Reading Assignment ACC Supervisor

Divisi Endokrin dan Metabolik

Dep.Ilmu Penyakit Dalam
FK USU - RSUPHAM dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD

Resistensi Insulin Pada Kehamilan

Zulfahmi Zulfa, Brama Ihsan, M Aron Pase, Melati Silvanni Nasution, Santi Syafril,

Dharma Lindarto

Divisi Endokrin dan Metabolik

Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

PENDAHULUAN

Kehamilan berhubungan dengan perubahan metabolisme, biokimia, fisiologi,

hematologi dan perubahan imunologi. Tanpa komplikasi secara keseluruhan, perubahan

ini reversibel setelah melahirkan. Kehamilan normal seorang wanita dapat dikaitkan

dengan resistensi terhadap aksi insulin pada serapan dan pemanfaatan glukosa.1

Resistensi insulin didefinisikan sebagai penurunan kemampuan jaringan target

seperti hati, jaringan adiposa dan otot untuk menanggapi konsentrasi insulin yang beredar

normal. Dilaporkan bahwa wanita hamil membutuhkan tambahan energi 300 kkal/hari

selama asupan energi rutin sedangkan glukosa rata-rata yang dimanfaatkan oleh

pertumbuhan janin pada trimester ke-3 mencapai sekitar 33 umol/kg/min. Resistensi

insulin pada kehamilan mengarah ke lebih banyak menggunakan lemak dari karbohidrat

1
untuk energi oleh ibu dan suku cadang karbohidrat bagi janin. Dengan demikian, proses

resistensi insulin berfungsi sebagai adaptasi fisiologis ibu untuk menjamin pasokan

karbohidrat yang cukup untuk janin agar berkembang pesat.1,2

Namun, perubahan kadar insulin sebagai penurunan kadarnya dalam darah atau

penurunan aksinya akan menyebabkan hiperglikemia dan akhirnya diabetes mellitus. Para

ilmuwan sepakat bahwa diabetes mellitus gestasional (GDM) adalah suatu kondisi di

mana wanita tanpa didiagnosis diabetes sebelumnya menunjukkan kadar glukosa darah

yang tinggi selama kehamilan. Dari pengalaman kami kebanyakan wanita dengan GDM

di negara-negara berkembang tidak menyadari gejalanya (yaitu, penyakit akan tanpa

gejala). Sementara beberapa wanita akan memiliki beberapa gejala dan GDM mereka

paling sering didiagnosis dengan pemeriksaan darah rutin selama kehamilan yang

mendeteksi adanya peningkatan glukosa yang tidak normal dalam sampel darah mereka.

GDM harus dikonfirmasi dengan melakukan pemeriksaan glukosa darah puasa dan tes

toleransi glukosa oral (TTGO), sesuai dengan kriteria diagnostik WHO untuk diabetes.2

Penurunan sensitivitas insulin (yaitu peningkatan resistensi insulin) biasanya terlihat

selama kehamilan untuk cadangan glukosa untuk janin. Hal ini dikaitkan dengan efek

hormon plasenta. Pada beberapa perempuan perubahan fisiologis selama kehamilan

berdampak pada toleransi glukosa yang mungkin menyebabkan diabetes mellitus

gestasional (GDM). Prevalensi GDM berkisar dari 1% sampai 14% dari seluruh

kehamilan tergantung pada populasi yang diteliti dan uji diagnostik yang digunakan.

Meskipun mayoritas wanita dengan GDM kembali ke toleransi glukosa normal segera

setelah melahirkan, sejumlah besar akan tetap diabetes atau terus memiliki gangguan

toleransi glukosa. Untuk memahami bagaimana diabetes pada kehamilan terjadi, perlu

2
untuk memahami fisiologi normal metabolisme glukosa selama kehamilan dan perubahan

fisiologis terutama perubahan endokrin selama kehamilan pada unit feto-plasenta, yang

mungkin menjelaskan perkembangan resistensi insulin dan Diabetes Mellitus

Gestasional.2

Fisiologi Insulin

1. Insulin

Hanya sekitar 1-2% dari struktur pankreas adalah jaringan endokrin yang diwakili

oleh kehadiran 1-2 juta pulau Langerhans. Pulau-pulau kecil ini mengandung empat jenis

utama dari sel (sel A, B, D, dan F). Insulin disekresikan oleh sel B (beta) yang terdiri dari

60-70% dari sel-sel pulau. Insulin merupakan hormon 51-amino acid polipeptida (protein

kecil) yang terdiri dari rantai A dan B yang dihubungkan bersama oleh jembatan

disulfida.3.4

2. Reseptor Insulin

Reseptor insulin merupakan heterotetrameric yang besar, transmembran glikoprotein,

yang memiliki berat molekul sekitar 300.000. Setiap reseptor terdiri dari dua subunit

alpha (α) yang berada di luar membran sel dan dua subunit beta (β) yang menembus

membran sel menonjol ke dalam sitoplasma dihubungkan bersama oleh jembatan

disulfida pada konfigurasi β-α α-β. Reseptor insulin dirakit dari satu polipeptida pro-

reseptor, oleh dimerisasi, pembelahan proteolitik, dan glikosilasi dalam aparatus

sitoplasma dan Golgi, sebelum membawa reseptor matang ke membran plasma. Reseptor

insulin ini juga telah ditunjuk baru-baru ini sebagai CD220 (cluster diferensiasi 220).3,4,5

