Machine Translated by Google

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/7489006

Insulin dan Resistensi Insulin

Artikel dalam Ahli biokimia klinis. Ulasan / Asosiasi Ahli Biokimia Klinis Australia Juni 2005
Sumber: PubMed

KUTIPAN BACA

1.157 4.970

1 penulis:

Gisela Wilcox

Kepercayaan Yayasan Salford Royal NHS

68 PUBLIKASI 3.179 KUTIPAN

LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait berikut:

proyek CalciumView

Kesehatan mental dalam proyek PKU View

Semua konten setelah halaman ini diunggah oleh Gisela Wilcox pada tanggal 20 Mei 2014.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Machine Translated by Google

Mengulas artikel

Insulin dan Resistensi Insulin

Gisela Wilcox
Melbourne Pathology, Collingwood, VIC 3066, Monash University Department of Medicine & Clinical Nutrition & Metabolism
Unit, C/- Body Composition Laboratory, Monash Medical Centre, Clayton, VIC 3168, Australia
Untuk korespondensi: Dr Gisela Wilcox email: gisela .wilcox @med.monash.edu.au

Abstrak
Ketika obesitas dan diabetes mencapai proporsi epidemi di negara maju, peran resistensi insulin dan konsekuensinya semakin menonjol.
Memahami peran insulin dalam proses fisiologis yang luas dan pengaruhnya pada sintesis dan sekresinya, di samping tindakannya dari tingkat
molekuler hingga seluruh tubuh, memiliki implikasi signifikan untuk banyak penyakit kronis yang terlihat pada populasi kebarat-baratan saat ini.
Tinjauan ini memberikan ikhtisar tentang insulin, sejarahnya, struktur, sintesis, sekresi, aksi dan interaksinya diikuti dengan diskusi tentang
resistensi insulin dan manifestasi klinis terkaitnya. Area fokus khusus termasuk aksi insulin dan manifestasi resistensi insulin pada organ dan
jaringan tertentu, pengaruh fisiologis, lingkungan dan farmakologis terhadap aksi insulin dan resistensi insulin serta sindrom klinis yang terkait
dengan resistensi insulin. Langkah-langkah klinis dan fungsional resistensi insulin juga dibahas.

Terlepas dari pemahaman kita yang tidak lengkap tentang mekanisme biologis yang kompleks dari aksi insulin dan resistensi insulin, kita perlu
mempertimbangkan perubahan sosial yang dramatis di abad yang lalu sehubungan dengan aktivitas fisik, pola makan, pekerjaan, sosialisasi, dan
pola tidur. Globalisasi yang cepat, urbanisasi, dan industrialisasi telah melahirkan epidemi obesitas, diabetes, dan penyakit penyerta yang
menyertainya, karena ketidakaktifan fisik dan ketidakseimbangan pola makan membuka tabir sifat genetik predisposisi laten.

Perkenalan tidak akan lengkap, tetapi akan menetapkan adegan, menyatukan

Dengan obesitas dan diabetes yang mencapai proporsi epidemik di
negara maju,1 peran resistensi insulin dan sekuelenya semakin
menonjol. Memahami peran insulin dalam berbagai proses fisiologis
dan pengaruhnya terhadap sintesis dan sekresinya, di samping
aksinya dari tingkat molekuler hingga seluruh tubuh, memiliki implikasi
yang signifikan untuk banyak penyakit kronis yang terlihat pada
populasi kebarat-baratan saat ini. Akibatnya, lebih dari satu abad
setelah para ilmuwan mulai menjelaskan peran pankreas pada
diabetes, studi tentang insulin dan resistensi insulin tetap menjadi
yang terdepan dalam penelitian medis, relevan di semua tingkatan
dari bangku ke samping tempat tidur dan kebijakan kesehatan
masyarakat.
beragam bidang pemahaman saat ini tentang bidang yang terus
muncul ini.
Definisi dan Konsep Insulin
adalah hormon peptida yang disekresikan oleh sel ÿ pulau Langerhans
pankreas dan mempertahankan kadar glukosa darah normal dengan
memfasilitasi pengambilan glukosa seluler, mengatur metabolisme
karbohidrat, lipid dan protein dan mendorong pembelahan dan
pertumbuhan sel melalui efek mitogeniknya.
Resistensi insulin didefinisikan di mana insulin normal atau meningkat

tingkat menghasilkan respon biologis dilemahkan;2 klasik ini mengacu

Lingkup Tinjauan
Tinjauan ini akan mencakup ikhtisar insulin, riwayatnya, struktur,
sintesis, sekresi, aksi dan interaksinya diikuti dengan diskusi tentang
resistensi insulin dan manifestasi klinis terkaitnya. Bagian terakhir ini
akan
mendiskusikan mekanisme dan konteks, fisiologis dan patologis,
resistensi insulin, dan penilaiannya di laboratorium klinis. Mengingat
luasnya topik, ulasan ini
pada sensitivitas gangguan terhadap insulin dimediasi glukosa
pembuangan.3
Hiperinsulinemia kompensasi terjadi ketika sekresi sel ÿ pankreas
meningkat untuk mempertahankan kadar glukosa darah normal dalam
pengaturan resistensi insulin perifer di otot dan jaringan adiposa.

Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 19

Machine Translated by Google
WilcoxG
Sindrom resistensi insulin mengacu pada sekelompok kelainan dan
hasil fisik terkait yang lebih sering terjadi pada individu yang resistan
terhadap insulin. Mengingat perbedaan jaringan dalam
ketergantungan dan sensitivitas insulin, manifestasi dari sindrom
resistensi insulin cenderung mencerminkan efek gabungan dari
kelebihan insulin dan resistensi variabel terhadap aksinya.3
Sindrom metabolik mewakili entitas diagnostik klinis yang
mengidentifikasi orang-orang yang berisiko tinggi sehubungan
dengan morbiditas (kardiovaskular) yang terkait dengan resistensi
insulin.3
Penemuan Insulin Pada
tahun 1889 ilmuwan Jerman Minkowski dan von Mering mencatat,
dari percobaan mereka dengan hewan, bahwa pankreatektomi total
menyebabkan perkembangan diabetes parah.4 Mereka berhipotesis
bahwa zat yang dikeluarkan oleh pankreas bertanggung jawab
untuk pengendalian metabolisme. Yang lain kemudian
menyempurnakan hipotesis ini, mencatat bahwa diabetes dikaitkan
dengan penghancuran pulau Langerhans. Sementara Minkowski,
serta Zuelzer di Jerman dan Scott di Amerika Serikat berusaha,
dengan hasil yang tidak konsisten, untuk mengisolasi dan mengelola
substansi pulau pankreas yang hilang, penyelidik Belgia de Meyer
pada tahun 1909 mengusulkan nama "insulin", seperti yang
dilakukan peneliti Inggris Schaefer pada tahun 1916. .
Akhirnya pada tahun 1921, satu dekade kemudian, insulin akhirnya
diisolasi, dimurnikan, dan tersedia dalam bentuk yang dapat
digunakan untuk terapi. Pada Mei 1921, ahli bedah Toronto Banting,
dibantu oleh mahasiswa kedokteran Best, dan di bawah pengawasan
McLeod, Profesor Metabolisme Karbohidrat, memulai percobaan
pada anjing. Mereka memberikan ekstrak garam pankreas dingin
secara intravena ke anjing yang mengalami diabetes dengan
pankreatektomi dan mengamati penurunan glukosa darah.
Pada bulan Desember 1921, karya ini dipresentasikan kepada
American Physiological Association, dan ahli biokimia Collip, yang
telah bergabung dengan tim tersebut, selanjutnya menunjukkan
bahwa ekstrak ini juga mengembalikan mobilisasi glikogen hati dan
kapasitas untuk membersihkan keton. Satu bulan kemudian, pada
Januari 1922, percobaan manusia pertama dimulai pada seorang
anak laki-laki penderita diabetes berusia 14 tahun yang gejala klinis
dan kelainan biokimianya pada dasarnya dibalik dengan pemberian
isolat pankreas. Pada bulan Mei 1922, komponen aktif tersebut
diberi nama insulin, dan hasil percobaan ini dipresentasikan kepada
Asosiasi Dokter Amerika. Eli Lilly kemudian memulai produksi insulin
babi, meningkatkan pemurnian melalui presipitasi iso-listrik,
menghasilkan jumlah komersial pada awal 1923. Hadiah Nobel
diberikan pada 1923 kepada Banting dan McLeod.4
20 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
Struktur dan Sifat Kimia Insulin Insulin ditemukan
sebagai polipeptida pada tahun 1928 dengan rangkaian asam
aminonya diidentifikasi pada tahun 1952. Insulin sebenarnya
merupakan dipeptida, yang masing-masing mengandung rantai A
dan B, dihubungkan oleh jembatan disulfida, dan mengandung 51
asam amino, dengan berat molekul 5802. Titik iso-listriknya adalah
pH 5.5.5 Rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B 30 asam
amino. Rantai A memiliki heliks terminal-N yang terhubung ke
heliks terminal C anti-paralel; rantai B memiliki segmen heliks pusat.
Kedua rantai dihubungkan oleh 2 ikatan disulfida, yang
menghubungkan heliks terminal-N dan C dari rantai A ke heliks pusat.
atau Bchain. Dalam proinsulin, peptida penghubung menghubungkan
ujung-N rantai A ke ujung-C rantai B.6
Sintesis dan Pelepasan Insulin
Insulin dikodekan pada lengan pendek kromosom 117 dan disintesis
dalam sel ÿ pulau pankreas Langherhans sebagai prekursornya,
proinsulin. Proinsulin disintesis di ribosom retikulum endoplasma
kasar (RER) dari mRNA sebagai pra-proinsulin. Pre-proinsulin
dibentuk oleh sintesis berurutan dari peptida sinyal, rantai B, peptida
penghubung (C) dan kemudian rantai A yang terdiri dari rantai
tunggal dari 100 asam amino. Penghapusan peptida sinyal
membentuk proinsulin, yang memperoleh struktur 3 dimensi khasnya
di retikulum endoplasma. Vesikel sekretorik mentransfer proinsulin
dari RER ke aparatus Golgi, yang lingkungan kaya seng dan
kalsiumnya mendukung pembentukan hexamers proinsulin yang
mengandung seng.6 Saat vesikel penyimpanan yang belum matang
terbentuk dari Golgi, enzim yang bekerja di luar Golgi mengubah
proinsulin menjadi insulin dan C peptide.8 Insulin membentuk
heksamer yang mengandung seng yang tidak larut, mengendap
sebagai kristal yang stabil secara kimiawi pada pH 5,5. Ketika
butiran matang disekresikan ke dalam sirkulasi oleh eksositosis,
insulin, dan rasio equimolar C-peptida dilepaskan. Proinsulin dan
seng biasanya terdiri tidak lebih dari 6% dari sekresi sel islet.6
Sekresi insulin dari sel-sel islet ke dalam vena portal secara khas
berdenyut, mencerminkan penjumlahan semburan sekresi koordinat
dari jutaan sel islet. Sebuah pola ultradian osilasi pelepasan insulin,
selain variasi setelah makan, telah dilaporkan.9 Menanggapi
stimulus seperti glukosa, sekresi insulin bersifat bifasik, dengan
fase awal sekresi insulin yang cepat, diikuti dengan fase yang
kurang intens tetapi pelepasan hormon yang lebih berkelanjutan.10
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Biosintesis dan
Pelepasan Insulin Sekresi insulin dapat dipengaruhi oleh perubahan
sintesis pada tingkat transkripsi gen, translasi, dan modifikasi pasca-
translasi di Golgi serta oleh faktor-faktor yang mempengaruhi
pelepasan insulin dari butiran sekretori.
Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
Modifikasi jangka panjang dapat terjadi melalui pengaruh pada massa
dan diferensiasi sel ÿ.11 Mengingat peran penting insulin dalam
pemanfaatan dan metabolisme glukosa, tidak mengherankan bahwa
glukosa memiliki banyak pengaruh pada biosintesis dan sekresi insulin.
Namun, faktor lain seperti asam amino, asam lemak, asetilkolin,
polipeptida pengaktif adenilat siklase hipofisis (PACAP), polipeptida
insulinotropik yang bergantung pada glukosa (GIP), glukagon-like
peptide-1 (GLP-1), dan beberapa agonis lainnya, bersama-sama dalam
kombinasi, juga mempengaruhi proses ini.10
Mekanisme Sekresi Insulin
Peningkatan kadar glukosa menginduksi "fase pertama" sekresi insulin
yang dimediasi glukosa dengan pelepasan insulin dari butiran sekretori
dalam sel ÿ. Entri glukosa ke dalam sel ÿ dirasakan oleh glukokinase,
yang memfosforilasi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat (G6P),
menghasilkan ATP.12 Penutupan saluran yang bergantung pada K+
-ATP menghasilkan depolarisasi dan aktivasi dalam membran
saluran kalsium yang bergantung pada voltase yang menyebabkan
peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler; hal ini memicu sekresi
insulin pulsatil. Peningkatan respons ini terjadi baik oleh jalur K+ -ATP
yang bergantung pada saluran Ca2+ dan jalur yang tidak bergantung
pada saluran K+ -ATP Ca2+ yang tidak tergantung saluran dari aksi
glukosa. Mediator lain dari pelepasan insulin termasuk aktivasi
fosfolipase dan protein kinase C (misalnya dengan asetilkolin) dan
dengan stimulasi aktivitas adenilil siklase dan aktivasi protein kinase A
sel ÿ, yang mempotensiasi sekresi insulin.
Mekanisme terakhir ini dapat diaktifkan oleh hormon, seperti peptida
usus vasoaktif (VIP), PACAP, GLP-1, dan GIP.
Faktor-faktor ini tampaknya memainkan peran penting dalam fase
kedua sekresi insulin yang dimediasi glukosa, setelah pengisian kembali
granula sekretori yang ditranslokasi dari kumpulan cadangan.10
Regulasi dan Mekanisme Sekresi Insulin di
Tingkat seluler
Sintesis dan sekresi insulin diatur oleh secretagog nutrisi dan non-
nutrien, dalam konteks rangsangan lingkungan dan interaksi hormon
lain.8 Sekretagog nutrisi seperti glukosa tampaknya memicu sekresi
insulin dari sel ÿ dengan meningkatkan ATP intraseluler dan penutupan
atau saluran K+ -ATP seperti diuraikan di atas. Generasi AMP siklik
dan perantara energi seluler lainnya juga ditambah, semakin
meningkatkan pelepasan insulin. Glukosa tidak memerlukan aksi insulin
untuk memasuki sel ÿ (tidak juga fruktosa, mannosa atau galaktosa).
Sekretagog non-nutrisi dapat bekerja melalui rangsangan saraf seperti
jalur kolinergik dan adrenergik, atau melalui hormon peptida dan asam
amino kationik.
Stimulus saraf
1. Transmisi Kolinergik Telah
diketahui dengan baik bahwa hasil stimulasi saraf vagus
dalam sekresi insulin pankreas. Hal ini dianggap memediasi apa yang
disebut "fase cephalic" sekresi insulin, yang terjadi saat makanan
dilihat, dicium, atau ditelan secara akut. Reseptor muskarinik kolinergik
sel pulau mengaktifkan fosfolipase C, dengan kejadian intraseluler
selanjutnya mengaktifkan protein kinase C, fosfolipase A2 dan
memobilisasi kalsium intraseluler.
Sekresi insulin melalui mekanisme ini tidak terjadi pada keadaan puasa
atau jika kadar glukosa darah rendah, tetapi dapat meningkatkan
respons anabolik terhadap pemberian makan.8
2. Jalur Adrenergik
Katekolamin, melalui ÿ2-adrenoseptor, biasanya menghambat
pelepasan insulin selama stres dan olahraga. Pankreas juga memiliki
ÿ-adrenoseptor, yang meningkatkan sekresi insulin melalui cAMP,
tetapi efek ini tampaknya kecil. Efek yang dimediasi ÿ2 tampaknya
bertindak hilir dari efek secretogogues nutrisi.8
Hormon Peptida
Sejumlah hormon peptida mempengaruhi sekresi insulin. Hormon usus
GLP-114 dan somatostatin masing-masing meningkatkan dan
menghambat kerja insulin. Sekresi mereka dirangsang oleh nutrisi di
usus. Mekanisme aksi mereka tampaknya, setidaknya sebagian,
dimediasi oleh pembentukan cAMP dan aktivasi protein kinase yang
responsif terhadap cAMP.8 Leptin dan adiponektin tampaknya bekerja
dengan cara yang serupa sedangkan protein penstimulasi asilasi
tampaknya bekerja melalui fosforilasi glukosa, kalsium influ ux dan
protein kinase C.15
Asam amino
Efek insulinotropik dari arginin asam amino kationik sudah mapan. L-
ornithine memiliki efek yang serupa. Tindakan arginin dikaitkan dengan
peningkatan permeabilitas kalium tanpa efek apa pun pada biosintesis
proinsulin. Penyerapan arginin ke dalam sel ÿ dikaitkan dengan
depolarisasi membran sel dan gerbang saluran kalsium yang bergantung
pada tegangan.8 Leusin, asam amino rantai cabang esensial, adalah
peningkat kuat sekresi insulin, merangsang glutamat dehidrogenase
secara alosterik dan membentuk ÿ-ketoglutarat melalui siklus Krebs
untuk menghasilkan ATP.12 Jalur utama dan pengaruh pada sekresi
insulin disajikan secara skematis pada Gambar 1.
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi
Massa Sel ÿ Regulasi sekresi insulin jangka panjang dapat dimediasi
melalui efek pada massa sel ÿ. Hormon pertumbuhan, prolaktin,
laktogen plasenta, dan GLP-1 tidak hanya meningkatkan pelepasan
insulin terstimulasi glukosa dan ekspresi gen insulin, tetapi juga
meningkatkan proliferasi sel ÿ.11,14 Untuk tinjauan komprehensif
tentang topik ini lihat Nielsen dan Serup.16
Fisiologi Sekresi Insulin
Glukosa adalah stimulus utama untuk sekresi insulin
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 21
Machine Translated by Google
WilcoxG
Gambar 1. Skema presentasi jalur sekresi insulin. Diadaptasi dari referensi: 10 & 14.
makronutrien lain, hormon, faktor humoral, dan masukan saraf
dapat mengubah respons ini. Insulin, bersama dengan glukagon
hormon kontra-regulasi utamanya, mengatur konsentrasi
glukosa darah.17 Sel ÿ pankreas mengeluarkan 0,25-1,5 unit
insulin per jam selama keadaan puasa (atau basal), cukup
untuk mengaktifkan glukosa yang bergantung pada insulin
masuk ke dalam sel. Tingkat ini mencegah hidrolisis trigliserida
yang tidak terkendali dan membatasi glukoneogenesis,
sehingga mempertahankan kadar glukosa darah puasa normal.
Sekresi insulin basal menyumbang lebih dari 50% dari total sekresi insulin
Mengikuti sekresi insulin ke dalam sistem vena portal, 60%
selanjutnya dibuang oleh hati; sehingga konsentrasi insulin
vena porta yang mencapai hati mendekati tiga kali lipat dari
sirkulasi perifer. Pada individu kurus yang sehat
Catatan kaki: Singkatan Gambar
Akt/PKB = protein kinase B
ATP = adenosin trifosfat
ADP = adenosin difosfat cAMP =
adenosin monofosfat siklik
HARI = diasilgliserol
GIP = peptida penghambat lambung /
polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa
Glukosa- 6- P = glukosa 6 fosfat
GLUT 2 = protein pengangkut glukosa 2
GLUT 4 = protein pengangkut glukosa 4
22 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
konsentrasi insulin puasa vena (atau arteri) yang bersirkulasi
adalah sekitar 3-15 mIU/L atau 18-90 pmol/L.17 Sekresi insulin
terkait makanan merupakan fraksi yang tersisa dari total output
harian.
Sekresi Insulin dalam Menanggapi
Rangsangan
Tanggapan terhadap Glukosa Pada orang sehat, sekresi
pankreas yang distimulasi glukosa bersifat bifasik. Pemberian
glukosa24secara
jam. intravena dikaitkan dengan “fase pertama”
pelepasan insulin yang cepat dalam 1 menit, memuncak pada
3-5 menit, dan berlangsung sekitar 10 menit; onset lambat
"fase kedua" sekresi insulin dimulai segera setelah bolus
glukosa tetapi tidak terlihat sampai 10 menit kemudian, berlangsung duras
GLP-1 = peptida 1 mirip glukagon
IRS = substrat reseptor insulin
MAP kinase = protein kinase teraktivasi mitogen
PACAP = polipeptida pengaktif adenilat siklase hipofisis
PI3K = fosfatidilinositol 3-kinase
PIPD1 & 2 = protein kinase 1 & 2 yang bergantung pada fosfatidilinositol
PKC = protein kinase C
RAS = protein sarkoma tikus
SHC = protein adaptor dengan homologi src
VIP = peptida usus vasoaktif
Machine Translated by Google

