fisiologis . Biokimia Soc Trans 31 : 1115–1119, 2003. doi:
10.1042/bst0311115. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

245. Fraze E, Donner CC, Swislocki AL, Chiou YA, Chen YD, Reaven GM. Konsentrasi asam lemak bebas
plasma ambien pada diabetes mellitus yang tidak bergantung pada insulin: bukti resistensi insulin . J Clin
Endokrinol Metab 61 : 807–811, 1985. doi: 10.1210/jcem-61-5-807. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

246. Freidenberg GR, Henry RR, Klein HH, Reichart DR, Olefsky JM. Penurunan aktivitas kinase reseptor insulin
dari adiposit subjek diabetes yang tidak bergantung pada insulin . J Clin Investasikan 79 : 240–250, 1987. doi:
10.1172/JCI112789. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

247. Freidenberg GR, Reichart D, Olefsky JM, Henry RR. Reversibilitas aktivitas kinase reseptor insulin adiposit
yang rusak pada diabetes mellitus yang tidak bergantung pada insulin. Efek penurunan berat badan . J Clin
Investasikan 82 : 1398–1406, 1988. doi: 10.1172/JCI113744. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

248. Fröjdö S, Vidal H, Pirola L. Perubahan sinyal insulin pada diabetes tipe 2: tinjauan bukti terkini dari manusia
. Biochim Biophys Acta 1792 : 83–92, 2009. doi: 10.1016/j.bbadis.2008.10.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

249. Terapi Fujikawa T, Chuang JC, Sakata I, Ramadori G, Coppari R. Leptin meningkatkan diabetes tipe 1 yang
kekurangan insulin melalui mekanisme yang bergantung pada SSP pada tikus . Proc Natl Acad Sci USA 107 :
17391–17396 , 2010. doi: 10.1073/pnas.1008025107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

250. Fullerton MD, Galic S, Marcinko K, Sikkema S, Pulinilkunnil T, Chen ZP, O'Neill HM, Ford RJ, Palanivel R,
O'Brien M, Hardie DG, Macaulay SL, Schertzer JD, Dyck JRB, van Denderen BJ, Kemp BE, Steinberg GR. Situs
fosforilasi tunggal di Acc1 dan Acc2 mengatur homeostasis lipid dan efek sensitisasi insulin dari metformin . Nat
Med 19 : 1649–1654, 2013. doi: 10.1038/nm.3372. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

251. Fu S, Watkins SM, Hotamisligil GS. Peran retikulum endoplasma dalam homeostasis lipid hati dan sinyal
stres . Metab Sel 15 : 623–634, 2012. doi: 10.1016/j.cmet.2012.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

252. Gaich G, Chien JY, Fu H, Glass LC, Deeg MA, Holland WL, Kharitonenkov A, Bumol T, Schilske HK,
Moller DE. "Efek LY2405319, analog FGF21, pada subjek manusia gemuk dengan diabetes tipe 2" . Metab Sel 18
: 333–340, 2013. doi: 10.1016/j.cmet.2013.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
253. Galbo T, Perry RJ, Jurczak MJ, Camporez J-PG, Alves TC, Kahn M, Guigni BA, Serr J, Zhang D, Bhanot S,
Samuel VT, Shulman GI. Lemak jenuh dan tak jenuh menginduksi resistensi insulin hati secara independen dari
pensinyalan TLR-4 dan sintesis ceramide in vivo . Proc Natl Acad Sci USA 110 : 12780–12785 , 2013. doi:
10.1073/pnas.1311176110. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

254. Galbo T, Perry RJ, Nishimura E, Samuel VT, Quistorff B, Shulman GI. Penghambatan PP2A menyebabkan
resistensi insulin hati meskipun aktivasi Akt2 . Penuaan (Albany NY) 5 : 770–781, 2013. doi:
10.18632/aging.100611. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

255. Galuska D, Ryder J, Kawano Y, Charron MJ, Zierath JR. Pensinyalan insulin dan transportasi glukosa pada
otot rangka yang resisten insulin. Referensi khusus untuk tikus transgenik GLUT4 dan tikus knockout GLUT4 .
Adv Exp Med Biol 441 : 73–85, 1998. doi: 10.1007/978-1-4899-1928-1_7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

256. Gao Z, Wang Z, Zhang X, Butler AA, Zuberi A, Gawronska-Kozak B, Lefevre M, York D, Ravussin E,
Berthoud HR, McGuinness O, Cefalu WT, Ye J. Inaktivasi PKCtheta menyebabkan peningkatan kerentanan
terhadap obesitas dan resistensi insulin makanan pada tikus . Am J Fisiol Endokrinol Metab 292 : E84–E91, 2007.
doi: 10.1152/ajpendo.00178.2006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

257. Garland PB, Newsholme EA, Randle PJ. Pengaruh asam lemak, badan keton, diabetes dan kelaparan terhadap
metabolisme piruvat pada otot jantung dan diafragma tikus . Alam 195 : 381–383, 1962. doi: 10.1038/195381a0. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

258. Garvey WT, Maianu L, Zhu JH, Brechtel-Hook G, Wallace P, Baron AD. Bukti adanya cacat dalam
perdagangan dan translokasi transporter glukosa GLUT4 di otot rangka sebagai penyebab resistensi insulin
manusia . J Clin Investasikan 101 : 2377–2386 , 1998. doi: 10.1172/JCI1557. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

259. Gastaldelli A, Baldi S, Pettiti M, Toschi E, Camastra S, Natali A, Landau BR, Ferrannini E. Pengaruh
obesitas dan diabetes tipe 2 pada glukoneogenesis dan keluaran glukosa pada manusia: studi kuantitatif . Diabetes
49 : 1367–1373, 2000. doi: 10.2337/diabetes.49.8.1367. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

260. Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, Hardies J, Miyazaki Y, Berria R, Buzzigoli E, Sironi AM, Cersosimo E,
Ferrannini E, Defronzo RA. Hubungan antara lemak hati/visceral dan resistensi insulin hati pada subjek
nondiabetes dan diabetes tipe 2 . Gastroenterologi 133 : 496–506, 2007. doi: 10.1053/j.gastro.2007.04.068. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

261. Gastaldelli A, Gaggini M, DeFronzo RA. Peran Resistensi Insulin Jaringan Adiposa dalam Riwayat Alami
Diabetes Tipe 2: Hasil Studi Metabolisme San Antonio . Diabetes 66 : 815–822, 2017. doi: 10.2337/db16-1167. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

262. Gavrilova O, Marcus-Samuels B, Graham D, Kim JK, Shulman GI, Castle AL, Vinson C, Eckhaus M,
Reitman ML. Implantasi bedah jaringan adiposa membalikkan diabetes pada tikus lipoatrofik . J Clin Investasikan
105 : 271–278, 2000. doi: 10.1172/JCI7901. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
263. Gelding SV, Coldham N, Niththyananthan R, Anyaoku V, Johnston DG. Resistensi insulin sehubungan
dengan lipolisis pada kerabat non-diabetes dari pasien Eropa dengan diabetes tipe 2 . Kedokteran Diabetes 12 :
66–73, 1995. doi: 10.1111/j.1464-5491.1995.tb02065.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

264. Gimeno RE, Moller DE. Farmakoterapi berbasis FGF21 – potensi utilitas untuk gangguan metabolisme . Tren
Metab Endokrinol 25 : 303–311, 2014. doi: 10.1016/j.tem.2014.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

265. Girousse A, Tavernier G, Valle C, Moro C, Mejhert N, Dinel AL, Houssier M, Roussel B, Besse-Patin A,
Combes M, Mir L, Monbrun L, Bézaire V, Prunet-Marcassus B, Waget A , Vila I, Caspar-Bauguil S, Louche K,
Marques MA, Mairal A, Renoud ML, Galitzky J, Holm C, Mouisel E, Thalamas C, Viguerie N, Sulpice T,
Burcelin R, Arner P, Langin D. Penghambatan parsial lipolisis jaringan adiposa meningkatkan metabolisme
glukosa dan sensitivitas insulin tanpa perubahan massa lemak . PLoS Biol 11 : e1001485, 2013. doi:
10.1371/journal.pbio.1001485. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

266. Golay A, Swislocki AL, Chen YD, Reaven GM. Hubungan antara konsentrasi asam lemak bebas plasma,
produksi glukosa endogen, dan hiperglikemia puasa pada individu diabetes normal dan non-insulin-dependent .
Metabolisme 36 : 692–696, 1987. doi: 10.1016/0026-0495(87)90156-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

267. Goldberg IJ, Eckel RH, Abumrad NA. Regulasi penyerapan asam lemak ke dalam jaringan: jalur yang
dimediasi lipoprotein lipase dan CD36 . J Lipid Res 50 , Suppl : S86–S90, 2009. doi: 10.1194/jlr.R800085-
JLR200. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

268. Goldfine AB, Conlin PR, Halperin F, Koska J, Permana P, Schwenke D, Shoelson SE, Reaven PD. Sebuah uji
coba acak salsalate untuk resistensi insulin dan faktor risiko kardiovaskular pada orang dengan toleransi glukosa
abnormal . Diabetologia 56 : 714–723, 2013. doi: 10.1007/s00125-012-2819-3. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

269. Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, Chen Y-DI, Tipton L, Staten MA, Shoelson SE; Menargetkan
Peradangan Menggunakan Salsalate pada Tim Studi Diabetes Tipe 2. Salisilat (salsalate) pada pasien dengan
diabetes tipe 2: uji coba secara acak . Ann Magang Med 159 : 1–12, 2013. doi: 10.7326/0003-4819-159-1-
201307020-00003. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

270. Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, Pyle L, Staten MA, Shoelson SE; Tim Studi TINSAL-T2D
(Menargetkan Peradangan Menggunakan Salsalate pada Diabetes Tipe 2). Efek salsalate pada kontrol glikemik
pada pasien diabetes tipe 2: uji coba secara acak . Ann Magang Med 152 : 346–357, 2010. doi: 10.7326/0003-
4819-152-6-201003160-00004. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

271. Goldfine AB, Shoelson SE. Pendekatan terapeutik yang menargetkan peradangan pada diabetes dan risiko
kardiovaskular terkait . J Clin Investasikan 127 : 83–93, 2017. doi: 10.1172/JCI88884. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

272. ID Goldfine, Kahn CR, Neville DM Jr, Roth J, Garrison MM, Bates RW. Penurunan pengikatan insulin pada
reseptornya pada tikus dengan resistensi insulin yang diinduksi hormon . Biokimia Biophys Res Commun 53 :
852–857, 1973. doi: 10.1016/0006-291X(73)90171-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
273. Gómez-Valadés AG, Méndez-Lucas A, Vidal-Alabró A, Blasco FX, Chillon M, Bartrons R, Bermúdez J,
Perales JC. Pembungkaman gen Pck1 di hati meningkatkan kontrol glikemia, sensitivitas insulin, dan dislipidemia
pada tikus db / db . Diabetes 57 : 2199–2210 , 2008. doi: 10.2337/db07-1087. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

274. Gonzalez E, McGraw TE. Pensinyalan insulin menyimpang menjadi sinyal yang bergantung pada Akt dan
tidak bergantung pada Akt untuk mengatur rekrutmen/docking dan fusi vesikel GLUT4 ke membran plasma . Sel
Mol Biol 17 : 4484–4493 , 2006. doi: 10.1091/mbc.e06-07-0585. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

275. Goodpaster BH, Dia J, Watkins S, Kelley DE. Kandungan lipid otot rangka dan resistensi insulin: bukti
adanya paradoks pada atlet yang terlatih dengan daya tahan . J Clin Endokrinol Metab 86 : 5755–5761 , 2001. doi:
10.1210/jcem.86.12.8075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

276. Mengatur R. Mekanisme molekuler regulasi GLUT4 di adiposit . Diabetes Metab 40 : 400–410, 2014. doi:
10.1016/j.diabet.2014.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

277. Graham TE, Wason CJ, Blüher M, Kahn BB. Kekurangan dalam metodologi mempersulit pengukuran protein
pengikat retinol serum (RBP4) pada subjek manusia yang resistan terhadap insulin . Diabetologia 50 : 814–823,
2007. doi: 10.1007/s00125-006-0557-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

278. Graham TE, Yang Q, Blüher M, Hammarstedt A, Ciaraldi TP, Henry RR, Wason CJ, Oberbach A, Jansson
PA, Smith U, Kahn BB. Protein pengikat retinol 4 dan resistensi insulin pada subjek kurus, obesitas, dan diabetes .
N Engl J Med 354 : 2552–2563 , 2006. doi: 10.1056/NEJMoa054862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

279. Granneman JG, Moore H-PH, Krishnamoorthy R, Rathod M. Perilipin mengontrol lipolisis dengan mengatur
interaksi AB-hidrolase yang mengandung 5 (Abhd5) dan adiposa trigliserida lipase (Atgl) . J Biol Chem 284 :
34538–34544 , 2009. doi: 10.1074/jbc.M109.068478. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

280. Greenbaum CJ, Havel PJ, Taborsky GJ Jr, Klaff LJ. Insulin intra-pulau memungkinkan glukosa untuk secara
langsung menekan fungsi sel A pankreas . J Clin Investasikan 88 : 767–773, 1991. doi: 10.1172/JCI115375. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

281. Green CR, Wallace M, Divakaruni AS, Phillips SA, Murphy AN, Ciaraldi TP, Metallo CM. Katabolisme
asam amino rantai cabang memicu diferensiasi adiposit dan lipogenesis . Nat Chem Biol 12 : 15–21, 2016. doi:
10.1038/nchembio.1961. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

282. Gregoire FM, Smas CM, Sul HS. Memahami diferensiasi adiposit . Fisiol Rev 78 : 783–809, 1998. doi:
10.1152/physrev.1998.78.3.783. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

283. Gregori C, Guillet-Deniau I, Girard J, Decaux JF, Pichard AL. Regulasi insulin pada ekspresi gen
glukokinase: bukti yang menentang peran elemen pengatur sterol yang mengikat protein 1 pada hepatosit primer .
FEBS Lett 580 : 410–414, 2006. doi: 10.1016/j.febslet.2005.12.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
284. Gregor MF, Yang L, Fabbrini E, Mohammed BS, Eagon JC, Hotamisligil GS, Klein S. Stres retikulum
endoplasma berkurang pada jaringan subjek obesitas setelah penurunan berat badan . Diabetes 58 : 693–700,
2009. doi: 10.2337/db08-1220. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

285. Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, Bell K, Barucci N, Lee D, Goodyear LJ, Kraegen EW, White MF,
Shulman GI. Resistensi insulin yang diinduksi asam lemak bebas dikaitkan dengan aktivasi protein kinase C theta
dan perubahan kaskade sinyal insulin . Diabetes 48 : 1270–1274, 1999. doi: 10.2337/diabetes.48.6.1270. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

286. Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, Ratheiser K, Zyck K, Ferrannini E, DeFronzo RA. Metabolisme
glukosa dan asam lemak bebas pada diabetes melitus yang tidak tergantung insulin. Bukti adanya beberapa lokasi
resistensi insulin . J Clin Investasikan 84 : 205–213, 1989. doi: 10.1172/JCI114142. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

287. Guerre-Millo M, Rouault C, Poulain P, André J, Poitout V, Peters JM, Gonzalez FJ, Fruchart JC, Reach G,
Staels B. Tikus PPAR-alpha-null dilindungi dari insulin yang diinduksi oleh diet tinggi lemak perlawanan .
Diabetes 50 : 2809–2814 , 2001. doi: 10.2337/diabetes.50.12.2809. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

288. Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC, Burds AA, Kalaany NY, Moffat J, Brown M, Fitzgerald KJ, Sabatini
DM. Ablasi pada tikus dari komponen mTORC raptor, rictor, atau mLST8 mengungkapkan bahwa mTORC2
diperlukan untuk memberi sinyal ke Akt-FOXO dan PKCalpha, tetapi tidak untuk S6K1 . Sel Pengembang 11 :
859–871, 2006. doi: 10.1016/j.devcel.2006.10.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

289. Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Anggota Parlemen Ceko. Disfungsi adiposit yang menghubungkan
obesitas dengan resistensi insulin dan diabetes tipe 2 . Nat Rev Mol Sel Biol 9 : 367–377, 2008. doi:
10.1038/nrm2391. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

290. Guo F, Ma Y, Kadegowda AKG, Betters JL, Xie P, Liu G, Liu X, Miao H, Ou J, Su X, Zheng Z, Xue B, Shi
H, Yu L. Defisiensi Identifikasi Gen Komparatif hati -58 menyebabkan steatohepatitis dan fibrosis pada tikus . J
Lipid Res 54 : 2109–2120 , 2013. doi: 10.1194/jlr.M035519. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

292. Haasch D, Berg C, Clampit JE, Pederson T, Frost L, Kroeger P, Rondinone CM. PKCtheta adalah pemain
kunci dalam pengembangan resistensi insulin . Biochem Biophys Res Commun 343 : 361–368, 2006. doi:
10.1016/j.bbrc.2006.02.177. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

293. Haemmerle G, Zimmermann R, Hayn M, Theussl C, Waeg G, Wagner E, Sattler W, Magin TM, Wagner EF,
Zechner R. Defisiensi lipase sensitif hormon pada tikus menyebabkan akumulasi digliserida di jaringan adiposa ,
otot, dan testis . J Biol Chem 277 : 4806–4815 , 2002. doi: 10.1074/jbc.M110355200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

294. Haeusler RA, Camastra S, Astiarraga B, Nannipieri M, Anselmino M, Ferrannini E. Penurunan ekspresi
glukokinase hati pada diabetes tipe 2 . Mol Metab 4 : 222–226, 2014. doi: 10.1016/j.molmet.2014.12.007. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
295. Haeusler RA, Hartil K, Vaitheesvaran B, Arrieta-Cruz I, Knight CM, Cook JR, Kammoun HL, Febbraio MA,
Gutierrez-Juarez R, Kurland IJ, Accili D. Kontrol terpadu lipogenesis hati versus produksi glukosa memerlukan
transkripsi FoxO faktor . Nat Commun 5 : 5190, 2014. doi: 10.1038/ncomms6190. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

296. Haeusler RA, Kaestner KH, Accili D. FoxOs berfungsi secara sinergis untuk meningkatkan produksi glukosa
. J Biol Chem 285 : 35245–35248 , 2010. doi: 10.1074/jbc.C110.175851. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

297. Haeusler RA, McGraw TE, Accili D. Sifat biokimia dan seluler dari sinyal reseptor insulin . Nat Rev Mol
Cell Biol 19 : 31–44, 2018. doi: 10.1038/nrm.2017.89. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

298. Hall AM, Soufi N, Chambers KT, Chen Z, Schweitzer GG, McCommis KS, Erion DM, Graham MJ, Su X,
Finck BN. Menghilangkan aktivitas monoasilgliserol asiltransferase di hati meningkatkan toleransi glukosa dan
sinyal insulin hati pada tikus yang mengalami obesitas . Diabetes 63 : 2284–2296 , 2014. doi: 10.2337/db13-1502.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

299. Halvatsiotis P, KR Pendek, Bigelow M, Nair KS. Laju sintesis protein otot, fungsi otot, dan kinetika asam
amino pada diabetes tipe 2 . Diabetes 51 : 2395–2404 , 2002. doi: 10.2337/diabetes.51.8.2395. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

300. Hançer NJ, Qiu W, Cherella C, Li Y, Copps KD, White MF. Insulin dan stres metabolik merangsang
fosforilasi serin/treonin multisitus pada substrat reseptor insulin 1 dan menghambat fosforilasi tirosin . J Biol
Chem 289 : 12467–12484 , 2014. doi: 10.1074/jbc.M114.554162. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

301. Handberg A, Vaag A, Vinten J, Beck-Nielsen H. Penurunan aktivitas tirosin kinase pada reseptor insulin yang
dimurnikan sebagian dari otot kerabat tingkat pertama pasien muda yang tidak mengalami obesitas dengan
diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin) . Diabetologia 36 : 668–674, 1993. doi: 10.1007/BF00404079. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

302. Han MS, Jung DY, Morel C, Lakhani SA, Kim JK, Flavell RA, Davis RJ. Ekspresi JNK oleh makrofag
meningkatkan resistensi insulin dan peradangan yang disebabkan oleh obesitas . Sains 339 : 218–222, 2013. doi:
10.1126/science.1227568. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

303. Hawley SA, Fullerton MD, Ross FA, Schertzer JD, Chevtzoff C, Walker KJ, Peggie MW, Zibrova D, Green
KA, Mustard KJ, Kemp BE, Sakamoto K, Steinberg GR, Hardie DG. Salisilat obat kuno secara langsung
mengaktifkan protein kinase yang diaktifkan AMP . Sains 336 : 918–922, 2012. doi: 10.1126/science.1215327. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

305. Heesom KJ, Moule SK, Denton RM. Pemurnian dan karakterisasi protein-serin kinase yang distimulasi
insulin yang memfosforilasi asetil-KoA karboksilase . FEBS Surat 422 : 43–46, 1998. doi: 10.1016/S0014-
5793(97)01597-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
306. Heijboer AC, Donga E, Voshol PJ, Dang ZC, Havekes LM, Romijn JA, Corssmit EPM. Puasa enam belas jam
mempengaruhi sensitivitas insulin hati dan otot secara berbeda pada tikus . J Lipid Res 46 : 582–588, 2005. doi:
10.1194/jlr.M400440-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

307. Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Gangguan kerja insulin di otak manusia: penyebab
dan konsekuensi metabolisme . Nat Rev Endokrinol 11 : 701–711, 2015. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

308. Heni M, Wagner R, Kullmann S, Gancheva S, Roden M, Peter A, Stefan N, Preissl H, Häring HU, Fritsche A.
Aksi Insulin Hipotalamus dan Striatal Menekan Produksi Glukosa Endogen dan Dapat Merangsang Penyerapan
Glukosa Selama Hiperinsulinemia pada Lean tapi Tidak pada Pria Kegemukan . Diabetes 66 : 1797–1806, 2017.
doi: 10.2337/db16-1380. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

309. Heptulla RA, Stewart A, Enocksson S, Rife F, Ma TY-Z, Sherwin RS, Tamborlane WV, Caprio S. Bukti in
situ bahwa resistensi insulin perifer pada remaja dengan diabetes tipe 1 yang tidak terkontrol berhubungan dengan
gangguan penekanan lipolisis : studi mikrodialisis . Pediatr Res 53 : 830–835, 2003. doi:
10.1203/01.PDR.0000059552.08913.B7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

310. Herman MA, Peroni OD, Villoria J, Schön MR, Abumrad NA, Blüher M, Klein S, Kahn BB. "Isoform
ChREBP baru dalam jaringan adiposa mengatur metabolisme glukosa sistemik ". Alam 484 : 333–338, 2012. doi:
10.1038/nature10986. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

311. Herman MA, Samuel VT. Jalan Manis Menuju Kematian Metabolik: Sintesis Fruktosa dan Lipid . Tren
Metab Endokrinol 27 : 719–730, 2016. doi: 10.1016/j.tem.2016.06.005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

312. Herman MA, Dia P, Peroni OD, Lynch CJ, Kahn BB. Metabolisme asam amino rantai cabang jaringan
adiposa (BCAA) memodulasi kadar BCAA yang bersirkulasi . J Biol Chem 285 : 11348–11356 , 2010. doi:
10.1074/jbc.M109.075184. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

313. Hernández EÁ, Kahl S, Seelig A, Begovatz P, Irmler M, Kupriyanova Y, Nowotny B, Nowotny P, Herder C,
Barosa C, Carvalho F, Rozman J, Neschen S, Jones JG, Beckers J, de Angelis MH , Roden M. Asupan lemak
makanan akut memulai perubahan metabolisme energi dan resistensi insulin . J Clin Investasikan 127 : 695–708,
2017. doi: 10.1172/JCI89444. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

314. Herrema H, Zhou Y, Zhang D, Lee J, Salazar Hernandez MA, Shulman GI, Ozcan U. XBP1s Adalah Protein
Anti-lipogenik . J Biol Chem 291 : 17394–17404 , 2016. doi: 10.1074/jbc.M116.728949. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

315. Herrera MG, Kamm D, Ruderman N, Cahill GF Jr. Faktor non-hormonal dalam pengendalian
glukoneogenesis . Peraturan Enzim Adv 4 : 225–235, 1966. doi: 10.1016/0065-2571(66)90017-3. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

316. Higaki Y, Wojtaszewski JF, Hirshman MF, Withers DJ, Towery H, White MF, Goodyear LJ. Substrat reseptor
insulin-2 tidak diperlukan untuk transportasi glukosa yang dirangsang oleh insulin dan olahraga di otot rangka . J
Biol Chem 274 : 20791–20795 , 1999. doi: 10.1074/jbc.274.30.20791. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]
317. HP Himsworth. Diabetes melitus: diferensiasinya menjadi tipe sensitif insulin dan tidak sensitif insulin .
Lancet 227 : 127–130, 1936. doi: 10.1016/S0140-6736(01)36134-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

318. Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS. Peran sentral
JNK dalam obesitas dan resistensi insulin . Alam 420 : 333–336, 2002. doi: 10.1038/nature01137. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

319. Hodakoski C, Hopkins BD, Barrows D, Mense SM, Keniry M, Anderson KE, Kern PA, Hawkins PT,
Stephens LR, Parsons R. Regulasi penghambatan PTEN oleh domain homologi pleckstrin P-REX2 selama
pensinyalan insulin dan glukosa homeostatis . Proc Natl Acad Sci USA 111 : 155–160, 2014. doi:
10.1073/pnas.1213773111. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

320. Hoehn KL, Turner N, Swarbrick MM, Wilks D, Preston E, Phua Y, Joshi H, Furler SM, Larance M, Hegarty
BD, Leslie SJ, Pickford R, Hoy AJ, Kraegen EW, James DE, Cooney GJ. Peningkatan regulasi oksidasi asam
lemak mitokondria secara akut atau kronis tidak memiliki efek bersih terhadap pengeluaran energi atau adipositas
seluruh tubuh . Metab Sel 11 : 70–76, 2010. doi: 10.1016/j.cmet.2009.11.008. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

321. Hogan MF, Ravnskjaer K, Matsumura S, Huising MO, Hull RL, Kahn SE, Montminy M. Resistensi Insulin
Hepatik Setelah Aktivasi Kronis dari CREB Coactivator CRTC2 . J Biol Chem 290 : 25997–26006 , 2015. doi:
10.1074/jbc.M115.679266. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

322. Holland WL, Bikman BT, Wang LP, Yuguang G, Sargent KM, Bulchand S, Knotts TA, Shui G, Clegg DJ,
Wenk MR, Pagliassotti MJ, Scherer PE, Summers SA. Resistensi insulin yang diinduksi lipid yang dimediasi oleh
reseptor proinflamasi TLR4 memerlukan biosintesis ceramide yang diinduksi asam lemak jenuh pada tikus . J Clin
Investasikan 121 : 1858–1870, 2011. doi: 10.1172/JCI43378. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

323. Holland WL, Brozinick JT, Wang LP, Hawkins ED, Sargent KM, Liu Y, Narra K, Hoehn KL, Knotts TA,
Siesky A, Nelson DH, Karathanasis SK, Fontenot GK, Birnbaum MJ, Summers SA. Penghambatan sintesis
ceramide memperbaiki resistensi insulin yang disebabkan oleh glukokortikoid, lemak jenuh, dan obesitas . Metab
Sel 5 : 167–179, 2007. doi: 10.1016/j.cmet.2007.01.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

324. Holland WL, Miller RA, Wang ZV, Sun K, Barth BM, Bui HH, Davis KE, Bikman BT, Halberg N,
Rutkowski JM, Wade MR, Tenorio VM, Kuo MS, Brozinick JT, Zhang BB, Birnbaum MJ, Musim Panas SA,
Scherer PE. Aktivasi aktivitas ceramidase yang dimediasi reseptor memulai tindakan pleiotropik adiponektin . Nat
Med 17 : 55–63, 2011. doi: 10.1038/nm.2277. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

325. Holland WL, Musim Panas SA. Sphingolipid, resistensi insulin, dan penyakit metabolik: wawasan baru dari
manipulasi metabolisme sphingolipid in vivo . Endocr Rev 29 : 381–402, 2008. doi: 10.1210/er.2007-0025. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

326. Holloszy JO. “Defisiensi mitokondria” otot rangka tidak memediasi resistensi insulin . Am J Clin Nutr 89 :
463S–466S, 2009. doi: 10.3945/ajcn.2008.26717C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

327. Holloszy JO. “Defisiensi” mitokondria pada otot tidak menyebabkan resistensi insulin . Diabetes 62 : 1036–
1040, 2013. doi: 10.2337/db12-1107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
328. Holm C. Mekanisme molekuler yang mengatur lipase dan lipolisis yang sensitif terhadap hormon . Biokimia
Soc Trans 31 : 1120–1124, 2003. doi: 10.1042/bst0311120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

329. Holt LJ, Brandon AE, L Kecil, Suryana E, Preston E, Wilks D, Mokbel N, Coles CA, White JD, Turner N,
Daly RJ, Cooney GJ. Ablasi Grb10 Khususnya pada Otot Berdampak pada Ukuran Otot dan Metabolisme Glukosa
pada Tikus . Endokrinologi 159 : 1339–1351, 2018. doi: 10.1210/en.2017-00851. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

330. Horton JD, Goldstein JL, Brown MS. SREBPs: penggerak program lengkap sintesis kolesterol dan asam
lemak di hati . J Clin Investasikan 109 : 1125–1131, 2002. doi: 10.1172/JCI0215593. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

331. Hotamisligil GS. Stres retikulum endoplasma dan dasar inflamasi penyakit metabolik . Sel 140 : 900–917,
2010. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.034. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

332. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Peningkatan ekspresi jaringan adiposa
dari tumor necrosis factor-alpha pada manusia yang mengalami obesitas dan resistensi insulin . J Clin Investasikan
95 : 2409–2415 , 1995. doi: 10.1172/JCI117936. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

333. Hotamisligil GS, Budavari A, Murray D, Spiegelman BM. Mengurangi aktivitas tirosin kinase dari reseptor
insulin pada obesitas-diabetes. Peran sentral faktor nekrosis tumor-alpha . J Clin Investasikan 94 : 1543–1549,
1994. doi: 10.1172/JCI117495. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

334. Hotamisligil GS, Murray DL, Choy LN, Spiegelman BM. Faktor nekrosis tumor alfa menghambat sinyal dari
reseptor insulin . Proc Natl Acad Sci USA 91 : 4854–4858 , 1994. doi: 10.1073/pnas.91.11.4854. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

335. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM. Penghambatan aktivitas
reseptor insulin tirosin kinase yang dimediasi IRS-1 pada resistensi insulin yang diinduksi TNF-alpha dan obesitas
. Sains 271 : 665–670, 1996. doi: 10.1126/science.271.5249.665. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

336. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role
in obesity-linked insulin resistance. Science 259: 87–91, 1993. doi: 10.1126/science.7678183. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

337. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H, Ouchi N,
Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T,
Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin,
in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 1595–1599, 2000. doi: 10.1161/01.ATV.20.6.1595.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

338. Houstis N, Rosen ED, Lander ES. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin
resistance. Nature 440: 944–948, 2006. doi: 10.1038/nature04634. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

339. Hsu PP, Kang SA, Rameseder J, Zhang Y, Ottina KA, Lim D, Peterson TR, Choi Y, Gray NS, Yaffe MB,
Marto JA, Sabatini DM. The mTOR-regulated phosphoproteome reveals a mechanism of mTORC1-mediated
inhibition of growth factor signaling. Science 332: 1317–1322, 2011. doi: 10.1126/science.1199498. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

340. Huang C, Thirone ACP, Huang X, Klip A. Differential contribution of insulin receptor substrates 1 versus 2
to insulin signaling and glucose uptake in l6 myotubes. J Biol Chem 280: 19426–19435, 2005. doi:
10.1074/jbc.M412317200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

341. Huang L, Li C. Leptin: a multifunctional hormone. Cell Res 10: 81–92, 2000. doi: 10.1038/sj.cr.7290038.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

342. Huang S, Czech MP. The GLUT4 glucose transporter. Cell Metab 5: 237–252, 2007. doi:
10.1016/j.cmet.2007.03.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

343. Hubbard SR. The insulin receptor: both a prototypical and atypical receptor tyrosine kinase. Cold Spring
Harb Perspect Biol 5: a008946, 2013. doi: 10.1101/cshperspect.a008946. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

344. Hubbard SR, Wei L, Hendrickson WA. Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin
receptor. Nature 372: 746–754, 1994. doi: 10.1038/372746a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

345. Hughes K, Ramakrishna S, Benjamin WB, Woodgett JR. Identification of multifunctional ATP-citrate lyase
kinase as the alpha-isoform of glycogen synthase kinase-3. Biochem J 288: 309–314, 1992. doi:
10.1042/bj2880309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

346. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi SE, Schumann WC,
Petersen KF, Landau BR, Shulman GI. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2
diabetes. Diabetes 49: 2063–2069, 2000. doi: 10.2337/diabetes.49.12.2063. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

347. Iizuka K, Bruick RK, Liang G, Horton JD, Uyeda K. Deficiency of carbohydrate response element-binding
protein (ChREBP) reduces lipogenesis as well as glycolysis. Proc Natl Acad Sci USA 101: 7281–7286, 2004. doi:
10.1073/pnas.0401516101. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

348. Ikeda Y, Olsen GS, Ziv E, Hansen LL, Busch AK, Hansen BF, Shafrir E, Mosthaf-Seedorf L. Cellular
mechanism of nutritionally induced insulin resistance in Psammomys obesus: overexpression of protein kinase
Cepsilon in skeletal muscle precedes the onset of hyperinsulinemia and hyperglycemia. Diabetes 50: 584–592,
2001. doi: 10.2337/diabetes.50.3.584. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

349. Inoki K, Li Y, Zhu T, Wu J, Guan K-L. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR
signalling. Nat Cell Biol 4: 648–657, 2002. doi: 10.1038/ncb839. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

350. Inoue M, Chang L, Hwang J, Chiang S-H, Saltiel AR. The exocyst complex is required for targeting of Glut4
to the plasma membrane by insulin. Nature 422: 629–633, 2003. doi: 10.1038/nature01533. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

351. Inouye KE, Shi H, Howard JK, Daly CH, Lord GM, Rollins BJ, Flier JS. Absence of CC chemokine ligand 2
does not limit obesity-associated infiltration of macrophages into adipose tissue. Diabetes 56: 2242–2250, 2007.
doi: 10.2337/db07-0425. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
352. Isakoff SJ, Taha C, Rose E, Marcusohn J, Klip A, Skolnik EY. The inability of phosphatidylinositol 3-kinase
activation to stimulate GLUT4 translocation indicates additional signaling pathways are required for insulin-
stimulated glucose uptake. Proc Natl Acad Sci USA 92: 10247–10251, 1995. doi: 10.1073/pnas.92.22.10247.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

353. Ishizuka T, Cooper DR, Arnold T, Hernandez H, Farese RV. Downregulation of protein kinase C and insulin-
stimulated 2-deoxyglucose uptake in rat adipocytes by phorbol esters, glucose, and insulin. Diabetes 40: 1274–
1281, 1991. doi: 10.2337/diab.40.10.1274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

354. Ishizuka T, Cooper DR, Farese RV. Insulin merangsang translokasi protein kinase C pada adiposit tikus .
FEBS Surat 257 : 337–340, 1989. doi: 10.1016/0014-5793(89)81565-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

355. Ishizuka T, Cooper DR, Hernandez H, Buckley D, Standaert M, Farese RV. "Kesan insulin pada pensinyalan
diacylgliserol-protein kinase C pada diafragma tikus dan otot soleus dan hubungannya dengan transportasi
glukosa" . Diabetes 39 : 181–190, 1990. doi: 10.2337/diab.39.2.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

356. Itani SI, Pories WJ, Macdonald KG, Dohm GL. Peningkatan protein kinase C theta pada otot rangka pasien
diabetes . Metabolisme 50 : 553–557, 2001. doi: 10.1053/meta.2001.22512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

357. Itani SI, Zhou Q, Pories WJ, MacDonald KG, Dohm GL. Keterlibatan protein kinase C pada resistensi insulin
otot rangka manusia dan obesitas . Diabetes 49 : 1353–1358, 2000. doi: 10.2337/diabetes.49.8.1353. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

358. Ito M, Kondo Y, Nakatani A, Hayashi K, Naruse A. Karakterisasi diabetes progresif yang diinduksi
streptozotocin dosis rendah pada tikus . Farmakol Toksikol Lingkungan 9 : 71–78, 2001. doi: 10.1016/S1382-
6689(00)00064-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

359. Iynedjian PB. Fisiologi molekuler glukokinase mamalia . Ilmu Kehidupan Sel Mol 66 : 27–42, 2009. doi:
10.1007/s00018-008-8322-9. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

360. Iynedjian PB, Jotterand D, Nouspikel T, Asfari M, Pilot PR. Induksi transkripsi gen glukokinase oleh insulin
dalam sel hati yang dikultur dan represinya oleh sistem glukagon-cAMP . J Biol Chem 264 : 21824–21829 , 1989.
[ PubMed ] [ Google Cendekia ]

361. Ize-Ludlow D, Lightfoot YL, Parker M, Xue S, Wasserfall C, Haller MJ, Schatz D, Becker DJ, Atkinson MA,
Mathews CE. Erosi progresif fungsi sel β mendahului timbulnya hiperglikemia pada model tikus NOD diabetes
tipe 1 . Diabetes 60 : 2086–2091, 2011. doi: 10.2337/db11-0373. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

362. Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B. SIN1 /MIP1
mempertahankan integritas kompleks rictor-mTOR dan mengatur fosforilasi Akt dan spesifisitas substrat . Sel 127
: 125–137, 2006. doi: 10.1016/j.cell.2006.08.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

363. Jackson RA, Roshania RD, Hawa MI, Sim BM, DiSilvio L. Dampak konsumsi glukosa pada metabolisme
glukosa hati dan perifer pada manusia: analisis berdasarkan penggunaan teknik lengan bawah dan isotop ganda
secara simultan . J Clin Endokrinol Metab 63 : 541–549, 1986. doi: 10.1210/jcem-63-3-541. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

364. Jager J, Grémeaux T, Cormont M, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF. "Resistensi insulin yang diinduksi
interleukin-1beta pada adiposit melalui penurunan regulasi ekspresi reseptor insulin substrat-1" . Endokrinologi
148 : 241–251, 2007. doi: 10.1210/en.2006-0692. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

365. Jaldin-Fincati JR, Pavarotti M, Frendo-Cumbo S, Bilan PJ, Klip A. Pembaruan Lalu Lintas Vesikel GLUT4:
Landasan Aksi Insulin . Tren Metab Endokrinol 28 : 597–611, 2017. doi: 10.1016/j.tem.2017.05.002. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

366. Jang C, Oh SF, Wada S, Rowe GC, Liu L, Chan MC, Rhee J, Hoshino A, Kim B, Ibrahim A, Baca LG, Kim
E, Ghosh CC, Parikh SM, Jiang A, Chu Q, Forman DE, Lecker SH, Krishnaiah S, Rabinowitz JD, Weljie AM,
Baur JA, Kasper DL, Arany Z. Metabolit asam amino rantai cabang mendorong transportasi asam lemak vaskular
dan menyebabkan resistensi insulin . Nat Med 22 : 421–426, 2016. doi: 10.1038/nm.4057. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

367. Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Duncan RE, Ahmadian M, Sul HS. Regulasi metabolisme trigliserida. IV.
Regulasi hormonal lipolisis di jaringan adiposa . Am J Physiol Gastrointest Fisiol Hati 293 : G1–G4, 2007. doi:
10.1152/ajpgi.00554.2006. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

368. Jelenik T, Kaul K, Séquaris G, Flögel U, Phielix E, Kotzka J, Knebel B, Fahlbusch P, Hörbelt T, Lehr S,
Reinbeck AL, Müller-Wieland D, Esposito I, Shulman GI, Szendroedi J, Roden M. Mekanisme Resistensi Insulin
pada Hati Berlemak Nonalkohol Primer dan Sekunder . Diabetes 66 : 2241–2253 , 2017. doi: 10.2337/db16-1147.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

369. Jewell JL, Oh E, Ramalingam L, Kalwat MA, Tagliabracci VS, Tackett L, Elmendorf JS, Thurmond DC.
Fosforilasi munc18c oleh reseptor insulin menghubungkan sinyal sel langsung ke eksositosis SNARE . J Sel Biol
193 : 185–199, 2011. doi: 10.1083/jcb.201007176. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

370. Jocken JWE, Goossens GH, Boon H, Mason RR, Essers Y, Havekes B, Watt MJ, van Loon LJ, Blaak EE.
Penekanan lipolisis yang dimediasi insulin pada jaringan adiposa dan otot rangka pada pria penderita diabetes tipe
2 yang mengalami obesitas dan pria dengan toleransi glukosa normal . Diabetologia 56 : 2255–2265 , 2013. doi:
10.1007/s00125-013-2995-9. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

371. Jornayvaz FR, Birkenfeld AL, Jurczak MJ, Kanda S, Guigni BA, Jiang DC, Zhang D, Lee HY, Samuel VT,
Shulman GI. Resistensi insulin hati pada tikus dengan ekspresi berlebihan diacylgliserol acyltransferase 2 di hati .
Proc Natl Acad Sci USA 108 : 5748–5752 , 2011. doi: 10.1073/pnas.1103451108. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

372. Jucker BM, Barucci N, Shulman GI. Analisis kontrol metabolik pembuangan glukosa yang distimulasi insulin
pada otot rangka tikus . Am J Physiol Endocrinol Metab 277 : E505–E512, 1999. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

373. Jucker BM, Rennings AJ, Cline GW, Shulman GI. Studi 13 C dan 31 P NMR tentang efek peningkatan asam
lemak bebas plasma pada metabolisme glukosa intramuskular pada tikus yang terjaga . J Biol Chem 272 : 10464–
10473 , 1997. doi: 10.1074/jbc.272.16.10464. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
374. Jurczak MJ, Danos AM, Rehrmann VR, Brady MJ. Peran translokasi protein dalam regulasi metabolisme
glikogen . Biokimia Sel J 104 : 435–443, 2008. doi: 10.1002/jcb.21634. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

375. Jurczak MJ, Lee AH, Jornayvaz FR, Lee HY, Birkenfeld AL, Guigni BA, Kahn M, Samuel VT, Glimcher LH,
Shulman GI. Disosiasi enzim yang membutuhkan inositol (IRE1α) yang dimediasi oleh aktivasi c-Jun N-terminal
kinase yang dimediasi dari resistensi insulin hati pada tikus knock-out protein-1 (XBP1) yang mengikat X-box
bersyarat . J Biol Chem 287 : 2558–2567 , 2012. doi: 10.1074/jbc.M111.316760. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

376. Kabayama K, Sato T, Saito K, Loberto N, Prinetti A, Sonnino S, Kinjo M, Igarashi Y, Inokuchi J. Disosiasi
reseptor insulin dan kompleks caveolin-1 oleh ganglioside GM3 dalam keadaan resistensi insulin . Proc Natl Acad
Sci USA 104 : 13678–13683 , 2007. doi: 10.1073/pnas.0703650104. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

377. Kahn BB, Penerbang JS. Obesitas dan resistensi insulin . J Clin Investasikan 106 : 473–481, 2000. doi:
10.1172/JCI10842. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

378. Kahn CR. Resistensi insulin, ketidakpekaan insulin, dan ketidakresponsifan insulin: perbedaan yang perlu .
Metabolisme 27 , Tambahan 2 : 1893–1902, 1978. doi: 10.1016/S0026-0495(78)80007-9. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

379. Kahn CR, Neville DM Jr, Roth J. Interaksi reseptor insulin pada tikus obesitas-hiperglikemik. Sebuah model
resistensi insulin . J Biol Chem 248 : 244–250, 1973. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

380. Kahn SE. Kontribusi relatif resistensi insulin dan disfungsi sel beta terhadap patofisiologi diabetes tipe 2 .
Diabetologia 46 : 3–19, 2003. doi: 10.1007/s00125-002-1009-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

381. Kahn SE, Lambung RL, Utzschneider KM. Mekanisme yang menghubungkan obesitas dengan resistensi
insulin dan diabetes tipe 2 . Alam 444 : 840–846, 2006. doi: 10.1038/nature05482. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

382. Kammoun HL, Chabanon H, Hainault I, Luquet S, Magnan C, Koike T, Ferré P, Foufelle F. Ekspresi GRP78
menghambat aktivasi SREBP-1c yang diinduksi stres insulin dan ER dan mengurangi steatosis hati pada tikus . J
Clin Investasikan 119 : 1201–1215, 2009. doi: 10.1172/JCI37007. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

383. Kanda H, Tateya S, Tamori Y, Kotani K, Hiasa K, Kitazawa R, Kitazawa S, Miyachi H, Maeda S, Egashira K,
Kasuga M. MCP-1 berkontribusi terhadap infiltrasi makrofag ke jaringan adiposa, resistensi insulin, dan steatosis
hati pada obesitas . J Clin Investasikan 116 : 1494–1505, 2006. doi: 10.1172/JCI26498. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

384. Kane S, Sano H, Liu SCH, Asara JM, Lane WS, Garner CC, Lienhard GE. Sebuah metode untuk
mengidentifikasi substrat serin kinase. Akt memfosforilasi protein adiposit baru dengan domain Rab GTPase-
activating protein (GAP) . J Biol Chem 277 : 22115–22118 , 2002. doi: 10.1074/jbc.C200198200. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]
385. Kanety H, Hemi R, Papa MZ, Karasik A. Sphingomyelinase dan ceramide menekan fosforilasi tirosin yang
diinduksi insulin dari substrat reseptor insulin-1 . J Biol Chem 271 : 9895–9897 , 1996. doi:
10.1074/jbc.271.17.9895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

386. Kantartzis K, Peter A, Machicao F, Machann J, Wagner S, Königsrainer I, Königsrainer A, Schick F, Fritsche
A, Häring HU, Stefan N. Disosiasi antara perlemakan hati dan resistensi insulin pada manusia yang membawa
varian patatin -seperti gen fosfolipase 3 . Diabetes 58 : 2616–2623 , 2009. doi: 10.2337/db09-0279. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

387. Karasik A, Rothenberg PL, Yamada K, White MF, Kahn CR. Peningkatan aktivitas protein kinase C
dikaitkan dengan penurunan autofosforilasi reseptor insulin di hati tikus yang kelaparan . J Biol Chem 265 :
10226–10231 , 1990. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

388. Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN. "Asam lemak, obesitas, dan resistensi insulin: waktu untuk evaluasi
ulang" . Diabetes 60 : 2441–2449 , 2011. doi: 10.2337/db11-0425. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

389. Kasuga M. Resistensi insulin dan kegagalan sel beta pankreas . J Clin Investasikan 116 : 1756–1760, 2006.
doi: 10.1172/JCI29189. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

390. Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR. Insulin merangsang fosforilasi subunit 95.000 dalton dari reseptornya
sendiri . Sains 215 : 185–187, 1982. doi: 10.1126/science.7031900. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

391. Kasuga M, Zick Y, Blithe DL, Crettaz M, Kahn CR. Insulin merangsang fosforilasi tirosin pada reseptor
insulin dalam sistem bebas sel . Alam 298 : 667–669, 1982. doi: 10.1038/298667a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

392. Kawamori D, Kulkarni RN. Modulasi insulin dari sekresi glukagon: peran insulin dan faktor lain dalam
regulasi sekresi glukagon . Pulau 1 : 276–279, 2009. doi: 10.4161/isl.1.3.9967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

393. Kawamori D, Kurpad AJ, Hu J, Liew CW, Shih JL, Ford EL, Herrera PL, Polonsky KS, McGuinness OP,
Kulkarni RN. "Sinyal insulin dalam sel alfa memodulasi sekresi glukagon in vivo ". Metab Sel 9 : 350–361, 2009.
doi: 10.1016/j.cmet.2009.02.007. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

394. Kellerer M, Coghlan M, Capp E, Mühlhöfer A, Kroder G, Mosthaf L, Galante P, Siddle K, Häring HU.
Mekanisme penghambatan reseptor insulin kinase pada pasien diabetes melitus yang tidak tergantung insulin.
Fosforilasi serin 1327 atau treonin 1348 tidak berubah . J Clin Investasikan 96 : 6–11, 1995. doi:
10.1172/JCI118073. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

395. Kelley DE, Goodpaster B, Sayap RR, Simoneau JA. Metabolisme asam lemak otot rangka berhubungan
dengan resistensi insulin, obesitas, dan penurunan berat badan . Am J Physiol Endocrinol Metab 277 : E1130–
E1141, 1999. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

396. Kelley DE, Dia J, Menshikova EV, Ritov VB. Disfungsi mitokondria pada otot rangka manusia pada diabetes
tipe 2 . Diabetes 51 : 2944–2950 , 2002. doi: 10.2337/diabetes.51.10.2944. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]
397. Kelley DE, Mandarino LJ. Pemilihan bahan bakar pada otot rangka manusia pada resistensi insulin:
pemeriksaan ulang . Diabetes 49 : 677–683, 2000. doi: 10.2337/diabetes.49.5.677. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

398. Kersten S. Mekanisme regulasi nutrisi dan hormonal lipogenesis . EMBO Rep 2 : 282–286, 2001. doi:
10.1093/embo-reports/kve071. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

399. Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated
receptor alpha memediasi respons adaptif terhadap puasa . J Clin Investasikan 103 : 1489–1498, 1999. doi:
10.1172/JCI6223. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

400. Keshet Y, Seger R. Kaskade pensinyalan MAP kinase: sistem yang terdiri dari ratusan komponen mengatur
beragam fungsi fisiologis . Metode Mol Biol 661 : 3–38, 2010. doi: 10.1007/978-1-60761-795-2_1. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

401. Kharitonenkov A, Shiyanova TL, Koester A, Ford AM, Micanovic R, Galbreath EJ, Sandusky GE, Hammond
LJ, Moyers JS, Owens RA, Gromada J, Brozinick JT, Hawkins ED, Wroblewski VJ, Li DS, Mehrbod F, Jaskunas
SR, Shanafelt AB. FGF-21 sebagai pengatur metabolisme baru . J Clin Investasikan 115 : 1627–1635, 2005. doi:
10.1172/JCI23606. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

402.Kholodenko BN. Dinamika pensinyalan sel dalam ruang dan waktu . Nat Rev Mol Sel Biol 7 : 165–176, 2006.
doi: 10.1038/nrm1838. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

403. Kim JH, Bachmann RA, Chen J. Interleukin-6 dan resistensi insulin . Vitam Horm 80 : 613–633, 2009. doi:
10.1016/S0083-6729(08)00621-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

404. Kim JK, Fillmore JJ, Chen Y, Yu C, Moore IK, Pypaert M, Lutz EP, Kako Y, Velez-Carrasco W, Goldberg IJ,
Breslow JL, Shulman GI. Ekspresi berlebih lipoprotein lipase spesifik jaringan menyebabkan resistensi insulin
spesifik jaringan . Proc Natl Acad Sci USA 98 : 7522–7527 , 2001. doi: 10.1073/pnas.121164498. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

405. Kim JK, Fillmore JJ, Sunshine MJ, Albrecht B, Higashimori T, Kim DW, Liu ZX, Soos TJ, Cline GW,
O'Brien WR, Littman DR, Shulman GI. Tikus knockout PKC-theta dilindungi dari resistensi insulin yang
disebabkan oleh lemak . J Clin Investasikan 114 : 823–827, 2004. doi: 10.1172/JCI200422230. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

406. Kim JK, Gavrilova O, Chen Y, Reitman ML, Shulman GI. Mekanisme resistensi insulin pada tikus tanpa
lemak A-ZIP/F-1 . J Biol Chem 275 : 8456–8460 , 2000. doi: 10.1074/jbc.275.12.8456. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

407. Kim JK, Michael MD, Previs SF, Peroni OD, Mauvais-Jarvis F, Neschen S, Kahn BB, Kahn CR, Shulman GI.
Redistribusi substrat ke jaringan adiposa mendorong obesitas pada tikus dengan resistensi insulin selektif pada otot
. J Clin Investasikan 105 : 1791–1797, 2000. doi: 10.1172/JCI8305. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

408. Kim JY, van de Wall E, Laplante M, Azzara A, Trujillo ME, Hofmann SM, Schraw T, Durand JL, Li H, Li G,
Jelicks LA, Mehler MF, Hui DY, Deshaies Y, Shulman GI, Schwartz GJ, Scherer PE. Perbaikan terkait obesitas
dalam profil metabolisme melalui perluasan jaringan adiposa . J Clin Investasikan 117 : 2621–2637 , 2007. doi:
10.1172/JCI31021. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

409. Kim KS, Seeley RJ, Sandoval DA. Memberi sinyal dari pinggiran ke otak yang mengatur homeostatis energi .
Nat Rev Neurosci 19 : 185–196, 2018. doi: 10.1038/nrn.2018.8. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

410. Kir S, Beddow SA, Samuel VT, Miller P, Previs SF, Suino-Powell K, Xu HE, Shulman GI, Kliewer SA,
Mangelsdorf DJ. FGF19 sebagai aktivator protein hati dan sintesis glikogen postprandial yang tidak bergantung
pada insulin . Sains 331 : 1621–1624, 2011. doi: 10.1126/science.1198363. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

411. Kitamura T, Kitamura Y, Kuroda S, Hino Y, Ando M, Kotani K, Konishi H, Matsuzaki H, Kikkawa U, Ogawa
W, Kasuga M. Fosforilasi yang diinduksi insulin dan aktivasi nukleotida fosfodiesterase 3B siklik oleh serine-
treonin kinase Akt . Biol Sel Mol 19 : 6286–6296 , 1999. doi: 10.1128/MCB.19.9.6286. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

412. Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, Moore MC, Renner S, Woods SC, Huypens P, Beckers J, de
Angelis MH, Schürmann A, Bakhti M, Klingenspor M, Heiman M, Cherrington AD, Ristow M, Lickert H , Wolf
E, Havel PJ, Müller TD, Tschöp MH. Model hewan obesitas dan diabetes melitus . Nat Rev Endokrinol 14 : 140–
162, 2018. doi: 10.1038/nrendo.2017.161. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

413. Klip A, Sun Y, Chiu TT, Foley KP. "Transduksi sinyal bertemu lalu lintas vesikel: perangkat lunak dan
perangkat keras translokasi GLUT4 ". Am J Fisiol Sel Fisiol 306 : C879–C886, 2014. doi:
10.1152/ajpcell.00069.2014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

414. Knowles JW, Xie W, Zhang Z, Chennamsetty I, Assimes TL, Paananen J, Hansson O, Pankow J, Goodarzi
MO, Carcamo-Orive I, Morris AP, Chen YD, Mäkinen VP, Ganna A, Mahajan A, Guo X, Abbasi F, Greenawalt
DM, Lum P, Molony C, Lind L, Lindgren C, Raffel LJ, Tsao PS, Schadt EE, Rotter JI, Sinaiko A, Reaven G, Yang
X, Hsiung CA, Groop L, Cordell HJ, Laakso M, Hao K, Ingelsson E, Frayling TM, Weedon MN, Walker M,
Quertermous T; Konsorsium RISC (Hubungan antara Sensitivitas Insulin dan Penyakit Kardiovaskular)EUGENE2
(Jaringan Eropa tentang Genomik Fungsional Diabetes Tipe 2) Konsorsium StudyGUARDIAN (Genetika yang
Mendasari DIABETES pada Orang Hispanik); Studi SAPPHIRe (Program Stanford Asia dan Pasifik untuk
Hipertensi dan Resistensi Insulin). Identifikasi dan validasi N -asetiltransferase 2 sebagai gen sensitivitas insulin . J
Clin Investasikan 125 : 1739–1751, 2015. doi: 10.1172/JCI74692. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

415. Koch L, Wunderlich FT, Seibler J, Könner AC, Hampel B, Irlenbusch S, Brabant G, Kahn CR, Schwenk F,
Brüning JC. Central insulin action regulates peripheral glucose and fat metabolism in mice. J Clin Invest 118:
2132–2147, 2008. doi: 10.1172/JCI31073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

416. Koh H-J, Toyoda T, Didesch MM, Lee M-Y, Sleeman MW, Kulkarni RN, Musi N, Hirshman MF, Goodyear
LJ. Tribbles 3 mediates endoplasmic reticulum stress-induced insulin resistance in skeletal muscle. Nat Commun
4: 1871, 2013. doi: 10.1038/ncomms2851. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

417. Kolterman OG, Gray RS, Griffin J, Burstein P, Insel J, Scarlett JA, Olefsky JM. Receptor and postreceptor
defects contribute to the insulin resistance in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 68: 957–969,
1981. doi: 10.1172/JCI110350. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
418. Kolterman OG, Reaven GM, Olefsky JM. Relationship between in vivo insulin resistance and decreased
insulin receptors in obese man. J Clin Endocrinol Metab 48: 487–494, 1979. doi: 10.1210/jcem-48-3-487.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

419. König M, Bulik S, Holzhütter H-G. Quantifying the contribution of the liver to glucose homeostasis: a
detailed kinetic model of human hepatic glucose metabolism. PLOS Comput Biol 8: e1002577, 2012. doi:
10.1371/journal.pcbi.1002577. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

420. Kono T, Barham FW. The relationship between the insulin-binding capacity of fat cells and the cellular
response to insulin. Studies with intact and trypsin-treated fat cells. J Biol Chem 246: 6210–6216, 1971. [PubMed]
[Google Scholar]

421. Koo S-H, Flechner L, Qi L, Zhang X, Screaton RA, Jeffries S, Hedrick S, Xu W, Boussouar F, Brindle P,
Takemori H, Montminy M. The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting glucose metabolism.
Nature 437: 1109–1111, 2005. doi: 10.1038/nature03967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

422. Korenblat KM, Fabbrini E, Mohammed BS, Klein S. Liver, muscle, and adipose tissue insulin action is
directly related to intrahepatic triglyceride content in obese subjects. Gastroenterology 134: 1369–1375, 2008.
doi: 10.1053/j.gastro.2008.01.075. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

423. Koren S, DiPilato LM, Emmett MJ, Shearin AL, Chu Q, Monks B, Birnbaum MJ. The role of mouse Akt2 in
insulin-dependent suppression of adipocyte lipolysis in vivo. Diabetologia 58: 1063–1070, 2015. doi:
10.1007/s00125-015-3532-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

424. Kotas ME, Medzhitov R. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility. Cell 160: 816–827, 2015.
doi: 10.1016/j.cell.2015.02.010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

425. Kotnik P, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. RBP4: a controversial adipokine. Eur J Endocrinol 165: 703–
711, 2011. doi: 10.1530/EJE-11-0431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

426. Koves TR, Li P, An J, Akimoto T, Slentz D, Ilkayeva O, Dohm GL, Yan Z, Newgard CB, Muoio DM.
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator 1alpha-mediated metabolic remodeling of skeletal
myocytes mimics exercise training and reverses lipid-induced mitochondrial inefficiency. J Biol Chem 280:
33588–33598, 2005. doi: 10.1074/jbc.M507621200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

427. Koves TR, Ussher JR, Noland RC, Slentz D, Mosedale M, Ilkayeva O, Bain J, Stevens R, Dyck JRB,
Newgard CB, Lopaschuk GD, Muoio DM. Kelebihan mitokondria dan oksidasi asam lemak yang tidak sempurna
berkontribusi terhadap resistensi insulin otot rangka . Metab Sel 7 : 45–56, 2008. doi: 10.1016/j.cmet.2007.10.013.
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

428. GM Kowalski, Bruce CR. Regulasi metabolisme glukosa: implikasi dan pertimbangan untuk penilaian
homeostasis glukosa pada hewan pengerat . Am J Fisiol Endokrinol Metab 307 : E859–E871, 2014. doi:
10.1152/ajpendo.00165.2014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

429. Kraegen EW, Clark PW, Jenkins AB, Daley EA, Chisholm DJ, Storlien LH. Perkembangan resistensi insulin
otot setelah resistensi insulin hati pada tikus yang diberi makan tinggi lemak . Diabetes 40 : 1397–1403, 1991. doi:
10.2337/diab.40.11.1397. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
430. Kraegen EW, James DE, Jenkins AB, Chisholm DJ. Kurva dosis-respons untuk sensitivitas insulin in vivo
pada jaringan individu pada tikus . Am J Physiol Endocrinol Metab 248 : E353–E362, 1985. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]