3
3. Aksi Insulin

Insulin memiliki banyak fungsi metabolik seperti meningkatkan ambilan glukosa,

asam lemak, asam amino, dan ion kalium. Ia juga memiliki tindakan anabolik dengan

meningkatkan pembentukan sel glikogen, lipid, dan protein. Fungsi-fungsi fisiologis akan

terbalik jika tindakan insulin menurun seperti yang terlihat dengan peningkatan resistensi

insulin selama kehamilan. Fungsi utama insulin mengenai diabetes mellitus gestasional

(GDM) adalah aksinya pada glukosa dan metabolisme lipid.

3.1 Efek Insulin pada metabolisme lipid

Biasanya insulin merangsang sintesis dan pelepasan lipoprotein lipase dari sel

endotel pembuluh darah menyebabkan lipolisis trigliserida dalam darah dan pelepasan

asam lemak bebas (FFA). Insulin meningkatkan pengangkutan FFA ke sel lemak

(adipocytes) untuk disimpan sebagai lemak. Selanjutnya, insulin menghambat lipoprotein

lipase dalam sel adiposa mencegah lipolisis.

3.2 Efek Insulin pada metabolisme glukosa

Insulin meningkatkan masuknya glukosa ke sel melalui aksinya pada reseptor

insulin. Insulin kompleks reseptor akan merangsang mobilisasi protein pembawa glukosa

(GLUT- 4 transporter) dari bagian dalam sel ke membran plasma yang akan mengangkut

glukosa di dalam sel oleh proses difusi yang difasilitasi. Selanjutnya, kompleks reseptor

insulin akan mengaktifkan penyimpanan beberapa glukosa sebagai glikogen sementara

yang lain akan dimetabolisme menjadi piruvat dan kemudian asam lemak yang disimpan

4
sebagai trigliserida (lemak).3,4

4. Interaksi Reseptor Insulin

Untuk memulai efek insulin pada sel target, pertama kali mengikat dengan dan

mengaktifkan membran protein reseptor. Ini merupakan reseptor yang diaktifkan, bukan

insulin yang menyebabkan efek berikutnya. Kombinasi insulin dengan subunit alpha akan

menginduksi autofosforilasi dari subunit beta yang akan mengaktifkan kinase tirosin

lokal [(phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)], yang pada gilirannya dimulai kaskade

fosforilasi sel yang meningkatkan atau menurunkan aktivitas enzim, termasuk substrat

reseptor insulin (IRSs). Ada berbagai jenis IRSs (IRS-1, IRS-2, dan IRS-3) yang disajikan

dalam jaringan yang berbeda yang menjelaskan keragaman aksi insulin, mengaktifkan

atau menonaktifkan enzim tertentu untuk menghasilkan efek yang diinginkan pada

karbohidrat seluler, lemak, dan protein.2

Dalam hitungan detik setelah insulin terikat dengan reseptor membran, transporter

glukosa dipindahkan ke membran sel untuk memfasilitasi masuknya glukosa ke dalam sel

terutama untuk otot dan jaringan adiposa.4,6

Resistensi Insulin Terhadap Fisiologi Kehamilan

Sistem endokrinologi kehamilan manusia melibatkan perubahan endokrin dan

metabolisme yang berakibat pada perubahan fisiologis pada batas antara ibu dan janin,

dikenal sebagai unit feto-plasenta (FPU), antarmuka ini adalah lokasi utama produksi dan

sekresi protein dan hormon steroid. Banyak perubahan endokrin dan metabolik yang

terjadi selama kehamilan dapat langsung dikaitkan dengan sinyal hormonal yang berasal

5
dari FPU tersebut.3,4,7

Selama awal kehamilan, toleransi glukosa normal atau sedikit meningkat dan

sensitivitas otot perifer terhadap insulin dan produksi glukosa basal hati adalah normal.

Ini dapat disebabkan oleh estrogen ibu yang meningkat dan progesteron pada awal

kehamilan yang meningkatkan dan mempromosikan hiperplasia sel ß pankreas (Perluasan

massa sel beta dalam menanggapi kehamilan) menyebabkan pelepasan insulin meningkat.