Insulin dan Resistensi Insulin

sebanding dengan konsentrasi glukosa sesaat sebelum pemberian hormon inkretin yang paling penting. GLP-1 juga menghambat pelepasan
glukosa.17 Fase pertama sekresi insulin merupakan pelepasan insulin glukagon, menunda pengosongan lambung dan mengurangi nafsu makan.24
yang sudah disintesis dan disimpan dalam butiran sekretori; fase
kedua mewakili sekresi insulin yang disimpan dan yang baru disintesis. Pengaruh Rangsangan Syaraf dan Hormonal
Sekresi insulin secara keseluruhan berhubungan dengan dosis total Lihat Tabel 1.
glukosa dan kecepatan pemberiannya; respon pankreas maksimal
terjadi dengan 20 g glukosa diberikan secara intravena selama 3 menit
Reseptor Insulin dan Pengikatan Insulin
pada manusia.18
Insulin memediasi aksinya melalui pengikatan pada reseptor insulin.
Reseptor insulin pertama kali dikarakterisasi pada tahun 1971. Ini
terdiri dari heterotetramer yang terdiri dari 2 subunit glikoprotein ÿ dan
Berbeda dengan pola sekresi insulin yang dapat direproduksi sebagai
2 ÿ yang dihubungkan oleh ikatan disulfida dan terletak di membran
respons terhadap glukosa intravena, sekresi insulin setelah glukosa
sel.25 Gen yang mengkode reseptor insulin terletak di lengan pendek
oral jauh lebih bervariasi. Dengan beban glukosa oral, pengosongan
reseptor insulin . kromosom 19.17 Insulin berikatan dengan subunit ÿ
lambung dan motilitas gastrointestinal mempengaruhi penyerapan
ekstraseluler, menghasilkan perubahan konformasi yang
glukosa, hormon gastrointestinal dan masukan saraf yang terkait
memungkinkan ATP berikatan dengan komponen intraseluler subunit
dengan konsumsi glukosa memodifikasi respon insulin, dan sekresi
ÿ.23 Pengikatan ATP pada gilirannya memicu fosforilasi subunit ÿ
insulin berlanjut beberapa saat setelah konsumsi glukosa.17
yang memberikan aktivitas tirosin kinase. Hal ini memungkinkan
fosforilasi tirosin protein substrat intraseluler yang dikenal sebagai
substrat responsif insulin (IRS). IRS kemudian dapat mengikat molekul
Respon terhadap Arginin
pensinyalan lain yang memediasi tindakan seluler lebih lanjut dari
Respon terhadap arginin ditandai dengan baik. Sekresi insulin yang insulin.25
diinduksi arginin sebanding dengan kadar glukosa basal dan terjadi
2-10 menit setelah injeksi IV.17 Konsumsi asam amino oral
Ada empat protein IRS bernama khusus yang diketahui. IRS 1 dan 2
merangsang sekresi insulin, serta hormon pertumbuhan dan
memiliki distribusi jaringan yang tumpang tindih. IRS 1 difosforilasi
glukagon.19
oleh reseptor insulin dan insulin like growth factor 1 (IGF-1 lihat di
bawah) reseptor, memediasi efek mitogenik insulin dan penginderaan
Efek Lipid Dalam
glukosa pasangan terhadap sekresi insulin dengan IRS 1 diusulkan
sirkulasi, asam lemak non-esterifikasi (NEFA) dapat berasal dari lipid
menjadi IRS utama dalam otot rangka. IRS 2, diusulkan untuk menjadi
makanan dan dilepaskan oleh hati, atau disintesis dalam adiposit, hati,
IRS utama di hati, memediasi aksi insulin perifer dan pertumbuhan sel
kulit dan usus kecil dari kelebihan karbohidrat. NEFA tidak hanya
ÿ pankreas.25 IRS 3 dan 4 memiliki karakteristik yang kurang baik.
meningkatkan keluaran glukosa hati dan mengurangi sensitivitas
IRS 3 hanya ditemukan di jaringan adiposa, sel ÿ dan hati dan IRS 4
insulin perifer, tetapi juga dapat memodifikasi sekresi insulin yang
di timus, otak dan ginjal.26,27 Protein IRS terfosforilasi mengikat
distimulasi glukosa (GSIS). Peningkatan akut NEFA plasma dikaitkan
protein domain src-homology-2 spesifik (SH2), yang termasuk enzim
dengan peningkatan GSIS, tergantung pada konsentrasi glukosa yang
penting seperti phosphatidylinositol 3 -kinase (PI 3-kinase) dan
ada.
Peningkatan kronis NEFA dikaitkan dengan penurunan phosphotyrosine phosphatase SHPTP2 (atau Syp), dan protein lain
yang tidak memiliki aktivitas enzimatik tetapi menghubungkan IRS-1
di GSIS, dan berkurangnya sintesis insulin.20 Penelanan lipid juga
dan sistem pensinyalan intraseluler lainnya, misalnya protein adaptor
dapat mengubah respons insulin terhadap glukosa melalui efek pada
Grb2 yang terhubung dengan RAS (protein sarkoma tikus ) jalan.
hormon gastrointestinal dan pengosongan lambung.21

Respons terhadap Makanan

Campuran Ini adalah rangsangan yang jauh lebih fisiologis untuk
sekresi insulin. Pola sekresi insulin akan bergantung pada proporsi
relatif berbagai nutrisi, bentuk fisik komponen makanan yang dicerna
dan faktor-faktor yang mempengaruhi respons terhadap glukosa oral
saja.22,23
Hormon Inkretin
Nutrisi dalam saluran GI merangsang sekresi hormon
dikenal sebagai incretins yang memperkuat pelepasan insulin yang
diinduksi glukosa. Ini menyebabkan respons insulin yang lebih besar
terhadap glukosa oral, bukan intravena. GIP dan GLP-1 adalah keduanya
PI 3-kinase mendorong translokasi protein pengangkut glukosa,
sintesis glikogen, lipid dan protein, anti-lipolisis, dan kontrol
glukoneogenesis hepatik.27 PI 3-kinase bekerja melalui serin dan
treonin kinase seperti Akt/protein kinase B (PKB) , protein kinase C
(PKC) dan protein kinase1 & 2 yang bergantung pada PI (PIPD 1 &
2). Jalur RAS mengaktifkan faktor transkripsi dan menstimulasi aksi
peningkatan pertumbuhan insulin.25 Dengan demikian secara luas, PI
3-kinase memediasi efek metabolik insulin, misalnya penyerapan
glukosa seluler, sementara RAS secara signifikan memediasi efek
mitogenik insulin17,25

Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 23

Machine Translated by Google

WilcoxG

Tabel 1. Mediator sekresi insulin.

rangsangan Gizi Hormon saraf

Stimulasi Glukosa hormon pertumbuhan ÿ-adrenergik

asam amino Glukagon Vagal
(keton) GLP-1 (parasimpatis)
BOHONG

Rahasia

Kolesistokinin
Gastrin
VIP

Peptida pelepas gastrin

Penghambatan Adrenocorticosteroid ÿ-adrenergik

Somatostatin
adrenalin
Norepinefrin
Galanin

Neuropeptida Y
Peptida terkait gen kalsitonin
(CGRP)
Prostaglandin E

Referensi: Diadaptasi dari referensi 17.

bersama-sama dengan tindakan lain yang kurang dijelaskan dengan
baik. Jalur ini disajikan secara skematis pada Gambar 2.
Protein Pengangkut Glukosa
Glukosa memasuki sel dengan cara yang tidak tergantung ATP
melalui protein pengangkut glukosa (GLUT), di mana setidaknya 5
subtipe telah diidentifikasi28,29 ( Tabel 2). Berbeda dalam karakteristik
seperti Km untuk transportasi glukosa maksimal dan ketergantungan
insulin, mereka memungkinkan jenis sel yang berbeda untuk
tertindas. Namun, ketika kadar glukosa dan insulin turun ke nilai
puasa, glukosa tidak lagi masuk ke dalam sel, mendorong lipolisis.
Dalam sel otot, transpor glukosa intraseluler memfasilitasi sintesis
glikogen dalam keadaan makan.27 PI 3-kinase tampaknya penting
untuk translokasi GLUT 4 ke membran sel dalam sel otot dan
adiposit; ini memfasilitasi aksi hilir dari enzim kunci intraseluler ini.25
Tindakan Insulin di Tingkat Seluler

memanfaatkan glukosa sesuai dengan fungsi spesifiknya. Misalnya, Tindakan insulin pada tingkat sel meliputi metabolisme karbohidrat,
sebagian besar sel otak, yang memiliki GLUT 1 sebagai protein lipid dan asam amino serta transkripsi dan translasi mRNA.
pengangkut utama, mampu memindahkan glukosa secara intraseluler
pada konsentrasi glukosa darah yang sangat rendah tanpa
membutuhkan insulin. Jadi neuron-neuron ini, yang pada prinsipnya Metabolisme Karbohidrat
bergantung pada glukosa untuk energi intraseluler, mampu Insulin bekerja pada beberapa langkah dalam metabolisme
mengekstraknya dari sirkulasi dan berfungsi meskipun kadar glukosa karbohidrat. Efeknya pada difusi terfasilitasi glukosa menjadi lemak
dan insulin rendah terlihat selama keadaan puasa. Di sisi lain, sel dan sel otot melalui modulasi translokasi GLUT 4 telah terjadi
adiposa dan sel otot memiliki GLUT 4 sebagai protein pengangkut dibahas. Sintesis glikogen meningkat, dan pemecahan glikogen
glukosa utama, yang membutuhkan insulin untuk kerjanya dan menurun, masing-masing dengan defosforilasi glikogen sintase dan
memiliki Km yang jauh lebih tinggi untuk glukosa. Hal ini glikogen fosforilase kinase.
memungkinkan sel-sel jaringan adiposa, yang fungsinya untuk Glikolisis dirangsang dan glukoneogenesis dihambat oleh defosforilasi
menyimpan energi berlebih, untuk merespons karakteristik kadar piruvat kinase (PK) dan 2,6 bifosfat kinase. Menandakan kelimpahan
glukosa yang lebih tinggi dari keadaan makan, dan memungkinkan energi intraseluler, insulin meningkatkan konversi piruvat menjadi
ireversibel
glukosa memasuki sel tempat sintesis asam lemak dan gliserol distimulasi dan lipolisis.