431. Kratz M, Coats BR, Hisert KB, Hagman D, Mutskov V, Peris E, Schoenfelt KQ, Kuzma JN, Larson I, Billing
PS, Landerholm RW, Crouthamel M, Gozal D, Hwang S, Singh PK, Becker L. Disfungsi metabolik mendorong
fenotip proinflamasi yang berbeda secara mekanis pada makrofag jaringan adiposa . Metab Sel 20 : 614–625,
2014. doi: 10.1016/j.cmet.2014.08.010. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

432. Kraus D, Yang Q, Kong D, Bank AS, Zhang L, Rodgers JT, Pirinen E, Pulinilkunnil TC, Gong F, Wang YC,
Cen Y, Sauve AA, Asara JM, Peroni OD, Monia BP, Bhanot S, Alhonen L, Puigserver P, Kahn BB. "Knockdown
Nicotinamide N -methyltransferase melindungi terhadap obesitas yang disebabkan oleh pola makan ". Alam 508 :
258–262, 2014. doi: 10.1038/nature13198. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

433. Krebs EG, Love DS, Bratvold GE, Trayser KA, Meyer WL, Fischer EH. Pemurnian dan sifat otot rangka
kelinci fosforilase B kinase . Biokimia 3 : 1022–1033, 1964. doi: 10.1021/bi00896a003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

434. Krebs HA, Speake RN, Hems R. Akselerasi glukoneogenesis ginjal oleh badan keton dan asam lemak .
Biokimia J 94 : 712–720, 1965. doi: 10.1042/bj0940712. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

435. Krebs M, Krssak M, Bernroider E, Anderwald C, Brehm A, Meyerspeer M, Nowotny P, Roth E, Waldhäusl
W, Roden M. Mekanisme resistensi insulin otot rangka yang diinduksi asam amino pada manusia . Diabetes 51 :
599–605, 2002. doi: 10.2337/diabetes.51.3.599. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

436. Krook A, Björnholm M, Galuska D, Jiang XJ, Fahlman R, Myers MG Jr, Wallberg-Henriksson H, Zierath JR.
Karakterisasi transduksi sinyal dan transpor glukosa pada otot rangka pasien diabetes tipe 2 . Diabetes 49 : 284–
292, 2000. doi: 10.2337/diabetes.49.2.284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

437. Krssak M, Brehm A, Bernroider E, Anderwald C, Nowotny P, Dalla Man C, Cobelli C, Cline GW, Shulman
GI, Waldhäusl W, Roden M. Perubahan metabolisme glikogen hati postprandial pada diabetes tipe 2 . Diabetes 53
: 3048–3056 , 2004. doi: 10.2337/diabetes.53.12.3048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

438. Krssak M, Falk Petersen K, Dresner A, DiPietro L, Vogel SM, Rothman DL, Roden M, Shulman GI.
Konsentrasi lipid intramyoseluler berkorelasi dengan sensitivitas insulin pada manusia: studi spektroskopi 1 H
NMR . Diabetologia 42 : 113–116, 1999. doi: 10.1007/s001250051123. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

439. Kruszynska YT, Home PD. Liver and muscle insulin sensitivity, glycogen concentration and glycogen
synthase activity in a rat model of non-insulin-dependent diabetes. Diabetologia 31: 304–309, 1988. [PubMed]
[Google Scholar]

440. Kruszynska YT, Home PD, Alberti KGMM. In vivo regulation of liver and skeletal muscle glycogen synthase
activity by glucose and insulin. Diabetes 35: 662–667, 1986. doi: 10.2337/diab.35.6.662. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
441. Kruszynska YT, Worrall DS, Ofrecio J, Frias JP, Macaraeg G, Olefsky JM. Fatty acid-induced insulin
resistance: decreased muscle PI3K activation but unchanged Akt phosphorylation. J Clin Endocrinol Metab 87:
226–234, 2002. doi: 10.1210/jcem.87.1.8187. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

442. Krycer JR, Sharpe LJ, Luu W, Brown AJ. The Akt-SREBP nexus: cell signaling meets lipid metabolism.
Trends Endocrinol Metab 21: 268–276, 2010. doi: 10.1016/j.tem.2010.01.001. [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]

443. Kubota N, Kubota T, Kajiwara E, Iwamura T, Kumagai H, Watanabe T, Inoue M, Takamoto I, Sasako T,
Kumagai K, Kohjima M, Nakamuta M, Moroi M, Sugi K, Noda T, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T. Differential
hepatic distribution of insulin receptor substrates causes selective insulin resistance in diabetes and obesity. Nat
Commun 7: 12977, 2016. doi: 10.1038/ncomms12977. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

444. Kullmann S, Heni M, Hallschmid M, Fritsche A, Preissl H, Häring H-U. Brain Insulin Resistance at the
Crossroads of Metabolic and Cognitive Disorders in Humans. Physiol Rev 96: 1169–1209, 2016. doi:
10.1152/physrev.00032.2015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

445. Kumashiro N, Erion DM, Zhang D, Kahn M, Beddow SA, Chu X, Still CD, Gerhard GS, Han X, Dziura J,
Petersen KF, Samuel VT, Shulman GI. Cellular mechanism of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease.
Proc Natl Acad Sci USA 108: 16381–16385, 2011. doi: 10.1073/pnas.1113359108. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

446. Lackey DE, Olefsky JM. Regulation of metabolism by the innate immune system. Nat Rev Endocrinol 12:
15–28, 2016. doi: 10.1038/nrendo.2015.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

447. Lafontan M, Langin D. Lipolysis and lipid mobilization in human adipose tissue. Prog Lipid Res 48: 275–
297, 2009. doi: 10.1016/j.plipres.2009.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

448. Lagarrigue S, Lopez-Mejia IC, Denechaud P-D, Escoté X, Castillo-Armengol J, Jimenez V, Chavey C, Giralt
A, Lai Q, Zhang L, Martinez-Carreres L, Delacuisine B, Annicotte J-S, Blanchet E, Huré S, Abella A, Tinahones
FJ, Vendrell J, Dubus P, Bosch F, Kahn CR, Fajas L. CDK4 is an essential insulin effector in adipocytes. J Clin
Invest 126: 335–348, 2016. doi: 10.1172/JCI81480. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Retracted

449. Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, Parks EJ. Increased de novo lipogenesis is a distinct
characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 146: 726–735, 2014. doi:
10.1053/j.gastro.2013.11.049. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

450. Lam TKT, Yoshii H, Haber CA, Bogdanovic E, Lam L, Fantus IG, Giacca A. Free fatty acid-induced hepatic
insulin resistance: a potential role for protein kinase C-delta. Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E682–E691,
2002. doi: 10.1152/ajpendo.00038.2002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

451. Langlet F, Haeusler RA, Lindén D, Ericson E, Norris T, Johansson A, Cook JR, Aizawa K, Wang L, Buettner
C, Accili D. Penghambatan Selektif Keseimbangan Aktivator/ Represor FOXO1 Memodulasi Penanganan Glukosa
Hati . Sel 171 : 824–835.e18, 2017. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.045. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]
452. Laplante M, Sabatini DM. mTORC1 mengaktifkan SREBP-1c dan melepaskan lipogenesis dari
glukoneogenesis . Proc Natl Acad Sci USA 107 : 3281–3282 , 2010. [Koreksi di Proc Natl Acad Sci USA 107:
7616, 2010.] 10.1073/pnas.1000323107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

453. Laplante M, Sabatini DM. sinyal mTOR dalam pengendalian pertumbuhan dan penyakit . Sel 149 : 274–293,
2012. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.017. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

454. Latva-Rasku A, Honka MJ, Stančáková A, Koistinen HA, Kuusisto J, Guan L, Manning AK, Stringham H,
Gloyn AL, Lindgren CM, Collins FS, Mohlke KL, Scott LJ, Karjalainen T, Nummenmaa L, Boehnke M, Nuutila
P, Laakso M; Konsorsium T2D-GENES. Varian Hilangnya Fungsi Sebagian di AKT2 Berhubungan Dengan
Penurunan Serapan Glukosa yang Dimediasi Insulin di Beberapa Jaringan Sensitif Insulin: Studi Tomografi Emisi
Positron Callback Berbasis Genotipe . Diabetes 67 : 334–342, 2018. doi: 10.2337/db17-1142. [ Artikel gratis PMC
] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

455. Laurencikiene J, van Harmelen V, Arvidsson Nordström E, Dicker A, Blomqvist L, Näslund E, Langin D,
Arner P, Rydén M. NF -kappaB penting untuk lipolisis yang diinduksi TNF-alpha pada adiposit manusia . J Lipid
Res 48 : 1069–1077, 2007. doi: 10.1194/jlr.M600471-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

456. Laybutt DR, Schmitz-Peiffer C, Saha AK, Ruderman NB, Biden TJ, Kraegen EW. Akumulasi lipid otot dan
aktivasi protein kinase C pada tikus yang diberi glukosa kronis yang resisten terhadap insulin . Am J Physiol
Endocrinol Metab 277 : E1070–E1076, 1999. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

457. Ragi KF, Birnbaum MJ. Insulin memberi sinyal pada metabolisme lipid hati dalam kesehatan dan penyakit .
Crit Rev Biochem Mol Biol 46 : 200–215, 2011. doi: 10.3109/10409238.2011.562481. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

458. Ragi KF, Easton RM, Shulman GI, Previs SF, Birnbaum MJ. Akt2 diperlukan untuk akumulasi lipid hati
dalam model resistensi insulin . Metab Sel 10 : 405–418, 2009. doi: 10.1016/j.cmet.2009.10.004. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

459. Lechin F, Dijs B, Pardey-Maldonado B. Insulin versus glukagon crosstalk: mekanisme sentral dan perifer .
Am J Ada 20 : 349–362, 2013. doi: 10.1097/MJT.0b013e318235f295. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

460. Lee AH, Scapa EF, Cohen DE, Glimcher LH. "Pengaturan lipogenesis hati oleh faktor transkripsi XBP1" .
Sains 320 : 1492–1496, 2008. doi: 10.1126/science.1158042. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

461. Lee BC, Kim MS, Pae M, Yamamoto Y, Eberlé D, Shimada T, Kamei N, Park HS, Sasorith S, Woo JR, You
J, Mosher W, Brady HJM, Shoelson SE, Lee J. Adipose Pembunuh Alami Sel Mengatur Makrofag Jaringan
Adiposa untuk Meningkatkan Resistensi Insulin pada Obesitas . Metab Sel 23 : 685–698, 2016. doi:
10.1016/j.cmet.2016.03.002. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

462. Lee HY, Birkenfeld AL, Jornayvaz FR, Jurczak MJ, Kanda S, Popov V, Frederick DW, Zhang D, Guigni B,
Bharadwaj KG, Choi CS, Goldberg IJ, Park JH, Petersen KF, Samuel VT, Shulman GI. Tikus yang
mengekspresikan apolipoprotein CIII secara berlebihan cenderung mengalami steatosis hati yang disebabkan oleh
pola makan dan resistensi insulin hati . Hepatologi 54 : 1650–1660, 2011. doi: 10.1002/hep.24571. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

463. Lee HY, Choi CS, Birkenfeld AL, Alves TC, Jornayvaz FR, Jurczak MJ, Zhang D, Woo DK, Shadel GS,
Ladiges W, Rabinovitch PS, Santos JH, Petersen KF, Samuel VT, Shulman GI. Ekspresi katalase ke mitokondria
yang ditargetkan mencegah penurunan fungsi mitokondria dan resistensi insulin yang berkaitan dengan usia .
Metab Sel 12 : 668–674, 2010. doi: 10.1016/j.cmet.2010.11.004. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

464. Lee KU, Lee HK, Koh CS, Min HK. Induksi buatan lipolisis intravaskular dengan infus lipid-heparin
menyebabkan resistensi insulin pada manusia . Diabetologia 31 : 285–290, 1988. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

465. Lee YH, Giraud J, Davis RJ, MF Putih. c-Jun N-terminal kinase (JNK) memediasi penghambatan umpan
balik dari kaskade pensinyalan insulin . J Biol Chem 278 : 2896–2902 , 2003. doi: 10.1074/jbc.M208359200. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

466. Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Ekspresi
monoasilgliserol O -asiltransferase 1 (MGAT1) yang diatur oleh reseptor nuklir PPARγ bertanggung jawab atas
akumulasi lipid pada steatosis hati yang disebabkan oleh makanan . Proc Natl Acad Sci USA 109 : 13656–13661 ,
2012. doi: 10.1073/pnas.1203218109. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

467. Lee YS, Wollam J, Olefsky JM. Pandangan Terintegrasi tentang Imunometabolisme . Sel 172 : 22–40, 2018.
doi: 10.1016/j.cell.2017.12.025. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

468. Lee Y, Wang MY, Du XQ, Charron MJ, Unger RH. "Penghancuran reseptor glukagon mencegah diabetes tipe
1 yang kekurangan insulin pada tikus ". Diabetes 60 : 391–397, 2011. doi: 10.2337/db10-0426. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

469. Lehel C, Olah Z, Jakab G, Anderson WB. Protein kinase C epsilon dilokalisasikan ke Golgi melalui domain
zinc-finger dan memodulasi fungsi Golgi . Proc Natl Acad Sci USA 92 : 1406–1410, 1995. doi:
10.1073/pnas.92.5.1406. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

470. Le Marchand-Brustel Y, Grémeaux T, Ballotti R, Van Obberghen E. Reseptor insulin tirosin kinase rusak
pada otot rangka tikus obesitas yang resistan terhadap insulin . Alam 315 : 676–679, 1985. doi: 10.1038/315676a0.
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

471. Leto D, Saltiel AR. Regulasi transportasi glukosa oleh insulin: kontrol lalu lintas GLUT4 . Nat Rev Mol Sel
Biol 13 : 383–396, 2012. doi: 10.1038/nrm3351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

472. Levine R, Fritz IB. Hubungan insulin dengan metabolisme hati . Diabetes 5 : 209–222, 1956. doi:
10.2337/diab.5.3.209. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

473. Levin MC, Monetti M, Watt MJ, Sajan MP, Stevens RD, Bain JR, Newgard CB, Farese RV Sr, Farese RV Jr.
Peningkatan akumulasi lipid dan resistensi insulin pada tikus transgenik yang mengekspresikan DGAT2 pada otot
glikolitik (tipe II) . Am J Fisiol Endokrinol Metab 293 : E1772–E1781, 2007. doi: 10.1152/ajpendo.00158.2007. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
474. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, Giacca A. Gangguan penyimpanan dan mobilisasi lemak dalam
patogenesis resistensi insulin dan diabetes tipe 2 . Endocr Rev 23 : 201–229, 2002. doi: 10.1210/edrv.23.2.0461. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

475. Lewis GF, O'Meara NM, Cabana VG, Blackman JD, Pugh WL, Druetzler AF, Lukens JR, Getz GS, Polonsky
KS. Respons trigliserida postprandial pada diabetes melitus tipe 1 (tergantung insulin) tidak diubah oleh
penurunan kontrol glikemik jangka pendek atau tingkat penggantian insulin postprandial . Diabetologia 34 : 253–
259, 1991. doi: 10.1007/BF00405084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

476. Lewis GF, Vranic M, Harley P, Giacca A. Asam lemak memediasi efek ekstrahepatik akut insulin pada
produksi glukosa hati pada manusia . Diabetes 46 : 1111–1119, 1997. doi: 10.2337/diab.46.7.1111. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

477. Lewis GF, Zinman B, Groenewoud Y, Vranic M, Giacca A. Produksi glukosa hepatik diatur baik oleh efek
insulin hepatik dan ekstrahepatik langsung pada manusia . Diabetes 45 : 454–462, 1996. doi:
10.2337/diab.45.4.454. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

478. Lewis RE, Cao L, Perregaux D, anggota parlemen Ceko. Threonine 1336 dari reseptor insulin manusia
merupakan target utama fosforilasi oleh protein kinase C. Biokimia 29 : 1807–1813, 1990. doi:
10.1021/bi00459a020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

479. Lewis RE, Wu GP, MacDonald RG, anggota parlemen Ceko. Fosforilasi serin 1293/1294 yang sensitif
terhadap insulin pada reseptor insulin manusia oleh serin kinase yang terkait erat . J Biol Chem 265 : 947–954,
1990. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

480. Li JH, Gautam D, Han SJ, Guettier JM, Cui Y, Lu H, Deng C, O'Hare J, Jou W, Gavrilova O, Buettner C,
Wess J. Reseptor asetilkolin muskarinik hati tidak terlibat secara kritis dalam mempertahankan homeostatis
glukosa pada tikus . Diabetes 58 : 2776–2787 , 2009. doi: 10.2337/db09-0522. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

481. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Ravussin E, Knowler WC, Bennett PH, Bogardus C.
Resistensi insulin dan disfungsi sekresi insulin sebagai prekursor diabetes melitus yang tidak bergantung pada
insulin. Studi prospektif terhadap suku Indian Pima . N Engl J Med 329 : 1988–1992, 1993. doi:
10.1056/NEJM199312303292703. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

482. Li M, Vienberg SG, Bezy O, O'Neill BT, Kahn CR. Peran PKCδ dalam Sensitivitas Insulin dan Metabolisme
Otot Rangka . Diabetes 64 : 4023–4032 , 2015. doi: 10.2337/db14-1891. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

483. Lindh R, Ahmad F, Resjö S, James P, Yang JS, Fales HM, Manganiello V, Degerman E. Fosforilasi multisite
adiposit dan hepatosit fosfodiesterase 3B . Biochim Biophys Acta 1773 : 584–592, 2007. doi:
10.1016/j.bbamcr.2007.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

484. Lin HV, Accili D. Regulasi hormonal produksi glukosa hati dalam kesehatan dan penyakit . Metab Sel 14 : 9–
19, 2011. doi: 10.1016/j.cmet.2011.06.003. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
485. Li P, Liu S, Lu M, Bandyopadhyay G, Oh D, Imamura T, Johnson AMF, Sears D, Shen Z, Cui B, Kong L,
Hou S, Liang X, Iovino S, Watkins SM, Ying W, Osborn O, Wollam J, Brenner M, Olefsky JM. Galectin-3 Berasal
Hematopoietik Menyebabkan Resistensi Insulin Seluler dan Sistemik . Sel 167 : 973–984.e12, 2016. doi:
10.1016/j.cell.2016.10.025. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

486. Li P, Oh DY, Bandyopadhyay G, Lagakos WS, Talukdar S, Osborn O, Johnson A, Chung H, Maris M,
Ofrecio JM, Taguchi S, Lu M, Olefsky JM. LTB4 meningkatkan resistensi insulin pada tikus yang mengalami
obesitas dengan bekerja pada makrofag, hepatosit, dan miosit . Nat Med 21 : 239–247, 2015. doi:
10.1038/nm.3800. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

487. Li S, Brown MS, Goldstein JL. "Percabangan jalur pensinyalan insulin di hati tikus: mTORC1 diperlukan
untuk stimulasi lipogenesis, tetapi tidak menghambat glukoneogenesis" . Proc Natl Acad Sci USA 107 : 3441–
3446 , 2010. doi: 10.1073/pnas.0914798107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

488. Lithell H, Orlander J, Schéle R, Sjödin B, Karlsson J. Perubahan aktivitas lipoprotein-lipase dan simpanan
lipid di otot rangka manusia dengan latihan berat yang berkepanjangan . Pemindaian Acta Physiol 107 : 257–261,
1979. doi: 10.1111/j.1748-1716.1979.tb06471.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

489. Liu F, Roth RA. Identifikasi serin-1035/1037 dalam domain kinase reseptor insulin sebagai situs fosforilasi
yang dimediasi protein kinase C alpha . FEBS Surat 352 : 389–392, 1994. doi: 10.1016/0014-5793(94)00996-1. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

490. Liu J, Ibi D, Taniguchi K, Lee J, Herrema H, Akosman B, Mucka P, Salazar Hernandez MA, Uyar MF, Park
SW, Karin M, Ozcan U. Peradangan Meningkatkan Homeostasis Glukosa melalui Interaksi IKKβ- XBP1s . Sel
167 : 1052–1066.e18, 2016. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.015. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

491. Liu L, Zhang Y, Chen N, Shi X, Tsang B, Yu YH. "Upregulasi DGAT1 myoseluler menambah sintesis
trigliserida di otot rangka dan melindungi terhadap resistensi insulin yang disebabkan oleh lemak" . J Clin
Investasikan 117 : 1679–1689, 2007. doi: 10.1172/JCI30565. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

492. Liu T, Yu B, Kakino M, Fujimoto H, Ando Y, Hakuno F, Takahashi SI. "Protein baru yang berkaitan dengan
IRS-1, DGKζ mengatur translokasi GLUT4 dalam adiposit 3T3-L1" . Sci Rep 6 : 35438, 2016. doi:
10.1038/srep35438. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

493. Liu Y, Dentin R, Chen D, Hedrick S, Ravnskjaer K, Schenk S, Milne J, Meyers DJ, Cole P, Yates J III,
Olefsky J, Guarente L, Montminy M. Sakelar yang diinduksi puasa memodulasi glukoneogenesis melalui aktivator
/ pertukaran koaktivator . Alam 456 : 269–273, 2008. doi: 10.1038/nature07349. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

494. Li Y, Soos TJ, Li X, Wu J, Degennaro M, Sun X, Littman DR, Birnbaum MJ, Polakiewicz RD. Protein kinase
C θ menghambat pensinyalan insulin dengan memfosforilasi IRS1 di Ser(1101) . J Biol Chem 279 : 45304–45307
, 2004. doi: 10.1074/jbc.C400186200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
495. Li Y, Zalzala M, Jadhav K, Xu Y, Kasumov T, Yin L, Zhang Y. Carboxylesterase 2 mencegah steatosis hati
dengan memodulasi lipolisis, stres retikulum endoplasma, dan lipogenesis dan diatur oleh faktor nuklir hepatosit 4
alfa pada tikus . Hepatologi 63 : 1860–1874, 2016. doi: 10.1002/hep.28472. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

496. Lodhi IJ, Wei X, Semenkovich CF. "Lipoexpediency: lipogenesis de novo sebagai pemancar sinyal metabolik
". Tren Metab Endokrinol 22 : 1–8, 2011. doi: 10.1016/j.tem.2010.09.002. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

497. Loh K, Deng H, Fukushima A, Cai X, Boivin B, Galic S, Bruce C, Shields BJ, Skiba B, Ooms LM, Stepto N,
Wu B, Mitchell CA, Tonks NK, Watt MJ, Febbraio MA, Crack PJ, Andrikopoulos S, Tiganis T. Spesies oksigen
reaktif meningkatkan sensitivitas insulin . Metab Sel 10 : 260–272, 2009. doi: 10.1016/j.cmet.2009.08.009. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

498. Panjang YC, Cheng Z, Copps KD, MF Putih. Substrat reseptor insulin Irs1 dan Irs2 mengoordinasikan
pertumbuhan dan metabolisme otot rangka melalui jalur Akt dan AMPK . Mol Cell Biol 31 : 430–441, 2011.
[Koreksi pada Mol Cell Biol 37: e00232-17, 2017.] 10.1128/MCB.00983-10. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

500. López-Sánchez I, Garcia-Marcos M, Mittal Y, Aznar N, Farquhar MG, Ghosh P. Protein kinase C-theta
(PKCθ) memfosforilasi dan menghambat faktor pertukaran guanin, GIV/Girdin . Proc Natl Acad Sci USA 110 :
5510–5515 , 2013. doi: 10.1073/pnas.1303392110. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

501. Lotta LA, Gulati P, Day FR, Payne F, Ongen H, van de Bunt M, Gaulton KJ, Eicher JD, Sharp SJ, Luan J, De
Lucia Rolfe E, Stewart ID, Wheeler E, Willems SM, Adams C, Yaghootkar H, Forouhi NG, Khaw K-T, Johnson
AD, Semple RK, Frayling T, Perry JRB, Dermitzakis E, McCarthy MI, Barroso I, Wareham NJ, Savage DB,
Langenberg C, O’Rahilly S, Scott RA; EPIC-InterAct Consortium; Cambridge FPLD1 Consortium . Integrative
genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin
resistance. Nat Genet 49: 17–26, 2017. [Corrigendum in NatGenet 49: 317, 2017.] 10.1038/ng.3714. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

502. Lotta LA, Scott RA, Sharp SJ, Burgess S, Luan J, Tillin T, Schmidt AF, Imamura F, Stewart ID, Perry JRB,
Marney L, Koulman A, Karoly ED, Forouhi NG, Sjögren RJO, Näslund E, Zierath JR, Krook A, Savage DB,
Griffin JL, Chaturvedi N, Hingorani AD, Khaw K-T, Barroso I, McCarthy MI, O’Rahilly S, Wareham NJ,
Langenberg C. Genetic Predisposition to an Impaired Metabolism of the Branched-Chain Amino Acids and Risk
of Type 2 Diabetes: A Mendelian Randomisation Analysis. PLoS Med 13: e1002179, 2016. doi:
10.1371/journal.pmed.1002179. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

503. Lowell BB, Shulman GI. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science 307: 384–387, 2005. doi:
10.1126/science.1104343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

504. Lu M, Wan M, Leavens KF, Chu Q, Monks BR, Fernandez S, Ahima RS, Ueki K, Kahn CR, Birnbaum MJ.
Insulin regulates liver metabolism in vivo in the absence of hepatic Akt and Foxo1. Nat Med 18: 388–395, 2012.
doi: 10.1038/nm.2686. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
505. Luo J, Sobkiw CL, Hirshman MF, Logsdon MN, Li TQ, Goodyear LJ, Cantley LC. Loss of class IA PI3K
signaling in muscle leads to impaired muscle growth, insulin response, and hyperlipidemia. Cell Metab 3: 355–
366, 2006. doi: 10.1016/j.cmet.2006.04.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

506. Luukkonen PK, Zhou Y, Sädevirta S, Leivonen M, Arola J, Orešič M, Hyötyläinen T, Yki-Järvinen H.
Hepatic ceramides dissociate steatosis and insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J
Hepatol 64: 1167–1175, 2016. doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

507. Luzi L, Petrides AS, De Fronzo RA. Different sensitivity of glucose and amino acid metabolism to insulin in
NIDDM. Diabetes 42: 1868–1877, 1993. doi: 10.2337/diab.42.12.1868. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

508. Lynch CJ, Adams SH. Branched-chain amino acids in metabolic signalling and insulin resistance. Nat Rev
Endocrinol 10: 723–736, 2014. doi: 10.1038/nrendo.2014.171. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]

508a. Ma XM, Blenis J. Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control. Nat Rev Mol Cell Biol
10: 307–318, 2009. doi: 10.1038/nrm2672. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

509. Macotela Y, Emanuelli B, Bång AM, Espinoza DO, Boucher J, Beebe K, Gall W, Kahn CR. Dietary leucine–
an environmental modifier of insulin resistance acting on multiple levels of metabolism. PLoS One 6: e21187,
2011. doi: 10.1371/journal.pone.0021187. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

510. Madani S, Hichami A, Legrand A, Belleville J, Khan NA. Implikasi rantai asil diacylgliserol dalam aktivasi
berbagai isoform protein kinase C. FASEB Jl 15 : 2595–2601 , 2001. doi: 10.1096/fj.01-0753int. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

511. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S,
MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, Cline GW, Samuel VT, Kibbey RG, Shulman GI. Metformin
menekan glukoneogenesis dengan menghambat gliserofosfat dehidrogenase mitokondria . Alam 510 : 542–546,
2014. doi: 10.1038/nature13270. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

512. Magkos F, Su X, Bradley D, Fabbrini E, Conte C, Eagon JC, Varela JE, Brunt EM, Patterson BW, Klein S.
Kandungan diacylgliserol intrahepatik dikaitkan dengan resistensi insulin hati pada subjek obesitas .
Gastroenterologi 142 : 1444–1446.e2, 2012. doi: 10.1053/j.gastro.2012.03.003. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

513. Magnusson I, Rothman DL, Katz LD, Shulman RG, Shulman GI. Peningkatan laju glukoneogenesis pada
diabetes melitus tipe II. Studi resonansi magnetik nuklir 13 C. J Clin Investasikan 90 : 1323–1327, 1992. doi:
10.1172/JCI115997. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

514. Ma GS, Lopez-Sanchez I, Aznar N, Kalogriopoulos N, Pedram S, Midde K, Ciaraldi TP, Henry RR, Ghosh P.
Aktivasi protein G oleh GIV-GEF adalah titik pivot untuk resistensi dan sensitivitas insulin . Mol Biol Sel 26 :
4209–4223 , 2015. doi: 10.1091/mbc.e15-08-0553. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]
515. Mahadev K, Motoshima H, Wu X, Ruddy JM, Arnold RS, Cheng G, Lambeth JD, Goldstein BJ. Homolog
oksidase NAD(P)H Nox4 memodulasi pembentukan H 2 O 2 yang distimulasi insulin dan memainkan peran integral dalam
transduksi sinyal insulin . Biol Sel Mol 24 : 1844–1854, 2004. doi: 10.1128/MCB.24.5.1844-1854.2004. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

516. Mahendran Y, Jonsson A, Have CT, Allin KH, Witte DR, Jørgensen ME, Grarup N, Pedersen O, Kilpeläinen
TO, Hansen T. Bukti genetik dari efek kausal resistensi insulin pada kadar asam amino rantai cabang .
Diabetologia 60 : 873–878, 2017. doi: 10.1007/s00125-017-4222-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

517. Mannerås-Holm L, Kirchner H, Björnholm M, Chibalin AV, Zierath JR. Ekspresi mRNA isoform
diacylgliserol kinase dalam jaringan sensitif insulin: efek obesitas dan resistensi insulin . Rep Fisiol 3 : e12372,
2015. doi: 10.14814/phy2.12372. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

518. Mannerås-Holm L, Schönke M, Brozinick JT, Vetterli L, Bui HH, Sanders P, Nascimento EBM, Björnholm
M, Chibalin AV, Zierath JR. Defisiensi diasilgliserol kinase ε menjaga toleransi glukosa dan memodulasi
metabolisme lipid pada tikus yang mengalami obesitas . J Lipid Res 58 : 907–915, 2017. doi:
10.1194/jlr.M074443. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

519. Mansell PI, Macdonald IA. Pengaruh kelaparan terhadap pembuangan glukosa dan termogenesis yang
diinduksi insulin pada manusia . Metabolisme 39 : 502–510, 1990. doi: 10.1016/0026-0495(90)90009-2. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

520. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, Bianchi G, Bugianesi E, McCullough AJ, Forlani G,
Melchionda N. Asosiasi penyakit hati berlemak nonalkohol dengan resistensi insulin . Am J Med 107 : 450–455,
1999. doi: 10.1016/S0002-9343(99)00271-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

521. Marcinkiewicz A, Gauthier D, Garcia A, Brasaemle DL. Fosforilasi serin 492 perilipin a mengarahkan
fragmentasi dan dispersi tetesan lipid . J Biol Chem 281 : 11901–11909 , 2006. doi: 10.1074/jbc.M600171200. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

522. Martinez-Botas J, Anderson JB, Tessier D, Lapillonne A, Chang BH-J, Quast MJ, Gorenstein D, Chen KH,
Chan L. Tidak adanya perilipin menyebabkan kurus dan membalikkan obesitas pada tikus Lepr(db/db) . Nat Genet
26 : 474–479, 2000. doi: 10.1038/82630. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

523. Maruyama H, Hisatomi A, Orci L, Grodsky GM, Unger RH. Insulin di dalam pulau kecil merupakan
penghambat pelepasan glukagon fisiologis . J Clin Investasikan 74 : 2296–2299 , 1984. doi: 10.1172/JCI111658. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

524. Mathews ST, Chellam N, Srinivas PR, Cintron VJ, Leon MA, Goustin AS, Grunberger G. α2-HSG,
penghambat spesifik autofosforilasi reseptor insulin, berinteraksi dengan reseptor insulin . Endokrinol Sel Mol 164
: 87–98, 2000. doi: 10.1016/S0303-7207(00)00237-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

525. Mathews ST, Singh GP, Ranalletta M, Cintron VJ, Qiang X, Goustin AS, Jen K-LC, Charron MJ, Jahnen-
Dechent W, Grunberger G. Peningkatan sensitivitas insulin dan resistensi terhadap penambahan berat badan pada
tikus null untuk Ahsg gen . Diabetes 51 : 2450–2458 , 2002. doi: 10.2337/diabetes.51.8.2450. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]
526. Matsumoto M, Pocai A, Rossetti L, Depinho RA, Accili D. Gangguan regulasi produksi glukosa hati pada
tikus yang kekurangan faktor transkripsi dahi Foxo1 di hati . Metab Sel 6 : 208–216, 2007. doi:
10.1016/j.cmet.2007.08.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

527. Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Kato T, Atsumi A, Yamamoto T, Inoue N, Ishikawa M, Okada S,
Ishigaki N, Iwasaki H, Iwasaki Y, Karasawa T, Kumadaki S, Matsui T, Sekiya M, Ohashi K, Hasty AH, Nakagawa
Y, Takahashi A, Suzuki H, Yatoh S, Sone H, Toyoshima H, Osuga J, Yamada N. Peran penting elongase asam
lemak rantai panjang, Elovl6, dalam resistensi insulin yang disebabkan oleh obesitas . Nat Med 13 : 1193–1202,
2007. doi: 10.1038/nm1662. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

528. Serangan CA, Sadler D, Pond CM. Struktur seluler dan komposisi lipid/protein jaringan adiposa di sekitar
kelenjar getah bening yang distimulasi secara kronis pada tikus . J Anat 202 : 551–561, 2003. doi: 10.1046/j.1469-
7580.2003.00188.x. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

529. Matzinger D, Gutzwiller JP, Drewe J, Orban A, Engel R, D'Amato M, Rovati L, Beglinger C. Penghambatan
asupan makanan sebagai respons terhadap lipid usus dimediasi oleh kolesistokinin pada manusia . Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol 277 : R1718–R1724, 1999. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

531. McDonough PM, Maciejewski-Lenoir D, Hartig SM, Hanna RA, Whittaker R, Heisel A, Nicoll JB, Buehrer
BM, Christensen K, Mancini MG, Mancini MA, Edwards DP, Harga JH. Fosforilasi diferensial perilipin 1A pada
awal lipolisis diungkapkan oleh antibodi monoklonal baru dan analisis kandungan tinggi . PLoS One 8 : e55511,
2013. doi: 10.1371/journal.pone.0055511. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

532. McGarry JD. Bagaimana jika Minkowski menderita ageusic? Sudut alternatif pada diabetes . Sains 258 :
766–770, 1992. doi: 10.1126/science.1439783. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

533. McGarry JD, Mannaerts GP, Foster DW. Kemungkinan peran malonil-KoA dalam regulasi oksidasi asam
lemak hati dan ketogenesis . J Clin Investasikan 60 : 265–270, 1977. doi: 10.1172/JCI108764. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

534. McGuinness OP, Ayala JE, Laughlin MR, Wasserman DH. Eksperimen NIH dalam fenotip tikus terpusat:
pengalaman Vanderbilt dan rekomendasi untuk mengevaluasi homeostasis glukosa pada tikus . Am J Fisiol
Endokrinol Metab 297 : E849–E855, 2009. doi: 10.1152/ajpendo.90996.2008. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

535. McKay MM, Morrison DK. Mengintegrasikan sinyal dari RTK ke ERK/MAPK . Onkogen 26 : 3113–3121 ,
2007. doi: 10.1038/sj.onc.1210394. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

536. McQuaid SE, Hodson L, Neville MJ, Dennis AL, Cheeseman J, Humphreys SM, Ruge T, Gilbert M, Fielding
BA, Frayn KN, Karpe F. Penurunan regulasi perdagangan asam lemak jaringan adiposa pada obesitas: pendorong
lemak ektopik endapan? Diabetes 60 : 47–55, 2011. doi: 10.2337/db10-0867. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

537. Lemah lembut TH, Morton GJ. Peran leptin pada diabetes: efek metabolik . Diabetologia 59 : 928–932,
2016. doi: 10.1007/s00125-016-3898-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
538. Menke A, Casagrande S, Geiss L, Cowie CC. Revalensi dan tren diabetes di kalangan orang dewasa di
Amerika Serikat, 1988–2012 . JAMA 314 : 1021–1029, 2015. doi: 10.1001/jama.2015.10029. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

539. Michael MD, Kulkarni RN, Postic C, Previs SF, Shulman GI, Magnuson MA, Kahn CR. Hilangnya sinyal
insulin di hepatosit menyebabkan resistensi insulin yang parah dan disfungsi hati yang progresif . Sel Mol 6 : 87–
97, 2000. doi: 10.1016/S1097-2765(05)00015-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

540. Middelbeek RJW, Chambers MA, Tantiwong P, Treebak JT, An D, Hirshman MF, Musi N, Goodyear LJ.
"Stimulasi insulin mengatur situs fosforilasi AS160 dan TBC1D1 di otot rangka manusia ". Nutr Diabetes 3 : e74,
2013. doi: 10.1038/nutd.2013.13. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

541. Mihalik SJ, Goodpaster BH, Kelley DE, Chace DH, Vockley J, Toledo FGS, DeLany JP. Peningkatan kadar
asilkarnitin plasma pada obesitas dan diabetes tipe 2 dan identifikasi penanda glukolipotoksisitas . Obesitas (Silver
Spring) 18 : 1695–1700, 2010. doi: 10.1038/oby.2009.510. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

542. Miller RA, Chu Q, Le Lay J, Scherer PE, Ahima RS, Kaestner KH, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ.
Adiponektin menekan ekspresi gen glukoneogenik pada hepatosit tikus tidak bergantung pada pensinyalan LKB1-
AMPK . J Clin Investasikan 121 : 2518–2528 , 2011. doi: 10.1172/JCI45942. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

543. Minehira K, Young SG, Villanueva CJ, Yetukuri L, Oresic M, Hellerstein MK, Farese RV Jr, Horton JD,
Preitner F, Thorens B, Tappy L. Memblokir sekresi VLDL menyebabkan steatosis hati tetapi tidak mempengaruhi
simpanan lipid perifer atau sensitivitas insulin pada tikus . J Lipid Res 49 : 2038–2044, 2008. doi:
10.1194/jlr.M800248-JLR200. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

544. Min J, Okada S, Kanzaki M, Elmendorf JS, Coker KJ, Ceresa BP, Syu LJ, Noda Y, Saltiel AR, Pessin JE.
"Sinip: protein pengikat 4 sintaksis baru yang diatur insulin yang memediasi translokasi GLUT4 di adiposit ". Sel
Mol 3 : 751–760, 1999. doi: 10.1016/S1097-2765(01)80007-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

545. Miyake Y, Kozutsumi Y, Nakamura S, Fujita T, Kawasaki T. Serine palmitoyltransferase adalah target utama
imunosupresan mirip sphingosine, ISP-1/myriocin . Biochem Biophys Res Commun 211 : 396–403, 1995. doi:
10.1006/bbrc.1995.1827. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

546. Miyoshi H, Souza SC, Zhang HH, Strissel KJ, Christoffolete MA, Kovsan J, Rudich A, Kraemer FB, Bianco
AC, Obin MS, Greenberg AS. Perilipin meningkatkan lipolisis adiposit yang dimediasi lipase yang sensitif
terhadap hormon melalui mekanisme yang bergantung pada fosforilasi dan tidak bergantung pada fosforilasi . J
Biol Chem 281 : 15837–15844 , 2006. doi: 10.1074/jbc.M601097200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

547. Monetti M, Levin MC, Watt MJ, Sajan MP, Marmor S, Hubbard BK, Stevens RD, Bain JR, Newgard CB,
Farese RV Sr, Hevener AL, Farese RV Jr. Disosiasi steatosis hati dan resistensi insulin pada tikus yang
diekspresikan secara berlebihan DGAT di hati . Metab Sel 6 : 69–78, 2007. doi: 10.1016/j.cmet.2007.05.005. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
548. Montgomery MK, Hallahan NL, Brown SH, Liu M, Mitchell TW, Cooney GJ, Turner N. Variasi yang
bergantung pada strain tikus dalam obesitas dan homeostasis glukosa sebagai respons terhadap pemberian
makanan tinggi lemak . Diabetologia 56 : 1129–1139, 2013. doi: 10.1007/s00125-013-2846-8. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

549. Montgomery MK, Turner N. Disfungsi mitokondria dan resistensi insulin: pembaruan . Koneksi Endocr 4 :
R1–R15, 2015. doi: 10.1530/EC-14-0092. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

550. Moon Y-A, Liang G, Xie X, Frank-Kamenetsky M, Fitzgerald K, Koteliansky V, Brown MS, Goldstein JL,
Horton JD. The Scap/SREBP pathway is essential for developing diabetic fatty liver and carbohydrate-induced
hypertriglyceridemia in animals. Cell Metab 15: 240–246, 2012. doi: 10.1016/j.cmet.2011.12.017. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

551. Moore MC, Shulman GI, Giaccari A, Pagliassotti MJ, Cline G, Neal D, Rossetti L, Cherrington AD. Effect of
hepatic nerves on disposition of an intraduodenal glucose load. Am J Physiol Endocrinol Metab 265: E487–E496,
1993. [PubMed] [Google Scholar]

552. Mootha VK, Lindgren CM, Eriksson K-F, Subramanian A, Sihag S, Lehar J, Puigserver P, Carlsson E,
Ridderstråle M, Laurila E, Houstis N, Daly MJ, Patterson N, Mesirov JP, Golub TR, Tamayo P, Spiegelman B,
Lander ES, Hirschhorn JN, Altshuler D, Groop LC. PGC-1alpha-responsive genes involved in oxidative
phosphorylation are coordinately downregulated in human diabetes. Nat Genet 34: 267–273, 2003. doi:
10.1038/ng1180. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

553. Moraes-Vieira PM, Yore MM, Dwyer PM, Syed I, Aryal P, Kahn BB. RBP4 activates antigen-presenting
cells, leading to adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance. Cell Metab 19: 512–526, 2014. doi:
10.1016/j.cmet.2014.01.018. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

554. Morino K, Neschen S, Bilz S, Sono S, Tsirigotis D, Reznick RM, Moore I, Nagai Y, Samuel V, Sebastian D,
White M, Philbrick W, Shulman GI. Muscle-specific IRS-1 Ser->Ala transgenic mice are protected from fat-
induced insulin resistance in skeletal muscle. Diabetes 57: 2644–2651, 2008. doi: 10.2337/db06-0454. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

555. Morley TS, Xia JY, Scherer PE. Selective enhancement of insulin sensitivity in the mature adipocyte is
sufficient for systemic metabolic improvements. Nat Commun 6: 7906, 2015. doi: 10.1038/ncomms8906. [PMC
free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

556. Morton GJ, Matsen ME, Bracy DP, Meek TH, Nguyen HT, Stefanovski D, Bergman RN, Wasserman DH,
Schwartz MW. FGF19 action in the brain induces insulin-independent glucose lowering. J Clin Invest 123: 4799–
4808, 2013. doi: 10.1172/JCI70710. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

557. Mulder H, Sörhede-Winzell M, Contreras JA, Fex M, Ström K, Ploug T, Galbo H, Arner P, Lundberg C,
Sundler F, Ahrén B, Holm C. Hormone-sensitive lipase null mice exhibit signs of impaired insulin sensitivity
whereas insulin secretion is intact. J Biol Chem 278: 36380–36388, 2003. doi: 10.1074/jbc.M213032200.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
558. Müller HK, Kellerer M, Ermel B, Mühlhöfer A, Obermaier-Kusser B, Vogt B, Häring HU. Prevention by
protein kinase C inhibitors of glucose-induced insulin-receptor tyrosine kinase resistance in rat fat cells. Diabetes
40: 1440–1448, 1991. doi: 10.2337/diab.40.11.1440. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

559. Muñoz MC, Giani JF, Mayer MA, Toblli JE, Turyn D, Dominici FP. TANK-binding kinase 1 mediates
phosphorylation of insulin receptor at serine residue 994: a potential link between inflammation and insulin
resistance. J Endocrinol 201: 185–197, 2009. doi: 10.1677/JOE-08-0276. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

560. Muoio DM. Revisiting the connection between intramyocellular lipids and insulin resistance: a long and
winding road. Diabetologia 55: 2551–2554, 2012. doi: 10.1007/s00125-012-2597-y. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

561. Muoio DM, Neufer PD. Stres mitokondria yang diinduksi lipid dan kerja insulin di otot . Metab Sel 15 : 595–
605, 2012. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.010. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

562. Murano I, Barbatelli G, Parisani V, Latini C, Muzzonigro G, Castellucci M, Cinti S. Adiposit mati, terdeteksi
sebagai struktur mirip mahkota, lazim terjadi pada depot lemak visceral pada tikus yang mengalami obesitas
secara genetis . J Lipid Res 49 : 1562–1568, 2008. doi: 10.1194/jlr.M800019-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

563. Mutel E, Abdul-Wahed A, Ramamonjisoa N, Stefanutti A, Houberdon I, Cavassila S, Pilleul F, Beuf O,

Gautier-Stein A, Penhoat A, Mithieux G, Rajas F. Penghapusan target glukosa-6 fosfatase hati meniru penyakit
penyimpanan glikogen tipe 1a termasuk perkembangan beberapa adenoma . J Hepatol 54 : 529–537, 2011. doi:
10.1016/j.jhep.2010.08.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

564. Myers MG, Pendukung JM, Siddle K, White MF. Reseptor insulin berfungsi normal di sel ovarium hamster
Cina setelah pemotongan terminal C. J Biol Chem 266 : 10616–10623 , 1991. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

565. Myers MG, Cowley MA, Münzberg H. Mekanisme kerja leptin dan resistensi leptin . Annu Rev Physiol 70 :
537–556, 2008. doi: 10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

566. Nagarajan A, Petersen MC, Nasiri AR, Butrico G, Fung A, Ruan HB, Kursawe R, Caprio S, Thibodeau J,
Bourgeois-Daigneault MC, Sun L, Gao G, Bhanot S, Jurczak MJ, Green MR, Shulman GI, Wajapeyee N.
MARCH1 mengatur sensitivitas insulin dengan mengontrol tingkat reseptor insulin permukaan sel . Nat Commun
7 : 12639, 2016. doi: 10.1038/ncomms12639. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

567. Nagle CA, An J, Shiota M, Torres TP, Cline GW, Liu ZX, Wang S, Catlin RL, Shulman GI, Newgard CB,
Coleman RA. Ekspresi berlebihan gliserol- sn -3-fosfat asiltransferase 1 di hati pada tikus menyebabkan resistensi
insulin . J Biol Chem 282 : 14807–14815 , 2007. doi: 10.1074/jbc.M611550200. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

568.Najjar SM. Regulasi kerja insulin oleh CEACAM1 . Tren Metab Endokrinol 13 : 240–245, 2002. doi:
10.1016/S1043-2760(02)00608-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

569. Nakae J, Kitamura T, Silver DL, Accili D. Faktor transkripsi forkhead Foxo1 (Fkhr) memberikan sensitivitas
insulin pada ekspresi glukosa-6-fosfatase . J Clin Investasikan 108 : 1359–1367, 2001. doi:
10.1172/JCI200112876. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
570. Nakano H, Nakajima A, Sakon-Komazawa S, Piao JH, Xue X, Okumura K. Spesies oksigen reaktif
memediasi crosstalk antara NF-kappaB dan JNK . Perbedaan Kematian Sel 13 : 730–737, 2006. doi:
10.1038/sj.cdd.4401830. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

571. Nakano T, Seino K, Wakabayashi I, Stafforini DM, Topham MK, Goto K. Penghapusan diacylglycerol kinase
ε memberikan kerentanan terhadap obesitas melalui penurunan aktivitas lipolitik pada adiposit murine . FASEB J
fj201701050R, 2018. doi: 10.1096/fj.201701050R. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

572. Nakatani Y, Kaneto H, Kawamori D, Yoshiuchi K, Hatazaki M, Matsuoka TA, Ozawa K, Ogawa S, Hori M,
Yamasaki Y, Matsuhisa M. Keterlibatan stres retikulum endoplasma pada resistensi insulin dan diabetes . J Biol
Chem 280 : 847–851, 2005. doi: 10.1074/jbc.M411860200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

573. Nascimento EBM, Mannerås-Holm L, Chibalin AV, Björnholm M, Zierath JR. Diacylglycerol kinase α
deficiency alters inflammation markers in adipose tissue in response to a high-fat diet. J Lipid Res 59: 273–282,
2018. doi: 10.1194/jlr.M079517. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

574. Nelson DH, Murray DK. Sphingolipids inhibit insulin and phorbol ester stimulated uptake of 2-deoxyglucose.
Biochem Biophys Res Commun 138: 463–467, 1986. doi: 10.1016/0006-291X(86)90303-7. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

575. Neschen S, Morino K, Hammond LE, Zhang D, Liu Z-X, Romanelli AJ, Cline GW, Pongratz RL, Zhang X-
M, Choi CS, Coleman RA, Shulman GI. Prevention of hepatic steatosis and hepatic insulin resistance in
mitochondrial acyl-CoA:glycerol-sn-3-phosphate acyltransferase 1 knockout mice. Cell Metab 2: 55–65, 2005.
doi: 10.1016/j.cmet.2005.06.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

576. Newgard CB. Interplay between lipids and branched-chain amino acids in development of insulin resistance.
Cell Metab 15: 606–614, 2012. doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.024. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

577. Newgard CB, An J, Bain JR, Muehlbauer MJ, Stevens RD, Lien LF, Haqq AM, Shah SH, Arlotto M, Slentz
CA, Rochon J, Gallup D, Ilkayeva O, Wenner BR, Yancy WS Jr, Eisenson H, Musante G, Surwit RS, Millington
DS, Butler MD, Svetkey LP. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and
lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab 9: 311–326, 2009. doi: 10.1016/j.cmet.2009.02.002.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

578. Newgard CB, Brady MJ, O'Doherty RM, Saltiel AR. Mengatur pembuangan glukosa: peran yang muncul dari
subunit penargetan glikogen protein fosfatase-1 . Diabetes 49 : 1967–1977, 2000. doi:
10.2337/diabetes.49.12.1967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

579. Newgard CB, Hwang PK, Fletterick RJ. Keluarga glikogen fosforilase: struktur dan fungsi . Crit Rev Biochem
Mol Biol 24 : 69–99, 1989. doi: 10.3109/10409238909082552. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

580.Newton AC. "Protein kinase C: siap memberi sinyal" . Am J Fisiol Endokrinol Metab 298 : E395–E402,
2010. doi: 10.1152/ajpendo.00477.2009. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
581. Ng Y, Ramm G, Lopez JA, James DE. Aktivasi Akt2 yang cepat cukup untuk merangsang translokasi GLUT4
pada adiposit 3T3-L1 . Metab Sel 7 : 348–356, 2008. doi: 10.1016/j.cmet.2008.02.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

582. Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S,
Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R. Sel T efektor CD8+ berkontribusi pada perekrutan makrofag dan peradangan
jaringan adiposa pada obesitas . Nat Med 15 : 914–920, 2009. doi: 10.1038/nm.1964. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

583. Noland RC, Koves TR, Seiler SE, Lum H, Lust RM, Ilkayeva O, Stevens RD, Hegardt FG, Muoio DM.
Kekurangan karnitin yang disebabkan oleh penuaan dan kelebihan gizi mengganggu kinerja mitokondria dan
kontrol metabolisme . J Biol Chem 284 : 22840–22852 , 2009. doi: 10.1074/jbc.M109.032888. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

584. Norseen J, Hosooka T, Hammarstedt A, Yore MM, Kant S, Aryal P, Kiernan UA, Phillips DA, Maruyama H,
Kraus BJ, Usheva A, Davis RJ, Smith U, Kahn BB. Protein pengikat retinol 4 menghambat pensinyalan insulin di
adiposit dengan menginduksi sitokin proinflamasi di makrofag melalui mekanisme c-Jun N-terminal kinase- dan
toll-like receptor 4-dependent dan retinol-independent . Biol Sel Mol 32 : 2010–2019, 2012. doi:
10.1128/MCB.06193-11. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

585. Nowotny B, Zahiragic L, Krog D, Nowotny PJ, Herder C, Carstensen M, Yoshimura T, Szendroedi J, Phielix
E, Schadewaldt P, Schloot NC, Shulman GI, Roden M. Mekanisme yang mendasari timbulnya oral lipid yang
diinduksi resistensi insulin otot rangka pada manusia . Diabetes 62 : 2240–2248 , 2013. doi: 10.2337/db12-1179. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

586. Nurjhan N, Consoli A, Gerich J. Peningkatan lipolisis dan konsekuensinya terhadap glukoneogenesis pada
diabetes mellitus yang tidak bergantung pada insulin . J Clin Investasikan 89 : 169–175, 1992. doi:
10.1172/JCI115558. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

587. Nyman LR, Tian L, Hamm DA, Schoeb TR, Gower BA, Nagy TR, Wood PA. Efek jangka panjang dari diet
tinggi lemak atau tinggi karbohidrat pada toleransi glukosa pada tikus dengan defisiensi heterozigot karnitin
palmitoyltransferase-1a (CPT-1a): pengaruh diet pada tikus yang kekurangan CPT1a . Nutr Diabetes 1 : e14, 2011.
doi: 10.1038/nutd.2011.11. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

588. Obici S, Zhang BB, Karkanias G, Rossetti L. Sinyal insulin hipotalamus diperlukan untuk menghambat
produksi glukosa . Nat Med 8 : 1376–1382, 2002. doi: 10.1038/nm1202-798. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

589. O'Brien RM, Nenek DK. Regulasi ekspresi gen oleh insulin . Fisio Rev 76 : 1109–1161, 1996. doi:
10.1152/physrev.1996.76.4.1109. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

590. Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, Honma T, Hamagami K, Matsuda K, Yamaguchi M, Tanabe H,

Kimura-Someya T, Shirouzu M, Ogata H, Tokuyama K, Ueki K, Nagano T, Tanaka A , Yokoyama S, Kadowaki T.
Agonis AdipoR molekul kecil untuk diabetes tipe 2 dan umur pendek pada obesitas . Alam 503 : 493–499, 2013.
doi: 10.1038/nature12656. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
591. Okamoto H, Nakae J, Kitamura T, Park BC, Dragatsis I, Accili D. Penyelamatan transgenik tikus yang
kekurangan reseptor insulin . J Clin Investasikan 114 : 214–223, 2004. doi: 10.1172/JCI200421645. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

592. Okamoto H, Obici S, Accili D, Rossetti L. Pemulihan sinyal insulin hati pada tikus knockout Insr gagal
menormalkan kerja insulin hati . J Clin Investasikan 115 : 1314–1322, 2005. doi: 10.1172/JCI200523096. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

593. Okumura K, Akiyama N, Hashimoto H, Ogawa K, Satake T. Perubahan kandungan 1,2-diasilgliserol dalam
miokardium dari tikus diabetes . Diabetes 37 : 1168–1172, 1988. doi: 10.2337/diab.37.9.1168. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

594. Olefsky JM, Kaca CK. Makrofag, peradangan, dan resistensi insulin . Annu Rev Physiol 72 : 219–246, 2010.
doi: 10.1146/annurev-physiol-021909-135846. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

595. Olefsky JM, Kolterman OG, Scarlett JA. Aksi dan resistensi insulin pada obesitas dan diabetes melitus tipe II
yang tidak bergantung pada insulin . Am J Physiol Endocrinol Metab 243 : E15–E30, 1982. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]

596. Olson DP, Pulinilkunnil T, Cline GW, Shulman GI, Lowell BB. KO gen Acc2 memiliki pengaruh kecil
terhadap berat badan, massa lemak, atau asupan makanan . Proc Natl Acad Sci USA 107 : 7598–7603 , 2010. doi:
10.1073/pnas.0913492107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

597. Ong KT, Mashek MT, Bu SY, Mashek DG. Knockdown ATGL hati memisahkan intoleransi glukosa dari
akumulasi TAG hati . FASEB J 27 : 313–321, 2013. doi: 10.1096/fj.12-213454. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

598. Onuma H, Osawa H, Yamada K, Ogura T, Tanabe F, Granner DK, Makino H. Identifikasi interaksi
fosfodiesterase 3B yang diatur insulin dengan protein 14-3-3 β . Diabetes 51 : 3362–3367 , 2002. doi:
10.2337/diabetes.51.12.3362. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

599. O'Rahilly S, Barroso I, Wareham NJ. Faktor Genetik pada Diabetes Tipe 2: Akhir dari Awal? Sains 307 :
370–373, 2005. doi: 10.1126/science.1104346. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

600. EA Lisan, Reilly SM, Gomez AV, Meral R, Butz L, Ajluni N, Chenevert TL, Korytnaya E, Neidert AH,
Hench R, Rus D, Horowitz JF, Poirier B, Zhao P, Lehmann K, Jain M, Yu R, Liddle C, Ahmadian M, Downes M,
Evans RM, Saltiel AR. Penghambatan IKKɛ dan TBK1 Meningkatkan Kontrol Glukosa pada Sebagian Pasien
Diabetes Tipe 2 . Metab Sel 26 : 157–170.e7, 2017. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.006. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

601. O'Rourke RW, Metcalf MD, White AE, Madala A, Winters BR, Maizlin II, Jobe BA, Roberts CT Jr, Slifka
MK, Marks DL. Perbedaan spesifik depot dalam mediator inflamasi dan peran sel NK dan IFN-gamma dalam
peradangan pada jaringan adiposa manusia . Int J Obes 33 : 978–990, 2009. doi: 10.1038/ijo.2009.133. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

602. Osuga J, Ishibashi S, Oka T, Yagyu H, Tozawa R, Fujimoto A, Shionoiri F, Yahagi N, Kraemer FB, Tsutsumi
O, Yamada N. Gangguan yang ditargetkan pada lipase sensitif hormon menyebabkan kemandulan pria dan
hipertrofi adiposit , tapi tidak pada obesitas . Proc Natl Acad Sci USA 97 : 787–792, 2000. doi:
10.1073/pnas.97.2.787. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

603. O'Sullivan I, Zhang W, Wasserman DH, Liew CW, Liu J, Paik J, DePinho RA, Stolz DB, Kahn CR, Schwartz
MW, Unterman TG. FoxO1 mengintegrasikan efek langsung dan tidak langsung insulin pada produksi glukosa hati
dan pemanfaatan glukosa . Nat Commun 6 : 7079, 2015. doi: 10.1038/ncomms8079. [Kesalahan dalam Nat
Commun 6: 7861, 2015.] [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

604. Owen JL, Zhang Y, Bae SH, Farooqi MS, Liang G, Hammer RE, Goldstein JL, Brown MS. Stimulasi insulin
pada pemrosesan SREBP-1c pada hepatosit tikus transgenik memerlukan p70 S6-kinase . Proc Natl Acad Sci USA
109 : 16184–16189 , 2012. doi: 10.1073/pnas.1213343109. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

605. Özcan U, Cao Q, Yilmaz E, Lee AH, Iwakoshi NN, Özdelen E, Tuncman G, Görgün C, Glimcher LH,
Hotamisligil GS. Stres retikulum endoplasma menghubungkan obesitas, kerja insulin, dan diabetes tipe 2 . Sains
306 : 457–461, 2004. doi: 10.1126/science.1103160. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

606. Pal D, Dasgupta S, Kundu R, Maitra S, Das G, Mukhopadhyay S, Ray S, Majumdar SS, Bhattacharya S.
Fetuin-A acts as an endogenous ligand of TLR4 to promote lipid-induced insulin resistance. Nat Med 18: 1279–
1285, 2012. doi: 10.1038/nm.2851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

606a. Pal M, Wunderlich CM, Spohn G, Brönneke HS, Schmidt-Supprian M, Wunderlich FT. Alteration of JNK-1
signaling in skeletal muscle fails to affect glucose homeostasis and obesity-associated insulin resistance in mice.
PLoS One 8: e54247, 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0054247. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]

607. Palmer CNA, Maglio C, Pirazzi C, Burza MA, Adiels M, Burch L, Donnelly LA, Colhoun H, Doney AS,
Dillon JF, Pearson ER, McCarthy M, Hattersley AT, Frayling T, Morris AD, Peltonen M, Svensson P-A, Jacobson
P, Borén J, Sjöström L, Carlsson LMS, Romeo S. Paradoxical lower serum triglyceride levels and higher type 2
diabetes mellitus susceptibility in obese individuals with the PNPLA3 148M variant. PLoS One 7: e39362, 2012.
doi: 10.1371/journal.pone.0039362. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

608. Palmer ND, Stevens RD, Antinozzi PA, Anderson A, Bergman RN, Wagenknecht LE, Newgard CB, Bowden
DW. Metabolomic profile associated with insulin resistance and conversion to diabetes in the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study. J Clin Endocrinol Metab 100: E463–E468, 2015. doi: 10.1210/jc.2014-2357. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