Hal ini menjelaskan peningkatan pesat terhadap kadar insulin pada awal kehamilan,

dalam menanggapi resistensi insulin. Pada trimester kedua dan ketiga, meningkatnya

faktor feto-plasenta yang terus menerus akan menurunkan sensitivitas insulin ibu, dan ini

akan merangsang sel-sel ibu untuk menggunakan sumber bahan bakar (energi) selain

glukosa asam lemak bebas, dan ini akan meningkatkan pasokan glukosa ke janin. Dalam

kondisi fisiologis normal, glukosa darah janin kurang dari 10-20% glukosa darah

maternal yang memungkinkan transportasi glukosa pada plasenta ke darah janin dengan

proses difusi sederhana dan transportasi yang difasilitasi. Oleh karena itu, glukosa

merupakan bahan bakar utama yang dibutuhkan oleh janin yang sedang berkembang,

baik sebagai sumber energi untuk metabolisme sel atau untuk menyediakan energi untuk

sintesis protein, lipid, dan glikogen.2

Kehamilan berhubungan dengan perubahan metabolisme, biokimia, fisiologi,

hematologi dan perubahan imunologi. Tanpa komplikasi secara keseluruhan, perubahan

ini reversibel setelah melahirkan. Kehamilan normal seorang wanita dapat dikaitkan

dengan resistensi terhadap aksi insulin pada serapan dan pemanfaatan glukosa.1

Resistensi insulin adalah kondisi di mana terdapat penurunan dalam aksi insulin pada

jaringan tubuh pada konsentrasi normal insulin plasma. Hal ini dapat sebagai akibat dari

6
sejumlah faktor seperti struktur molekul insulin yang rusak, fungsi reseptor rusak atau

cacat jalur transduksi sinyal. Pada kondisi yang didapat, cacat baik pada afinitas reseptor

insulin atau sebagai hasil dari beberapa gangguan pada reseptor jalur sinyal insulin yang

menurun.3

Untuk mengimbangi resistensi insulin ini, terjadi peningkatan produksi insulin dari

sel beta pulau langerhans yang mengarah ke hiperinsulinemia. Kapasitas produksi insulin

sel beta pankreas tidak tak terbatas. Secara bertahap fungsi sel beta juga menurun

mengakibatkan pengurangan produksi insulin dan kondisi ini berlangsung untuk

intoleransi glukosa dan selanjutnya, untuk diabetes mellitus.8

Resistensi insulin didefinisikan sebagai penurunan kemampuan jaringan target

seperti hati, jaringan adiposa dan otot untuk menanggapi konsentrasi insulin yang beredar

normal. Dilaporkan bahwa wanita hamil membutuhkan tambahan energi 300 kkal/hari

selama asupan energi rutin sedangkan glukosa rata-rata yang dimanfaatkan oleh

pertumbuhan janin pada trimester ke-3 mencapai sekitar 33 umol/kg/min. Resistensi

insulin pada kehamilan mengarah ke lebih banyak menggunakan lemak dari karbohidrat

untuk energi oleh ibu dan suku cadang karbohidrat bagi janin. Dengan demikian, proses

resistensi insulin berfungsi sebagai adaptasi fisiologis ibu untuk menjamin pasokan

karbohidrat yang cukup untuk janin agar berkembang pesat. Pada saat kehamilan,

resistensi insulin dari seluruh tubuh meningkat sekitar 3 kali daripada resistensi pada saat

tidak hamil.1,2

Pada saat kehamilan lanjut ke trimester ketiga, sensitivitas insulin secara bertahap

menurun sampai 50% dari nilai yang diharapkan normal. Penurunan ini dilaporkan

dimediasi oleh sejumlah faktor seperti peningkatan kadar estrogen, progesteron, laktogen

7
plasenta manusia (hPL), diantara faktor-faktor lainnya.1

Biasanya, ikatan insulin terhadap reseptor insulin menyebabkan fosforilasi β-subunit

dari reseptor dan selanjutnya mengarah ke fosforilasi Insulin Receptor Substrat-I (IRS-I)

pada residu tirosin yang bertindak sebagai situs docking untuk molekul sinyal transduksi

lanjut. Progesteron menekan jalur phosphoinositol 3-kinase-dimediasi dengan

mengurangi ekspresi IRS-1. Secara bertahap meningkatkan konsentrasi progesteron

dengan kemajuan kehamilan normal dikaitkan dengan peningkatan inhibisi insulin-

induced GLUT4 translokasi dan ambilan glukosa. Konsentrasi estrogen juga meningkat

pada saat kehamilan. 17 β-estradiol mengurangi sensitivitas insulin pada konsentrasi

tinggi.1

hPL memiliki efek keduanya, yakni insulin-like dan anti-insulin. In vitro, telah

terbukti dapat meningkatkan lipolisis dan asam lemak bebas (FFA) pada adiposit.

Peningkatan kadar hPL pada kehamilan ditemukan untuk meningkatkan penyerapan

glukosa, oksidasi, dan penggabungan glukosa menjadi glikogen, yang dapat mendukung

penyimpanan glikogen pada ibu hamil.1

Hormon pertumbuhan plasenta manusia (hPGH), suatu produk dari gen varian

hormon pertumbuhan manusia, tidak diatur oleh hormon pertumbuhan-releasing hormone

(GH-RH) dan disekresikan secara tonik bukan dalam mode berdenyut. hPGH memiliki

afinitas yang sama untuk reseptor hormon pertumbuhan GH hipofisis. The hPGH juga

mungkin memiliki efek diabetogenik yang sama seperti hormon pertumbuhan hipofisis

seperti hiperinsulinemia, penurunan penyerapan insulin-dirangsang glukosa dan sintesis

glikogen, dan penurunan kemampuan insulin untuk menekan glukoneogenesis hepatik.