24 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005

Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
Gambar 2. Presentasi skema jalur pensinyalan insulin. Diadaptasi dari referensi: 25, 28 & 35. Lihat Catatan Kaki di halaman 22
untuk singkatan Gambar.
Acetyl Co-A dengan aktivasi kompleks enzim piruvat
dehidrogenase intra-mitokondria. Asetil-KoA kemudian dapat
langsung dioksidasi melalui siklus Krebs, atau digunakan untuk
sintesis asam lemak.30
Metabolisme Lipid
Insulin merangsang sintesis asam lemak di jaringan adiposa,
hati dan kelenjar susu menyusui bersama dengan pembentukan
dan penyimpanan trigliserida di jaringan adiposa dan hati.
Sintesis asam lemak ditingkatkan dengan aktivasi dan
peningkatan fosforilasi asetil-KoA karboksilase, sedangkan
oksidasi lemak ditekan dengan penghambatan karnitin
asiltransferase. Sintesis trigliserida distimulasi oleh esterifikasi
gliserol fosfat, sedangkan pemecahan trigliserida ditekan oleh
defosforilasi lipase sensitif hormon. Sintesis kolesterol meningkat
dengan aktivasi dan defosforilasi reduktase HMG Co-A
sementara pemecahan kolesterol ester tampaknya dihambat
oleh defosforilasi kolesterol esterase. Metabolisme fosfolipid
juga dipengaruhi oleh insulin.28
Sintesis Protein
Insulin meningkatkan sintesis protein dalam berbagai jaringan.
Ada efek pada transkripsi mRNA spesifik, serta translasi mRNA
menjadi protein di ribosom.
Contoh peningkatan transkripsi mRNA termasuk mRNA untuk
glukokinase, PK, sintase asam lemak dan albumin di hati,
piruvat karboksilase di jaringan adiposa, kasein di kelenjar susu
dan amilase di pankreas. Aksi insulin menurunkan mRNA untuk
enzim hati seperti karbamoil fosfat sintetase, enzim kunci dalam
siklus urea. Efek pada translasi tersebar luas dan dipengaruhi
oleh insulin itu sendiri dan berbagai faktor pertumbuhan,
misalnya IGF-1.19,28
Ligan Lain untuk Reseptor Insulin Insulin-
like growth factor (IGF) disebut demikian karena memiliki
homologi struktural yang signifikan dengan proinsulin tetapi
terutama efek mitogenik, secara signifikan diatur oleh hormon
pertumbuhan.31 IGF-1 dan 2 dikodekan pada paru-paru
lengan kromosom 12 dan lengan pendek kromosom 11
masing-masing.32 Mereka memiliki reseptor spesifik dan berikatan dengan
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 25
Machine Translated by Google

WilcoxG

Tabel 2. Protein transporter glukosa.26,27

Distribusi Jaringan ISOFORM Afinitas untuk km Karakteristik Gen

Glukosa lokasi

Kekenyangan 1 pembuluh mikro otak, Di mana-mana

Hemat sel darah Tinggi 1 mmol/L Chr 1
Plasenta pengangkut dasar
Ginjal
Semua jaringan

Kekenyangan 2 Hati Transporter km tinggi

sel ÿ Rendah 15-20 mmol/L Chr 3
ginjal Insulin independen
Usus halus

Kekenyangan 3 neuron otak Transporter Km Rendah

Plasenta Tinggi <1 mmol/L Chr 12
Otot janin Ditemukan di jaringan
Semua jaringan yang bergantung pada glukosa

Kekenyangan 4 Sel otot Diasingkan

Sel lemak Sedang 2,5-5 mmol/L secara intraseluler dan Chr 17
Jantung mentranslokasi ke

permukaan sel sebagai

respons terhadap insulin

Kekenyangan 5 Usus halus Afinitas tinggi untuk

Testis Sedang 6mmol/L fruktosa Chr 1

afinitas yang berbeda dengan berbagai protein pengikat IGF. Insulin dapat asam amino otot. Dengan adanya suplai asam amino yang cukup, insulin
berikatan dengan reseptor untuk IGF-1 dan 2 tetapi dengan afinitas yang bersifat anabolik di otot.29
jauh lebih rendah (10-2 dan 5x10-3) . IGF-1 berikatan lemah dengan
reseptor insulin, dengan hanya 1,25x10-3 afinitas untuk reseptor IGF-1; itu Mekanisme Resistensi Insulin

mengikat reseptor IGF-2 dengan 1/4 afinitas untuk reseptor IGF-2. IGF-2
tidak berikatan dengan reseptor insulin; itu tidak mengikat reseptor IGF-1
tetapi dengan 1/3 afinitas untuk reseptor IGF-2. Oleh karena itu tumpang
tindih dalam fungsi fisiologis lebih terbatas in vivo.
Peran Fisiologis Insulin Insulin
adalah hormon penting yang mengatur pasokan energi sel dan
keseimbangan makronutrien, mengarahkan proses anabolik dari keadaan
makan.27 Insulin sangat penting untuk transpor glukosa intraseluler ke
jaringan yang bergantung pada insulin seperti otot dan jaringan adiposa.
Menandakan kelimpahan energi eksogen, pemecahan lemak jaringan
adiposa ditekan dan sintesisnya dipromosikan. Dalam sel otot, masuknya
glukosa memungkinkan glikogen untuk disintesis dan disimpan, dan untuk
karbohidrat, daripada asam lemak (atau asam amino) untuk digunakan
sebagai sumber energi yang tersedia segera untuk kontraksi otot. Oleh
karena itu, insulin meningkatkan sintesis glikogen dan lipid dalam sel otot,
sambil menekan lipolisis dan glukoneogenesis
Secara fisiologis, pada tingkat seluruh tubuh, kerja insulin dipengaruhi oleh
interaksi hormon lain. Insulin, meskipun merupakan hormon dominan yang
menggerakkan proses metabolisme dalam keadaan kenyang, bekerja
bersama dengan hormon pertumbuhan dan IGF 1; hormon pertumbuhan
disekresikan sebagai respons terhadap insulin, di antara rangsangan
lainnya, mencegah hipoglikemia yang diinduksi insulin.
Hormon kontra-regulasi lainnya termasuk glukagon, glukokortikoid, dan
katekolamin. Hormon-hormon ini mendorong proses metabolisme dalam
keadaan puasa. Glukagon mempromosikan glikogenolisis, glukoneogenesis
dan ketogenesis. Rasio insulin terhadap glukagon menentukan derajat
fosforilasi atau defosforilasi enzim yang relevan.29 Katekolamin mendorong
lipolisis dan glikogenolisis; glukokortikoid meningkatkan katabolisme otot,
glukoneogenesis dan lipolisis.
Kelebihan sekresi hormon ini dapat menyebabkan resistensi insulin pada
pengaturan tertentu, tetapi tidak memperhitungkan sebagian besar keadaan
resistensi insulin.