610. Pan DA, Lillioja S, Kriketos AD, Milner MR, Baur LA, Bogardus C, Jenkins AB, Storlien LH. Skeletal
muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action. Diabetes 46: 983–988, 1997. doi:
10.2337/diab.46.6.983. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

611. Paolisso G, Tataranni PA, Foley JE, Bogardus C, Howard BV, Ravussin E. Konsentrasi tinggi asam lemak
non-esterifikasi plasma puasa merupakan faktor risiko perkembangan NIDDM . Diabetologia 38 : 1213–1217,
1995. doi: 10.1007/BF00422371. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

612. Paranjape SA, Chan O, Zhu W, Horblitt AM, McNay EC, Cresswell JA, Bogan JS, McCrimmon RJ, Sherwin
RS. Pengaruh insulin di hipotalamus ventromedial pada sekresi glukagon pankreas in vivo . Diabetes 59 : 1521–
1527, 2010. doi: 10.2337/db10-0014. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
613. Parker PJ, Caudwell FB, Cohen P. Glikogen sintase dari otot rangka kelinci; efek insulin pada keadaan
fosforilasi tujuh residu fosfoserin in vivo . Eur J Biokimia 130 : 227–234, 1983. doi: 10.1111/j.1432-
1033.1983.tb07140.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

614. Patti ME, Butte AJ, Crunkhorn S, Cusi K, Berria R, Kashyap S, Miyazaki Y, Kohane I, Costello M, Saccone
R, Landaker EJ, Goldfine AB, Mun E, DeFronzo R, Finlayson J, Kahn CR, Mandarino LJ. Pengurangan
terkoordinasi gen metabolisme oksidatif pada manusia dengan resistensi insulin dan diabetes: Peran potensial
PGC1 dan NRF1 . Proc Natl Acad Sci USA 100 : 8466–8471 , 2003. doi: 10.1073/pnas.1032913100. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

615. Paul P, Issekutz B Jr, Miller HI. Hubungan asam lemak bebas dan metabolisme glukosa pada anjing . Am J
Physiol 211 : 1313–1320, 1966. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

616. Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, Cobb MH. "Jalur kinase protein
teraktivasi mitogen (MAP): regulasi dan fungsi fisiologis ". Endocr Rev 22 : 153–183, 2001. doi:
10.1210/edrv.22.2.0428. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

617. Peraldi P, Hotamisligil GS, Buurman WA, White MF, Spiegelman BM. Faktor nekrosis tumor (TNF)-alpha
menghambat sinyal insulin melalui stimulasi reseptor TNF p55 dan aktivasi sphingomyelinase . J Biol Chem 271 :
13018–13022 , 1996. doi: 10.1074/jbc.271.22.13018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

618. Pereira MJ, Skrtic S, Katsogiannos P, Abrahamsson N, Sidibeh CO, Dahgam S, Månsson M, Risérus U,
Kullberg J, Eriksson JW. Gangguan penyimpanan lipid jaringan adiposa, namun tidak mengubah lipolisis,
berkontribusi terhadap peningkatan kadar NEFA pada diabetes tipe 2. Tingkat hiperglikemia dan adipositas
merupakan faktor penting . Metabolisme 65 : 1768–1780, 2016. doi: 10.1016/j.metabol.2016.09.008. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

619. Perreault L, Newsom SA, Strauss A, Kerege A, Kahn DE, Harrison KA, Snell-Bergeon JK, Nemkov T,
D'Alessandro A, Jackman MR, MacLean PS, Bergman BC. Lokalisasi diacylgliserol dan sphingolipid intraseluler
mempengaruhi sensitivitas insulin dan fungsi mitokondria pada otot rangka manusia . IHSG Insight 3 : e96805,
2018. doi: 10.1172/jci.insight.96805. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

620. Perry RJ, Camporez JG, Kursawe R, Titchenell PM, Zhang D, Perry CJ, Jurczak MJ, Abudukadier A, Han
MS, Zhang XM, Ruan HB, Yang X, Caprio S, Kaech SM, Sul HS, Birnbaum MJ, Davis RJ, Cline GW, Petersen
KF, Shulman GI. Asetil KoA hati menghubungkan peradangan jaringan adiposa dengan resistensi insulin hati dan
diabetes tipe 2 . Sel 160 : 745–758, 2015. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.012. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

621. Perry RJ, Kim T, Zhang XM, Lee HY, Pesta D, Popov VB, Zhang D, Rahimi Y, Jurczak MJ, Cline GW,
Spiegel DA, Shulman GI. Pembalikan hipertrigliseridemia, penyakit hati berlemak, dan resistensi insulin melalui
pelepasan mitokondria yang menargetkan hati . Metab Sel 18 : 740–748, 2013. doi: 10.1016/j.cmet.2013.10.004. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

622. Perry RJ, Lee S, Ma L, Zhang D, Schlessinger J, Shulman GI. FGF1 dan FGF19 membalikkan diabetes
dengan menekan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal . Nat Commun 6 : 6980, 2015. doi: 10.1038/ncomms7980.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
623. Perry RJ, Peng L, Abulizi A, Kennedy L, Cline GW, Shulman GI. Mekanisme efek independen insulin akut
leptin untuk membalikkan ketoasidosis diabetikum . J Clin Investasikan 127 : 657–669, 2017. doi:
10.1172/JCI88477. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

624. Perry RJ, Peng L, Barry NA, Cline GW, Zhang D, Cardone RL, Petersen KF, Kibbey RG, Goodman AL,
Shulman GI. Asetat memediasi sumbu sel mikrobioma-otak-β untuk meningkatkan sindrom metabolik . Alam 534
: 213–217, 2016. doi: 10.1038/nature18309. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

625. Perry RJ, Peng L, Cline GW, Wang Y, Rabin-Court A, Song JD, Zhang D, Zhang XM, Nozaki Y, Dufour S,
Petersen KF, Shulman GI. Mekanisme Diet Sangat Rendah Kalori Membalikkan Hiperglikemia pada Model Tikus
Diabetes Tipe 2 . Metab Sel 27 : 210–217.e3, 2018. doi: 10.1016/j.cmet.2017.10.004. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

626. Perry RJ, Petersen KF, Shulman GI. Efek pleotropik leptin untuk membalikkan resistensi insulin dan
ketoasidosis diabetikum . Diabetologia 59 : 933–937, 2016. doi: 10.1007/s00125-016-3909-4. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

627. Perry RJ, Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Peran lipid hati dalam resistensi insulin hati dan diabetes
tipe 2 . Alam 510 : 84–91, 2014. doi: 10.1038/nature13478. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

628. Perry RJ, Wang Y, Cline GW, Rabin-Court A, Song JD, Dufour S, Zhang XM, Petersen KF, Shulman GI.
Leptin Memediasi Siklus Glukosa-Asam Lemak untuk Mempertahankan Homeostasis Glukosa dalam Kelaparan .
Sel 172 : 234–248.e17, 2018. doi: 10.1016/j.cell.2017.12.001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

629. Perry RJ, Zhang D, Zhang XM, Boyer JL, Shulman GI. "Protonofor mitokondria pelepasan terkontrol
membalikkan diabetes dan steatohepatitis pada tikus ". Sains 347 : 1253–1256, 2015. doi:
10.1126/science.aaa0672. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

630. Perry RJ, Zhang XM, Zhang D, Kumashiro N, Camporez J-PG, Cline GW, Rothman DL, Shulman GI. Leptin
membalikkan diabetes dengan menekan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal . Nat Med 20 : 759–763, 2014. doi:
10.1038/nm.3579. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

631. Perseghin G, Calori G, Lattuada G, Ragogna F, Dugnani E, Garancini MP, Crosignani P, Villa M, Bosi E,
Ruotolo G, Piemonti L. Resistensi insulin/hiperinsulinemia dan kematian akibat kanker: studi Cremona pada tahun
ke- 15 tindak lanjut . Acta Diabetol 49 : 421–428, 2012. doi: 10.1007/s00592-011-0361-2. [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

632. Perseghin G, Ghosh S, Gerow K, Shulman GI. Cacat metabolisme pada keturunan nondiabetes kurus dari
orang tua NIDDM: studi cross-sectional . Diabetes 46 : 1001–1009, 1997. doi: 10.2337/diab.46.6.1001. [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

633. Perseghin G, Harga TB, Petersen KF, Roden M, Cline GW, Gerow K, Rothman DL, Shulman GI.
Peningkatan transportasi-fosforilasi glukosa dan sintesis glikogen otot setelah latihan olahraga pada subjek yang
resisten insulin . N Engl J Med 335 : 1357–1362, 1996. doi: 10.1056/NEJM199610313351804. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]
634. Péterfy M, Phan J, Xu P, Reue K. Lipodistrofi pada tikus lapangan disebabkan oleh mutasi gen baru yang
mengkode protein inti, lipin . Nat Genet 27 : 121–124, 2001. doi: 10.1038/83685. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

635. Petersen KF, Befroy D, Dufour S, Dziura J, Ariyan C, Rothman DL, DiPietro L, Cline GW, Shulman GI.
Disfungsi mitokondria pada orang tua: kemungkinan berperan dalam resistensi insulin . Sains 300 : 1140–1142,
2003. doi: 10.1126/science.1082889. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

636. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Gangguan aktivitas mitokondria pada keturunan
pasien diabetes tipe 2 yang resisten insulin . N Engl J Med 350 : 664–671, 2004. doi: 10.1056/NEJMoa031314. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

637. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Lehrke M, Hendler RE, Shulman GI. Pembalikan steatosis hati nonalkohol,
resistensi insulin hati, dan hiperglikemia dengan penurunan berat badan sedang pada pasien diabetes tipe 2 .
Diabetes 54 : 603–608, 2005. doi: 10.2337/diabetes.54.3.603. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

638. Petersen KF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang XM, Dziura J, Lifton RP, Shulman GI.
Varian gen apolipoprotein C3 pada penyakit hati berlemak nonalkohol . N Engl J Med 362 : 1082–1089, 2010. doi:
10.1056/NEJMoa0907295. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

639. Petersen KF, Dufour S, Savage DB, Bilz S, Solomon G, Yonemitsu S, Cline GW, Befroy D, Zemany L, Kahn
BB, Papademetris X, Rothman DL, Shulman GI. Peran resistensi insulin otot rangka dalam patogenesis sindrom
metabolik . Proc Natl Acad Sci USA 104 : 12587–12594 , 2007. doi: 10.1073/pnas.0705408104. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

640. Petersen KF, Laurent D, Rothman DL, Cline GW, Shulman GI. Mekanisme dimana glukosa dan insulin
menghambat glikogenolisis hati bersih pada manusia . J Clin Investasikan 101 : 1203–1209, 1998. doi:
10.1172/JCI579. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

641. Petersen KF, Laurent D, Yu C, Cline GW, Shulman GI. Merangsang efek fruktosa dosis rendah pada sintesis
glikogen hati yang distimulasi insulin pada manusia . Diabetes 50 : 1263–1268, 2001. doi:
10.2337/diabetes.50.6.1263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

642. Petersen KF, Oral EA, Dufour S, Befroy D, Ariyan C, Yu C, Cline GW, DePaoli AM, Taylor SI, Gorden P,
Shulman GI. Leptin membalikkan resistensi insulin dan steatosis hati pada pasien dengan lipodistrofi parah . J
Clin Investasikan 109 : 1345–1350, 2002. doi: 10.1172/JCI0215001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

643. Petersen KF, Harga T, Cline GW, Rothman DL, Shulman GI. Kontribusi glikogenolisis hati bersih terhadap
produksi glukosa selama periode awal postprandial . Am J Physiol Endocrinol Metab 270 : E186–E191, 1996. [
PubMed ] [ Google Cendekia ]

644. Petersen MC, Jurczak MJ. Pandangan berlawanan CrossTalk: Akumulasi ceramide intramyoseluler tidak
memodulasi resistensi insulin . J Fisio 594 : 3171–3174 , 2016. doi: 10.1113/JP271677. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
645. Petersen MC, Madiraju AK, Gassaway BM, Marcel M, Nasiri AR, Butrico G, Marcucci MJ, Zhang D,
Abulizi A, Zhang XM, Philbrick W, Hubbard SR, Jurczak MJ, Samuel VT, Rinehart J, Shulman GI. "Fosforilasi
reseptor insulin Thr1160 memediasi resistensi insulin hati yang diinduksi lipid" . J Clin Investasikan 126 : 4361–
4371 , 2016. doi: 10.1172/JCI86013. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

646. Petersen MC, Shulman GI. Peran Diasilgliserol dan Ceramide dalam Resistensi Insulin Hepatik . Tren Ilmu
Farmasi 38 : 649–665, 2017. doi: 10.1016/j.tips.2017.04.004. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

647. Petersen MC, Vatner DF, Shulman GI. Pengaturan metabolisme glukosa hati dalam kesehatan dan penyakit .
Nat Rev Endokrinol 13 : 572–587, 2017. doi: 10.1038/nrendo.2017.80. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

648. Peterson TA, coatomer yang diatur oleh Stamnes M. ARF1 mengarahkan lokalisasi kondisi mapan dari
protein kinase C epsilon pada peralatan Golgi . Biochim Biophys Acta 1833 : 487–493, 2013. doi:
10.1016/j.bbamcr.2012.11.011. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

649. Phan J, Reue K. Lipin, gen lipodistrofi dan obesitas . Metab Sel 1 : 73–83, 2005. doi:
10.1016/j.cmet.2004.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

650. Pivovarova O, Bernigau W, Bobbert T, Isken F, Möhlig M, Spranger J, Weickert MO, Osterhoff M, Pfeiffer
AFH, Rudovich N. Pembersihan insulin hepatik berkaitan erat dengan komponen sindrom metabolik . Perawatan
Diabetes 36 : 3779–3785 , 2013. doi: 10.2337/dc12-1203. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

651. Ploug T, van Deurs B, Ai H, Cushman SW, Ralston E. Analisis distribusi GLUT4 di seluruh serat otot rangka:
identifikasi kompartemen penyimpanan berbeda yang direkrut oleh insulin dan kontraksi otot . J Sel Biol 142 :
1429–1446, 1998. doi: 10.1083/jcb.142.6.1429. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

652. Plum L, Schubert M, Brüning JC. Peran sinyal reseptor insulin di otak . Tren Metab Endokrinol 16 : 59–65,
2005. doi: 10.1016/j.tem.2005.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

653. Pocai A, Lam TKT, Gutierrez-Juarez R, Obici S, Schwartz GJ, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Rossetti L. Saluran
hipotalamus K(ATP) mengontrol produksi glukosa hati . Alam 434 : 1026–1031, 2005. doi: 10.1038/nature03439.
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

654. Pochini L, Oppedisano F, Indiveri C. Rekonstitusi menjadi liposom dan karakterisasi fungsional transporter
karnitin dari membran plasma sel ginjal . Biochim Biophys Acta 1661 : 78–86, 2004. doi:
10.1016/j.bbamem.2003.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

655. Polonsky KS, Mengingat BD, Van Cauter E. Profil dua puluh empat jam dan pola pulsasi sekresi insulin pada
subjek normal dan obesitas . J Clin Investasikan 81 : 442–448, 1988. doi: 10.1172/JCI113339. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
656. Pospisilik JA, Knauf C, Joza N, Benit P, Orthofer M, Cani PD, Ebersberger I, Nakashima T, Sarao R, Neely
G, Esterbauer H, Kozlov A, Kahn CR, Kroemer G, Rustin P, Burcelin R, Penninger JM. Penghapusan AIF yang
ditargetkan menurunkan fosforilasi oksidatif mitokondria dan melindungi dari obesitas dan diabetes . Sel 131 :
476–491, 2007. doi: 10.1016/j.cell.2007.08.047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

657. Postic C, Dentin R, Denechaud PD, Girard J. ChREBP, pengatur transkripsi metabolisme glukosa dan lipid .
Annu Rev Nutr 27 : 179–192, 2007. doi: 10.1146/annurev.nutr.27.061406.093618. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

658. Potapova IA, El-Maghrabi MR, Doronin SV, Benjamin WB. Fosforilasi ATP rekombinan manusia: lyase
sitrat oleh protein kinase yang bergantung pada cAMP menghapuskan regulasi alosterik homotropik enzim oleh
sitrat dan meningkatkan aktivitas enzim. Aktivasi alosterik ATP: lyase sitrat oleh gula terfosforilasi . Biokimia 39 :
1169–1179, 2000. doi: 10.1021/bi992159y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

659. Powell DJ, Hajduch E, Kular G, Hundal HS. Ceramide menonaktifkan pengikatan 3-fosfoinositida ke domain
homologi pleckstrin protein kinase B (PKB)/Akt melalui mekanisme yang bergantung pada PKCzeta . Biol Sel
Mol 23 : 7794–7808 , 2003. doi: 10.1128/MCB.23.21.7794-7808.2003. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

660. Poy MN, Yang Y, Rezaei K, Fernström MA, Lee AD, Kido Y, Erickson SK, Najjar SM. "CEACAM1
mengatur pembersihan insulin di hati ". Nat Genet 30 : 270–276, 2002. doi: 10.1038/ng840. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

661. Prager R, Wallace P, Olefsky JM. Efek langsung dan tidak langsung insulin menghambat keluaran glukosa
hati pada subjek obesitas . Diabetes 36 : 607–611, 1987. doi: 10.2337/diab.36.5.607. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

662. Sebelumnya SF, Withers DJ, Ren JM, White MF, Shulman GI. Membandingkan efek gangguan gen IRS-1
versus IRS-2 pada metabolisme karbohidrat dan lipid in vivo . J Biol Chem 275 : 38990–38994 , 2000. doi:
10.1074/jbc.M006490200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

663. Puhakainen I, Koivisto VA, Yki-Järvinen H. Lipolisis dan glukoneogenesis dari gliserol meningkat pada
pasien dengan diabetes mellitus yang tidak bergantung pada insulin . J Clin Endokrinol Metab 75 : 789–794,
1992. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

664. Puigserver P, Rhee J, Donovan J, Walkey CJ, Yoon JC, Oriente F, Kitamura Y, Altomonte J, Dong H, Accili
D, Spiegelman BM. "Glukoneogenesis hati yang diatur insulin melalui interaksi FOXO1-PGC-1α" . Alam 423 :
550–555, 2003. doi: 10.1038/nature01667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

665. Quinn WJ III, Wan M, Shewale SV, Gelfer R, Rader DJ, Birnbaum MJ, Titchenell PM. mTORC1 merangsang
sintesis fosfatidilkolin untuk meningkatkan sekresi trigliserida . J Clin Investasikan 127 : 4207–4215 , 2017. doi:
10.1172/JCI96036. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

666. Quon MJ, Butte AJ, Zarnowski MJ, Sesti G, Cushman SW, Taylor SI. Substrat reseptor insulin 1 memediasi
efek stimulasi insulin pada translokasi GLUT4 dalam sel adiposa tikus yang ditransfusikan . J Biol Chem 269 :
27920–27924 , 1994. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
667. Qu X, Seale JP, Donnelly R. Aktivasi jaringan dan selektif isoform dari protein kinase C pada tikus Zucker
obesitas yang resistan insulin - efek makan . J Endokrinol 162 : 207–214, 1999. doi: 10.1677/joe.0.1620207. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

668. Raddatz K, Turner N, Frangioudakis G, Liao BM, Pedersen DJ, Cantley J, Wilks D, Preston E, Hegarty BD,
Leitges M, Raftery MJ, Biden TJ, Schmitz-Peiffer C. Efek penghapusan Prkce yang bergantung pada waktu pada
homeostasis glukosa dan metabolisme lipid hati pada kelebihan pasokan lipid makanan pada tikus . Diabetologia
54 : 1447–1456, 2011. doi: 10.1007/s00125-011-2073-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

669. Rahimi Y, Camporez J-PG, Petersen MC, Pesta D, Perry RJ, Jurczak MJ, Cline GW, Shulman GI. Aktivasi
genetik piruvat dehidrogenase mengubah pemilihan substrat oksidatif untuk menginduksi resistensi insulin otot
rangka . Proc Natl Acad Sci USA 111 : 16508–16513 , 2014. doi: 10.1073/pnas.1419104111. [ Artikel gratis PMC
] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

670. Rahn T, Ridderstråle M, Tornqvist H, Manganiello V, Fredrikson G, Belfrage P, Degerman E. Peran penting
fosfatidilinositol 3-kinase dalam aktivasi yang diinduksi insulin dan fosforilasi fosfodiesterase cAMP yang
dihambat cGMP pada adiposit tikus. Studi menggunakan inhibitor selektif wortmannin . FEBS Surat 350 : 314–
318, 1994. doi: 10.1016/0014-5793(94)00797-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

671. Rahn T, Rönnstrand L, Leroy MJ, Wernstedt C, Tornqvist H, Manganiello VC, Belfrage P, Degerman E.
Identifikasi situs pada fosfodiesterase yang dihambat cGMP, terfosforilasi dalam adiposit sebagai respons terhadap
insulin dan isoproterenol . J Biol Chem 271 : 11575–11580 , 1996. doi: 10.1074/jbc.271.19.11575. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

672. Raichur S, Wang ST, Chan PW, Li Y, Ching J, Chaurasia B, Dogra S, Öhman MK, Takeda K, Sugii S,
Pewzner-Jung Y, Futerman AH, Summers SA. Haploinsufisiensi CerS2 menghambat oksidasi β dan menyebabkan
kerentanan terhadap steatohepatitis yang disebabkan oleh diet dan resistensi insulin . Metab Sel 20 : 687–695,
2014. [Kesalahan dalam Metab Sel 20: 919, 2014.] 10.1016/j.cmet.2014.09.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

673. Ramnanan CJ, Edgerton DS, Cherrington AD. Bukti yang menentang peran fisiologis perubahan akut kerja
insulin SSP dalam regulasi cepat produksi glukosa hati . Metab Sel 15 : 656–664, 2012. doi:
10.1016/j.cmet.2012.03.006. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

674. Ramnanan CJ, Kraft G, Smith MS, Petani B, Neal D, Williams PE, Lautz M, Petani T, Donahue EP,
Cherrington AD, Edgerton DS. Interaksi antara efek insulin sentral dan perifer dalam mengendalikan metabolisme
glukosa hati pada anjing yang sadar . Diabetes 62 : 74–84, 2013. doi: 10.2337/db12-0148. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

675. Ramnanan CJ, Saraswathi V, Smith MS, Donahue EP, Petani B, Petani TD, Neal D, Williams PE, Lautz M,
Mari A, Cherrington AD, Edgerton DS. Tindakan insulin otak menambah sintesis glikogen hati tanpa menekan
produksi glukosa atau glukoneogenesis pada anjing . J Clin Investasikan 121 : 3713–3723 , 2011. doi:
10.1172/JCI45472. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

676. Randle PJ. Interaksi pengaturan antara lipid dan karbohidrat: siklus asam lemak glukosa setelah 35 tahun .
Diabetes Metab Rev 14 : 263–283, 1998. doi: 10.1002/(SICI) 1099-0895 (199812)14:4<263::AID-
DMR233>3.0.CO;2-C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
677. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. Siklus glukosa-asam lemak. Perannya dalam sensitivitas
insulin dan gangguan metabolisme diabetes melitus . Lancet 1 : 785–789, 1963. doi: 10.1016/S0140-
6736(63)91500-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

678. Randle PJ, Garland PB, Newsholme EA, Hales CN. Siklus asam lemak glukosa pada obesitas dan
kematangan timbulnya diabetes melitus . Ann NY Acad Sci 131 : 324–333, 1965. doi: 10.1111/j.1749-
6632.1965.tb34800.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

679. Randle PJ, Newsholme EA, Garland PB. Pengaturan penyerapan glukosa oleh otot. 8. Pengaruh asam lemak,
badan keton dan piruvat, serta diabetes aloksan dan kelaparan, terhadap penyerapan dan metabolisme glukosa pada
otot jantung dan diafragma tikus . Biokimia J 93 : 652–665, 1964. doi: 10.1042/bj0930652. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

680. Rando RR, Young N. Aktivasi stereospesifik protein kinase C. Biokimia Biophys Res Commun 122 : 818–
823, 1984. doi: 10.1016/S0006-291X(84)80107-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

681. Ranjit S, Boutet E, Gandhi P, Prot M, Tamori Y, Chawla A, Greenberg AS, Puri V, Anggota Parlemen Ceko.
Regulasi protein spesifik lemak 27 oleh isoproterenol dan TNF-α untuk mengontrol lipolisis pada adiposit murine .
J Lipid Res 52 : 221–236, 2011. doi: 10.1194/jlr.M008771. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

682. Rath VL, Ammirati M, LeMotte PK, Fennell KF, Mansour MN, Danley DE, Hynes TR, Schulte GK, Wasilko
DJ, Pandit J. Aktivasi glikogen fosforilase hati manusia dengan perubahan struktur sekunder dan pengemasan inti
katalitik . Sel Mol 6 : 139–148, 2000. doi: 10.1016/S1097-2765(05)00006-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

683. Ravier MA, Rutter GA. Glukosa atau insulin, tetapi bukan ion seng, menghambat sekresi glukagon dari sel
alfa pankreas tikus . Diabetes 54 : 1789–1797, 2005. doi: 10.2337/diabetes.54.6.1789. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

684. Sungguh GM. Kuliah Banting 1988. Peran resistensi insulin pada penyakit manusia . Diabetes 37 : 1595–
1607, 1988. doi: 10.2337/diab.37.12.1595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

685. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY, Wu MS, Chen YD. Pengukuran glukosa plasma, asam lemak bebas,
laktat, dan insulin selama 24 jam pada pasien NIDDM . Diabetes 37 : 1020–1024, 1988. doi:
10.2337/diab.37.8.1020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

686. Rebrin K, Steil GM, Mittelman SD, Bergman RN. Hubungan sebab akibat antara penekanan insulin terhadap
lipolisis dan penekanan keluaran glukosa hati pada anjing . J Clin Investasikan 98 : 741–749, 1996. doi:
10.1172/JCI118846. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

687. Reilly SM, Chiang SH, Decker SJ, Chang L, Uhm M, Larsen MJ, Rubin JR, Mesin Pemotong J, White NM,
Hochberg I, Downes M, Yu RT, Liddle C, Evans RM, Oh D, Li P, Olefsky JM, Saltiel AR. Penghambat protein
kinase TBK1 dan IKK-ɛ meningkatkan disfungsi metabolisme terkait obesitas pada tikus . Nat Med 19 : 313–321,
2013. doi: 10.1038/nm.3082. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
688. Remedi MS, Nichols CG. Sulfonilurea antidiabetik kronis in vivo: efek reversibel pada sel β pankreas tikus .
PLoS Med 5 : e206, 2008. doi: 10.1371/journal.pmed.0050206. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

689. Ren JM, Marshall BA, Gulve EA, Gao J, Johnson DW, Holloszy JO, Mueckler M. Bukti dari tikus transgenik
bahwa transpor glukosa membatasi laju deposisi glikogen dan glikolisis di otot rangka . J Biol Chem 268 : 16113–
16115 , 1993. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

690. Riddle MR, Aspiras AC, Gaudenz K, Peuß R, Sung JY, Martineau B, Peavey M, Box AC, Tabin JA,
McGaugh S, Borowsky R, Tabin CJ, Rohner N. Resistensi insulin pada ikan gua sebagai adaptasi terhadap a
lingkungan yang terbatas nutrisi . Alam 555 : 647–651, 2018. doi: 10.1038/nature26136. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

691. Rider MH, Bertrand L, Vertommen D, Michels PA, Rousseau GG, Hue L. 6-Phosphofructo-2-
kinase/fructose-2,6-bisphosphatase: head-to-head dengan enzim bifungsional yang mengontrol glikolisis .
Biokimia J 381 : 561–579, 2004. doi: 10.1042/BJ20040752. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

692. Riemens SC, Sluiter WJ, Dullaart RPF. Peningkatan pelepasan asam lemak non-esterifikasi dari penyerapan
jaringan: perannya dalam penurunan tingkat kemunculan total yang diinduksi insulin pada obesitas dan diabetes
mellitus tipe II . Diabetologia 43 : 416–426, 2000. doi: 10.1007/s001250051324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

693. Rieusset J, Andreelli F, Auboeuf D, Roques M, Vallier P, Riou JP, Auwerx J, Laville M, Vidal H. Insulin
secara akut mengatur ekspresi gamma reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom pada adiposit manusia .
Diabetes 48 : 699–705, 1999. doi: 10.2337/diabetes.48.4.699. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

694. Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE. Karakteristik dosis-respons untuk efek insulin pada produksi dan
pemanfaatan glukosa pada manusia . Am J Physiol Endocrinol Metab 240 : E630–E639, 1981. [ PubMed ] [
Google Cendekia ]

695. Robertson DG, DiGirolamo M, Merrill AH Jr, Lambeth JD. Transportasi heksosa dan oksidasi glukosa yang
dirangsang oleh insulin pada adiposit tikus dihambat oleh sphingosine pada tahap setelah pengikatan insulin . J
Biol Chem 264 : 6773–6779 , 1989. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

696. Robinson C, Tamborlane WV, Maggs DG, Enoksson S, Sherwin RS, Silver D, Shulman GI, Caprio S.
Pengaruh insulin pada produksi gliserol pada remaja obesitas . Am J Physiol Endocrinol Metab 274 : E737–E743,
1998. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

697. Roden M, Perseghin G, Petersen KF, Hwang JH, Cline GW, Gerow K, Rothman DL, Shulman GI. Peran
insulin dan glukagon dalam regulasi sintesis dan pergantian glikogen hati pada manusia . J Clin Investasikan 97 :
642–648, 1996. doi: 10.1172/JCI118460. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

698. Roden M, Harga TB, Perseghin G, Petersen KF, Rothman DL, Cline GW, Shulman GI. Mekanisme resistensi
insulin akibat asam lemak bebas pada manusia . J Clin Investasikan 97 : 2859–2865 , 1996. doi:
10.1172/JCI118742. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
699. Rolfe DF, Brown GC. Pemanfaatan energi seluler dan asal molekuler dari laju metabolisme standar pada
mamalia . Fisiol Rev 77 : 731–758, 1997. doi: 10.1152/physrev.1997.77.3.731. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

700. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio LA, Boerwinkle E, Cohen JC, Hobbs HH.
Variasi genetik pada PNPLA3 menyebabkan kerentanan terhadap penyakit hati berlemak nonalkohol . Nat Genet
40 : 1461–1465, 2008. doi: 10.1038/ng.257. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