Faktor-faktor lain seperti peningkatan kadar kortisol serum, Tumor necrosis factor α

8
(TNF), ILS dll, dapat mengganggu jalur sinyal insulin dan dapat menyebabkan resistensi

insulin selama kehamilan normal.1

Resistensi insulin adalah kondisi di mana ada penurunan dalam aksi insulin pada

jaringan tubuh pada konsentrasi normal insulin plasma. Hal ini dapat sebagai akibat dari

sejumlah faktor seperti struktur molekul insulin yang rusak, fungsi reseptor rusak atau

cacat transduksi jalur sinyal. Dalam kondisi yang diperoleh, cacat adalah baik pada

afinitas reseptor insulin atau sebagai hasil dari beberapa gangguan pada jalur sinyal

terhadap insulin yang menurunkan reseptor. Untuk mengimbangi resistensi insulin ini,

terjadi peningkatan produksi insulin dari sel beta langerhans yang mengarah ke

hiperinsulinemia. Insulin memproduksi kapasitas sel beta pankreas tidak terbatas. Secara

bertahap fungsi sel beta juga menurun menyebabkan berkurangnya produksi insulin dan

kondisinya berlangsung menjadi intoleransi glukosa dan selanjutnya, menjadi diabetes

mellitus.2

Secara umum, resistensi terhadap insulin dapat dicirikan sebagai pre-reseptor

(antibodi insulin) seperti pada penyakit autoimun, reseptor (penurunan jumlah reseptor

pada permukaan sel) seperti pada obesitas, atau post-reseptor (cacat dalam intraseluler

jalur sinyal insulin ). Pada kehamilan, sensitivitas insulin menurun ditandai dengan cacat

pasca reseptor yang mengakibatkan penurunan kemampuan insulin untuk membawa

SLC2A4 (GLUT4) mobilisasi dari bagian dalam sel ke permukaan sel. Hal ini bisa

disebabkan oleh peningkatan kadar plasma dari satu atau lebih hormon yang terkait

dengan kehamilan.1,2

Meskipun, kehamilan dikaitkan dengan peningkatan massa sel beta dan

meningkatkan kadar insulin selama kehamilan tetapi wanita hamil tertentu tidak dapat

9
mengatur produksi insulin relatif terhadap derajat resistensi insulin, dan akibatnya

menjadi hiperglikemik, dan berkembang menjadi diabetes gestasional.1,2

Banyak peneliti telah mencatat bahwa usia merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi sensitivitas insulin dan bahwa dengan peningkatan usia, ada peningkatan

progresif dalam resistensi insulin. Dalam penelitian yang dilakukan Sonagra dkk, tidak

ada perbedaan yang signifikan dalam usia ibu pada semua kelompok kasus (p> 0,05).1

Faktor Resiko

Faktor risiko DMG antara lain: glukosuria, umur di atas 30 tahun, obesitas, riwayat

keluarga menderita diabetes, riwayat DMG atau intoleransi glukosa sebelumnya, riwayat

memiliki anak makrosomia.9

Patofisiologi

Temuan baru-baru ini mengindikasikan bahwa kondisi yang menyebabkan DMG

dipicu oleh loading antigen fetus sendiri. Interaksi antara human leukocyte antigen-G

(HLA-G) dan nuclear factor-kB (NF-kB) diindikasikan sebagai penyebab DMG. Diabetes

melitus pada pasien yang menjalani transplantasi organ diduga analog dengan terjadinya

DMG pada kehamilan. Pada kedua kasus, loading antigen memicu proses diabetologenik;

penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan.9

Diet dan gaya hidup juga berperan pada kejadian DMG. Diet banyak daging merah,

daging yang diproses, produk biji-bijian yang dirafinasi, gula, kentang goreng, dan pizza,

berasosiasi kuat dengan kejadian DMG. Sebaliknya diet buah-buahan, sayuran hijau,

produk unggas, dan ikan, berasosiasi terbalik dengan kejadian DMG.10

10
 Wanita yang mengonsumsi >6 porsi daging merah dalam seminggu memiliki risiko

1,7 kali menderita DMG dibandingkan wanita yang hanya mengonsumsi <1,5 porsi

daging merah per minggu. Kombinasi diet berindeks glikemik tinggi dan rendah serat

meningkatkan risiko DMG 2,15 kali dibandingkan diet berindeks glikemik rendah dan

kaya serat. Wanita yang mengonsumsi >5 porsi minuman berpemanis gula/minggu

memiliki risiko 22% lebih tinggi menderita DMG dibandingkan yang hanya

mengonsumsi 1 porsi.10

Suatu penelitian melaporkan kombinasi 3 hal, yaitu tidak merokok, >150 menit

aktivitas fisik sedang dalam seminggu, dan makanan sehat menurunkan risiko DMG

sebesar 41%, jika ditambah indeks massa tubuh <25 sebelum kehamilan, maka risiko

kejadian DMG akan berkurang 52%.11

Diagnosis Diabetes Mellitus Gestasional

1. Screening

Diabetes mellitus gestasional didefinisikan sebagai derajat apapun intoleransi

glukosa mengakibatkan keparahan hiperglikemia variabel, dengan onset atau pengakuan

pertama selama kehamilan. Itu tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa intoleransi

glukosa yang belum diakui mungkin telah mendahului namun sebelumnya tidak diakui.