26 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005

Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
Resistensi insulin dalam banyak kasus diyakini bermanifestasi di
tingkat sel melalui defek pasca-reseptor dalam pensinyalan insulin.
Meskipun temuan yang menjanjikan pada hewan percobaan
sehubungan dengan berbagai cacat pensinyalan insulin, relevansinya
dengan resistensi insulin manusia saat ini tidak jelas. Mekanisme
yang mungkin termasuk down-regulation, defisiensi atau polimorfisme
genetik fosforilasi tirosin dari reseptor insulin, protein IRS atau PIP-3
kinase, atau mungkin melibatkan kelainan fungsi GLUT 4.33
Situs Aksi Insulin dan Manifestasi Insulin
Perlawanan
Efek insulin, defisiensi insulin, dan resistensi insulin bervariasi sesuai
dengan fungsi fisiologis jaringan dan organ yang bersangkutan, dan
ketergantungannya pada insulin untuk proses metabolisme. Jaringan-
jaringan yang didefinisikan sebagai ketergantungan insulin,
berdasarkan transpor glukosa intraseluler, pada dasarnya adalah
jaringan adiposa dan otot. Namun, aksi insulin bersifat pleotropik dan
tersebar luas, demikian pula manifestasi resistensi insulin dan
hiperinsulinemia kompensasi terkait.3
otot
Penyerapan glukosa ke dalam otot pada dasarnya bergantung pada
insulin melalui GLUT 4, dan otot menyumbang sekitar 60-70% dari
penyerapan yang dimediasi insulin seluruh tubuh.34 Dalam keadaan
makan, insulin meningkatkan sintesis glikogen melalui aktivasi
glikogen sintase. Hal ini memungkinkan energi dilepaskan secara
anaerob melalui glikolisis, misalnya selama aktivitas otot yang intens.
Sel otot tidak bergantung pada glukosa (atau glikogen) untuk energi
selama keadaan basal, saat kadar insulin rendah. Insulin menekan
katabolisme protein sementara defisiensi insulin mendorongnya,
melepaskan asam amino untuk glukoneogenesis. Dalam kelaparan,
sintesis protein berkurang sebesar 50%.35 Meskipun data tentang
efek anabolik langsung dari insulin tidak konsisten, namun jelas
permisif, memodulasi status fosforilasi intermediet dalam jalur sintetik
protein. Dalam studi eksperimental, dosis insulin yang mempromosikan
sintesis protein secara signifikan lebih besar daripada dosis yang
dibutuhkan untuk menekan proteolisis. Insulin bersifat anabolik dalam
hubungannya dengan hormon pertumbuhan, IGF-1 dan asam amino
yang cukup.35 Pada resistensi insulin, sintesis glikogen otot terganggu;
ini tampaknya sebagian besar dimediasi oleh translokasi glukosa
intraseluler yang berkurang. Berkaitan dengan pergantian protein,
satu penelitian melaporkan tidak ada perbedaan antara penderita
diabetes tipe 2 yang resistan terhadap insulin dan kontrol, meskipun
ini mengorbankan hiperinsulinemia dalam studi klem euglikemik
hiperinsulinemia ini.36
Jaringan Adiposa
Transpor glukosa intraseluler ke adiposit dalam keadaan postprandial
bergantung pada insulin melalui GLUT 4; diperkirakan bahwa jaringan
adiposa menyumbang sekitar 10% insulin yang merangsang
pengambilan glukosa seluruh tubuh.34 Insulin merangsang
penyerapan glukosa, mempromosikan lipogenesis sambil menekan
lipolisis, dan karenanya aliran asam lemak bebas ke dalam aliran darah.
Karena adiposit tidak bergantung pada glukosa dalam keadaan basal,
energi intraseluler dapat disuplai oleh oksidasi asam lemak pada
keadaan defisiensi insulin, sambil melepaskan asam lemak bebas ke
dalam sirkulasi untuk penggunaan langsung oleh organ lain misalnya
jantung, atau hati. di mana mereka diubah menjadi badan keton.
Badan keton menyediakan substrat energi alternatif untuk otak selama
kelaparan berkepanjangan.30
Pada resistensi insulin, efeknya pada jaringan adiposa serupa, tetapi
di hati peningkatan fluks asam lemak bebas cenderung mendorong
produksi lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) hati37 sementara
ketogenesis biasanya tetap ditekan oleh hiperinsulinemia kompensasi.
Selain itu, karena aktivitas lipoprotein lipase bergantung pada insulin
dan terganggu oleh resistensi insulin, penyerapan trigliserida perifer
dari VLDL juga berkurang. Mekanisme ini berkontribusi pada
hipertrigliseridemia yang diamati dari resistensi insulin.38 Selain asam
lemak bebas, jaringan adiposa mengeluarkan sejumlah sitokin yang
memiliki efek sistemik pada resistensi insulin.
Ini termasuk IL-6, TNFÿ, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1),
angiotensinogen dan leptin yang berhubungan dengan peningkatan
resistensi insulin, dan adiponektin dengan penurunan resistensi
insulin. TNFÿ dan IL-6 mengganggu pensinyalan insulin, lipolisis dan
fungsi endotel . . Produksi IL-6 ditingkatkan oleh aktivasi sistem saraf
simpatis, misalnya stres.39 Depot jaringan adiposa berbeda dalam
responsnya terhadap insulin.35 Adiposit dari penderita diabetes dan
resisten insulin telah mengurangi translokasi GLUT 4, gangguan
pensinyalan intraseluler melalui penurunan gen IRS-1 dan ekspresi
protein, gangguan PIP-3 kinase dan Akt (protein kinase B) yang
distimulasi insulin.34
Hati
Sementara penyerapan glukosa ke dalam hati tidak bergantung pada
insulin, itu menyumbang sekitar 30% dari pembuangan glukosa yang
dimediasi insulin seluruh tubuh, 34 dengan insulin yang dibutuhkan
untuk memfasilitasi proses metabolisme utama. Melalui pensinyalan
intraseluler yang dijelaskan di atas, sintesis glikogen distimulasi
sementara sintesis protein dan metabolisme lipoprotein dimodulasi.30
Glukoneogenesis dan produksi badan keton dihambat.
Efek mitogenik insulin (dan hormon pertumbuhan) dimediasi melalui
produksi faktor pertumbuhan seperti insulin di hati dan berpotensi
melalui penekanan produksi sex-hormone binding globulin (SHBG).28
Meskipun pada defisiensi insulin, misalnya kelaparan, proses ini
dipengaruhi secara lebih seragam, hal ini belum tentu terjadi pada
resistensi insulin. Hiperinsulinemia kompensasi, resistensi insulin
diferensial, dan kebutuhan jaringan diferensial dapat memisahkan
proses ini.3 Resistensi terhadap
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 27
Machine Translated by Google
WilcoxG
efek metabolisme insulin menghasilkan peningkatan keluaran glukosa
melalui peningkatan glukoneogenesis (seperti pada kelaparan), namun,
tidak seperti kelaparan, hiperinsulinemia kompensasi menekan produksi
SHBG dan meningkatkan efek mitogenik insulin.
Perubahan dalam metabolisme lipoprotein merupakan manifestasi hati
utama dari resistensi insulin. Peningkatan pengiriman asam lemak bebas,
dan penurunan katabolisme VLDL oleh adiposit yang resisten terhadap
insulin, menghasilkan peningkatan kandungan trigliserida hati dan sekresi
VLDL.38 Sintesis protein C reaktif hati, fibrinogen dan PAI-1 diinduksi
sebagai respons terhadap pro-infl turunan adiposit sitokin ammatory seperti
TNFÿ dan IL-6. Insulin juga dapat meningkatkan ekspresi gen faktor VII.39
Endotelium dan Pembuluh Darah
Insulin dan aksinya memainkan peran penting dalam berbagai aspek
fungsi endotel, misalnya produksi oksida nitrat, sedangkan resistensi
insulin sangat terkait dengan disfungsi endotel. Apakah asosiasi ini kausal,
atau dimediasi oleh mekanisme umum, masih menunggu klarifikasi. Fungsi
sel endotel vaskular sangat penting untuk banyak aspek biologi
kardiovaskular, dengan disfungsi endotel terlihat pada tahap awal
aterosklerosis dan faktor risiko klinis yang terkait. Sel endotel tidak hanya
menyediakan lapisan fisik pembuluh darah tetapi juga mengeluarkan
berbagai faktor yang mempengaruhi tonus pembuluh darah, fungsi
trombosit, koagulasi dan fibrinolisis. Masalah klinis berkembang ketika
proses ini tidak seimbang.
Nitrit oksida (NO) adalah faktor utama dalam arteri besar yang memediasi
relaksasi yang bergantung pada endotel. Ini juga menghambat agregasi
trombosit, adhesi sel dan proliferasi sel otot polos.
NO disintesis dari L-arginine, molekul oksigen dan NADPH, melalui aktivitas
enzim endotel nitric oxide synthase (eNOS), dan kofaktornya
tetrahydrobiopterin, flavin adenine dinucleotide dan flavin mononucleotide.
Menariknya, arginin adalah secretatogue kuat untuk insulin dan ada jalur
umum terakhir untuk pensinyalan intraseluler dari eNOS dan insulin. Insulin
meningkatkan produksi tetrahydrobiopterin dengan menstimulasi enzim
biosintetik GTP cyclohydrolase, dan menstimulasi eNOS dengan fosforilasi
eNOS yang tidak bergantung kalsium pada residu serin dan treonin melalui
PIP-3 kinase dan Akt
(protein kinase B). Dengan demikian produksi oksida nitrat ditingkatkan.
Insulin juga mendorong pelepasan endotelin vasokonstriktor sementara
TNFÿ menurunkan ekspresi eNOS dan menginduksi pelepasan Faktor von
Willebrand. Pada resistensi insulin, kadar tetrahidrobiopterin berkurang,
jalur stimulasi eNOS diatur turun, dan respons vasodilator terhadap insulin
dan agonis kolinergik terganggu. Kemampuan insulin untuk menetralkan
defosforilasi Akt yang dimediasi TNFÿ dalam sel endotel juga hilang.
Asam lemak bebas, meningkat pada keadaan resisten insulin, juga
menghambat aktivitas eNOS, menurunkan produksi NO.
28 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
Hiperinsulinemia kompensasi yang menyertai resistensi insulin dikaitkan
dengan peningkatan kadar faktor koagulan pro seperti PAI-1. Faktor-
faktor ini dianggap berkontribusi pada peningkatan agregasi trombosit
yang terlihat pada keadaan resisten insulin. Sekresi endotelin 1 distimulasi
oleh insulin dan meningkat pada keadaan resisten insulin. Endotelin 1,
suatu vasokonstriktor kuat juga menghambat pensinyalan insulin melalui
PIP-3 kinase dan bersaing dengan NO yang mengakibatkan disfungsi
endotel.
Meskipun efek metabolik insulin dipengaruhi secara bervariasi pada
resistensi insulin, sifat mitogenik, yang dimediasi melalui jalur kinase MAP
(mitogen diaktifkan protein), tetap utuh. Efek mitogenik insulin pada
proliferasi sel otot polos endotel mungkin berkontribusi terhadap
aterosklerosis.33
Otak
Sementara otak tidak tergantung pada insulin sejauh menyangkut
penyerapan glukosa intraseluler, reseptor insulin telah terletak di otak dan
terkonsentrasi di bola penciuman, hipotalamus, hippocampus, 40 retina
dan pembuluh pleksus koroid, serta di daerah striatum dan korteks serebral
misalnya lobus temporal medial. Insulin diyakini bertindak sebagai
neuropeptida, terlibat dalam rasa kenyang, pengaturan nafsu makan,
penciuman, memori dan kognisi.41 Insulin dapat diangkut secara aktif dari
aliran darah atau disintesis secara lokal.
Insulin juga tampaknya bertindak melalui neurotransmiter dan peptida
pengatur nafsu makan lainnya. Leptin dan insulin tampaknya memiliki jalur
pensinyalan yang sama di hipotalamus.39 Ada dugaan adanya hubungan
potensial dengan penyakit Alzheimer, mengingat peran insulin dalam
fungsi kognitif normal dan dalam pengaturan protein prekursor amiloid dan
beta-amiloid itu sendiri.42 Kemungkinan bahwa sindrom yang terkait
dengan resistensi insulin di perifer, seperti obesitas dan diabetes tipe 2,
juga dapat dikaitkan dengan resistensi insulin di otak, dengan disregulasi
nafsu makan dan berat badan, sangat menarik.41
Pankreas
Sel ÿ pankreas memiliki reseptor untuk insulin dan IGF 1. Insulin mungkin
memiliki peran dalam mengatur sekresi insulin yang distimulasi oleh
glukosa, kemungkinan melalui sensor glukosa atau pertumbuhan sel ÿ.43
Reseptor
insulin hipofisis ditemukan di kelenjar hipofisis anterior44 dan ditemukan
berhubungan dengan ÿ endorphin, konsisten dengan peran dalam
pengaturan asupan makanan.45 Insulin bekerja bersamaan dengan
hormon lainnya. Insulin merangsang produksi hormon pertumbuhan dari
kelenjar hipofisis, yang pada gilirannya mendorong produksi IGF-1 oleh
hati.
Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
Ginjal
Ginjal tidak memerlukan insulin untuk transpor glukosa.
Reseptor insulin ditemukan di tubulus proksimal; insulin mengatur
transportasi mineral dan glukoneogenesis di ginjal.
Insulin terdegradasi di ginjal.46 In vivo, konsentrasi fisiologis insulin
mengurangi ekskresi natrium urin.47
Gonad
Reseptor insulin ditemukan di ovarium dan tampaknya memiliki peran
dalam meningkatkan steroidogenesis.48 Insulin dan IGF-1 bekerja
secara sinergis dengan FSH untuk meningkatkan produksi estrogen
oleh sel granulosa dan dengan LH untuk meningkatkan produksi
androgen oleh sel stroma tekak.49 Mereka juga memiliki telah
ditemukan pada testis tikus dimana insulin dapat bekerja secara
sinergis dengan LH pada steroidogenesis.50
Tulang
Insulin tampaknya anabolik dalam tulang. Reseptor insulin ditemukan
di osteoblas dan osteoklas. Insulin merangsang tulang
pembentukan oleh osteoblas dan juga dilaporkan menekan fungsi
osteoklas.51
Pengaruh Fisiologis pada Aksi Insulin dan Insulin
Perlawanan
Diet dan Kelaparan
Kadar insulin rendah pada keadaan basal, seperti selama kelaparan,
memfasilitasi mobilisasi asam lemak dan gliserol dari jaringan adiposa
dan asam amino dari otot.29 Sementara kadar insulin biasanya lebih
tinggi pada keadaan kenyang, derajat sensitivitas insulin dapat
dipengaruhi oleh komposisi dietnya. Konsumsi energi berlebih yang
kronis meningkatkan hiperinsulinemia dan resistensi insulin melalui
stimulasi sekresi insulin, sintesis trigliserida, dan akumulasi lemak
dengan regulasi penurunan reseptor insulin dan pensinyalan pasca
reseptor.17
Diet tinggi lemak cenderung dikaitkan dengan resistensi insulin,
khususnya yang berkaitan dengan lemak jenuh52 dan asam lemak
trans.53 Komposisi asam lemak dianggap berperan dalam
perkembangan resistensi insulin jangka panjang, melalui efek pada
komposisi lipid membran. . Asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang
memainkan peran fisiologis dalam menjaga fluiditas membran sel dan
pensinyalan sel; mereka juga memengaruhi ekspresi gen dan
merupakan ligan endogen untuk reseptor proliferator peroksisom.54
Studi epidemiologis melaporkan hubungan antara rasio asam lemak
omega 6 dengan omega 3 dan prevalensi diabetes tipe 2.55 Ada
beberapa penelitian eksperimental untuk mendukung hipotesis ini;
meskipun asam lemak omega-3 rantai panjang dalam dosis
farmakologis dianggap mengganggu toleransi glukosa,56 meta-analisis
tidak mengkonfirmasi hal ini.57
Diet tinggi karbohidrat umumnya dikaitkan dengan peningkatan
sensitivitas insulin dalam jangka pendek. Sekresi insulin tergantung
pada jenis dan bentuk fisik dari karbohidrat yang dikonsumsi.
Indeks glikemik (GI) suatu makanan mengacu pada area di bawah
kurva untuk konsentrasi glukosa darah versus waktu, relatif terhadap
dosis glukosa yang setara. GI lebih rendah di mana pencernaan,
penyerapan dan/atau konversi menjadi glukosa terjadi lebih lambat.
Tingkat sekresi insulin cenderung lebih rendah ketika GI rendah
makanan dikonsumsi. Tidak semua karbohidrat (dalam bentuk yang
dimurnikan) setara dalam respons insulinnya.58 Sebagai contoh,
fruktosa cenderung tidak menimbulkan respons insulin yang nyata
seperti glukosa. Overfeeding kronis dengan sukrosa telah dilaporkan
meningkatkan deposisi jaringan adiposa visceral pada hewan pengerat,
yang mungkin memiliki implikasi jangka panjang untuk resistensi
insulin.59 Sementara ada kekhawatiran bahwa diet karbohidrat tinggi
dapat memperburuk manifestasi klinis dari resistensi insulin.
sindrom, hal ini mungkin tergantung pada jenis karbohidrat dan asupan
serat makanan yang memiliki efek menguntungkan.60
Serat makanan memiliki efek tidak langsung pada sekresi dan kerja
insulin. Efek pada motilitas usus dan waktu transit, sekresi hormon
gastrointestinal misalnya GIP,61 GLP-1,62 dan fermentasi kolon yang
menghasilkan asam lemak rantai pendek yang menekan
glukoneogenesis hepatik, semuanya telah dilaporkan.63 Pati resisten,
yang tidak dicerna di usus halus tetapi lolos ke usus besar bertindak
sebagai substrat untuk fermentasi kolon (seperti serat makanan) dan
telah dilaporkan menurunkan glukosa post prandial dan respons
insulin, meningkatkan sensitivitas insulin seluruh tubuh, menurunkan
trigliserida dan HDL, meningkatkan rasa kenyang dan mengurangi
penyimpanan lemak.64
Konsumsi protein merangsang sekresi insulin, mendukung anabolisme;
itu mungkin memediasi efeknya pada rasa kenyang dengan cara ini.
Ini juga merangsang sekresi glukagon dari sel ÿ pankreas dan
mendorong glukoneogenesis.65
Konsumsi alkohol moderat telah dilaporkan meningkatkan peningkatan
insulin postprandial dan mengurangi peningkatan glukosa postprandial