701. Rondinone CM, Carvalho E, Rahn T, Manganiello VC, Degerman E, Smith UP. Fosforilasi PDE3B oleh
fosfatidilinositol 3-kinase yang berhubungan dengan reseptor insulin . J Biol Chem 275 : 10093–10098 , 2000. doi:
10.1074/jbc.275.14.10093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

702. Ros S, García-Rocha M, Domínguez J, Ferrer JC, Guinovart JJ. Kontrol aktivitas glikogen sintase hati dan
distribusi intraseluler melalui fosforilasi . J Biol Chem 284 : 6370–6378 , 2009. doi: 10.1074/jbc.M808576200. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

703. Ros S, Zafra D, Valles-Ortega J, García-Rocha M, Forrow S, Domínguez J, Calbó J, Guinovart JJ. Ekspresi
berlebihan hati dari bentuk glikogen sintase hati yang aktif secara konstitutif meningkatkan homeostasis glukosa .
J Biol Chem 285 : 37170–37177 , 2010. doi: 10.1074/jbc.M110.157396. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

704. Rothman DL, Magnusson I, Katz LD, Shulman RG, Shulman GI. Kuantitas glikogenolisis hati dan
glukoneogenesis pada manusia puasa dengan 13 C NMR . Sains 254 : 573–576, 1991. doi:
10.1126/science.1948033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

705. Ruby MA, Massart J, Hunerdosse DM, Schönke M, Correia JC, Louie SM, Ruas JL, Näslund E, Nomura DK,
Zierath JR. Human Carboxylesterase 2 Membalikkan Akumulasi Diasilgliserol dan Intoleransi Glukosa yang
Diinduksi Obesitas . Laporan Sel 18 : 636–646, 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.070. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

706. Rusu V, Hoch E, Mercader JM, Tenen DE, Gymrek M, Hartigan CR, DeRan M, von Grotthuss M, Fontanillas
P, Spooner A, Guzman G, Deik AA, Pierce KA, Dennis C, Clish CB, Carr SA , Wagner BK, Schenone M, Ng
MCY, Chen BH, Centeno-Cruz F, Zerrweck C, Orozco L, Altshuler DM, Schreiber SL, Florez JC, Jacobs SBR,
Lander ES, Ng MCY, Shriner D, Chen BH, Li J , Chen WM, Guo X, Liu J, Bielinski SJ, Yanek LR, Nalls MA,
Comeau ME, Rasmussen-Torvik LJ, Jensen RA, Evans DS, Sun YV, An P, Patel SR, Lu Y, Long J, Armstrong LL
, Wagenknecht L, Yang L, Snively BM, Palmer ND, Mudgal P, Langefeld CD, Keene KL, Freedman BI,
Mychaleckyj JC, Nayak U, Raffel LJ, Goodarzi MO, Chen Y-DI, Taylor HA Jr, Correa A, Sims M, Couper D,
Pankow JS, Boerwinkle E, Adeyemo A, Doumatey A, Chen G, Mathias RA, Vaidya D, Singleton AB, Zonderman
AB, Igo RP Jr, Sedor JR, Kabagambe EK, Siscovick DS, McKnight B, Rice K , Liu Y, Hsueh WC, Zhao W, Bielak
LF, Kraja A, Provinsi MA, Bottinger EP, Gottesman O, Cai Q, Zheng W, Blot WJ, Lowe WL, Pacheco JA,
Crawford DC, Grundberg E, Rich SS, Hayes MG, Shu XO, Loos RJF, Borecki IB, Peyser PA, Cummings SR,
Psaty BM, Fornage M, Iyengar SK, Evans MK, Becker DM, Kao WHL, Wilson JG, Rotter JI, Sale MM, Liu S,
Rotimi CN, Bowden DW, Mercader JM, Huerta-Chagoya A, García-Ortiz H, Moreno-Macías H, Manning A,
Caulkins L, Burtt NP, Flannick J, Patterson N, Aguilar-Salinas CA, Tusié-Luna T, Altshuler D, Florez JC,
Martínez-Hernández A, Centeno-Cruz F, Barajas-Olmos FM, Zerrweck C, Contreras-Cubas C, Mendoza-Caamal
E, Revilla-Monsalve C, Islas-Andrade S, Córdova E, Soberón X, Orozco L, González -Villalpando C, González-
Villalpando ME, Haiman CA, Wilkens L, Le Marchand L, Monroe K, Kolonel L, Arellano-Campos O, Ordóñez-
Sánchez ML, Rodríguez-Torres M, Segura-Kato Y, Rodríguez-Guillén R, Cruz-Bautista I, Muñoz-Hernandez LL,
Sáenz T, Gómez D, Alvirde U, Almeda-Valdés P, Cortes ML; Konsorsium MEDIA; Konsorsium SIGMA T2D.
Varian Diabetes Tipe 2 Mengganggu Fungsi SLC16A11 melalui Dua Mekanisme Berbeda . Sel 170 : 199–
212.e20, 2017. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.011. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

707. Ryu D, Oh KJ, Jo HY, Hedrick S, Kim YN, Hwang YJ, Park TS, Han JS, Choi CS, Montminy M, Koo SH.
TORC2 mengatur pensinyalan insulin hati melalui fosfatase asam fosfatidat mamalia, LIPIN1 . Metab Sel 9 : 240–
251, 2009. doi: 10.1016/j.cmet.2009.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

708. Ryu D, Seo WY, Yoon YS, Kim YN, Kim SS, Kim HJ, Park TS, Choi CS, Koo SH. "Stres retikulum
endoplasma meningkatkan resistensi insulin hati yang bergantung pada LIPIN2" . Diabetes 60 : 1072–1081, 2011.
doi: 10.2337/db10-1046. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

709. Sabio G, Cavanagh-Kyros J, Ko HJ, Jung DY, Gray S, Jun JY, Barrett T, Mora A, Kim JK, Davis RJ.
Pencegahan steatosis oleh JNK1 hati . Metab Sel 10 : 491–498, 2009. doi: 10.1016/j.cmet.2009.09.007. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

710. Sabio G, Das M, Mora A, Zhang Z, Jun JY, Ko HJ, Barrett T, Kim JK, Davis RJ. Jalur sinyal stres di jaringan
adiposa mengatur resistensi insulin hati . Sains 322 : 1539–1543, 2008. doi: 10.1126/science.1160794. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

711. Sabio G, Davis RJ. "cJun NH 2 -terminal kinase 1 (JNK1): berperan dalam regulasi metabolik resistensi
insulin" . Tren Biokimia Sci 35 : 490–496, 2010. doi: 10.1016/j.tibs.2010.04.004. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

712. Sabio G, Kennedy NJ, Cavanagh-Kyros J, Jung DY, Ko HJ, Ong H, Barrett T, Kim JK, Davis RJ. Peran otot
c-Jun NH 2 -terminal kinase 1 dalam resistensi insulin yang disebabkan oleh obesitas . Biol Sel Mol 30 : 106–115,
2010. doi: 10.1128/MCB.01162-09. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

713. Saha PK, Kojima H, Martinez-Botas J, Sunehag AL, Chan L. Adaptasi metabolik tanpa adanya perilipin:
peningkatan β-oksidasi dan penurunan produksi glukosa hati terkait dengan resistensi insulin perifer tetapi
toleransi glukosa normal pada tikus perilipin-null . J Biol Chem 279 : 35150–35158 , 2004. doi:
10.1074/jbc.M405499200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

714. Sakaguchi M, Fujisaka S, Cai W, Winnay JN, Konishi M, O'Neill BT, Li M, García-Martín R, Takahashi H,
Hu J, Kulkarni RN, Kahn CR. Dinamika Adiposit dan Sindrom Metabolik Reversibel pada Tikus dengan
Penghapusan Reseptor Insulin Spesifik Adiposit yang Dapat Diinduksi . Metab Sel 25 : 448–462, 2017. doi:
10.1016/j.cmet.2016.12.008. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

715. Salinas M, López-Valdaliso R, Martín D, Alvarez A, Cuadrado A. Penghambatan PKB/Akt1 oleh C2-
ceramide melibatkan aktivasi protein fosfatase yang diaktifkan ceramide dalam sel PC12 . Ilmu Saraf Sel Mol 15 :
156–169, 2000. doi: 10.1006/mcne.1999.0813. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

716. Saltiel AR. Pendekatan terapeutik baru untuk pengobatan obesitas . Sci Transl Med 8 : 323rv2, 2016. doi:
10.1126/scitranslmed.aad1811. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
717. Saltiel AR, Olefsky JM. Mekanisme inflamasi yang menghubungkan obesitas dan penyakit metabolik . J Clin
Investasikan 127 : 1–4, 2017. doi: 10.1172/JCI92035. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

718.Samuel VT. Lipogenesis yang diinduksi fruktosa: dari gula menjadi lemak hingga resistensi insulin . Tren
Metab Endokrinol 22 : 60–65, 2011. doi: 10.1016/j.tem.2010.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

719. Samuel VT, Beddow SA, Iwasaki T, Zhang XM, Chu X, Masih CD, Gerhard GS, Shulman GI. Hiperglikemia
puasa tidak berhubungan dengan peningkatan ekspresi PEPCK atau G6Pc pada pasien Diabetes Tipe 2 . Proc Natl
Acad Sci USA 106 : 12121–12126 , 2009. doi: 10.1073/pnas.0812547106. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

720. Samuel VT, Choi CS, Phillips TG, Romanelli AJ, Geisler JG, Bhanot S, McKay R, Monia B, Shutter JR,
Lindberg RA, Shulman GI, Veniant MM. Menargetkan foxo1 pada tikus menggunakan antisense oligonukleotida
meningkatkan kerja insulin hati dan perifer . Diabetes 55 : 2042–2050, 2006. doi: 10.2337/db05-0705. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

721. Samuel VT, Liu ZX, Qu X, Penatua BD, Bilz S, Befroy D, Romanelli AJ, Shulman GI. Mekanisme resistensi
insulin hati pada penyakit hati berlemak non-alkohol . J Biol Chem 279 : 32345–32353 , 2004. doi:
10.1074/jbc.M313478200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

722. Samuel VT, Liu ZX, Wang A, Beddow SA, Geisler JG, Kahn M, Zhang XM, Monia BP, Bhanot S, Shulman
GI. Penghambatan protein kinase Cepsilon mencegah resistensi insulin hati pada penyakit hati berlemak
nonalkohol . J Clin Investasikan 117 : 739–745, 2007. doi: 10.1172/JCI30400. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

723. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Resistensi insulin yang diinduksi lipid: mengungkap mekanismenya .
Lancet 375 : 2267–2277 , 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60408-4. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

724.Samuel VT, Shulman GI. Mekanisme resistensi insulin: benang merah dan mata rantai yang hilang . Sel 148 :
852–871, 2012. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.017. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

725.Samuel VT, Shulman GI. Patogenesis resistensi insulin: mengintegrasikan jalur sinyal dan fluks substrat . J
Clin Investasikan 126 : 12–22, 2016. doi: 10.1172/JCI77812. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

726. Sano H, Eguez L, Teruel MN, Fukuda M, Chuang TD, Chavez JA, Lienhard GE, McGraw TE. Rab10, target
AS160 Rab GAP, diperlukan untuk translokasi GLUT4 yang distimulasi insulin ke membran plasma adiposit .
Metab Sel 5 : 293–303, 2007. doi: 10.1016/j.cmet.2007.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

727. Sano H, Kane S, Sano E, Mîinea CP, Asara JM, Lane WS, Garner CW, Lienhard GE. "Fosforilasi protein
pengaktif Rab GTPase yang distimulasi insulin mengatur translokasi GLUT4" . J Biol Chem 278 : 14599–14602 ,
2003. doi: 10.1074/jbc.C300063200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
728. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML,
Clore JN. Steatohepatitis nonalkohol: hubungan resistensi insulin dan kelainan mitokondria . Gastroenterologi 120
: 1183–1192, 2001. doi: 10.1053/gast.2001.23256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

729. Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM. Fosforilasi dan regulasi Akt/PKB oleh kompleks rictor-
mTOR . Sains 307 : 1098–1101, 2005. doi: 10.1126/science.1106148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

730. Sarri E, Sicart A, Lázaro-Diéguez F, Egea G. Sintesis fosfolipid berpartisipasi dalam regulasi diacylgliserol
yang diperlukan untuk perdagangan membran di kompleks Golgi . J Biol Chem 286 : 28632–28643 , 2011. doi:
10.1074/jbc.M111.267534. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

731. Sartipy P, DJ Loskutoff. "Protein chemoattractant monosit 1 pada obesitas dan resistensi insulin ". Proc Natl
Acad Sci USA 100 : 7265–7270 , 2003. doi: 10.1073/pnas.1133870100. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

732. Satoh T. Rho GTPase dalam pengambilan glukosa yang distimulasi insulin . GTPase Kecil 5 : e28102, 2014.
doi: 10.4161/sgtp.28102. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

733. Saxton RA, Knockenhauer KE, Wolfson RL, Chantranupong L, Pacold ME, Wang T, Schwartz TU, Sabatini
DM. "Dasar struktural untuk penginderaan leusin melalui jalur Sestrin2-mTORC1" . Sains 351 : 53–58, 2016. doi:
10.1126/science.aad2087. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

734. Schaeffler A, Gross P, Buettner R, Bollheimer C, Buechler C, Neumeier M, Kopp A, Schoelmerich J, Falk W.
Induksi yang diinduksi asam lemak dari jalur Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB di tautan adiposit sinyal
nutrisi dengan kekebalan bawaan . Imunologi 126 : 233–245, 2009. doi: 10.1111/j.1365-2567.2008.02892.x. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

735. Scherer PE. Peran Beragam Target Terapi Jaringan Adiposa untuk Diabetes dan Selebihnya: Kuliah Banting
2015 . Diabetes 65 : 1452–1461, 2016. doi: 10.2337/db16-0339. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

736. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. Protein serum baru yang mirip dengan C1q,
diproduksi secara eksklusif di adiposit . J Biol Chem 270 : 26746–26749 , 1995. doi: 10.1074/jbc.270.45.26746. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

737. Scherer T, O'Hare J, Diggs-Andrews K, Schweiger M, Cheng B, Lindtner C, Zielinski E, Vempati P, Su K,

Dighe S, Milsom T, Puchowicz M, Scheja L, Zechner R, Fisher SJ , Previs SF, Buettner C. Insulin otak
mengontrol lipolisis jaringan adiposa dan lipogenesis . Metab Sel 13 : 183–194, 2011. doi:
10.1016/j.cmet.2011.01.008. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

738. Schlein C, Talukdar S, Heine M, Fischer AW, Krott LM, Nilsson SK, Brenner MB, Heeren J, Scheja L.
FGF21 Menurunkan Trigliserida Plasma dengan Mempercepat Katabolisme Lipoprotein pada Jaringan Adiposa
Putih dan Coklat . Metab Sel 23 : 441–453, 2016. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]
739. Schmitz-Peiffer C, Browne CL, Oakes ND, Watkinson A, Chisholm DJ, Kraegen EW, Biden TJ. Perubahan
ekspresi dan lokalisasi seluler isozim protein kinase C epsilon dan theta berhubungan dengan resistensi insulin
pada otot rangka tikus yang diberi makan tinggi lemak . Diabetes 46 : 169–178, 1997. doi: 10.2337/diab.46.2.169.
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

740. Schmitz-Peiffer C, Craig DL, Biden TJ. Pembentukan ceramide cukup untuk menjelaskan penghambatan
jalur PKB yang distimulasi insulin pada sel otot rangka C2C12 yang diberi perlakuan awal dengan palmitat . J
Biol Chem 274 : 24202–24210 , 1999. doi: 10.1074/jbc.274.34.24202. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

741. Schmitz-Peiffer C, Laybutt DR, Burchfield JG, Gurisik E, Narasimhan S, Mitchell CJ, Pedersen DJ, Braun U,
Cooney GJ, Leitges M, Biden TJ. Penghambatan PKCepsilon meningkatkan sekresi insulin yang distimulasi
glukosa dan mengurangi pembersihan insulin . Metab Sel 6 : 320–328, 2007. doi: 10.1016/j.cmet.2007.08.012. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

742. Schmitz-Peiffer C, Oakes ND, Browne CL, Kraegen EW, Biden TJ. Pembalikan perubahan kronis protein
kinase C otot rangka dari tikus yang diberi makan lemak oleh BRL-49653 . Am J Physiol Endocrinol Metab 273 :
E915–E921, 1997. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

743. Schmitz-Peiffer C, Reeves ML, Denton RM. Karakterisasi isoenzim nukleotida fosfodiesterase siklik yang
terdapat dalam sel lemak epididimis tikus . Sinyal Sel 4 : 37–49, 1992. doi: 10.1016/0898-6568(92)90006-T. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

744. Schneiter P, Gillet M, Chioléro R, Wauters JP, Berger M, Tappy L. Sintesis glikogen hati postprandial pada
penerima transplantasi hati . Transplantasi 69 : 978–981, 2000. doi: 10.1097/00007890-200003150-00052. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

745. Schoeberl B, Eichler-Jonsson C, Gilles ED, Müller G. Pemodelan komputasi dinamika kaskade MAP kinase
yang diaktifkan oleh permukaan dan reseptor EGF yang diinternalisasi . Nat Bioteknologi 20 : 370–375, 2002.
doi: 10.1038/nbt0402-370. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

746. Schooneman MG, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR. Acylcarnitines: mencerminkan atau menyebabkan
resistensi insulin? Diabetes 62 : 1–8, 2013. doi: 10.2337/db12-0466. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

747. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, Treuting P, Ogburn CE, Emond M, Coskun PE, Ladiges W, Wolf N,
Van Remmen H, Wallace DC, Rabinovitch PS. Perpanjangan masa hidup murine dengan ekspresi berlebihan
katalase yang ditargetkan ke mitokondria . Sains 308 : 1909–1911, 2005. doi: 10.1126/science.1106653. [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

748. Schubert KM, Scheid MP, Duronio V. Ceramide menghambat protein kinase B/Akt dengan mendorong
defosforilasi serin 473 . J Biol Chem 275 : 13330–13335 , 2000. doi: 10.1074/jbc.275.18.13330. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

749. Schwartz MW, Seeley RJ, Tschöp MH, Woods SC, Morton GJ, Myers MG, D'Alessio D. Kerjasama antara
otak dan pulau kecil dalam homeostasis glukosa dan diabetes . Alam 503 : 59–66, 2013. doi: 10.1038/nature12709.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
750. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SFA, Gavin III JR, Aguilar RB, Herman ME. Konstruksi
Patofisiologi Terpadu Diabetes dan Komplikasinya . Tren Metab Endokrinol 28 : 645–655, 2017. doi:
10.1016/j.tem.2017.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

751. Sears DD, Hsiao G, Hsiao A, Yu JG, Courtney CH, Ofrecio JM, Chapman J, Subramaniam S. Mekanisme
resistensi insulin manusia dan sensitisasi insulin yang dimediasi thiazolidinedione . Proc Natl Acad Sci USA 106 :
18745–18750 , 2009. doi: 10.1073/pnas.0903032106. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

752. Sengupta S, Peterson TR, Sabatini DM. Regulasi jalur mTOR kompleks 1 oleh nutrisi, faktor pertumbuhan,
dan stres . Mol Sel 40 : 310–322, 2010. doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.026. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

753. Serra C, Federici M, Buongiorno A, Senni MI, Morelli S, Segratella E, Pascuccio M, Tiveron C, Mattei E,
Tatangelo L, Lauro R, Molinaro M, Giaccari A, Bouché M. Tikus transgenik dengan PKC negatif dominan -theta
di otot rangka: model baru resistensi insulin dan obesitas . J Cell Physiol 196 : 89–97, 2003. doi:
10.1002/jcp.10278. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

754. Serup AK, Alsted TJ, Jordy AB, Schjerling P, Holm C, Kiens B. Partial Disruption of Lipolysis Increases
Postexercise Insulin Sensitivity in Skeletal Muscle Despite Accumulation of DAG. Diabetes 65: 2932–2942, 2016.
doi: 10.2337/db16-0655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

755. Sharabi K, Lin H, Tavares CDJ, Dominy JE, Camporez JP, Perry RJ, Schilling R, Rines AK, Lee J, Hickey M,
Bennion M, Palmer M, Nag PP, Bittker JA, Perez J, Jedrychowski MP, Ozcan U, Gygi SP, Kamenecka TM,
Shulman GI, Schreiber SL, Griffin PR, Puigserver P. Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic
Activity Ameliorates Type 2 Diabetes. Cell 169: 148–160.e15, 2017. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.001. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

756. Sharma A, Varghese RT, Shah M, Man CD, Cobelli C, Rizza RA, Bailey KR, Vella A. Impaired Insulin
Action Is Associated With Increased Glucagon Concentrations in Nondiabetic Humans. J Clin Endocrinol Metab
103: 314–319, 2018. doi: 10.1210/jc.2017-01197. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

757. Sharma NK, Das SK, Mondal AK, Hackney OG, Chu WS, Kern PA, Rasouli N, Spencer HJ, Yao-
Borengasser A, Elbein SC. Endoplasmic reticulum stress markers are associated with obesity in nondiabetic
subjects. J Clin Endocrinol Metab 93: 4532–4541, 2008. doi: 10.1210/jc.2008-1001. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

758. She P, Reid TM, Bronson SK, Vary TC, Hajnal A, Lynch CJ, Hutson SM. Disruption of BCATm in mice
leads to increased energy expenditure associated with the activation of a futile protein turnover cycle. Cell Metab
6: 181–194, 2007. doi: 10.1016/j.cmet.2007.08.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

759. Dia P, Van Horn C, Reid T, Hutson SM, Cooney RN, Lynch CJ. Peningkatan leusin plasma terkait obesitas
berhubungan dengan perubahan enzim yang terlibat dalam metabolisme asam amino rantai cabang . Am J Fisiol
Endokrinol Metab 293 : E1552–E1563, 2007. doi: 10.1152/ajpendo.00134.2007. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
760. Sherwin RS, Kramer KJ, Tobin JD, Insel PA, Liljenquist JE, Berman M, Andres R. Model kinetika insulin
pada manusia . J Clin Investasikan 53 : 1481–1492, 1974. doi: 10.1172/JCI107697. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

761. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flyer JS. "TLR4 menghubungkan kekebalan bawaan dan
resistensi insulin yang disebabkan oleh asam lemak ". J Clin Investasikan 116 : 3015–3025 , 2006. doi:
10.1172/JCI28898. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

762. Shimobayashi M, Albert V, Woelnerhanssen B, Frei IC, Weissenberger D, Meyer-Gerspach AC, Clement N,
Moes S, Colombi M, Meier JA, Swierczynska MM, Jenö P, Beglinger C, Peterli R, Hall MN. Resistensi insulin
menyebabkan peradangan pada jaringan adiposa . J Clin Investasikan 128 : 1538–1550, 2018. doi:
10.1172/JCI96139. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

763. Shimomura I, Hammer RE, Ikemoto S, Brown MS, Goldstein JL. Leptin membalikkan resistensi insulin dan
diabetes mellitus pada tikus dengan lipodistrofi bawaan . Alam 401 : 73–76, 1999. doi: 10.1038/43448. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

764. Shimomura I, Matsuda M, Hammer RE, Bashmakov Y, Brown MS, Goldstein JL. Penurunan IRS-2 dan
peningkatan SREBP-1c menyebabkan resistensi dan sensitivitas insulin campuran pada hati tikus lipodistrofi dan
ob/ob . Sel Mol 6 : 77–86, 2000. doi: 10.1016/S1097-2765(05)00010-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

765. Shipp JC, Opie LH, Challoner D. Metabolisme Asam Lemak dan Glukosa di Jantung yang Perfusi . Alam 189
: 1018–1019, 1961. doi: 10.1038/1891018a0. [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

766. Shulman GI. Mekanisme seluler resistensi insulin . J Clin Investasikan 106 : 171–176, 2000. doi:
10.1172/JCI10583. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

767. Shulman GI. Lemak ektopik pada resistensi insulin, dislipidemia, dan penyakit kardiometabolik . N Engl J
Med 371 : 1131–1141, 2014. doi: 10.1056/NEJMra1011035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

768. Shulman GI, Rothman DL, Jue T, Stein P, DeFronzo RA, Shulman RG. Kuantitas sintesis glikogen otot pada
subjek normal dan subjek dengan diabetes yang tidak bergantung pada insulin dengan spektroskopi resonansi
magnetik nuklir 13 C. N Engl J Med 322 : 223–228, 1990. doi: 10.1056/NEJM199001253220403. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

769. Shulman RG, Rothman DL. Fosforilasi enzimatik sintase glikogen otot: mekanisme pemeliharaan
homeostasis metabolik . Proc Natl Acad Sci USA 93 : 7491–7495 , 1996. doi: 10.1073/pnas.93.15.7491. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

770. Siddle K. Pemberian sinyal oleh reseptor insulin dan IGF: tindakan pendukung dan pemain baru . J Mol
Endokrinol 47 : R1–R10, 2011. doi: 10.1530/JME-11-0022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

772. Silverman JF, O'Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ, Norris HT, Caro JF. Patologi hati
pada pasien obesitas dengan dan tanpa diabetes . Am J Gastroenterol 85 : 1349–1355, 1990. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
773. Sindelar DK, Balcom JH, Chu CA, Neal DW, Cherrington AD. Perbandingan efek peningkatan selektif
insulin perifer atau portal pada produksi glukosa hati pada anjing yang sadar . Diabetes 45 : 1594–1604, 1996. doi:
10.2337/diab.45.11.1594. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

774. Sindelar DK, Chu CA, Rohlie M, Neal DW, Swift LL, Cherrington AD. Peran asam lemak dalam memediasi
efek insulin perifer pada produksi glukosa hati pada anjing yang sadar . Diabetes 46 : 187–196, 1997. doi:
10.2337/diab.46.2.187. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

775. Singh R, Wang Y, Xiang Y, Tanaka KE, Gaarde WA, Czaja MJ. Perbedaan efek penghambatan JNK1 dan
JNK2 pada steatohepatitis murine dan resistensi insulin . Hepatologi 49 : 87–96, 2009. doi: 10.1002/hep.22578. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

776. Slot JW, Geuze HJ, Gigengack S, James DE, Lienhard GE. Translokasi transporter glukosa GLUT4 pada
miosit jantung tikus . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 7815–7819 , 1991. doi: 10.1073/pnas.88.17.7815. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

777. Slot JW, Geuze HJ, Gigengack S, Lienhard GE, James DE. Lokalisasi imun dari transporter glukosa yang
dapat diatur insulin di jaringan adiposa coklat tikus . J Sel Biol 113 : 123–135, 1991. doi: 10.1083/jcb.113.1.123. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

778. Smagris E, BasuRay S, Li J, Huang Y, Lai KM, Gromada J, Cohen JC, Hobbs HH. Tikus knockin
Pnpla3I148M mengakumulasi PNPLA3 pada tetesan lipid dan mengembangkan steatosis hati . Hepatologi 61 :
108–118, 2015. doi: 10.1002/hep.27242. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

779. Smal J, De Meyts P. Sphingosine, penghambat protein kinase C, menekan efek mirip insulin dari hormon
pertumbuhan pada adiposit tikus . Proc Natl Acad Sci USA 86 : 4705–4709 , 1989. doi: 10.1073/pnas.86.12.4705.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

780. Smith BK, Ford RJ, Desjardins EM, Green AE, Hughes MC, Houde VP, Day EA, Marcinko K, Crane JD,
Mottillo EP, Perry CGR, Kemp BE, Tarnopolsky MA, Steinberg GR. Salsalate (Salicylate) Memisahkan
Mitokondria, Meningkatkan Homeostasis Glukosa, dan Mengurangi Lipid Hati Independen AMPK-β1 . Diabetes
65 : 3352–3361 , 2016. doi: 10.2337/db16-0564. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

781. Smith CJ, Vasta V, Degerman E, Belfrage P, Manganiello VC. Fosfodiesterase AMP siklik yang dihambat
oleh GMP yang sensitif terhadap hormon pada adiposit tikus. Regulasi aktivasi yang bergantung pada insulin dan
cAMP melalui fosforilasi . J Biol Chem 266 : 13385–13390 , 1991. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

782. Smith SJ, Cases S, Jensen DR, Chen HC, Sande E, Tow B, Sanan DA, Raber J, Eckel RH, Farese RV Jr.
Resistensi obesitas dan berbagai mekanisme sintesis trigliserida pada tikus yang kekurangan Dgat . Nat Genet 25 :
87–90, 2000. doi: 10.1038/75651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

783. Soehnlein O, Zernecke A, Eriksson EE, Rothfuchs AG, Pham CT, Herwald H, Bidzhekov K, Rottenberg ME,
Weber C, Lindbom L. Produk sekresi neutrofil membuka jalan bagi monosit inflamasi . Darah 112 : 1461–1471,
2008. doi: 10.1182/darah-02-2008-139634. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
784. Soeters MR, Sauerwein HP, Duran M, Wanders RJ, Ackermans MT, Fliers E, Houten SM, Serlie MJ.
Asilkarnitin otot selama puasa jangka pendek pada pria sehat kurus . Clin Sci (Lond) 116 : 585–592, 2009. doi:
10.1042/CS20080433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

785. Softic S, Boucher J, Solheim MH, Fujisaka S, Haering MF, Homan EP, Winnay J, Perez-Atayde AR, Kahn
CR. Lipodistrofi Akibat Knockout Reseptor Insulin Spesifik Jaringan Adiposa Menghasilkan NAFLD Progresif .
Diabetes 65 : 2187–2200 , 2016. doi: 10.2337/db16-0213. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

786. Soli AH, Kahn CR, Neville DM Jr, Roth J. Defisiensi reseptor insulin pada obesitas genetik dan didapat . J
Clin Investasikan 56 : 769–780, 1975. doi: 10.1172/JCI108155. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

787. Soll AH, Kahn CR, Neville DM Jr. Insulin berikatan dengan membran plasma hati pada tikus obesitas
hiperglikemik ( ob/ob ). Demonstrasi penurunan jumlah reseptor yang berfungsi normal . J Biol Chem 250 : 4702–
4707 , 1975. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

788. Soltis AR, Kennedy NJ, Xin X, Zhou F, Ficarro SB, Yap YS, Matthews BJ, Lauffenburger DA, White FM,
Marto JA, Davis RJ, Fraenkel E. Disfungsi Hati Akibat Konsumsi Diet Tinggi Lemak . Laporan Sel 21 : 3317–
3328 , 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.059. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia
]