Wanita yang hamil dan yang diketahui memiliki diabetes mellitus yang antedates

kehamilan tidak memiliki diabetes gestasional tetapi memiliki "diabetes mellitus dan

kehamilan" dan harus diperlakukan sesuai sebelum, selama, dan setelah kehamilan.2

Gestational diabetes mellitus umumnya memiliki beberapa gejala dan hal ini paling

sering didiagnosis dengan screening selama kehamilan.2

11
Diabetes pragestasional

Bagi wanita hamil yang telah didiagnosis dengan diabetes sebelum kehamilan, tidak perlu

untuk melakukan tes skrining.12

Gestational diabetes

Persatuan Endokrenologi Indonesia (PERKENI) menyarankan untuk melakukan tes

skrining pada semua wanita hamil pada baseline dan mengevaluasi kembali pada 26-28

minggu kehamilan jika evaluasi pertama adalah normal. Jika screening hanya dilakukan

pada kelompok risiko tinggi, maka sekitar 31% dari wanita hamil dengan GDM akan

missed.13

PERKENI menggunakan metode WHO TTGO (tes toleransi glukosa oral menggunakan

75 g glukosa anhidrat) untuk mengukur glukosa plasma puasa dan darah berikutnya

konsentrasi glukosa 2 jam setelah pemberian glukosa, untuk membangun disglisemia

(DM dan TGT).13

Pelaksanaan TTGO tidak berbeda dari TTGO untuk populasi umum (sebagaimana

dinyatakan dalam PERKENIDM Konsensus 2011), sebagai berikut:13

- Tiga hari sebelum pemeriksaan, tidak ada perubahan pada diet (dengan karbohidrat

cukup) dan kegiatan fisik normal biasa.

- Puasa untuk setidaknya delapan jam (mulai malam) sebelum pemeriksaan air putih

masih diperbolehkan

- Sampling untuk konsentrasi glukosa darah puasa

- Minum 75 gram glukosa anhidrat pada 250 mL air dalam waktu 5 menit.

- Puasa selama dua jam berikutnya

- Periksa konsentrasi glukosa darah dua jam setelah beban glukosa

12
- Selama pemeriksaan, subjek harus tetap duduk dan tidak diperbolehkan untuk merokok

Hasil Oral Uji Toleransi Glukosa dibagi menjadi tiga:13

- Glukosa darah 2 jam <140 mg / dL normal

- 2 jam glukosa darah 140-199 mg / dL toleransi glukosa terganggu

- 2 jam glukosa darah ≥ 200 mg / dL DM

Khusus untuk ibu hamil, kelompok toleransi glukosa tergangguharus dikelola sebagai

DM.

Waspadji melakukan penelitian untuk menentukan konsentrasi glukosa darah rata-rata

pada kehamilan normal. Konsentrasi glycoHb ibu yang normal tidak berubah secara

signifikan selama usia kehamilan, meskipun ada kecenderungan untuk itu menurun

dengan usia kehamilan (Waspadji et al.) Berarti konsentrasi glukosa puasa di kalangan

wanita hamil normal secara signifikan lebih rendah, sedangkan konsentrasi glukosa rata-

rata 2 jam pos makan secara signifikan lebih tinggi selama trimester ke-3 kehamilan,

dibandingkan dengan perempuan yang tidak hamil. Berdasarkan penelitian tersebut,

target glukosa darah pada kehamilan harus lebih rendah pada wanita yang tidak hamil.13

American Diabetic Association (ADA) 2015 merekomendasikan:14

1. Tes deteksi DM tipe 2 yang tidak terdiagnosis pada kunjungan prenatal pertama

2. Tes skrining dan diagnosis DMG pada wanita hamil 24-28 minggu yang sebelumnya

diketahui tidak menderita diabetes

3. Skrining ibu penderita DMG 6-12 minggu post-partum dengan tes toleransi glukosa

oral

4. Wanita dengan riwayat DMG harus menjalani skrining sekurang-kurangnya setiap 3

tahun, seumur hidupnya untuk deteksi diabetes atau pra-diabetes

13
5. Wanita dengan riwayat DMG dan menderita pra-diabetes harus mendapat intervensi

gaya hidup ataupun metformin untuk mencegah diabetes

Diagnosis DMG dapat dilakukan dengan salah satu dari dua strategi berikut:14

1. “One-step” 75 gram TTGO

2. “Two-step” approach menggunakan 50 gram glukosa (tanpa puasa) diikuti dengan tes

toleransi glukosa oral (TTGO) menggunakan 100 gram glukosa jika skrining awal

memberikan hasil positif

Strategi One-Step

Tes toleransi glukosa oral dengan 75 gram glukosa. Pengukuran glukosa plasma

dilakukan saat pasien dalam keadaan puasa, 1 jam, dan 2 jam setelah tes toleransi

glukosa. Tes dilakukan pada usia kehamilan 24-28 minggu pada wanita hamil yang

sebelumnya belum pernah terdiagnosis diabetes melitus. Tes toleransi glukosa oral harus

dilakukan pada pagi hari setelah puasa semalaman setidaknya selama 8 jam.