setelah makan rendah karbohidrat.66 Studi populasi melaporkan kurva
berbentuk U sehubungan dengan tingkat konsumsi alkohol dan
resistensi insulin.67
Mikronutrien yang berpotensi penting termasuk seng, kromium, dan
mungkin besi. Seng tampaknya penting dalam biosintesis dan sekresi
insulin, dan terkonsentrasi di pankreas. Defisiensi kromium telah
dikaitkan dengan intoleransi glukosa dan resistensi insulin pada pasien
dengan nutrisi parenteral jangka panjang, meskipun pekerjaan di
bidang ini terhambat oleh kesulitan dalam pengukuran yang akurat
dari konsentrasi jejak elemen ini dalam cairan tubuh.68 Bentuk aktif
kromium adalah oligopeptida yang disebut chromomodulin yang
meningkatkan aktivitas tirosin kinase dari
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 29
Machine Translated by Google
WilcoxG
reseptor insulin. Ion kromium diangkut dalam aliran darah pada
transferin.69 Akumulasi besi dikaitkan dengan gangguan sensitivitas
insulin dan diabetes tipe 2, dan ciri-ciri sindrom metabolik.70 Apakah
efek merugikan dari akumulasi besi diperparah oleh potensi efek
merusak yang dihasilkan pada kromium metabolisme memiliki
belum ditangani. Selain efek nutrisi
komponen diet, makanan individu dan fitokimia komponennya juga
dapat mempengaruhi sekresi dan kerja insulin.71-73.
Latihan & Aktivitas Fisik
Sejak pengamatan luar biasa Chauveu & Kaufman di
1887 bahwa “Ketika seekor kuda mengunyah jerami, konsentrasi
glukosa dalam darah yang menguras otot masseternya secara
substansial menurun” 74 banyak bukti mendukung peran olahraga
dalam meningkatkan sensitivitas insulin dan hasil yang bermanfaat
dalam keadaan resisten insulin. Studi epidemiologis seperti US
Physicians Health Study telah melaporkan penurunan substansial
dalam risiko relatif diabetes tipe 2 dengan aktivitas fisik teratur
seumur hidup.75 Uji klinis terkontrol acak berskala besar seperti
Diabetes Prevention
Program76 dan Studi Pencegahan Finlandia77 menunjukkan
penurunan 58% dalam perkembangan gangguan toleransi glukosa
menjadi diabetes tipe 2 dengan modifikasi gaya hidup intensif yang
mencakup minimal 20-30 menit olahraga per hari.
Latihan akut meningkatkan translokasi GLUT 4 menjadi sarcolemmal
membran, sedangkan latihan olahraga kronis meningkatkan ekspresi
mRNA Glut 4.78 Selain mekanisme yang bergantung pada insulin ini,
peningkatan penyerapan glukosa ke dalam otot yang berolahraga
terjadi melalui mekanisme independen insulin ganda.79 Latihan
olahraga tampaknya meningkatkan sensitivitas insulin dengan
meningkatkan pensinyalan insulin pasca-reseptor; 80 peningkatan
transportasi glukosa yang dimediasi insulin tampaknya terkait dengan
peningkatan transduksi sinyal pada tingkat protein IRS dan PI 3-kinase.79 progesteron, estradiol dan kortisol, yang bertindak sebagai hormon
menekankan
Resistensi insulin biasanya terlihat pada stres katabolik penyakit
parah dengan implikasi morbiditas dan mortalitas.
Mekanisme termasuk aktivasi aksis hipotalamo-hipofisis adrenal
(HPA) yang menghasilkan peningkatan nyata hormon pengatur,
serta efek sitokin inflamasi.81 Yang terakhir merusak pensinyalan
reseptor insulin di otot rangka, hati, dan jaringan adiposa; zat antara
seperti IkB kinase, MAP kinase, ceramide, dan ganglioside GM3
memengaruhi beberapa jalur transduksi sinyal utama. Contoh penting
termasuk penghambatan aktivitas reseptor insulin kinase melalui
fosforilasi serin IRS-1, dengan efek hilir pada PI-3 kinase, dan dengan
demikian translokasi GLUT 4, serta efek langsung pada PI-3 kinase,
Akt/protein kinase B dan protein kinase C.82 Signifikansi potensi
kronis
30 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
stres psikososial dalam perkembangan sindrom metabolik baru-baru
ini ditinjau.83
Tidur dan Kurang Tidur
Kurang tidur akut pada orang dewasa muda yang sehat telah
dilaporkan meningkatkan konsentrasi glukosa darah puasa dalam
hubungannya dengan perubahan sekresi kortisol diurnal dan berkurangnya
variabilitas denyut jantung.84 Efek ini menunjukkan peningkatan
sekresi hormon counter-regulatory melalui hyper-arousal dengan
aktivasi aksis adrenal hipotalamus-hipofisis.85 Ada juga kumpulan
bukti bahwa kurang tidur kronis dapat berdampak pada insulin dan
resistensi insulin. Studi epidemiologi baru-baru ini melaporkan bahwa
berkurangnya durasi tidur dikaitkan dengan peningkatan BMI.86
Kurang tidur dikaitkan dengan penurunan konsentrasi plasma leptin,
hormon peptida adiposit yang mengatur massa lemak dan nafsu
makan, dan peningkatan konsentrasi ghrelin, yang meningkatkan
nafsu makan.87 Hormon pertumbuhan adalah disekresikan selama
tidur gelombang lambat, tidur menurun dengan bertambahnya usia88
dan defisiensi hormon pertumbuhan pada orang dewasa telah
dikaitkan dengan adipositas sentral dan resistensi insulin,89 tetapi
apakah kurang tidur bekerja melalui mekanisme ini tidak ditetapkan
dengan jelas.
Apnea tidur obstruktif (OSA), di mana gangguan tidur diakibatkan
oleh obstruksi pernapasan selama tidur, dikaitkan dengan gangguan
toleransi glukosa terlepas dari adipositas,90 dan membaik dengan
perawatan tekanan jalan napas positif terus menerus91 tetapi apakah
ini karena resolusi hipoksia dan hiperkapnia, atau untuk efek pada
kualitas tidur, tidak jelas.
Kehamilan
Kehamilan normal ditandai dengan resistensi insulin yang terbesar
pada trimester ketiga. Ini tampaknya merupakan respons adaptif,
mengalihkan glukosa dan lipid ke janin yang sedang berkembang92
dan berpikir karena efek gabungan dari laktogen plasenta manusia,
kontra-regulasi terhadap insulin.
Berlebihan dari resistensi insulin biasanya terlihat pada kehamilan
dikaitkan dengan diabetes mellitus gestasional dan hipertensi
gestasional.93
Obesitas
Peningkatan jaringan adiposa, terutama di tubuh bagian atas atau
deposisi “android”, pertama kali dikaitkan dengan diabetes dan
penyakit pembuluh darah oleh ahli endokrin Perancis Jean Vague
pada tahun 1956.94 Resistensi insulin meningkat dengan
meningkatnya indeks massa tubuh, lingkar pinggang dan khususnya
rasio pinggang- pinggul 0,95 Ini mencerminkan peningkatan adipositas
terutama peningkatan kadar jaringan adiposa visceral. Jaringan
adiposa visceral mengacu pada lemak intra perut di sekitar usus dan berkorelasi d
gemuk. Jaringan adiposa visceral memiliki karakteristik metabolik
yang berbeda dengan lemak subkutan. Ini lebih aktif secara metabolik
sehubungan dengan pergantian asam lemak bebas; yang meningkat
Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
fluks asam lemak bebas meningkatkan resistensi insulin pada tingkat sel
dan meningkatkan produksi VLDL hati.35 Pre adiposit omental telah
meningkatkan aktivitas 11-ÿ hidroksisteroid dehidrogenase tipe 1, awalnya
diduga meningkatkan resistensi insulin melalui efek glukokortikoid aktif yang
diproduksi secara lokal, melalui konversi kortison menjadi kortisol, meskipun
signifikansi temuan in vivo ini masih diperdebatkan.96
Jaringan adiposa menghasilkan sejumlah sitokin yang dikaitkan dengan
resistensi insulin, termasuk sitokin dengan aktivitas pro-inflamasi misalnya
TNFÿ, interleukin, dan PAI-1. Ada perbedaan regional dalam produksi sitokin
adiposit. Menariknya laporan baru-baru ini menunjukkan peningkatan
resistensi insulin dengan aspirin dosis tinggi, mendukung hipotesis penulis
mengenai peran serine kinase IkB kinase-ÿ (IKK-Eÿ) sebagai mediator
resistensi insulin intraseluler pada otot. Resistensi insulin otot terkait
dengan peningkatan trigliserida intramyoseluler, berasal dari lipolisis jaringan
adiposa.97.
Resistensi insulin yang terlihat pada obesitas diyakini terutama melibatkan
otot dan hati, dengan peningkatan asam lemak bebas turunan adiposit yang
mendorong akumulasi trigliserida dalam jaringan ini.97 Hal ini lebih mungkin
terjadi pada adiposit yang resisten terhadap insulin.32 Fluks asam lemak
bebas lebih besar dari visceral jaringan adiposa dan lebih mungkin pada
orang-orang dengan resistensi insulin adiposit yang dimediasi secara
genetik.98 Meskipun perbedaan individu dalam efek peningkatan adipositas
ada, penambahan berat badan memburuk dan penurunan berat badan
meningkatkan resistensi insulin pada mereka yang memiliki kecenderungan demikian.99
bentuk kanker, dan sleep apnea.3
Pengaruh farmakologis terhadap Tindakan Insulin dan Insulin
Perlawanan
Berbagai agen farmakologis telah dikaitkan dengan gangguan toleransi
glukosa. Agen antihipertensi seperti diuretik dan ÿ-blocker, kortikosteroid,
kontrasepsi oral, asam nikotinat dan agen antipsikotik telah dilaporkan
mengganggu toleransi glukosa100,101 seperti halnya anti-retroviral protease
inhibitor yang digunakan untuk mengobati infeksi human immunodeficiency
virus.102 Mekanismenya bervariasi ; ÿ-blocker merusak sekresi insulin dari
pankreas dengan blokade ÿ-adrenoceptors, diuretik thiazide dianggap
bekerja dengan mengurangi kadar kalium, kortikosteroid dan kontrasepsi
oral memiliki aktivitas hormonal kontra-regulasi,101 dan inhibitor protease
HIV-1 menghasilkan lipodistrofi parsial . dengan hilangnya lemak subkutan
perifer dan akumulasi jaringan adiposa tubuh yang menyebabkan resistensi
insulin.102
Selain insulin itu sendiri, sejumlah agen digunakan secara terapeutik untuk
memodulasi kerja insulin. Ini termasuk sulfonilurea, yang menstimulasi
sekresi insulin dari sel ÿ melalui aktivasi reseptor sulfonilurea yang
berdampingan dengan saluran K+ -ATP pada membran sel.12 Mereka
digunakan dalam tipe
2 diabetes di mana sisa fungsi sel ÿ ada. Agen lain bertindak dengan
mengurangi resistensi insulin. Metformin, sebuah biguanida, mengurangi
keluaran glukosa hati dan pada tingkat yang lebih rendah resistensi insulin
perifer dan digunakan pada diabetes tipe 2 dan sindrom ovarium polikistik
(PCOS). Tindakan selulernya kurang dicirikan dengan baik. Baru-baru ini,
kelas agonis untuk reseptor gamma proliferator peroksisom telah tersedia
dan agen ini lebih kuat daripada metformin dalam mengurangi resistensi
insulin perifer. Mereka mempromosikan diferensiasi adiposit subkutan dan
mendukung redistribusi trigliserida dari depot lemak adiposa hati dan visceral
ke perifer. Mereka meningkatkan resistensi insulin di jaringan adiposa tetapi
tidak di otot. Thiazolidinediones seperti rosiglitazone dan pioglitazone
digunakan pada diabetes tipe 2103 dan telah efektif pada PCOS.28 Namun,
ada kekhawatiran mengenai keamanan thiazolidinediones pada kehamilan;
apalagi hasil kehamilan jangka panjang dari semua agen sensitisasi insulin
ini, termasuk metformin, tidak diketahui.104
Sindrom Resistensi Insulin Sindrom
resistensi insulin menjelaskan sekelompok kelainan yang lebih sering terjadi
pada individu yang resisten insulin. Ini termasuk intoleransi glukosa,
dislipidemia, disfungsi endotel dan peningkatan faktor prokoagulan,
perubahan hemodinamik, peningkatan penanda inflamasi, metabolisme
asam urat abnormal, peningkatan sekresi testosteron ovarium dan gangguan
pernapasan saat tidur. Sindrom klinis yang terkait dengan resistensi insulin
termasuk diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular , hipertensi esensial,
sindrom ovarium polikistik, penyakit hati berlemak non-alkohol, beberapa
Sindrom Klinis Terkait dengan Resistensi Insulin Diabetes tipe 2 dan
Sindrom Metabolik akan menjadi sindrom klinis yang paling umum terkait
dengan resistensi insulin. Lainnya termasuk hipertensi, PCOS, penyakit hati
berlemak non-alkohol, beberapa bentuk kanker dan OSA,3 yang oleh
beberapa penulis dianggap sebagai komponen dari sindrom metabolik itu
sendiri. Ada juga kondisi yang relatif umum di mana resistensi insulin
merupakan fenomena sekunder; ini termasuk penyakit akut, sirosis hati,
gagal ginjal, kehamilan, hipertiroidisme, penyakit Cushing dan sindrom
Cushing serta acromegaly dan phaeochromocytoma yang kurang umum.26
Dalam banyak dari ini, resistensi insulin disebabkan peningkatan produksi
hormon counter-regulatory . .
Namun ada juga sejumlah besar kelainan yang jarang terjadi di mana
resistensi insulin merupakan gambaran klinis utama.28,105 (Tabel 3)
Meskipun jarang terjadi secara individual, kondisi ini dapat memberikan
wawasan tentang mekanisme resistensi insulin di tempat lain. Biasanya
mereka ditandai dengan gangguan pada sistem organ dimana aksi insulin
memainkan peran penting.
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 31
Machine Translated by Google
WilcoxG
Kondisi Jarang Terkait dengan Resistensi Insulin
Lipodistrofi mewakili sekelompok kelainan yang ditandai dengan
kurangnya jaringan adiposa subkutan, yang dapat diwariskan atau
didapat (misalnya sekunder akibat pengobatan dengan penghambat
protease untuk HIV). Mereka terkait dengan akumulasi lemak di hati
dan otot dan resistensi insulin. Pencangkokan simpanan jaringan
adiposa subkutan telah terbukti meningkatkan resistensi insulin pada
model hewan dari gangguan ini. Untuk
ulasan terbaru tentang topik ini lihat Garg & Misra.106
Gangguan metabolisme yang diturunkan seperti gangguan mitokondria
dan penyakit penyimpanan glikogen mempengaruhi otot dan hati pada
khususnya, dan masing-masing berhubungan dengan diabetes dan
resistensi insulin. Pada gangguan mitokondria sering terjadi kegagalan
pankreas yang mencerminkan kegagalan pembentukan energi sel ÿ
yang berkontribusi terhadap perkembangan diabetes; 107 namun
gangguan oksidasi asam lemak mungkin
berkontribusi terhadap defek pada aksi insulin pada tingkat seluler.97
Menariknya, pasien diabetes dengan MELAS (Myoclonus, Elipepsy,
Lactic Acidosis, dan Stroke-like episode) terlihat lebih baik dengan diet
tinggi lemak,108 tetapi juga diet rendah karbohidrat, yang meminimalkan
akumulasi laktat akibat metabolisme piruvat yang tidak sempurna di
Siklus Kreb. Baru-baru ini peningkatan lipid intramioseluler dan
penurunan fosforilasi mitokondria telah dilaporkan pada keturunan
pasien dengan diabetes tipe 2 yang resistan terhadap insulin,
menunjukkan disfungsi mitokondria halus mungkin lebih luas pada
gangguan ini. Pada penyakit penyimpanan glikogen tipe I, manifestasi
dewasa mencolok secara klinis untuk tumpang tindih mereka dengan
Sindrom Metabolik.105 Resistensi insulin dalam kelompok ini baru-baru
ini telah didokumentasikan,110 dan kemungkinan berhubungan dengan
akumulasi lemak hati yang terjadi pada kondisi ini.
Topik sindrom genetik yang menyebabkan diabetes, termasuk yang
menyebabkan resistensi insulin, telah ditinjau secara ekstensif oleh
Scheuner et al.111
Tabel 3. Kelainan genetik yang jarang terkait dengan resistensi
insulin.26,29
Sindrom Down
Sindrom Turner
Sindrom Klinefelter
Thalassemia
Haemochromatosis
Lipodystrophy
Progeria
Chorea Huntington
Myotonic dystrophy
Ataksia Friedrich
Sindrom Laurence-Moon-Biedel
Penyakit penyimpanan glikogen tipe I & III
Gangguan mitokondria (?)
32 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
Kondisi Umum Terkait dengan Resistensi Insulin
Diabetes Tipe 2 (T2DM)
Mengikuti karya perintis oleh Bornstein112 dan karya pemenang
Hadiah Nobel dari Yalow dan Berson,113 tes insulin pertama menjadi
tersedia secara luas pada akhir 1960-an;28 kemudian dikonfirmasi
bahwa pasien diabetes dengan apa yang disebut atau onset maturitas
atau diabetes tipe 2 memiliki kadar insulin plasma normal atau
meningkat. Resistensi insulin dilaporkan menjadi ciri khas T2DM pada
awal tahun 1970-an.3 Ketidakmampuan progresif sel ÿ untuk
mengkompensasi resistensi insulin yang ada dengan hiperinsulinemia
yang cukup, menandakan onset klinis dari gangguan ini.3 Sementara
studi kembar
dan analisis keterkaitan konsisten dengan komponen genetik yang
kuat dalam perkembangan diabetes tipe 2, beberapa dekade penelitian
gagal mengidentifikasi kelainan genetik yang dominan pada sebagian
besar kasus.26 Etiologi T2DM dianggap poligenik, dengan faktor
lingkungan ditumpangkan pada kecenderungan dasar ini.
Resistensi insulin biasanya mendahului perkembangan diabetes dan
umumnya ditemukan pada kerabat tingkat pertama yang tidak
terpengaruh.28 Morbiditas gangguan ini berhubungan dengan tingkat
keparahan hiperglikemia dan konsekuensi metabolik dari resistensi
insulin itu sendiri. Defek utama pada aksi insulin tampak pada sel otot
dan adiposit, dengan gangguan translokasi GLUT 4 yang menyebabkan
gangguan transpor glukosa yang diperantarai insulin.28
Hiperinsulinemia kompensasi berkembang pada awalnya, tetapi fase
pertama sekresi insulin hilang pada awal gangguan.