789. Søndergaard E, Espinosa De Ycaza AE, Morgan-Bathke M, Jensen MD. Cara Mengukur Sensitivitas Insulin
Jaringan Adiposa . J Clin Endokrinol Metab 102 : 1193–1199, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00047. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

790. Sopasakis VR, Liu P, Suzuki R, Kondo T, Winnay J, Tran TT, Asano T, Smyth G, Sajan MP, Farese RV,
Kahn CR, Zhao JJ. "Peranan spesifik isoform p110alpha dari fosfatidylinsositol 3-kinase dalam pensinyalan insulin
hati dan regulasi metabolisme ". Metab Sel 11 : 220–230, 2010. doi: 10.1016/j.cmet.2010.02.002. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

791. Soufi N, Hall AM, Chen Z, Yoshino J, Collier SL, Mathews JC, Brunt EM, Albert CJ, Graham MJ, Ford DA,
Finck BN. Menghambat monoasilgliserol asiltransferase 1 memperbaiki kelainan metabolisme hati tetapi tidak
memperbaiki peradangan dan cedera pada tikus . J Biol Chem 289 : 30177–30188 , 2014. doi:
10.1074/jbc.M114.595850. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

792. Sreejayan N, Dong F, Kandadi MR, Yang X, Ren J. Chromium mengurangi intoleransi glukosa, resistensi
insulin, dan stres ER hati pada tikus obesitas . Obesitas (Silver Spring) 16 : 1331–1337, 2008. doi:
10.1038/oby.2008.217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

793. Srinivas PR, Wagner AS, Reddy LV, Deutsch DD, Leon MA, Goustin AS, Grunberger G. Serum alpha 2-HS-
glikoprotein adalah penghambat reseptor insulin manusia pada tingkat tirosin kinase . Mol Endokrinol 7 : 1445–
1455, 1993. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

794. Stahl A, Evans JG, Pattel S, Hirsch D, Lodish HF. Insulin menyebabkan translokasi protein transpor asam
lemak dan meningkatkan penyerapan asam lemak di adiposit . Sel Pengembang 2 : 477–488, 2002. doi:
10.1016/S1534-5807(02)00143-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
795. Stanley TL, Zanni MV, Johnsen S, Rasheed S, Makimura H, Lee H, Khor VK, Ahima RS, Grinspoon SK.
Antagonisme TNF-alpha dengan etanercept menurunkan glukosa dan meningkatkan proporsi adiponektin dengan
berat molekul tinggi pada subjek obesitas dengan ciri-ciri sindrom metabolik . J Clin Endokrinol Metab 96 :
E146–E150, 2011. doi: 10.1210/jc.2010-1170. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

796. Stannard SR, Thompson MW, Fairbairn K, Huard B, Sachinwalla T, Thompson CH. Puasa selama 72 jam
meningkatkan kandungan lipid intramyoseluler pada pria nondiabetes dan sehat secara fisik . Am J Fisiol
Endokrinol Metab 283 : E1185–E1191, 2002. doi: 10.1152/ajpendo.00108.2002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

797. Stefan N, Hariing HU. Peran hepatokin dalam metabolisme . Nat Rev Endokrinol 9 : 144–152, 2013. doi:
10.1038/nrendo.2012.258. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

798. Stefan N, Hariing HU. Fetuin-A yang bersirkulasi dan asam lemak bebas berinteraksi untuk memprediksi
resistensi insulin pada manusia . Nat Med 19 : 394–395, 2013. doi: 10.1038/nm.3116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

799. Steinberg SF. Dasar struktural fungsi isoform protein kinase C. Fisiol Rev 88 : 1341–1378, 2008. doi:
10.1152/physrev.00034.2007. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

800. Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Pelukis GF, Holmes AB, Gaffney PR, Reese CB,
McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins PT. Protein kinase B kinase yang memediasi aktivasi protein kinase
B yang bergantung pada fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat . Sains 279 : 710–714, 1998. doi:
10.1126/science.279.5351.710. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

801. Stern JH, Rutkowski JM, Scherer PE. Adiponektin, Leptin, dan Asam Lemak dalam Pemeliharaan
Homeostasis Metabolik melalui Adipose Tissue Crosstalk . Metab Sel 23 : 770–784, 2016. doi:
10.1016/j.cmet.2016.04.011. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

802. Strack V, Hennige AM, Krützfeldt J, Bossenmaier B, Klein HH, Kellerer M, Lammers R, Häring HU. Residu
serin 994 dan 1023/25 penting untuk penghambatan reseptor insulin kinase oleh isoform protein kinase C beta2
dan theta . Diabetologia 43 : 443–449, 2000. doi: 10.1007/s001250051327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

803. Straczkowski M, Kowalska I, Nikolajuk A, Dzienis-Straczkowska S, Kinalska I, Baranowski M, Zendzian-

Piotrowska M, Brzezinska Z, Gorski J. Hubungan antara sensitivitas insulin dan jalur pensinyalan sphingomyelin
pada otot rangka manusia . Diabetes 53 : 1215–1221, 2004. doi: 10.2337/diabetes.53.5.1215. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

804. Strålfors P, Kehormatan RC. Defosforilasi lipase sensitif hormon yang diinduksi insulin. Korelasi dengan
lipolisis dan aktivitas protein kinase yang bergantung pada cAMP . Eur J Biokimia 182 : 379–385, 1989. doi:
10.1111/j.1432-1033.1989.tb14842.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

805. Stratford S, DeWald DB, Musim Panas SA. "Ceramide memisahkan produksi 3′-fosfoinositida dari
translokasi domain homologi pleckstrin ". Biokimia J 354 : 359–368, 2001. doi: 10.1042/bj3540359. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
806. Stratford S, Hoehn KL, Liu F, Summers SA. Regulasi kerja insulin oleh ceramide: mekanisme ganda yang
menghubungkan akumulasi ceramide dengan penghambatan Akt/protein kinase B. J Biol Chem 279 : 36608–
36615 , 2004. doi: 10.1074/jbc.M406499200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

807. Strissel KJ, Stancheva Z, Miyoshi H, Perfield JW II, DeFuria J, Jick Z, Greenberg AS, Obin MS. Kematian
adiposit, remodeling jaringan adiposa, dan komplikasi obesitas . Diabetes 56 : 2910–2918 , 2007. doi:
10.2337/db07-0767. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

808. Stuible M, Tremblay ML. Terkendali di UGD: PTP1B dan penurunan regulasi RTK melalui defosforilasi dan
endositosis . Tren Sel Biol 20 : 672–679, 2010. doi: 10.1016/j.tcb.2010.08.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

809. Musim Panas SA, Garza LA, Zhou H, Birnbaum MJ. Regulasi translokasi transporter glukosa GLUT4 yang
distimulasi insulin dan aktivitas Akt kinase oleh ceramide . Biol Sel Mol 18 : 5457–5464 , 1998. doi:
10.1128/MCB.18.9.5457. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

810. Musim Panas SA, Goodpaster BH. "Usulan CrossTalk: Akumulasi ceramide intramyoseluler memang
memodulasi resistensi insulin" . J Fisiol 594 : 3167–3170 , 2016. doi: 10.1113/JP271676. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

811. Sun Z, Lazar MA. Memisahkan hati berlemak dan diabetes . Tren Metab Endokrinol 24 : 4–12, 2013. doi:
10.1016/j.tem.2012.09.005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

812. Sun Z, Miller RA, Patel RT, Chen J, Dhir R, Wang H, Zhang D, Graham MJ, Unterman TG, Shulman GI,
Sztalryd C, Bennett MJ, Ahima RS, Birnbaum MJ, Lazar MA. "Hdac3 hati mendorong glukoneogenesis dengan
menekan sintesis dan sekuestrasi lipid ". Nat Med 18 : 934–942, 2012. doi: 10.1038/nm.2744. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

813. Sutherland C, Leighton IA, Cohen P. Inaktivasi glikogen sintase kinase-3 beta melalui fosforilasi: koneksi
kinase baru dalam insulin dan pensinyalan faktor pertumbuhan . Biokimia J 296 : 15–19, 1993. doi:
10.1042/bj2960015. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

814. Suzuki K, Kono T. Bukti bahwa insulin menyebabkan translokasi aktivitas transpor glukosa ke membran
plasma dari tempat penyimpanan intraseluler . Proc Natl Acad Sci USA 77 : 2542–2545 , 1980. doi:
10.1073/pnas.77.5.2542. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

815. Suzuki Y, Lanner C, Kim JH, Vilardo PG, Zhang H, Yang J, Cooper LD, Steele M, Kennedy A, Bock CB,
Scrimgeour A, Lawrence JC Jr, DePaoli-Roach AA. "Kontrol insulin terhadap metabolisme glikogen pada tikus
knockout yang kekurangan protein spesifik otot fosfatase PP1G/RGL" . Biol Sel Mol 21 : 2683–2694 , 2001. doi:
10.1128/MCB.21.8.2683-2694.2001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

816. Swislocki AL, Chen YD, Golay A, Chang MO, Reaven GM. Penekanan insulin terhadap konsentrasi asam
lemak bebas plasma pada individu normal dan pasien dengan diabetes tipe 2 (tidak bergantung pada insulin) .
Diabetologia 30 : 622–626, 1987. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

817. Sylow L, Jensen TE, Kleinert M, Højlund K, Kiens B, Wojtaszewski J, Prats C, Schjerling P, Richter EA.
Pensinyalan Rac1 diperlukan untuk pengambilan glukosa yang distimulasi insulin dan didisregulasi pada murine
yang resistan terhadap insulin dan otot rangka manusia . Diabetes 62 : 1865–1875, 2013. doi: 10.2337/db12-1148.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

818. Sylow L, Kleinert M, Pehmøller C, Prats C, Chiu TT, Klip A, Richter EA, Jensen TE. Pensinyalan Akt dan
Rac1 secara bersama-sama diperlukan untuk pengambilan glukosa yang distimulasi insulin pada otot rangka dan
penurunan regulasi resistensi insulin . Sinyal Sel 26 : 323–331, 2014. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.11.007. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

819. Szendroedi J, Yoshimura T, Phielix E, Koliaki C, Marcucci M, Zhang D, Jelenik T, Müller J, Herder C,
Nowotny P, Shulman GI, Roden M. Peran aktivasi diacylgliserol PKCθ dalam insulin otot yang diinduksi lipid
resistensi pada manusia . Proc Natl Acad Sci USA 111 : 9597–9602 , 2014. doi: 10.1073/pnas.1409229111. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

820. Sztalryd C, Xu G, Dorward H, Tansey JT, Contreras JA, Kimmel AR, Londos C. Perilipin A sangat penting
untuk translokasi lipase sensitif hormon selama aktivasi lipolitik . J Cell Biol 161 : 1093–1103, 2003. [Koreksi
pada J Cell Biol 162: 353, 2003.] 10.1083/jcb.200210169. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

821. Takayama S, MF Putih, Kahn CR. Fosforilasi serin yang diinduksi ester dari reseptor insulin menurunkan
aktivitas tirosin kinase . J Biol Chem 263 : 3440–3447 , 1988. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

822. Takayama S, MF Putih, Lauris V, Kahn CR. Ester phorbol memodulasi fosforilasi reseptor insulin dan kerja
insulin dalam sel hepatoma yang dikultur . Proc Natl Acad Sci USA 81 : 7797–7801 , 1984. doi:
10.1073/pnas.81.24.7797. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

823. Talukdar S, Oh DY, Bandyopadhyay G, Li D, Xu J, McNelis J, Lu M, Li P, Yan Q, Zhu Y, Ofrecio J, Lin M,

Brenner MB, Olefsky JM. Neutrofil memediasi resistensi insulin pada tikus yang diberi diet tinggi lemak melalui
elastase yang disekresikan . Nat Med 18 : 1407–1412, 2012. doi: 10.1038/nm.2885. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

824. Talukdar S, Zhou Y, Li D, Rossulek M, Dong J, Somayaji V, Weng Y, Clark R, Lanba A, Owen BM, Brenner
MB, Pemangkas JK, Gropp KE, Chabot JR, Erion DM, Rolph TP, Goodwin B, Calle RA. Molekul FGF21
Bertindak Panjang, PF-05231023, Menurunkan Berat Badan dan Meningkatkan Profil Lipid pada Primata Non-
manusia dan Subjek Diabetes Tipe 2 . Metab Sel 23 : 427–440, 2016. doi: 10.1016/j.cmet.2016.02.001. [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

825. Tanaka N, Takahashi S, Matsubara T, Jiang C, Sakamoto W, Chanturiya T, Teng R, Gavrilova O, Gonzalez
FJ. Gangguan spesifik adiposit pada protein spesifik lemak 27 menyebabkan hepatosteatosis dan resistensi insulin
pada tikus yang diberi diet tinggi lemak . J Biol Chem 290 : 3092–3105 , 2015. doi: 10.1074/jbc.M114.605980. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

826. Taniguchi CM, Emanuelli B, Kahn CR. Node penting dalam jalur pensinyalan: wawasan tentang tindakan
insulin . Nat Rev Mol Cell Biol 7 : 85–96, 2006. doi: 10.1038/nrm1837. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

827. Taniguchi CM, Ueki K, Kahn R. Peran pelengkap IRS-1 dan IRS-2 dalam regulasi metabolisme hati . J Clin
Investasikan 115 : 718–727, 2005. doi: 10.1172/JCI23187. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ] Dicabut
828. Tansey JT, Sztalryd C, Gruia-Gray J, Roush DL, Zee JV, Gavrilova O, Reitman ML, Deng CX, Li C, Kimmel
AR, Londos C. Ablasi perilipin menghasilkan tikus kurus dengan lipolisis adiposit yang menyimpang,
ditingkatkan produksi leptin, dan resistensi terhadap obesitas yang disebabkan oleh pola makan . Proc Natl Acad
Sci USA 98 : 6494–6499 , 2001. doi: 10.1073/pnas.101042998. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

829. Tao R, Wei D, Gao H, Liu Y, DePinho RA, Dong XC. FoxOs hati mengatur metabolisme lipid melalui
modulasi ekspresi gen nikotinamida fosforibosiltransferase . J Biol Chem 286 : 14681–14690 , 2011. doi:
10.1074/jbc.M110.201061. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

830. Tawo R, Pokrzywa W, Kevei É, Akyuz ME, Balaji V, Adrian S, Höhfeld J, Hoppe T. CHIP Ligase Ubiquitin
Mengintegrasikan Proteostasis dan Penuaan dengan Regulasi Pergantian Reseptor Insulin . Sel 169 : 470–482.e13,
2017. doi: 10.1016/j.cell.2017.04.003. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

831. Taylor EB, An D, Kramer HF, Yu H, Fujii NL, Roeckl KSC, Bowles N, Hirshman MF, Xie J, Feener EP,
Goodyear LJ. Penemuan TBC1D1 sebagai perhubungan sinyal yang dirangsang oleh insulin, AICAR, dan
kontraksi pada otot rangka tikus . J Biol Chem 283 : 9787–9796 , 2008. doi: 10.1074/jbc.M708839200. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

832. Taylor R, Magnusson I, Rothman DL, Cline GW, Caumo A, Cobelli C, Shulman GI. Penilaian langsung
penyimpanan glikogen hati dengan spektroskopi resonansi magnetik nuklir 13 C dan pengaturan homeostasis
glukosa setelah makanan campuran pada subjek normal . J Clin Investasikan 97 : 126–132, 1996. doi:
10.1172/JCI118379. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

833. Terauchi Y, Tsuji Y, Satoh S, Minoura H, Murakami K, Okuno A, Inukai K, Asano T, Kaburagi Y, Ueki K,
Nakajima H, Hanafusa T, Matsuzawa Y, Sekihara H, Yin Y, Barrett JC, Oda H, Ishikawa T, Akanuma Y, Komuro
I, Suzuki M, Yamamura K, Kodama T, Suzuki H, Yamamura K, Kodama T, Suzuki H, Koyasu S, Aizawa S, Tobe
K, Fukui Y, Yazaki Y, Kadowaki T Peningkatan sensitivitas insulin dan hipoglikemia pada tikus yang kekurangan
subunit p85 α dari fosfoinositida 3-kinase . Nat Genet 21 : 230–235, 1999. doi: 10.1038/6023. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

834. Ter Horst KW, Gilijamse PW, Versteeg RI, Ackermans MT, Nederveen AJ, la Fleur SE, Romijn JA,
Nieuwdorp M, Zhang D, Samuel VT, Vatner DF, Petersen KF, Shulman GI, Serlie MJ. Translokasi Protein Kinase
Cε Terkait Diasilgliserol Hepatik Menghubungkan Steatosis Hepatik dengan Resistensi Insulin Hepatik pada
Manusia . Laporan Sel 19 : 1997–2004, 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2017.05.035. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

835. Teufel H, Menahan LA, Shipp JC, Böning S, Wieland O. Pengaruh asam oleat pada oksidasi dan
glukoneogenesis dari piruvat [1-14 C ] dalam perfusi hati tikus . Eur J Biokimia 2 : 182–186, 1967. doi:
10.1111/j.1432-1033.1967.tb00124.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

836. Thiébaud D, DeFronzo RA, Jacot E, Golay A, Acheson K, Maeder E, Jéquier E, Felber JP. Pengaruh infus
trigliserida rantai panjang pada metabolisme glukosa pada manusia . Metabolisme 31 : 1128–1136, 1982. doi:
10.1016/0026-0495(82)90163-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
837. Thirone ACP, Huang C, Klip A. Peran spesifik jaringan dari protein IRS dalam pensinyalan insulin dan
transportasi glukosa . Tren Metab Endokrinol 17 : 72–78, 2006. doi: 10.1016/j.tem.2006.01.005. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

838. Thompson SJ, Sargsyan A, Lee SA, Yuen JJ, Cai J, Smalling R, Ghyselinck N, Mark M, Blaner WS, Graham
TE. Hepatosit Adalah Sumber Utama Sirkulasi RBP4 pada Tikus . Diabetes 66 : 58–63, 2017. doi: 10.2337/db16-
0286. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

839. Thoreen CC, Chantranupong L, Kunci HR, Wang T, Gray NS, Sabatini DM. "Model pemersatu untuk
regulasi terjemahan mRNA yang dimediasi mTORC1" . Alam 485 : 109–113, 2012. doi: 10.1038/nature11083. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

840. Titchenell PM, Chu Q, Biksu BR, Birnbaum MJ. Pensinyalan insulin hepatik dapat digunakan untuk menekan
keluaran glukosa oleh insulin in vivo . Nat Commun 6 : 7078, 2015. doi: 10.1038/ncomms8078. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

841. Titchenell PM, Lazar MA, Birnbaum MJ. Mengungkap Regulasi Metabolisme Hati oleh Insulin . Tren Metab
Endokrinol 28 : 497–505, 2017. doi: 10.1016/j.tem.2017.03.003. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

842. Titchenell PM, Quinn WJ, Lu M, Chu Q, Lu W, Li C, Chen H, Biksu BR, Chen J, Rabinowitz JD, Birnbaum
MJ. Sinyal Insulin Hepatosit Langsung Diperlukan untuk Lipogenesis tetapi Dapat Digunakan untuk Menekan
Produksi Glukosa . Metab Sel 23 : 1154–1166, 2016. doi: 10.1016/j.cmet.2016.04.022. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

843. Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, Tan MH. Spektrum penyakit hati pada diabetes tipe 2 dan
penatalaksanaan pasien diabetes dan penyakit hati . Perawatan Diabetes 30 : 734–743, 2007. doi: 10.2337/dc06-
1539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

844. Tonks KT, Coster AC, Christopher MJ, Chaudhuri R, Xu A, Gagnon-Bartsch J, Chisholm DJ, James DE,
Meikle PJ, Greenfield JR, Samocha-Bonet D. Otot rangka dan tanda lipidomik plasma dari resistensi insulin dan
kelebihan berat badan /obesitas pada manusia . Obesitas (Silver Spring) 24 : 908–916, 2016. doi:
10.1002/oby.21448. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

845. Towler MC, Hardie DG. "Protein kinase yang diaktifkan AMP dalam kontrol metabolisme dan pensinyalan
insulin ". Lingkaran Res 100 : 328–341, 2007. doi: 10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

846. Tremblay F, Brûlé S, Hee Um S, Li Y, Masuda K, Roden M, Sun XJ, Krebs M, Polakiewicz RD, Thomas G,
Marette A. Identifikasi IRS-1 Ser-1101 sebagai target S6K1 di resistensi insulin yang disebabkan oleh nutrisi dan
obesitas . Proc Natl Acad Sci USA 104 : 14056–14061 , 2007. doi: 10.1073/pnas.0706517104. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

847. Tremblay F, Lavigne C, Jacques H, Marette A. Translokasi GLUT4 yang diinduksi insulin yang rusak pada
otot rangka tikus yang diberi makan lemak tinggi dikaitkan dengan perubahan pada Akt/protein kinase B dan
protein kinase C atipikal (ζ/λ) kegiatan . Diabetes 50 : 1901–1910, 2001. doi: 10.2337/diabetes.50.8.1901. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
848. Trevino MB, Mazur-Hart D, Machida Y, King T, Nadler J, Galkina EV, Poddar A, Dutta S, Imai Y. Ekspresi
Perilipin 5 Hati Memperburuk Hepatosteatosis Tetapi Tidak Resistensi Insulin pada Tikus yang Diberi Makan
Lemak Tinggi . Mol Endokrinol 29 : 1414–1425, 2015. doi: 10.1210/me.2015-1069. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

849. Tuncman G, Hirosumi J, Solinas G, Chang L, Karin M, Hotamisligil GS. Interaksi in vivo fungsional antara
isoform JNK1 dan JNK2 pada obesitas dan resistensi insulin . Proc Natl Acad Sci USA 103 : 10741–10746 , 2006.
doi: 10.1073/pnas.0603509103. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

850. Turer AT, Khera A, Ayers CR, Turer CB, Grundy SM, Vega GL, Scherer PE. Massa dan lokasi jaringan
adiposa mempengaruhi kadar adiponektin yang bersirkulasi . Diabetologia 54 : 2515–2524 , 2011. doi:
10.1007/s00125-011-2252-z. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

851. Turer AT, Scherer PE. Adiponektin: wawasan mekanistik dan implikasi klinis . Diabetologia 55 : 2319–2326
, 2012. doi: 10.1007/s00125-012-2598-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

852. Turinsky J, O'Sullivan DM, Bayly BP. Kadar 1,2-Diasilgliserol dan ceramide dalam jaringan tikus yang
resistan terhadap insulin in vivo . J Biol Chem 265 : 16880–16885 , 1990. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

853. Turner N, Bruce CR, Beale SM, Hoehn KL, Jadi T, Rolph MS, Cooney GJ. Ketersediaan lipid yang
berlebihan meningkatkan kapasitas oksidatif asam lemak mitokondria di otot: bukti yang menentang peran
berkurangnya oksidasi asam lemak dalam resistensi insulin yang diinduksi lipid pada hewan pengerat . Diabetes
56 : 2085–2092, 2007. doi: 10.2337/db07-0093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

854. Turner N, Kowalski GM, Leslie SJ, Risis S, Yang C, Lee-Young RS, Babb JR, Meikle PJ, Lancaster GI,
Henstridge DC, White PJ, Kraegen EW, Marette A, Cooney GJ, Febbraio MA, Bruce Kr. Pola berbeda dari
akumulasi lipid spesifik jaringan selama induksi resistensi insulin pada tikus dengan pemberian makanan tinggi
lemak . Diabetologia 56 : 1638–1648, 2013. doi: 10.1007/s00125-013-2913-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

855. Turpin SM, Hoy AJ, Brown RD, Rudaz CG, Honeyman J, Matzaris M, Watt MJ. Adiposa triasilgliserol lipase
adalah pengatur utama metabolisme lipid hati tetapi tidak sensitif terhadap insulin pada tikus . Diabetologia 54 :
146–156, 2011. doi: 10.1007/s00125-010-1895-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

856. Turpin SM, Nicholls HT, Willmes DM, Mourier A, Brodesser S, Wunderlich CM, Mauer J, Xu E,
Hammerschmidt P, Brönneke HS, Trifunovic A, LoSasso G, Wunderlich FT, Kornfeld JW, Blüher M, Krönke M,
Bruning JC. "Produksi ceramide C16:0 yang bergantung pada CerS6 yang dipicu oleh obesitas meningkatkan
penambahan berat badan dan intoleransi glukosa" . Metab Sel 20 : 678–686, 2014. doi:
10.1016/j.cmet.2014.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

857. Faktor transkripsi Tzivion G, Dobson M, Ramakrishnan G. FoxO: regulasi oleh AKT dan protein 14-3-3 .
Biochim Biophys Acta 1813 : 1938–1945, 2011. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

858. Ueda S, Kitazawa S, Ishida K, Nishikawa Y, Matsui M, Matsumoto H, Aoki T, Nozaki S, Takeda T, Tamori
Y, Aiba A, Kahn CR, Kataoka T, Satoh T. Peran penting GTPase kecil "Rac1 dalam translokasi transporter
glukosa 4 yang distimulasi insulin ke sarcolemma otot rangka tikus ". FASEB J 24 : 2254–2261 , 2010. doi:
10.1096/fj.09-137380. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

859. Um SH, D'Alessio D, Thomas G. Kelebihan nutrisi, resistensi insulin, dan protein ribosom S6 kinase 1, S6K1
. Metab Sel 3 : 393–402, 2006. doi: 10.1016/j.cmet.2006.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

860. Um SH, Frigerio F, Watanabe M, Picard F, Joaquin M, Sticker M, Fumagalli S, Allegrini PR, Kozma SC,
Auwerx J, Thomas G. Tidak adanya S6K1 melindungi terhadap obesitas yang disebabkan oleh usia dan pola
makan sekaligus meningkatkan insulin sensitivitas . Alam 431 : 200–205, 2004. [Corrigendum di Alam 431: 485,
2004.] 10.1038/nature02866. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

861. Unger RH, Aguilar-Parada E, Müller WA, Eisentraut AM. Studi fungsi sel alfa pankreas pada subjek normal
dan diabetes . J Clin Investasikan 49 : 837–848, 1970. doi: 10.1172/JCI106297. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

862. Unger RH, Cherrington AD. Restrukturisasi glukagonosentris diabetes: perubahan patofisiologis dan
terapeutik . J Clin Investasikan 122 : 4–12, 2012. doi: 10.1172/JCI60016. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

863. Unger RH, Orci L. Parakrinologi pulau kecil dan parakrinopati diabetes . Proc Natl Acad Sci USA 107 :
16009–16012 , 2010. doi: 10.1073/pnas.1006639107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

864. Ucapkan MF, Keech DB. Karboksilase piruvat. I. Sifat reaksi . J Biol Chem 238 : 2603–2608 , 1963. [
PubMed ] [ Google Cendekia ]

865. Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW, Hotamisligil GS. "Perlindungan dari resistensi insulin akibat obesitas
pada tikus yang kekurangan fungsi TNF-alpha ". Alam 389 : 610–614, 1997. doi: 10.1038/39335. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

866. Valenti L, Rametta R, Dongiovanni P, Maggioni M, Fracanzani AL, Zappa M, Lattuada E, Roviaro G,
Fargion S. Peningkatan ekspresi dan aktivitas faktor transkripsi FOXO1 pada steatohepatitis nonalkohol . Diabetes
57 : 1355–1362, 2008. doi: 10.2337/db07-0714. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

866a. Van den Broek NMA, Ciapaite J, De Feyter HMML, Houten SM, Wanders RJA, Jeneson JAL, Nicolay K,
Prompers JJ. Peningkatan kandungan mitokondria menyelamatkan kapasitas oksidatif otot in vivo pada tikus yang
diberi diet tinggi lemak dalam jangka panjang . FASEB J 24 : 1354–1364, 2010. doi: 10.1096/fj.09-143842. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

866b. Vander Haar E, Lee SI, Bandhakavi S, Griffin TJ, Kim DH. "Sinyal insulin ke mTOR yang dimediasi oleh
substrat Akt/PKB PRAS40" . Nat Sel Biol 9 : 316–323, 2007. doi: 10.1038/ncb1547. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

866c. Van de Werve G, Zaninetti D, Lang U, Vallotton MB, Jeanrenaud B. Identifikasi cacat utama pada jaringan
resisten insulin pada tikus yang mengalami obesitas secara genetik ( fa/fa ). Gangguan protein kinase C. Diabetes
36 : 310–314, 1987. doi: 10.2337/diab.36.3.310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
866d. Van Hees AMJ, Jans A, Hul GB, Roche HM, Saris WHM, Blaak EE. Penanganan asam lemak otot rangka
pada pria yang resisten insulin . Obesitas (Silver Spring) 19 : 1350–1359, 2011. doi: 10.1038/oby.2011.10. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

866e. Van Loon LJC, Goodpaster BH. Peningkatan penyimpanan lipid intramuskular dalam keadaan resisten
insulin dan terlatih daya tahannya . Lengkungan Pflugers 451 : 606–616, 2006. doi: 10.1007/s00424-005-1509-0. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

867. Vatner DF, Goedeke L, Camporez JG, Lyu K, Nasiri AR, Zhang D, Bhanot S, Murray SF, Still CD, Gerhard
GS, Shulman GI, Samuel VT. Oligonukleotida antisense Angptl8 meningkatkan metabolisme lipid adiposa dan
mencegah NAFLD yang disebabkan oleh diet dan resistensi insulin hati pada hewan pengerat . Diabetologia 61 :
1435–1446, 2018. doi: 10.1007/s00125-018-4579-1. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

868. Vatner DF, Majumdar SK, Kumashiro N, Petersen MC, Rahimi Y, Gattu AK, Bears M, Camporez J-PG,
Cline GW, Jurczak MJ, Samuel VT, Shulman GI. Regulasi sintesis trigliserida hati yang tidak tergantung insulin
oleh asam lemak . Proc Natl Acad Sci USA 112 : 1143–1148, 2015. doi: 10.1073/pnas.1423952112. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

869. Vaughan M, Berger JE, Steinberg D. Aktivitas lipase sensitif hormon dan lipase monogliserida dalam
jaringan adiposa . J Biol Chem 239 : 401–409, 1964. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

870. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Tinjauan sistematis: epidemiologi dan riwayat alami penyakit hati
berlemak non-alkohol dan steatohepatitis non-alkohol pada orang dewasa . Farmakol Makanan Ada 34 : 274–285,
2011. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