Diagnosis DMG ditegakkan apabila hasil kadar glukosa plasma nilainya memenuhi

setidaknya satu kriteria di bawah ini:

Puasa 92 mg/dl (5,1 mmol/L)

1 jam 180 mg/dl (10 mmol/L)

2 jam 153 mg/dl (8,5 mmol/L)

Strategi Two-Steps

Step 1: Lakukan tes pembebanan glukosa 50 gram (tanpa puasa), kadar glukosa plasma

diukur 1 jam setelah pembebanan glukosa, dilakukan pada wanita dengan usia kehamilan

24-28 minggu yang belum pernah terdiagnosis diabetes melitus. Jika kadar glukosa

14
plasma 1 jam setelah pembebanan glukosa >140 mg/dL* (7,8 mmol/L), dilanjutkan

dengan tes toleransi glukosa oral dengan 100 gram glukosa.

Step 2: Tes toleransi glukosa oral dengan 100 gram glukosa dilakukan pada pasien dalam

keadaan puasa.

Diagnosis DMG ditegakkan apabila setidaknya dua dari empat hasil pengukuran glukosa

plasma memenuhi kriteria berikut:13

Carpenter/Coustan NDDG

Puasa 95 mg/dL (5,3 mmol/L) > 105 mg/dL (5,8 mmol/L)

1 jam 180 mg/dL (10 mmol/L) > 190 mg/dL (10,6 mmol/L)

2 jam 155 mg/dL (8,6 mmol/L) >165 mg/dL (9,2 mmol/L)

3 jam 140 mg/dL (7,8 mmol/L) >145 mg/dL (8 mmol/L)

NDDG, National Diabetes Data Group

One-step strategy digunakan untuk mengantisipasi meningkatnya insiden DMG (dari 5-

6% menuju 15-20%) karena hanya diperlukan satu hasil abnormal untuk diagnosis.

Kekurangan strategi ini adalah kemungkinan over diagnosis sehingga meningkatkan

biaya medikasi.13

Two-steps strategy lebih umum digunakan di Amerika Serikat. Hal ini karena kurangnya

percobaan klinis yang mendukung keefektifan dan keuntungan one-step strategy dan

potensi konsekuensi negatif akibat risiko over sensitif berupa peningkatan intervensi

ataupun biaya medis selama kehamilan. Two-steps strategy juga mudah karena hanya

diberi pembebanan 50 gram glukosa tanpa harus puasa pada tahap awal skrining.13

15
2. Hemoglobin glikosilasi (HbA1c) sebagai uji diagnostik untuk GDM

Sejak 1984, profesor Alwan AAS dan kolaborator telah mengadopsi pengukuran kadar

HbA1c sebagai indeks lain untuk tindak lanjut dari pasien diabetes yang hamil, dan

melaporkan hubungan yang signifikan antara peningkatan kadar HbA1c di akhir trimester

ketiga dan komplikasi fetomaternal. Baru-baru ini, Asosiasi Diabetes Amerika (2009)

menambahkan bahwa HbA1c ≥ 6,5% adalah kriteria lain untuk diagnosis diabetes. Oleh

karena itu kami sangat merekomendasikan pengukuran HbA1c selama kehamilan,

sebagai kriteria diagnostik tambahan dan untuk mengantisipasi komplikasi ibu dan janin

jika abnormal.2,14

3. Ultrasonografi (USG)

USG harus dilakukan untuk menentukan pertumbuhan janin. Berdasarkan hasil USG, ahli

kandungan dan endokrinologi dapat mengevaluasi dampak pengobatan untuk ibu dan

bayi dan setelah itu, mereka dapat menyesuaikan rencana pengobatan selanjutnya,

khususnya target glukosa darah.12

Penatalaksanaan

Manajemen diabetes pada kehamilan harus dilaksanakan sebagai pendekatan terpadu

oleh spesialis penyakit dalam, ginekologi, dan kandungan ahli gizi dan dokter anak.

Tujuan dari manajemen adalah untuk mengurangi baik morbiditas maupun mortalitas ibu

dan perinatal. Manajemen diabetes pada kehamilan termasuk perencanaan pola makan

dan aktivitas fisik, pendidikan dan terapi insulin jika perencanaan pola makan tidak dapat

mencapai kontrol glukosa darah yang ditargetkan. 1,2,3

Diabetes pragestasional

16
Di antara diabetes pregestational, tidak ada rekomendasi untuk melanjutkan agen

hipoglikemik oral. Pada wanita hamil dengan DMT2 sebelumnya dikontrol dengan diet,

monitoring glukosa darah diperlukan untuk mendeteksi jika perencanaan diet tidak lagi

memadai untuk mengontrol glukosa darah, setelah terapi insulin dibutuhkan. Sementara