Stres lingkungan dan fisiologis tambahan seperti kehamilan,
penambahan berat badan, aktivitas fisik dan obat-obatan dapat
memperburuk resistensi insulin. Karena sel ÿ gagal mengkompensasi
resistensi insulin yang ada, gangguan toleransi glukosa dan diabetes
berkembang. Saat kadar glukosa meningkat, fungsi sel ÿ semakin
memburuk, dengan penurunan sensitivitas terhadap glukosa dan
hiperglikemia yang memburuk. Massa sel pulau pankreas dilaporkan
berkurang ukurannya pada pasien diabetes; faktor humoral dan
endokrin mungkin penting dalam mempertahankan massa sel islet.11
Berbeda dengan sebagian besar bentuk diabetes tipe 2, dasar genetik
dari Maturity Onset diabetes of the Young (MODY) telah dicirikan
dengan baik dan berhubungan dengan defek pada glukokinase, maka
intraseluler transpor glukosa.26
Sindrom Metabolik
Pengamatan awal Jean Vague pada tahun 1950-an ditemukan kembali
sekitar tiga dekade kemudian, ketika pada tahun 1988 diusulkan bahwa
individu dengan intoleransi glukosa, peningkatan trigliserida, kolesterol
HDL rendah, dan hipertensi esensial berada pada risiko kardiovaskular
yang sangat meningkat. Hubungan yang mendasari dengan insulin
perlawanan tidak sepenuhnya dihargai
Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
pada saat itu dan awalnya disebut sebagai Sindrom X, tetapi
kemudian sebagai Sindrom Metabolik. Panel Perawatan Dewasa
III dari Panel Penasihat Kolesterol Nasional mendefinisikan
sindrom metabolik sebagai "konstelasi faktor risiko lipid dan non
lipid yang berasal dari metabolisme". Kriteria diagnostik mereka
untuk sindrom metabolik memerlukan tiga hal berikut:
Obesitas perut
Pria: lingkar pinggang >40 inci (102 cm)
Wanita: lingkar pinggang >35 inci (88 cm)
Glukosa puasa ÿ 110 <126 mg/dL (6.1-7.0 mmol/L)
Tekanan darah ÿ 130/80 mmHg
Trigliserida >150 mg/dL (>1,7 mmol/L)
kolesterol HDL
Pria <40 mg/dL (<1,0 mmol/L)
Wanita <50 mg/dL (<1,3 mmol/L)
Diperkirakan bahwa di Amerika Serikat sekitar 25%
orang dewasa memiliki sindrom.3 Selain predisposisi genetik
yang mendasari resistensi insulin, aktivitas fisik dan kelebihan
asupan energi dianggap sebagai faktor risiko utama, dengan
kontribusi yang tidak diketahui dari faktor lain seperti
stres kronis114 dan kurang tidur.115
Dislipidemia
Kelainan lipid yang berhubungan dengan resistensi insulin
mempengaruhi semua fraksi lipid. Mereka dicirikan oleh
peningkatan kadar trigliserida puasa, peningkatan lipoprotein
sisa kaya trigliserida postprandial, kolesterol HDL rendah, dan
partikel LDL padat kecil. Pola ini berkorelasi kuat dengan risiko
kardiovaskular, dan pengobatan menurunkan risiko ini.3
Apolipoprotein B (apo B) biasanya dikaitkan dengan kolesterol
LDL; namun, pada dislipidemia aterogenik yang resistan terhadap
insulin, sebagai respons terhadap peningkatan pengiriman asam
lemak bebas ke hati, terjadi kelebihan produksi apo B dan
peningkatan sintesis trigliserida VLDL. Ini termasuk partikel VLDL
yang mengandung apo B. Kadar kolesterol HDL yang rendah
merupakan faktor risiko independen untuk penyakit kardiovaskular;
HDL rendah yang terlihat pada dislipidemia aterogenik
berhubungan dengan ukuran partikel HDL yang berkurang.
Ukuran partikel HDL yang rendah berkaitan dengan pertukaran
trigliserida VLDL untuk ester kolesterol dalam LDL dan HDL
melalui protein transfer ester kolesterol. Ketika trigliserida dalam
LDL dan HDL menjalani hidrolisis, LDL dan HDL terdeplesi
kolesterol kecil tetap ada.116 Partikel LDL padat kecil dilaporkan
lebih aterogenik mungkin karena kecenderungannya yang
meningkat terhadap oksidasi dan proporsi apo B yang lebih
besar. Dibandingkan dengan non-insulin keadaan resisten, kadar
kolesterol LDL tertentu mewakili jumlah apo B yang lebih besar
yang mengandung partikel LDL padat kecil dan ini meningkatkan risiko.107
Hipertensi
Hipertensi esensial telah dikaitkan dengan resistensi insulin
hingga 50% kasus.117 Terdapat korelasi yang kuat antara
tekanan darah dengan berat badan. Signifikansi resistensi insulin
pada hipertensi masih menjadi kontroversi, karena 50% hipertensi
esensial tampaknya tidak memiliki resistensi insulin. Mekanisme
yang diusulkan termasuk peningkatan retensi natrium ginjal dan
peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik dari hiperinsulinemia
kompensasi. Namun disfungsi endotel dari resistensi terhadap
pembentukan oksida nitrat yang dimediasi insulin dianggap
memiliki signifikansi yang lebih jelas.118,119
PCOS
Bukti yang meyakinkan menghubungkan resistensi insulin dengan
patogenesis ini, kelainan endokrin yang paling umum pada wanita
premenopause.3 Keparahan defek genetik pada sensitivitas
insulin mungkin dapat menentukan kemungkinan berkembangnya
PCOS untuk indeks massa tubuh tertentu. Defek transduksi
sinyal insulin yang ditentukan secara genetik telah dijelaskan
pada PCOS, dengan resistensi insulin mendahului manifestasi
klinis. Kerusakan lebih lanjut pada insulin
sensitivitas terjadi dengan percepatan pertumbuhan remaja dan
perkembangan obesitas.120 Disfungsi ovarium berkaitan dengan
efek kompensasi hiperinsulinemia yang meningkatkan sekresi LH
hipofisis dan produksi androgen oleh sel-sel teka ovarium.
Aromatisasi androgen dalam pengaturan obesitas meningkatkan
produksi estrogen, selanjutnya merusak fungsi aksis gonad
hipotalamo-hipofisis.
Hiperinsulinemia juga menekan produksi SHBG oleh hati,
selanjutnya meningkatkan androgen bebas. Peningkatan
androgen pada gilirannya semakin memperburuk resistensi
insulin.120 Modalitas terapi yang mengurangi resistensi insulin
biasanya menghasilkan perbaikan fungsi ovarium. Ini termasuk
penurunan berat badan, olahraga, dan agen farmakologis yang
peka terhadap insulin seperti metformin dan troglitazone.28
Penyakit Hati Berlemak Nonalkohol (NAFLD)
NAFLD semakin dikenal dengan berbagai negara yang
melaporkan tingkat prevalensi 10-24% dari populasi umum;
namun di antara orang gemuk, 50-75% terpengaruh. 25-50%
anak obesitas terkena dampaknya. NAFLD dapat berkembang
menjadi steatohepatosis non-alkohol, steatohepatitis, fibrosis
atau sirosis, yang menunjukkan peningkatan kerusakan hati.
Selama masa tindak lanjut 3,5-11 tahun, 28% pasien dengan
NAFLD mengalami kerusakan hati yang progresif.121 Resistensi
insulin perifer pada lemak dan otot menyebabkan peningkatan
pengiriman asam lemak bebas ke hati, meningkatkan sintesis
trigliserida. Perlemakan hati berkembang ketika sintesis trigliserida
hati melebihi sintesis hati dan ekspor trigliserida VLDL.3
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 33
Machine Translated by Google
WilcoxG
Kanker
Resistensi insulin dengan hiperinsulinemia kompensasi telah terlibat
dalam etiologi kanker tertentu, termasuk kanker usus besar,
endometrium, mungkin sel pankreas dan ginjal122 dan kanker
payudara.3 Dalam kasus kanker kolon diusulkan bahwa resistensi
insulin menyebabkan hiperinsulinemia dengan peningkatan IGF. -1
tingkat mempromosikan proliferasi sel epitel usus; perubahan pada
NF-ÿB dan pensinyalan reseptor teraktivasi proliferator peroksisom
juga dapat memengaruhi kinetika kolonosit.123 Selain efek mitogenik
insulin itu sendiri, efek resistensi insulin pada fungsi ovarium dan
metabolisme hormon seks, bersama dengan tingkat SHBG yang
rendah berpotensi meningkatkan bio- tingkat hormon yang tersedia,
juga dapat berkontribusi terhadap karsinogenesis.124
OSA
OSA umumnya dianggap sebagai komplikasi obesitas yang
dimanifestasikan oleh obstruksi mekanis pada saluran pernapasan
bagian atas saat tidur. Namun ada beberapa bukti yang menunjukkan
bahwa OSA mungkin merupakan kondisi sistemik yang berhubungan
dengan resistensi insulin.3 Namun fragmentasi tidur dan hyperarousal
yang dihasilkan dapat meningkatkan resistensi insulin melalui
aktivasi aksis HPA.125 Hiperaktivitas sistem saraf simpatik juga
telah dilaporkan pada OSA.126 Pengobatan OSA dengan nasal
continuous positive airway pressure secara istimewa menurunkan
jaringan adiposa viseral.127 Meskipun studi ini tidak
mengesampingkan resistensi insulin sebagai kontributor OSA, ada
beberapa mekanisme, yang dijelaskan di atas, dimana OSA
mungkin berkontribusi terhadap resistensi insulin.
Pengukuran Insulin dan Resistensi Insulin
Ada berbagai pendekatan untuk penilaian laboratorium terhadap
resistensi insulin. Selama bertahun-tahun, kota spesifik yang
terbatas dari radio-immunoassay lama yang bereaksi silang dengan
proinsulin telah mengurangi kredibilitas pengukuran resistensi
insulin dalam pengaturan klinis. Tes saat ini telah meningkatkan
kota dan presisi tertentu. Tinjauan komprehensif tes insulin berada
di luar cakupan tinjauan ini dan pembaca didorong untuk
berkonsultasi dengan Sapin128 dalam hal ini. Resistensi insulin
dapat diukur dengan melihat langsung pengambilan glukosa yang
dimediasi insulin pada keadaan basal atau pascastimulasi, dengan
menyimpulkan dari konsentrasi relatif glukosa dan insulin, atau
dengan melihat penanda pengganti tindakan insulin.
Metode penelitian
Metode yang paling diterima untuk mengukur resistensi insulin
terbatas pada pengaturan penelitian karena invasi dan
kompleksitasnya. Studi penjepit secara khusus mengukur
penyerapan glukosa yang dimediasi insulin dalam kondisi terkontrol.
Ini termasuk klem euglikemik (dianggap sebagai standar emas) dan
klem hiperinsulinemia. Kurang invasif adalah tes sensitivitas insulin
dan tes toleransi insulin pendek. Pelajari segera
34 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
metode termasuk penilaian resistensi insulin berdasarkan
pemodelan matematika meliputi Homeostasis Assessment Model
(HOMA)129 dan Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
(QUICKI), Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment
(CIGMA), Tes Toleransi Glukosa Intravena Sampel Sering dan
pemodelan minimal.
Metode-metode ini telah diulas baru-baru ini.130
Metode Klinis
Sebagian besar metode yang diuraikan di atas memiliki penerapan
yang terbatas dalam pengaturan klinis. Pendekatan yang paling
banyak digunakan adalah mengukur insulin plasma puasa.
Sementara informasi tambahan dapat diperoleh dengan HOMA dan
QUICKI, dengan memasukkan glukosa puasa simultan ke dalam
persamaan, telah diperdebatkan bahwa sebagian besar varian
resistensi insulin tercermin dalam tingkat insulin saja.131 Belfi ore
et al telah mengembangkan Sensitivitas Insulin Indeks berdasarkan
insulin basal dan yang diinduksi OGTT, glukosa dan kadar asam
lemak bebas; ini adalah ukuran praktis resistensi insulin seluruh
tubuh dalam pengaturan klinis dan unik dalam mengukur sensitivitas
terhadap penekanan kadar asam lemak bebas yang dimediasi insulin.
Mereka dapat diterapkan pada kadar glukosa dan insulin basal atau
pasca OGTT. Meskipun metode ini dilakukan dalam kondisi
fisiologis, tidak seperti teknik klem euglikemik, penulis melaporkan
nilai r sebesar 0,93 hingga 0,99 untuk korelasi antar metode.132
Ukuran Fungsional Resistensi Insulin
Pendekatan lain adalah untuk mengidentifikasi pasien resisten
insulin, berdasarkan penanda fungsional resistensi insulin.
McLoughlin et al mampu mengidentifikasi individu yang resisten
terhadap insulin dari kohort yang kelebihan berat badan dengan
melihat konsentrasi trigliserida plasma, rasio trigliserida terhadap
konsentrasi kolesterol lipoprotein densitas tinggi dan konsentrasi
insulin. Dengan menggunakan titik potong 1,47 mmol/L untuk
trigliserida, 1,8 mmol/L untuk rasio kolesterol lipoprotein densitas
tinggi trigliserida dan 109 pmol/L (16 mIU/L) untuk insulin, mereka
mencapai sensitivitas dan spesifikasi yang sebanding dengan
Pengobatan Dewasa Panel III untuk mendiagnosa sindrom metabolik.133
Komentar Penutup Satu
abad atau lebih sejak penelitian di bidang ini dimulai dengan
sungguh-sungguh, baik signifikansi maupun minat medis dan ilmiah
di bidang ini tidak berkurang. Alih-alih, globalisasi yang cepat,
urbanisasi, dan industrialisasi telah melahirkan epidemi obesitas,
diabetes, dan penyakit penyerta yang menyertainya, karena
ketidakaktifan fisik dan makanan "kenyamanan" membuka tabir sifat
genetik predisposisi laten. Mekanisme biologis rumit dan rumit dan
tidak sepenuhnya dipahami.
Namun, mundur selangkah, kita mungkin perlu mempertimbangkan
perubahan sosial yang dramatis di abad yang lalu sehubungan
dengan aktivitas fisik, pola makan, pekerjaan, sosialisasi, dan pola tidur.
Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
Selain tantangan yang tersisa dalam mengungkap faktor
genetik dan mekanistik, mungkin tantangan yang lebih besar
adalah secara kreatif, untuk menyesuaikan gaya hidup
kontemporer dengan susunan genetik dan kebutuhan fisiologis kita.
Kepentingan bersaing: tidak ada yang diumumkan.
Referensi
1.Organisasi Kesehatan Dunia. Obesitas: Mencegah dan
Mengelola Laporan Epidemi Global dari Seri Laporan
Teknis Konsultasi WHO. Organisasi Kesehatan Dunia,
Jenewa 2000.
2. Cefalu WT. Resistensi insulin: konsep seluler dan klinis. Exp
Bio Med (Maywood). 2001;226:13-26.
3. Reaven G. Sindrom metabolik atau sindrom resistensi
insulin? Beda nama, beda konsep, beda tujuan. Endocrinol
Metab Clin North Am.2004;33:283-303.
4. Bliss M. Sejarah Insulin Diabetes Care. 1993;16: Supl
3:4-7.
5.Rumah PD. Terapi insulin. Dalam: Alberti KGMM, Zimmet P,
editor Defronzo RA & editor Keen H (Hon) International
Textbook of Diabetes Mellitus ( edisi ke-2)
John Wiley & Sons, New York; 1997 hal. 899-928.
6. Dodson G, Steiner D. Peran perakitan dalam biosintesis
insulin. Curr Opin Struktur Biol. 1998;8:189-94.
7. Schroder D, Teknologi Zuhlke H. Gene, karakterisasi gen
insulin dan hubungannya dengan penelitian diabetes.
Endokrinologi. 1982;79:197-209.
8. Malaise WJ. Biosintesis dan sekresi insulin in vitro.
Di dalam: Editor Alberti KGMM, Zimmet P, Defronzo RA
& Keen H (Hon). International Textbook of Diabetes
Mellitus ( edisi ke-2) John Wiley & Sons, New York; 1997
hal. 315-36.
9. Porksen N, Hollingdal M, Juhl C, Butler P, Veldhuis JD,
Schmitz O. Sekresi insulin berdenyut: deteksi, regulasi,
dan peran dalam diabetes. Diabetes. 2002;51 Supl
1:S245-54.
10. Bratanova-Tochkova TK, Cheng H, Daniel S, dkk.
Mekanisme pemicu dan augmentasi, kumpulan granula,
dan sekresi insulin bifasik. Diabetes 2002;51 Supl.
1:S83-90.
11. Nielsen JH, Galsgaard ED, Moldrup A, dkk.Pengaturan
massa sel beta oleh hormon dan faktor pertumbuhan
Diabetes. 2001;50 Supl 1:S25-9.
12. De Lonlay, Saudubray JM. Hipoglikemia hiperinsulinemia
persisten. Dalam: Fernandes J, Sudubray JM, editor van
den Berghe Penyakit Metabolik Bawaan: Diagnosis dan
pengobatan. ( edisi ke-3): Springer, Heidelberg Jerman;
2000 hlm.117-26.
13. Soria B, Quesada I, Ropero AB, Pertusa JA, Martin F,
Nadal A. Pemain baru di pensinyalan pulau pankreas:
dari reseptor membran ke saluran nukleus. Diabetes.
2004;53 Supl 1:S86-91.
14. MacDonald PE, El-Kholy W, Riedel MJ, Salapatek AM, PE
Ringan, Wheeler MB. Berbagai tindakan GLP-1 pada
proses sekresi insulin yang distimulasi glukosa.
Diabetes. 2002;51 Supl 3:S434-42.
15. Havel PJ. Sinyal perifer yang menyampaikan informasi
metabolisme ke otak: pengaturan asupan makanan dan
homeostasis energi jangka pendek dan jangka panjang.
Exp Bio Med (Maywood). 2001;226:963-77.
16. Nielsen JH, Serup P. Molekuler dasar pengembangan
pulau, pertumbuhan dan regenerasi. Opini Saat Ini dalam
Endokrinologi & Diabetes 1998;5:97-107.
17. Kahn SE, McCulloch DK, Porte D. Sekresi insulin pada
manusia normal dan diabetes. Dalam: Alberti KGMM,
Zimmet P, Defronzo RA, editor & Keen H, (hon) editor.
Buku Teks Internasional Diabetes Mellitus. ( edisi ke-2)
John Wiley & Sons, New York; 1997 hal. 337-54.
18. Chen M, Porte D Jr. Pengaruh kecepatan dan dosis infus
glukosa pada respon insulin akut pada manusia. J Clin
Endokrinol Metab. 1976;42:1168-75.
19. Liu Z, Barrett EJ. Metabolisme protein manusia: pengukuran
dan pengaturannya. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2002;283:E1105-12.
20. Amery CM, Nattrass M. Asam lemak dan sekresi insulin.
Diabetes Obes Metab. 2000;2:213-21.
21. Frost GS, Brynes AE, Dhillo WS, Bloom SR, McBurney MI.
Efek pengayaan serat pasta dan kandungan lemak pada
pengosongan lambung, GLP-1, glukosa, dan respons
insulin terhadap makanan. Eur J Clin Nutr. 2003;57:293-8.
22.Reaven GM. Pengaruh perbedaan jumlah dan jenis diet
karbohidrat pada glukosa plasma dan respon insulin pada