871. Vidnes J, Defisiensi Oyasaeter S. Glukagon menyebabkan hipoglikemia neonatal parah pada pasien dengan
sekresi insulin normal . Res Pediatr 11 : 943–949, 1977. doi: 10.1203/00006450-197709000-00001. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

872. Villar-Palasi C, Larner J. Efek yang dimediasi insulin pada aktivitas UDPG-glikogen transglukosilase otot .
Biochim Biophys Acta 39 : 171–173, 1960. doi: 10.1016/0006-3002(60)90142-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

872a. Von Wilamowitz-Moellendorff A, Hunter RW, García-Rocha M, Kang L, López-Soldado I, Lantier L, Patel
K, Peggie MW, Martínez-Pons C, Voss M, Calbó J, Cohen PTW, Wasserman DH, Guinovart JJ , Aktivasi glikogen
sintase hati yang dimediasi glukosa-6-fosfat memainkan peran penting dalam sintesis glikogen hati . Diabetes 62 :
4070–4082 , 2013. doi: 10.2337/db13-0880. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

873. Wang C, Liu M, Riojas RA, Xin X, Gao Z, Zeng R, Wu J, Dong LQ, Liu F. Protein kinase C theta (PKCtheta)
yang bergantung pada fosforilasi PDK1 di Ser504 dan Ser532 berkontribusi terhadap induksi palmitat resistensi
insulin . J Biol Chem 284 : 2038–2044, 2009. doi: 10.1074/jbc.M806336200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

874. Wang CN, O'Brien L, Brindley DN. Kesan ceramide permeabel sel dan faktor nekrosis tumor-alpha pada
pensinyalan insulin dan pengambilan glukosa pada adiposit 3T3-L1 . Diabetes 47 : 24–31, 1998. doi:
10.2337/diab.47.1.24. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
875. Wang CW, Lin HY, Shin SJ, Yu ML, Lin ZY, Dai CY, Huang JF, Chen SC, Li SS-L, Chuang WL.
Polimorfisme PNPLA3 I148M dikaitkan dengan resistensi insulin dan penyakit hati berlemak nonalkohol pada
populasi normoglikemik . Hati Int 31 : 1326–1331, 2011. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02526.x. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

876. Wang H, Knaub LA, Jensen DR, Young Jung D, Hong EG, Ko HJ, Coates AM, Goldberg IJ, de la Houssaye
BA, Janssen RC, McCurdy CE, Rahman SM, Soo Choi C, Shulman GI, Kim JK , Friedman JE, Eckel RH.
Penghapusan lipoprotein lipase spesifik otot rangka meningkatkan sinyal insulin di otot rangka tetapi
menyebabkan resistensi insulin di hati dan jaringan lain . Diabetes 58 : 116–124, 2009. [Kesalahan dalam
Diabetes 59: 756, 2010.] 10.2337/db07-1839. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

877. Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, Wenner BR, Bain JR, Charron MJ, Newgard
CB, Unger RH. Terapi leptin pada diabetes tipe I yang kekurangan insulin . Proc Natl Acad Sci AS 107 : 4813–
4819 , 2010. doi: 10.1073/pnas.0909422107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

878. Wang MY, Grayburn P, Chen S, Ravazzola M, Orci L, Unger RH. Kapasitas adipogenik dan kerentanan
terhadap diabetes tipe 2 dan sindrom metabolik . Proc Natl Acad Sci USA 105 : 6139–6144 , 2008. doi:
10.1073/pnas.0801981105. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

879. Wang PYT, Caspi L, Lam CKL, Chari M, Li X, Light PE, Gutierrez-Juarez R, Ang M, Schwartz GJ, Lam
TKT. Lipid usus bagian atas memicu poros usus-otak-hati untuk mengatur produksi glukosa . Alam 452 : 1012–
1016, 2008. doi: 10.1038/nature06852. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

880. Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, Cheng S, Rhee EP, McCabe E, Lewis GD, Fox CS, Jacques PF, Fernandez
C, O'Donnell CJ, Carr SA, Mootha VK, Florez JC, Souza A, Melander O, Clish CB, Gerszten RE. Profil
metabolisme dan risiko terkena diabetes . Nat Med 17 : 448–453, 2011. doi: 10.1038/nm.2307. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

881. Wang W, Hansen PA, Marshall BA, Holloszy JO, Mueckler M. Insulin membuka kedok epitop Glut4 terminal
COOH dan meningkatkan transpor glukosa melintasi tubulus T di otot rangka . J Sel Biol 135 : 415–430, 1996.
doi: 10.1083/jcb.135.2.415. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

882. Wang Y, Inoue H, Ravnskjaer K, Viste K, Miller N, Liu Y, Hedrick S, Vera L, Montminy M. Gangguan yang
ditargetkan pada koaktivator CREB Crtc2 meningkatkan sensitivitas insulin . Proc Natl Acad Sci USA 107 : 3087–
3092 , 2010. doi: 10.1073/pnas.0914897107. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

883. IR Tanpa Wan, Lentz JS. Hepatitis hati berlemak (steatohepatitis) dan obesitas: studi otopsi dengan analisis
faktor risiko . Hepatologi 12 : 1106–1110, 1990. doi: 10.1002/hep.1840120505. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

884. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR. Laju pembuangan glukosa yang lambat dan
hiperinsulinemia mendahului perkembangan diabetes tipe II pada keturunan dari orang tua penderita diabetes .
Ann Magang Med 113 : 909–915, 1990. doi: 10.7326/0003-4819-113-12-909. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]
885. Wascher TC, Lindeman JHN, Sourij H, Kooistra T, Pacini G, Roden M. Netralisasi TNF-α kronis tidak
meningkatkan resistensi insulin atau fungsi endotel pada pria “sehat” dengan sindrom metabolik . Mol Med 17 :
189–193, 2011. doi: 10.2119/molmed.2010.00221. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

886. Watarai T, Kobayashi M, Takata Y, Sasaoka T, Iwasaki M, Shigeta Y. Perubahan aktivitas reseptor insulin
kinase dengan pemberian makanan tinggi lemak . Diabetes 37 : 1397–1404, 1988. doi: 10.2337/diab.37.10.1397. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

887. Webber J, Taylor J, Greathead H, Dawson J, Buttery PJ, Macdonald IA. Efek puasa terhadap kinetika asam
lemak dan respons kardiovaskular, termogenik, dan metabolik terhadap penjepit glukosa . Clin Sci (Lond) 87 :
697–706, 1994. doi: 10.1042/cs0870697. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

888. Weigert C, Kron M, Kalbacher H, Pohl AK, Runge H, Häring HU, Schleicher E, Lehmann R. Interaksi dan
efek perubahan temporal dalam keadaan fosforilasi serine-302, -307, dan -318 reseptor insulin substrat-1 pada aksi
insulin dalam sel otot rangka . Mol Endokrinol 22 : 2729–2740 , 2008. doi: 10.1210/me.2008-0102. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

889. Wei L, Hubbard SR, Hendrickson WA, Ellis L. Ekspresi, karakterisasi, dan kristalisasi inti katalitik domain
protein-tirosin kinase reseptor insulin manusia . J Biol Chem 270 : 8122–8130 , 1995. doi:
10.1074/jbc.270.14.8122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

890. Weir GC, Knowlton SD, Atkins RF, McKennan KX, Martin DB. "Sekresi glukagon dari perfusi pankreas
tikus yang diobati dengan streptozotocin" . Diabetes 25 : 275–282, 1976. doi: 10.2337/diab.25.4.275. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

891. Weisberg SP, Hunter D, Huber R, Lemieux J, Slaymaker S, Vaddi K, Charo I, Leibel RL, Ferrante AW Jr.
CCR2 memodulasi efek inflamasi dan metabolisme dari pemberian makanan tinggi lemak . J Clin Investasikan
116 : 115–124, 2006. doi: 10.1172/JCI24335. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

892. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesitas dikaitkan dengan
akumulasi makrofag di jaringan adiposa . J Clin Investasikan 112 : 1796–1808, 2003. doi:
10.1172/JCI200319246. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

893. Wei W, Dutchak PA, Wang X, Ding X, Wang X, Bookout AL, Goetz R, Mohammadi M, Gerard RD, Dechow
PC, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Wan Y. Faktor pertumbuhan fibroblast 21 mendorong pengeroposan tulang
dengan mempotensiasi efek dari reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom γ . Proc Natl Acad Sci USA 109
: 3143–3148 , 2012. doi: 10.1073/pnas.1200797109. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

894. Wen H, Gris D, Lei Y, Jha S, Zhang L, Huang MT-H, Brickey WJ, Ting JP-Y. "Aktivasi inflamasiom NLRP3-
ASC yang diinduksi asam lemak mengganggu pensinyalan insulin ". Nat Imunol 12 : 408–415, 2011. doi:
10.1038/ni.2022. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

895. Wensveen FM, Jelenčić V, Valentić S, Šestan M, Wensveen TT, Theurich S, Glasner A, Mendrila D, Štimac
D, Wunderlich FT, Brüning JC, Mandelboim O, Polić B. Sel NK menghubungkan stres adiposa yang disebabkan
oleh obesitas dengan peradangan dan resistensi insulin . Nat Imunol 16 : 376–385, 2015. doi: 10.1038/ni.3120. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

896. Wernstedt Asterholm I, Tao C, Morley TS, Wang QA, Delgado-Lopez F, Wang ZV, Scherer PE. Peradangan
adiposit sangat penting untuk perluasan dan remodeling jaringan adiposa yang sehat . Metab Sel 20 : 103–118,
2014. doi: 10.1016/j.cmet.2014.05.005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

898. DB Barat, Boozer CN, Moody DL, Atkinson RL. Obesitas makanan pada sembilan strain tikus bawaan . Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol 262 : R1025–R1032, 1992. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

899. MF Putih. Sistem pensinyalan IRS: jaringan protein docking yang memediasi kerja insulin . Biokimia Sel Mol
182 : 3–11, 1998. doi: 10.1023/A:1006806722619. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

900. MF Putih. Mekanisme Kerja Insulin . Dalam: Atlas of Diabetes , diedit oleh Skyler J. New York: Springer,
hal. 19–38. [7 November 2013], http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4614-1028-7_2 . [ Google
Cendekia ]

901. Williams AL, Jacobs SBR, Moreno-Macías H, Huerta-Chagoya A, Churchhouse C, Márquez-Luna C, García-
Ortíz H, Gómez-Vázquez MJ, Burtt NP, Aguilar-Salinas CA, González-Villalpando C, Florez JC, Orozco L,
Haiman CA, Tusié-Luna T, Altshuler D; Konsorsium Diabetes Tipe 2 SIGMA. Varian urutan pada SLC16A11
adalah faktor risiko umum untuk diabetes tipe 2 di Meksiko . Alam 506 : 97–101, 2014. doi: 10.1038/nature12828.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

902. Williamson JR. Mekanisme stimulasi glukoneogenesis hati in vivo oleh glukagon . Biokimia J 101 : 11C–
14C, 1966. doi: 10.1042/bj1010011C. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

903. Williamson JR, Browning ET, Olson M. Hubungan antara oksidasi asam lemak dan kontrol glukoneogenesis
pada perfusi hati tikus . Peraturan Enzim Adv 6 : 67–100, 1968. doi: 10.1016/0065-2571(68)90008-3. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

904. Williamson JR, Krebs HA. Asetoasetat sebagai bahan bakar respirasi pada jantung tikus yang diperfusi .
Biokimia J 80 : 540–547, 1961. doi: 10.1042/bj0800540. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

905. Williamson JR, Kreisberg RA, Felts PW. Mekanisme stimulasi glukoneogenesis oleh asam lemak pada
perfusi hati tikus . Proc Natl Acad Sci USA 56 : 247–254, 1966. doi: 10.1073/pnas.56.1.247. [ Artikel gratis PMC
] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

906. Williamson JR, Wright PH, Malaisse WJ, Ashmore J. Pengendalian glukoneogenesis oleh asetil KoA pada
tikus yang diobati dengan glukagon dan serum anti-insulin . Biokimia Biophys Res Commun 24 : 765–770, 1966.
doi: 10.1016/0006-291X(66)90391-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

907. Withers DJ, Gutierrez JS, Towery H, Burks DJ, Ren JM, Previs S, Zhang Y, Bernal D, Pons S, Shulman GI,
Bonner-Weir S, White MF. Gangguan IRS-2 menyebabkan diabetes tipe 2 pada tikus . Alam 391 : 900–904, 1998.
doi: 10.1038/36116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

908. Witters LA, Kemp BE. Aktivasi insulin asetil-KoA karboksilase disertai dengan penghambatan protein kinase
teraktivasi 5′-AMP . J Biol Chem 267 : 2864–2867 , 1992. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
909. Witters LA, Watts TD, Daniels DL, Evans JL. Insulin merangsang defosforilasi dan aktivasi asetil-KoA
karboksilase . Proc Natl Acad Sci USA 85 : 5473–5477 , 1988. doi: 10.1073/pnas.85.15.5473. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

910. Wolfe RR, Chinkes DL. Pelacak Isotop dalam Penelitian Metabolik: Prinsip dan Praktek Analisis Kinetik .
New York: Wiley, 2005. [ Google Cendekia ]

911. Kayu SL, Emmison N, Borthwick AC, Yeaman SJ. "Protein fosfatase bertanggung jawab atas defosforilasi
lipase sensitif hormon pada adiposit tikus terisolasi ". Biokimia J 295 : 531–535, 1993. doi: 10.1042/bj2950531. [
Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

912. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte D Jr. Infus insulin intracerebroventrikular kronis mengurangi asupan
makanan dan berat badan babun . Alam 282 : 503–505, 1979. doi: 10.1038/282503a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

913. Wredenberg A, Freyer C, Sandström ME, Katz A, Wibom R, Westerblad H, Larsson NG. Disfungsi rantai
pernafasan pada otot rangka tidak menyebabkan resistensi insulin . Biochem Biophys Res Commun 350 : 202–207,
2006. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.09.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

914. Wu C, Khan SA, Peng LJ, Li H, Carmella SG, Lange AJ. Gangguan fluks glukosa di hati dengan penurunan
kadar F26P2 menyebabkan resistensi insulin hati dan hiperglikemia . Am J Fisiol Endokrinol Metab 291 : E536–
E543, 2006. doi: 10.1152/ajpendo.00126.2006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

915. Wu J, Tseng YD, Xu CF, Neubert TA, White MF, Hubbard SR. Karakterisasi struktural dan biokimia wilayah
KRLB pada substrat reseptor insulin-2 . Nat Struct Mol Biol 15 : 251–258, 2008. doi: 10.1038/nsmb.1388. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

916. Wu JW, Wang SP, Alvarez F, Casavant S, Gauthier N, Abed L, Soni KG, Yang G, Mitchell GA. Defisiensi
lipase trigliserida adiposa hati pada tikus menyebabkan steatosis hati progresif . Hepatologi 54 : 122–132, 2011.
doi: 10.1002/hep.24338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

917. Wu Q, Coklat MR. Sinyal dan fungsi peptida mirip insulin pada serangga . Annu Rev Entomol 51 : 1–24,
2006. doi: 10.1146/annurev.ento.51.110104.151011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

918. Würtz P, Mäkinen VP, Soininen P, Kangas AJ, Tukiainen T, Kettunen J, Savolainen MJ, Tammelin T, Viikari
JS, Rönnemaa T, Kähönen M, Lehtimäki T, Ripatti S, Raitakari OT, Järvelin MR, Ala-Korpela M. Tanda
metabolik resistensi insulin pada 7.098 orang dewasa muda . Diabetes 61 : 1372–1380, 2012. doi: 10.2337/db11-
1355. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

919. Würtz P, Soininen P, Kangas AJ, Rönnemaa T, Lehtimäki T, Kähönen M, Viikari JS, Raitakari OT, Ala-
Korpela M. Rantai cabang dan asam amino aromatik merupakan prediktor resistensi insulin pada dewasa muda .
Perawatan Diabetes 36 : 648–655, 2013. doi: 10.2337/dc12-0895. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

920. Wu X, Chen K, Williams KJ. Peran resistensi dan respons insulin jalur-selektif pada dislipoproteinemia
diabetik . Curr Opin Lipidol 23 : 334–344, 2012. doi: 10.1097/MOL.0b013e3283544424. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]
921. Wu X, Williams KJ. Jalur NOX4 sebagai sumber resistensi dan respons insulin selektif . Biol Vaskular
Trombus Arterioskler 32 : 1236–1245, 2012. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.244525. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

922. Xia JY, Holland WL, Kusminski CM, Sun K, Sharma AX, Pearson MJ, Sifuentes AJ, McDonald JG, Gordillo
R, Scherer PE. Targeted Induction of Ceramide Degradation Leads to Improved Systemic Metabolism and
Reduced Hepatic Steatosis. Cell Metab 22: 266–278, 2015. doi: 10.1016/j.cmet.2015.06.007. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

923. Xia JY, Sun K, Hepler C, Ghaben AL, Gupta RK, An YA, Holland WL, Morley TS, Adams AC, Gordillo R,
Kusminski CM, Scherer PE. Acute loss of adipose tissue-derived adiponectin triggers immediate metabolic
deterioration in mice. Diabetologia 61: 932–941, 2018. doi: 10.1007/s00125-017-4516-8. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

924. Xia M, Liu Y, Guo H, Wang D, Wang Y, Ling W. Retinol binding protein 4 stimulates hepatic sterol
regulatory element-binding protein 1 and increases lipogenesis through the peroxisome proliferator-activated
receptor-γ coactivator 1β-dependent pathway. Hepatology 58: 564–575, 2013. doi: 10.1002/hep.26227. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

925. Xiao C, Dash S, Morgantini C, Koulajian K, Lewis GF. Evaluation of the Effect of Enteral Lipid Sensing on
Endogenous Glucose Production in Humans. Diabetes 64: 2939–2943, 2015. doi: 10.2337/db15-0148. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

926. Xie X, Gong Z, Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Tatulian SA, Sehrt D, Gnad F, Brill LM, Motamedchaboki K,
Chen Y, Czech MP, Mann M, Krüger M, Jiang ZY. C2 domain-containing phosphoprotein CDP138 regulates
GLUT4 insertion into the plasma membrane. Cell Metab 14: 378–389, 2011. doi: 10.1016/j.cmet.2011.06.015.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

927. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, De Nardo D, Gohel TD, Emde M,
Schmidleithner L, Ganesan H, Nino-Castro A, Mallmann MR, Labzin L, Theis H, Kraut M, Beyer M, Latz E,
Freeman TC, Ulas T, Schultze JL. Analisis jaringan berbasis transkriptome mengungkapkan model spektrum
aktivasi makrofag manusia . Imunitas 40 : 274–288, 2014. doi: 10.1016/j.immuni.2014.01.006. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

928. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H.
Peradangan kronis pada lemak memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit terkait obesitas .
resistensi insulin . J Clin Investasikan 112 : 1821–1830, 2003. doi: 10.1172/JCI200319451. [ Artikel gratis PMC ]
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

929. Xu X, Grijalva A, Skowronski A, van Eijk M, Serlie MJ, Ferrante AW Jr. Obesitas mengaktifkan program
metabolisme lipid yang bergantung pada lisosom dalam makrofag jaringan adiposa secara independen dari aktivasi
klasik . Metab Sel 18 : 816–830, 2013. doi: 10.1016/j.cmet.2013.11.001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

930. Xu Y, Nan D, Fan J, Bogan JS, Toomre D. Aktivasi optogenetik mengungkapkan peran berbeda dari PIP 3
dan Akt dalam aksi insulin adiposit . J Cell Sci 129 : 2085–2095, 2016. doi: 10.1242/jcs.174805. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
931. Yamada E, Okada S, Saito T, Ohshima K, Sato M, Tsuchiya T, Uehara Y, Shimizu H, Mori M. Akt2
memfosforilasi Synip untuk mengatur docking dan fusi vesikel yang mengandung GLUT4 . J Sel Biol 168 : 921–
928, 2005. doi: 10.1083/jcb.200408182. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

932. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S, Noda M, Kita S, Ueki K, Eto K,
Akanuma Y, Froguel P, Foufelle F, Ferre P, Carling D, Kimura S, Nagai R, Kahn BB, Kadowaki T. Adiponektin
merangsang pemanfaatan glukosa dan oksidasi asam lemak dengan mengaktifkan protein kinase yang diaktifkan
AMP . Nat Med 8 : 1288–1295, 2002. doi: 10.1038/nm788. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

933. Yamazaki H, Tsuboya T, Tsuji K, Dohke M, Maguchi H. Asosiasi Independen Antara Peningkatan Penyakit
Hati Berlemak Nonalkohol dan Penurunan Insiden Diabetes Tipe 2 . Perawatan Diabetes 38 : 1673–1679, 2015.
doi: 10.2337/dc15-0140. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

934. Yang G, Badeanlou L, Bielawski J, Roberts AJ, Hannun YA, Samad F. Peran sentral biosintesis ceramide
dalam pengaturan berat badan, metabolisme energi, dan sindrom metabolik . Am J Fisiol Endokrinol Metab 297 :
E211–E224, 2009. doi: 10.1152/ajpendo.91014.2008. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

935. Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K, Quadro L, Kahn BB. Protein
pengikat retinol serum 4 berkontribusi terhadap resistensi insulin pada obesitas dan diabetes tipe 2 . Alam 436 :
356–362, 2005. doi: 10.1038/nature03711. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

936. Kamu R, Scherer PE. Adiponektin, pengemudi atau penumpang menuju sensitivitas insulin? Mol Metab 2 :
133–141, 2013. doi: 10.1016/j.molmet.2013.04.001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

937. Ying W, Wollam J, Ofrecio JM, Bandyopadhyay G, El Ouarrat D, Lee YS, Oh DY, Li P, Osborn O, Olefsky
JM. Sel B2 jaringan adiposa meningkatkan resistensi insulin melalui pensinyalan leukotrien LTB 4 /LTB 4 R1 . J
Clin Investasikan 127 : 1019–1030, 2017. doi: 10.1172/JCI90350. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

938. Yoshida H, Matsui T, Yamamoto A, Okada T, Mori K. XBP1 mRNA diinduksi oleh ATF6 dan disambung
oleh IRE1 sebagai respons terhadap tekanan ER untuk menghasilkan faktor transkripsi yang sangat aktif . Sel 107 :
881–891, 2001. doi: 10.1016/S0092-8674(01)00611-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

939. Yoshizaki T, Imamura T, Babendure JL, Lu JC, Sonoda N, Olefsky JM. Myosin 5a adalah substrat Akt2
(protein kinase Bbeta) yang distimulasi insulin yang memodulasi translokasi vesikel GLUT4 . Biol Sel Mol 27 :
5172–5183 , 2007. doi: 10.1128/MCB.02298-06. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

940. FG Muda. Kuliah Croonian: Tentang Insulin dan Aksinya . Proc R Soc Lond B Biol Sci 157 : 1–26, 1962.
doi: 10.1098/rspb.1962.0059. [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

941. Remaja JF. Pengaturan fungsi reseptor insulin . Ilmu Kehidupan Mol Sel 64 : 873–891, 2007. doi:
10.1007/s00018-007-6359-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
942. Yu C, Chen Y, Cline GW, Zhang D, Zong H, Wang Y, Bergeron R, Kim JK, Cushman SW, Cooney GJ,
Atcheson B, White MF, Kraegen EW, Shulman GI. Mekanisme di mana asam lemak menghambat aktivasi insulin
dari aktivitas 3-kinase terkait reseptor insulin substrat-1 (IRS-1) yang terkait dengan aktivitas fosfatidilinositol 3-
kinase di otot . J Biol Chem 277 : 50230–50236 , 2002. doi: 10.1074/jbc.M200958200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

943. Yu C, Cresswell J, Löffler MG, Bogan JS. TUG protein pengatur 4 pengangkut glukosa sangat penting untuk
penyerapan glukosa yang sangat responsif terhadap insulin dalam adiposit 3T3-L1 . J Biol Chem 282 : 7710–7722
, 2007. doi: 10.1074/jbc.M610824200. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

944. Yu Y, Yoon SO, Poulogiannis G, Yang Q, Ma XM, Villén J, Kubica N, Hoffman GR, Cantley LC, Gygi SP,
Blenis J. Analisis fosfoproteomik mengidentifikasi Grb10 sebagai substrat mTORC1 yang mengatur sinyal insulin
secara negatif . Sains 332 : 1322–1326, 2011. doi: 10.1126/science.1199484. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

945. Zechner C, Lai L, Zechner JF, Geng T, Yan Z, Rumsey JW, Collia D, Chen Z, Wozniak DF, Leone TC, Kelly
DP. "Defisiensi PGC-1 otot rangka total memisahkan gangguan mitokondria dari penentuan jenis serat dan
sensitivitas insulin ". Metab Sel 12 : 633–642, 2010. doi: 10.1016/j.cmet.2010.11.008. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

946. Zechner R. FAT FLUX: enzim, regulator, dan patofisiologi lipolisis intraseluler . EMBO Mol Med 7 : 359–
362, 2015. doi: 10.15252/emmm.201404846. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

947. Zechner R, Langin D. Defisiensi lipase sensitif hormon pada manusia . Metab Sel 20 : 199–201, 2014. doi:
10.1016/j.cmet.2014.07.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

948. Zhang J, Gao Z, Yin J, Quon MJ, Ye J. S6K secara langsung memfosforilasi IRS-1 pada Ser-270 untuk
meningkatkan resistensi insulin sebagai respons terhadap sinyal TNF-(alpha) melalui IKK2 . J Biol Chem 283 :
35375–35382 , 2008. doi: 10.1074/jbc.M806480200. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Cendekia ]

949. Zhang JN, Hiken J, Davis AE, Lawrence JC Jr. Insulin merangsang defosforilasi fosforilase pada otot
epitrochlearis tikus . J Biol Chem 264 : 17513–17523 , 1989. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

950. Zhang J, Ou J, Bashmakov Y, Horton JD, Brown MS, Goldstein JL. Insulin menghambat transkripsi gen IRS-
2 di hati tikus melalui elemen respons insulin (IRE) yang menyerupai IRE dari gen yang ditekan insulin lainnya .
Proc Natl Acad Sci USA 98 : 3756–3761 , 2001. doi: 10.1073/pnas.071054598. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

951. Zhang T, Wang S, Lin Y, Xu W, Ye D, Xiong Y, Zhao S, Guan KL. Asetilasi mengatur secara negatif
glikogen fosforilase dengan merekrut protein fosfatase 1 . Metab Sel 15 : 75–87, 2012. doi:
10.1016/j.cmet.2011.12.005. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

952. Zhang W, Patil S, Chauhan B, Guo S, Powell DR, Le J, Klotsas A, Matika R, Xiao X, Franks R, Heidenreich
KA, Sajan MP, Farese RV, Stolz DB, Tso P, Koo SH, Montminy M, Unterman TG. "FoxO1 mengatur berbagai
jalur metabolisme di hati: efek pada ekspresi gen glukoneogenik, glikolitik, dan lipogenik" . J Biol Chem 281 :
10105–10117 , 2006. doi: 10.1074/jbc.M600272200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]
953. Zhang X, Yeung DCY, Karpisek M, Stejskal D, Zhou ZG, Liu F, Wong RLC, Chow WS, Tso AWK, Lam
KSL, Xu A. Kadar FGF21 serum meningkat pada obesitas dan secara independen terkait dengan sindrom
metabolik pada manusia . Diabetes 57 : 1246–1253, 2008. doi: 10.2337/db07-1476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Cendekia ]

954. Zhang Y, Guo K, LeBlanc RE, Loh D, Schwartz GJ, Yu YH. Meningkatkan asupan leusin dalam makanan
mengurangi obesitas yang disebabkan oleh pola makan dan meningkatkan metabolisme glukosa dan kolesterol
pada tikus melalui multimekanisme . Diabetes 56 : 1647–1654, 2007. doi: 10.2337/db07-0123. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Cendekia ]

955. Zhao P, Wong KI, Sun X, Reilly SM, Uhm M, Liao Z, Skorobogatko Y, Saltiel AR. TBK1 di Persimpangan
Peradangan dan Homeostasis Energi di Jaringan Adiposa . Sel 172 : 731–743.e12, 2018. doi:
10.1016/j.cell.2018.01.007. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

956. Zhou H, Summers SA, Birnbaum MJ, Pittman RN. Penghambatan Akt kinase oleh ceramide permeabel sel
dan implikasinya terhadap apoptosis yang diinduksi ceramide . J Biol Chem 273 : 16568–16575 , 1998. doi:
10.1074/jbc.273.26.16568. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

957. Zhou L, Park SY, Xu L, Xia X, Ye J, Su L, Jeong KH, Hur JH, Oh H, Tamori Y, Zingaretti CM, Cinti S,
Argente J, Yu M, Wu L, Ju S, Guan F, Yang H, Choi CS, Savage DB, Li P. Resistensi insulin dan peradangan
jaringan adiposa putih tidak digabungkan pada tikus yang kekurangan Fsp27 yang mengalami tantangan penuh
semangat . Nat Commun 6 : 5949, 2015. doi: 10.1038/ncomms6949. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Cendekia ]

958. Zhou QG, Zhou M, Hou FF, Peng X. Dimethylarginine asimetris memicu lipolisis dan respons inflamasi
melalui induksi stres retikulum endoplasma pada adiposit yang dikultur . Am J Fisiol Endokrinol Metab 296 :
E869–E878, 2009. doi: 10.1152/ajpendo.91011.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

959. Zimmermann R, Strauss JG, Haemmerle G, Schoiswohl G, Birner-Gruenberger R, Riederer M, Lass A,

Neuberger G, Eisenhaber F, Hermetter A, Zechner R. Mobilisasi lemak di jaringan adiposa dipromosikan oleh
lipase trigliserida adiposa . Sains 306 : 1383–1386, 2004. doi: 10.1126/science.1100747. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Cendekia ]

960. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Implikasi global dan sosial dari epidemi diabetes . Alam 414 : 782–787,
2001. doi: 10.1038/414782a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

961. Zinda MJ, Vlahos CJ, Lai MT. Ceramide menginduksi defosforilasi dan penghambatan Akt yang diaktifkan
secara konstitutif dalam sel U87mg negatif PTEN . Biochem Biophys Res Commun 280 : 1107–1115, 2001. doi:
10.1006/bbrc.2000.4248. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Cendekia ]

Kembali ke atas