pada wanita hamil dengan DMT2 dikendalikan dengan obat hipoglikemik oral, rejimen

pengobatan harus diubah dari obat hypoglygemic oral menjadi insulin. Mereka yang

sudah menerima terapi insulin akan memerlukan penyesuaian dosis insulin, terutama

setelah trimester kedua dan seterusnya mempertimbangkan meningkatnya kejadian

resistensi insulin pada periode tersebut.17

Gestational diabetes

Secara umum, pengelolaan GDM mirip dengan pengelolaan DM, kecuali untuk

penggunaan obat hipoglikemik oral. Hingga saat ini, penggunaan obat hipoglikemik oral

pada diabetes gestasional tidak direkomendasikan. Beberapa ahli tidak benar-benar

melarang penggunaan obat hipoglikemik oral pada GDM untuk daerah terpencil dengan

fasilitas kurang dan tidak ada insulin yang tersedia.12,18

Sasaran kontrol diabetes pada kehamilan

Menargetkan kontrol glikemik pada wanita hamil dengan diabetes sesuai dengan

Konsensus Diabetes Mellitus Gestasional dari PERKENI, yaitu:13

- Glukosa darah puasa: 95 mg / dL

- Glukosa darah 2 jam post prandial : 120 mg / dL

Penggunaan HbA1c untuk monitoring dan kontrol target tidak dianjurkan mengingat

lemahnya hubungan antara HbA1c dengan risiko kejadian makrosomia dan dampak

negatif pada kehamilan lainnya.12 Namun, pemeriksaan HbA1c selama trimester pertama

17
kehamilan dapat memprediksi TGT dan DM dua trimester berikutnya.13

Insiden makrosomia dapat dicegah dengan melakukan ultrasonografi (USG) secara

berkala untuk menilai lingkar perut janin. Kombinasi kontrol glikemik ibu dan hasil

pemeriksaan USG dapat membimbing dokter dalam memantau dan menentukan target

glukosa darah ibu. Misalnya, jika hasil lingkar perut janin berada dalam kisaran normal

maka tidak perlu melakukan pengawasan yang ketat. Sebaliknya, jika lingkar perut janin

berada di luar batas normal maka target glukosa harus rendah.12,13

a. Terapi Gizi Medik dan Aktivitas Fisik

Tujuannya adalah untuk mencapai kadar gula darah normal dan memastikan pertumbuhan

dan perkembangan janin optimal Pada kehamilan normal, berat badan yang diharapkan

selama kehamilan bervariasi, yang dipengaruhi oleh berat badan sebelum hamil. The

Institute of Medicine merekomendasikan kenaikan berat badan sekitar 7 kg pada wanita

obesitas (BMI ≥ 30 kg/m2) dan berat badan darisampai dengan 18 kg pada wanita yang

kekurangan berat badan (BMI <18,5 kg/m2) sebelum kehamilan. Rekomendasi kenaikan

berat badan selama kehamilan berdasarkan BMI hamiladalah: 19

Sebuah studi oleh Mangunkusumo pada 26 wanita dengan GDM melaporkan bahwa di

semua perempuan, konsentrasi glukosa darah dapat dikendalikan dengan perencanaan

makan. Hal ini menunjukkan peran perencanaan makan sangat penting dalam

pengendalian glukosa darah.

Wanita hamil dengan GDM harus menerima konseling gizi. Secara umum, perhitungan

kebutuhan kalori untuk wanita hamil dengan diabetes adalah sebagai berikut:13

• 35-40 kkal/kg berat badan yang diinginkan untuk underweight

• 30-34 kkal/kg untuk berat badan normal

18
• 23-25 kkal/kg untuk berat badan berlebih

Bagi wanita obesitas (BMI> 30 kg/m 2), pembatasan kalori 30-33% (untuk 25 kkal/kg

berat aktual per hari) telah terbukti mengurangi hiperglikemia dan trigliserida plasma

tanpa peningkatan ketonuria. Pengaturan komposisi dan alokasi porsi makan tidak

memiliki perbedaan dengan diabetes yang tidak hamil, dengan asupan protein 1 - 1,5

gram / kg BW.13

Dianjurkan bahwa semua wanita dengan GDM melakukan aktivitas fisik selama 30 menit

sehari. Berjalan dan olahraga lengan ketika duduk selama 10 menit setelah makan akan

cukup bermanfaat. The American Diabetes Association merekomendasikan memulai atau

melanjutkan program latihan moderat tanpa kontraindikasi medis atau obstetrik

(pendarahan vagina, pingsan, penurunan aktivitas janin, edema, nyeri pinggang bawah).

Bentuk latihan yang direkomendasikan meliputi berjalan, bersepeda statis, aerobik, dan

berenang.13

b. Terapi obat hipoglikemik oral

Studi yang sebelumnya telah dilakukan masih memiliki pro dan kontra terhadap

penggunaan obat hipoglikemik oral pada kehamilan. Sejauh ini, glibenclamide dan

metformin telah dipelajari beberapa kali untuk mereka gunakan dalam kehamilan.