manusia. Am J Clin Nutr. 1979;32:2568-78.
23. WoleverTM. Indeks glikemik. Diet Nutr Dunia Rev.
1990;62:120-85.
24. Efendic S, Portwood N. Tinjauan tentang hormon inkretin.
Horm Metab Res 2004;36:742-6.
25. Kido Y, Nakae J, Accili D. Reseptor insulin dan target
selulernya. J Clin Endokrinol Metab. 2001;86:972-9.
26. Withers DJ, White M. Perspektif: Sistem pensinyalan insulin
- mata rantai umum dalam patogenesis diabetes tipe 2.
Endokrinologi. 2000;141:1917-21.
27. Burks DJ, White MF. Protein IRS dan fungsi sel beta.
Diabetes. 2001;50 Supl 1:S140-5.
28. Hunter SJ, Garvey WT. Aksi insulin dan resistensi insulin:
penyakit yang melibatkan kerusakan pada reseptor
insulin, transduksi sinyal, dan sistem efektor transpor
glukosa. Am J Med. 1998;105:331-45.
29. Karam JH. Hormon Pankreas dan Diabetes Mellitus.
Di dalam: Greenspan FS, Strewler GJ, editor. Endokrinologi
Dasar dan Klinis. Appleton & Lange, Stamford CT USA;
1997 hal. 601-2.
30. Denton RM, Tavare JM. Basis molekuler atau insulin
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 35
Machine Translated by Google
WilcoxG
tindakan pada metabolisme intraseluler. Di dalam: Alberti KGMM,
Zimmet P, Defronzo RA, Keen H (Hon), editor.
International Textbook of Diabetes Mellitus ( edisi ke-2)
John Wiley & Sons, New York; 1997 hal. 469-88.
31. Clemmons DR. Analisis struktural dan fungsional faktor pertumbuhan
seperti insulin. Sdr. Med Bull. 1989;45:465-80.
32. Frystyk J, Ørskof H. IGFI, IGFII, protein pengikat IGF dan diabetes.
Di dalam: Alberti KGMM, Zimmet P, Defronzo RA, Keen H (hon),
editor. International Textbook of Diabetes Mellitus ( edisi ke-2)
John Wiley & Sons, New York; 1997 hal. 417-36.
33. Wheatcroft SB, Williams IL, Shah AM, Kearney MT.
Implikasi patofisiologi resistensi insulin pada fungsi endotel
vaskular. Obat Diabetes. 2003;20:255-68.
34. Smith U. Gangguan pensinyalan dan aksi insulin ('diabetes') terjadi
pada sel-sel lemak jauh sebelum intoleransi glukosa - apakah
resistensi insulin dimulai pada jaringan adiposa? Int J Obes Relat
Metab Disord. 2002;26:897-904.
35. Giorgino F, Laviola L, Eriksson JW. Perbedaan regional aksi insulin
dalam jaringan adiposa: wawasan dari studi in vivo dan in vitro.
Pemindaian Acta Physiol. 2005;183:13-
30.
36. Halvatsiotis PG, Turk D, Alzaid A, Dinneen S, Rizza RA, Nair KS.
Efek insulin pada kinetika leusin pada diabetes melitus tipe 2.
Diabetes Nutr Metab. 2002;15:136-42.
37.Grundy SM. Apa kontribusi obesitas terhadap sindrom metabolik?
Endocrinol Metab Clin North Am.2004;33:267-82.
38. Krauss RM, Siri PW. Kelainan metabolik: trigliserida dan lipoprotein
densitas rendah. Endocrinol Metab Clin North Am.2004;33:405-15.
39. Devaraj S, Rosenson RS, Jialal I. Sindrom metabolik: penilaian
status pro-inflamasi dan prokoagulan. Endocrinol Metab Clin
North Am.2004;33:431-53.
40. Stockhorst U, de Fries D, Steingrueber HJ, Scherbaum WA. Insulin
dan SSP: efek pada asupan makanan, memori, dan parameter
endokrin dan peran pemberian insulin intranasal pada manusia.
Physiol Behav 2004;83:47-54.
41. Gerozisis K. Insulin otak dan pemberian makan: komunikasi dua
arah. Eur J Pharmacol 2004:490:59-70.
42. Watson GS, Craft S. Peran resistensi insulin dalam patogenesis
penyakit Alzheimer: implikasi untuk pengobatan. Obat CNS
2003;17:27-45.
43.Kulkarni RN. Sel pembayaran pulau kecil. Sel Int J Biochem
Biol. 2004;36:365-71.
44. Unger JW, reseptor Betz M. Insulin dan protein transduksi sinyal
dalam sistem hipotalamo-hipofisis: ulasan tentang temuan
morfologis dan fungsional
36 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
implikasi. Histol Histopatol 1998;13:1215-24.
45. Unger JW, reseptor Lange W. Insulin di kelenjar hipofisis: bukti
morfologis pengaruh pada sel sintesis peptida opioid. Jaringan
Sel Res 1997;288:471-83.
46. Nagasaka Y, Kaneko T. [Biologi molekuler pengaturan struktur
fungsi ginjal, fungsi dan distribusi reseptor-insulin, glukagon]
Nippon Rinsho 1992;50:2921-4.
47. Sechi LA, Bartoli E. Mekanisme molekuler resistensi insulin pada
hipertensi arteri. Darah Pres Suppl 1996;1:47-54.
48. Poretsky L, Kalin MF. Fungsi gonadotropin insulin Endocre Rev
1987;8:132-41.
49. Samoto T, Maruo T, Katayama K, Barnea ER, Mochizuk M.
Perubahan ekspresi insulin dan reseptor faktor pertumbuhan
seperti insulin-1 di kompartemen folikel dan stroma ovarium
polikistik. Endocr J 1993;40:413-24.
50. Abele V, Pelletier G, Tremblay RR. Lokalisasi radioautografi dan
pengaturan reseptor insulin pada testis tikus. Resep J Res
1986;6:461-73.
51.Thomas DM, Udagawa N, Hards DK, dkk Ekspresi reseptor insulin
dalam sel seperti oseoklas primer dan biakan. Tulang
1998;23:181-6.
52. Lichtenstein AH, Schwab AS. Hubungan lemak makanan dengan
metabolisme glukosa. Aterosklerosis. 2000;150:227-43.
53. Bray GA, Lovejoy JC, Smith SR, dkk Pengaruh Lemak dan Asam
Lemak Berbeda pada Obesitas, Resistensi Insulin dan
Peradangan J. Nutr. 2002;132:2488-91.
54. Sampath H, Ntambi JM. Regulasi asam lemak tak jenuh ganda dari
ekspresi gen. Kacang Pdt. 2004;62:333-9.
55. Simopoulos AP. Asam lemak esensial dalam kesehatan dan
penyakit kronis. Am J Clin Nutr. 1999 ;70(3 Suppl):560S-569S.
56. Borkman M, Chisholm DJ, Furler SM, dkk.Pengaruh suplementasi
minyak ikan terhadap metabolisme glukosa dan lipid pada
NIDDM. Diabetes. 1989;38:1314-9.
57. Friedberg CE, Janssen MJ, Heine RJ, Grobbee DE. Minyak ikan
dan kontrol glikemik pada diabetes. Analisis meta.
Perawatan diabetes. 1998;21:494-500.
58. WoleverTM. Karbohidrat makanan dan aksi insulin pada manusia.
Br J Nutr. 2000;83 Supl 1:S97-102.
59. Toida S, Takahashi M, Shimizu H, Sato N, Shimomura Y, Kobayashi
I. Pengaruh pemberian sukrosa tinggi pada akumulasi lemak
pada tikus Wistar jantan. Obes Res 1996;4:561-8.
60. Davy BM, Melby CL. Efek karbohidrat kaya serat pada fitur
Syndrome X. J Am Diet Assoc. 2003;103:86-96.
61. Beck B, Villaume C, Bau HM, dkk.Pengaruh jangka panjang dari
diet suplemen dedak gandum pada sekresi
Machine Translated by Google
Insulin dan Resistensi Insulin
hormon gastrointestinal dan penyerapan nutrisi pada pria sehat.
Hum Nutr Clin Nutr. 1986;40:25-33.
62. Cani PD, Dewever C, Delzenne NM. Fruktan tipe inulin memodulasi
peptida gastrointestinal yang terlibat dalam pengaturan nafsu
makan (peptida-1 seperti glukagon dan ghrelin) pada tikus.
Br J Nutr. 2004;92:521-6.
63. Roberfroid M. Serat makanan, inulin, dan oligofruktosa: ulasan yang
membandingkan efek fisiologisnya. Crit Rev Food Sci Nutr.
1993;33:103-48. . Erratum di: Crit Rev Food Sci Nutr 1993;33:553.
64. Higgins YA. Pati resisten: efek metabolisme dan potensi manfaat
kesehatan. J AOAC Int. 2004;87:761-8.
65. Linn T, Santosa B, Gronemeyer D, dkk Pengaruh asupan protein
diet jangka panjang pada metabolisme glukosa pada manusia.
Diabetologi. 2000;43:1257-65.
66. Greenfield JR, Samaras K, Hayward CS, Chisholm DJ, Campbell
LV. Efek postprandial yang menguntungkan dari sejumlah kecil
alkohol pada diabetes dan faktor risiko kardiovaskular: Modifikasi
oleh Resistensi Insulin. J Clin
Endokrinol Metab. 2 Nov 2004 [Epub sebelum dicetak]
67. Magis DC, Jandrain BJ, Scheen AJ. Alkohol, sensitivitas insulin dan
diabetes. Pdt Med Liege. 2003;58:501-7.
68.Anderson RA. Kromium, intoleransi glukosa dan diabetes.J Am Coll
Nutr. 1998;17:548-55.
69.Vincent JB. Biokimia kromium. J Nutr. 2000;130:715-8.
70. Fernandez-Real JM, Lopez-Bermejo A, Ricart W.
Pembicaraan silang antara metabolisme zat besi dan diabetes.
Diabetes. 2002;51:2348-54.
71. Bhathena SJ, Velasquez MT. Peran menguntungkan fitoestrogen
diet pada obesitas dan diabetes.
Am J Clin Nutr. 2002;76:1191-201.
72. Broadhurst CL, Polansky MM, Anderson RA. Insulin seperti aktivitas
biologis ekstrak air tanaman kuliner dan obat in vitro. Kimia
Makanan J Agric. 2000;48:849-52.
73. Grassi D, Lippi C, Necozione, Desideri, Ferri C. Pemberian dark
chocolate jangka pendek diikuti oleh peningkatan sensitivitas
insulin yang signifikan dan penurunan tekanan darah pada orang
sehat. Am J Clin Nutr 2005;81:611-4.
74. Tomas E, Zorzano A, Ruderman NB. Latihan dan pensinyalan
insulin: perspektif sejarah. J Appl Physiol. 2002;93:765-72.
75. Manson JE, Nathan DM, Krolewski AS, Stampfer MJ, Willett WC,
Hennekens CH. Sebuah studi prospektif tentang olahraga dan
kejadian diabetes di antara dokter pria AS. JAMA. 1992;268:63-7.
76. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, dkk.Kelompok Riset
Program Pencegahan Diabetes.
Pengurangan kejadian diabetes tipe 2 dengan intervensi gaya
hidup atau metformin. NEJM 2002;346:393-403.
77. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al.Kelompok Studi
Pencegahan Diabetes Finlandia.. Pencegahan diabetes melitus
tipe 2 dengan perubahan gaya hidup di antara subjek dengan
gangguan toleransi glukosa. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
78.Dohm GL. Regulasi ekspresi GLUT-4 otot rangka dengan olahraga.
J Appl Physiol 2002:93:782-7.
79. Henriksen EJ. Efek latihan akut dan latihan olahraga pada resistensi
insulin. J Appl Physiol. 2002; 93:788-96.
80. Juleen R.Zierath. Latihan olahraga menginduksi perubahan dalam
pensinyalan insulin pada otot rangka. J Appl Physiol
2002;93:773-81.
81. Van den Berghe G. Bagaimana kontrol glukosa darah dengan insulin
menyelamatkan nyawa dalam perawatan intensif? Investasi J
Clin. 2004;114:1187-95.
82. Marette A. Mediator resistensi insulin yang diinduksi sitokin pada
obesitas dan pengaturan inflamasi lainnya.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5:377-83.
83. Rosmond R. Peran stres dalam patogenesis sindrom metabolik.
Psikoneuroendokrinologi. 2005;30:1-10.
84. Spiegel K, Leproult R, Van Cauter E. Dampak hutang tidur pada
fungsi metabolisme dan endokrin. Lanset. 1999;354:1435-9.
85. Vgontzas AN, Mastorakos G, Bixler EO, Kales A, Gold PW,
Chrousos GP. Efek kurang tidur pada aktivitas sumbu hipotalamus-
hipofisis-adrenal dan pertumbuhan: implikasi klinis potensial.
Klinik Endokrinol (Oxf). 1999;51:205-15.
86. Vorona RD, Winn MP, Babineau TW, Eng BP, Feldman HR, Ware
JC. Pasien yang kelebihan berat badan dan obesitas pada
populasi perawatan primer melaporkan kurang tidur dibandingkan
pasien dengan indeks massa tubuh normal.
Arch Intern Med. 2005; 165:25-30.
87. Spiegel K, Tasali E, Penev P, Van Cauter E. Pembatasan tidur pada
pria muda yang sehat dikaitkan dengan penurunan kadar leptin,
peningkatan kadar ghrelin, dan peningkatan rasa lapar dan nafsu
makan. Ann Intern Med. 2004;141:846-50.
88. Mullington J, Hermann D, Holsboer F, Pollmacher T.
Penekanan kadar hormon pertumbuhan nokturnal yang
bergantung pada usia selama kurang tidur. Neuroendokrinologi.
1996;64:233-41.
89. Hew FL, O'Neal D, Kamarudin N, Alford FP, JD Terbaik.
Defisiensi hormon pertumbuhan dan risiko kardiovaskular.
Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998; 12:199-216.
90. Tassone F, Lanfranco F, Gianotti L, dkk Sindrom apnea tidur
obstruktif merusak sensitivitas insulin secara independen dari
variabel antropometrik. Klinik Endokrinol (Oxf). 2003;59:374-9.
91. Yee B, Liu P, Philips C, Grunstein R. Perubahan neuroendokrin
pada sleep apnea. Curr Opin Pulm Med.
Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 37
Machine Translated by Google
WilcoxG
2004;10:475-81.
92. Butte NF. Metabolisme karbohidrat dan lipid pada kehamilan:
normal dibandingkan dengan diabetes melitus gestasional. Am
J Clin Nutr 2000;71(suppl):1256S-61S.
93. Seely EW, dan Solomon CG. Resistensi insulin dan peran
potensinya dalam hipertensi yang diinduksi kehamilan. J Clin
Endokrinol Metab. 2003;88:2393-8.
94. Samar-samar J. Tingkat diferensiasi maskulin obesitas: faktor yang
menentukan predisposisi diabetes, aterosklerosis, asam urat,
dan penyakit batu urat. 1956.
Obes Res. 1996;4:204-12.
95. Aronne LJ, Segal KR. Ukuran hasil distribusi adipositas dan lemak:
penilaian dan implikasi klinis.
Obes Res. 2002;10 Tambahan 1:14S-21S.
96. Tomlinson JW, Sinha B, Bujalska I, Hewison M, Stewart PM.
Ekspresi 11beta-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 1 di jaringan
adiposa tidak meningkat pada obesitas manusia.
J Clin Endokrinol Metab. 2002;87:5630-5.
97. Perseghin G, Petersen K, Shulman GI. Mekanisme seluler resistensi
insulin: hubungan potensial dengan peradangan. Int J Obes
Relat Metab Disord. 2003;27 Dlm 3:S6-11.
98. Jansson PA, Pellme F, Hammarstedt A, et al.Sebuah penanda
seluler novel resistensi insulin dan aterosklerosis dini pada
manusia terkait dengan gangguan diferensiasi sel lemak dan
adiponektin rendah. FASEB J. 2003;17:1434-40.
99.Reaven GM. Pentingnya mengidentifikasi pasien kelebihan berat
badan yang paling diuntungkan dengan menurunkan berat
badan. Ann Intern Med. 2003;138:420-3.
100. Bressler P, De Fronzo RA. Di dalam: Alberti KGMM, Zimmet P,
Defronzo RA, Keen H (hon), editor. International Textbook of
Diabetes Mellitus ( edisi ke-2) John Wiley & Sons, New York;
1997 hal. 213-54.
101. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S. Efek samping obat
antipsikotik atipikal. Curr Pharma Des. 2004;10:2219-29.
102. Chen D, Misra A, Garg A. Lipodystrophy pada pasien yang
terinfeksi virus human immunodeficiency. J Clin Endokrinol
Metab. 2002;87:4845-56.
103. Lebovitz HE. Agen antidiabetes oral. Med Clinic North
Am.2004;88:847-63, ix-x.
104. Ehrmann DA. Sindrom ovarium polikistik. N Engl J Med.
2005;352:1223-36.
105. Fernandez J, IPK Smith. Penyakit penyimpanan glikogen.
Di dalam: Fernandes J, Sudubray JM, van den Berghe, editor.
Penyakit Metabolik Bawaan: Diagnosis dan Perawatan. ( edisi
ke-3). Springer, Heidelberg Jerman; 2000 hal. 86-101.
106. Garg A, Misra A Lipodystrophies: kelainan langka yang
menyebabkan sindrom metabolik. Endocrinol Metab Clin North
Am.2004;33:305-31.
107. Maassen JA, Hart LM, Van Essen E, dkk.Mitokondria
38 I Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005
diabetes: mekanisme molekuler dan presentasi klinis. Diabetes.
2004;53 Supl 1:S103-9.
108. Panetta J, Smith LJ, Boneh A. Pengaruh vitamin dosis tinggi,
koenzim Q dan diet tinggi lemak pada pasien anak dengan
penyakit mitokondria. J Mewarisi Metab Dis. 2004;27:487-98.
109. Pedersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI.
Gangguan aktivitas mitokondria pada keturunan resisten insulin
dari pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med 2004;350:660-71.
110. Giacchero R, Fiorir L, Scaglioni S, Sala M, Giovanni M. Resistensi
insulin dan fungsi pankreas pada penyakit penyimpanan glikogen
Tipe 1. J Mewarisi Metab Dis 2003;26(suppl 2):124.
111. Scheuner MT, Raffel LJ, Rotter JI. Genetika Diabetes.
Di dalam: Alberti KGMM, Zimmet P, Defronzo RA, Keen H (hon),
editor. International Textbook of Diabetes Mellitus ( edisi ke-2)
John Wiley & Sons, New York; 1997 hal. 37-88.
112. Bornstein J. Sebuah teknik untuk pengujian sejumlah kecil insulin
menggunakan aloksan tikus diabetes, hypophysectomized,
adrenalectomized. Aust J Exp Biol Med Sci. 1950; 28:87-91.
113. Yalow, RS, Berson, SA Immunoassay insulin plasma endogen
pada manusia. J.Clin. menginvestasikan. 1960;39:1157-75.
114. Bjorntorp P. Apakah reaksi stres menyebabkan obesitas perut
dan penyakit penyerta? Obes Pdt. 2001;2:73-86.
115. Bass J, Turek FW. Kurang Tidur di Amerika: Jalan Menuju
Obesitas dan Sindrom Metabolik Arch Intern Med. 2005;165:15-6.
116. Kotor SM. Apa kontribusi obesitas terhadap sindrom metabolik?
Endocrinol Metab Clin North Am.2004;33:267-82.
117.Reaven GM. Resistensi insulin/hiperinsulinemia kompensasi,
hipertensi esensial, dan penyakit kardiovaskular. J Clin
Endokrinol Metab. 2003;88:2399-403.
118. Wang CC, Goalstone ML, Draznin B. Mekanisme molekuler
resistensi insulin yang memengaruhi biologi kardiovaskular.
Diabetes. 2004;53:2735-40.
119. Shinozaki K, Kashiwagi A, Masada M, Okamura T.
Mekanisme molekuler gangguan fungsi endotel terkait dengan
resistensi insulin. Obat Curr Menargetkan Gangguan Hematol
Kardiovaskular. 2004;4:1-11.
120. Jacobs HS, Conway GS. Leptin, ovarium polikistik dan sindrom
ovarium polikistik. Pembaruan Hum Reprod. 1999;5:166-71.
121. Angulo P, Lindor KD. Penyakit hati berlemak nonalkohol.
J Gastroenterol Hepatol. 2002;17 Suppl:S186-90.
122. Calle EE, Kaaks R. Kelebihan berat badan, obesitas dan kanker:
bukti epidemiologis dan mekanisme yang diusulkan.
Kanker Rev Basah. 2004;4:579-91.
Machine Translated by Google

Insulin dan Resistensi Insulin

123. Komninou D, Ayonote A, Richie JP Jr, Rigas B. Resistensi insulin

dan kontribusinya terhadap karsinogenesis usus besar.
Exp Bio Med (Maywood). 2003;228:396-405.
124. Kaaks R. Nutrisi, hormon, dan kanker payudara: apakah insulin
merupakan mata rantai yang hilang? Pengendalian Penyebab
Kanker. 1996;7:605-25.
125. Lanfranco F, Gianotti L, Pivetti S, et al.Pasien obesitas dengan
sindrom apnea tidur obstruktif menunjukkan perubahan yang khas
pada kortikotrof tetapi tidak pada fungsi tirotrof dan laktotrof. Klinik
Endokrinol (Oxf). 2004;60:41-8.

126. Wilcox I, McNamara SG, Collins FL, Grunstein RR, Sullivan CE.
"Syndrome Z": interaksi sleep apnea, faktor risiko vaskular dan
penyakit jantung. Dada.
1998;53 Dlm 3:S25-8.
127. Chin K, Shimizu K, Nakamura T, et al.Perubahan lemak visceral
intraabdomen dan kadar leptin serum pada pasien dengan
sindrom apnea tidur obstruktif setelah terapi tekanan saluran
napas positif kontinyu hidung. sirkulasi. 1999;100:706-12.

128. Uji Sapin R. Insulin: fitur analitik yang diketahui sebelumnya dan
baru. Laboratorium Klinik. 2003;49:113-21.
129. Wallace TM, Retribusi JC, Matthews DR. Penggunaan dan
penyalahgunaan pemodelan HOMA. Perawatan Diabetes 2004;27:1487.
130. Wallace TM, Matthews DR. Penilaian resistensi insulin pada pria.
Diabetes Med 2002;19:527-34.

131. Sikaris KA. Biokimia klinis obesitas. Klinik

Biochem Rev 2004;25:165-82.

132. Belfiore F, Ianello S, Volpicelli G. Indeks sensitivitas insulin dihitung

dari kadar insulin, glukosa, dan FFA yang diinduksi OGTT dan
basal. Mol Genet Metab 1998;63:134-41.

133. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, Chu J, Lamendola C, Reaven G.

Penggunaan penanda metabolik untuk mengidentifikasi individu
kelebihan berat badan yang resisten terhadap insulin. Ann Intern
Med. 2003;139:802-9.

Klinik Biochem Rev Vol 26 Mei 2005 I 39

Lihat statistik publikasi