Pertimbangan penggunaan obat hipoglikemik oral adalah apakah obat tersebut melewati

sawar plasenta dan jika demikian, apakah itu akan menimbulkan efek buruk pada

janin.13,20

Sebuah studi dari Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia, melaporkan efek metformin dibandingkan dengan diet pada ibu hamil dengan

usia kehamilan 24-30 minggu didiagnosis dengan GDM. Karakteristik penelitian pada

19
GDM tersebut cenderung pada usia tua (>31 tahun), multipara, obesitas, memiliki

riwayat DM pada keluarga dekat, memiliki sejarah GDM dan sejarah bayi makrosomia

sebelumnya. Penggunaan metformin dibandingkan dengan terapi standar, perencanaan

diet pada 2 minggu pertama, tidak memiliki perbedaan yang signifikan dalam

mengendalikan glukosa darah dalam 2, 4 dan minggu ke-6. Komplikasi janin yang paling

umum adalah hipoglikemia (31,7%) selain makrosomia (26,8%) dan besar untuk usia

kehamilan.21

Sejauh ini belum ada rekomendasi pada penggunaan metformin dan glibenklamid pada

kehamilan. Bukti terbatas dan kita masih perlu penelitian dan pemantauan lebih lanjut

untuk mendeteksi kemungkinan efek samping jangka panjang pada bayi.

c. Terapi insulin

Sejauh ini, insulin manusia adalah insulin yang paling aman di kalangan wanita hamil

dengan diabetes yang tidak dapat mencapai kontrol glukosa darah dengan perencanaan

pola makan. Penggunaan analog insulin masih kontroversial dan belum ada studi yang

merekomendasikan penggunaan analog insulin pada kehamilan. Pertimbangan untuk

tidak merekomendasikan analog insulin pada kehamilan meliputi struktur asam aminonya

yang berbeda dari insulin manusia. Perbedaan dalam struktur asam amino ini

mengakibatkan perbedaan afinitas antara analog insulin dan insulin manusia untuk

reseptor insulin dan IGF-1 reseptor. Mengingat konsep bahwa HPL (yang konsentrasi

puncak pada trimester ketiga kehamilan) adalah melalui IGF-1 reseptor, yang afinitas

yang kuat antara analog insulin dan IGF-1 reseptor dikhawatirkan mengganggu hormon

dan hasil kehamilan. 25 Menurut konsensus GDM, karakteristik dan glukosa darah puasa

2 jam post prandial dapat menjadi panduan dalam pemilihan regimen insulin13

20
Pemantauan pada wanita dengan diabetes gestasional setelah melahirkan

Setelah pemantauan persalinan mencakup semua aspek yang terkait dengan risiko

kejadian diabetes dan kelainan metabolik lain yang terkait dengan resistensi insulin.

Selama periode ini,dokter harus mempertimbangkan beberapa faktor: 1) terganggunya

metabolisme glukosa dan risiko penyakit kardiovaskular, 2) proses menyusui, 3)

penggunaan kontrasepsi yang tepat, dan 4) pencegahan diabetes tipe 2.12

Pemeriksaan glukosa darah harus rutin dilakukan sebelum wanita meninggalkan rumah

sakit sebagai monitoring awal. Pemeriksaan glukosa darah puasa ≥126 mg/dL atau

glukosa darah 2 jam post prandial ≥200 mg/dL mengkonfirmasi diagnosis DM. Jika

hasilnya normal, pemantauan selanjutnya dapat dilakukan pada kontrol (sekitar 6-12

minggu post-partum atau post parturition) dengan melakukan tes toleransi glukosa oral.

Mengingat bahwa kondisi fisiologis resistensi insulin diharapkan sepenuhnya sembuh

satu tahun setelah melahirkan, maka periode ini juga dianjurkan untuk pemantauan. Jika

hasilnya tetap normal, pemantauan selanjutnya dapat dilakukan setiap tiga tahun dengan

melakukan OGTT. Pada kelompok risiko tinggi, monitoring dapat dilakukan lebih

sering.2,13

Wanita GDM yang telah melahirkan tetap disarankan untuk menjalani perencanaan

diet dengan atau tanpa obat untuk mempertahankan kontrol glikemik yang optimal dan

status nutrisi yang cukup untuk tetap menyusui bayi mereka. Insulin manusia,

glibenclamide dan glipizide aman untuk menyusui. Studi penggunaan metformin pada

wanita menyusui terbatas. Metformin juga diekskresikan melalui air susu ibu, tetapi tidak

menghasilkan dampak negatif pada bayi. Namun, mereka membutuhkan penelitian besar

21
untuk membuktikan keamanan metformin pada wanita menyusui.12

2.6 Komplikasi

Wanita dengan peningkatan resistensi insulin lebih rentan untuk terjadinya preeklamsia &

gestational diabetes. Preeklamsia dikaitkan dengan peningkatan ekspresi TNFa dan

penanda inflamasi lainnya yang menyebabkan resistensi insulin. Peningkatan resistensi

insulin menyebabkan dislipidemia yang dapat memperburuk iskemia plasenta

menyebabkan lingkaran setan iskemia-inflamasi -resistensi insulin-dislipidemia-iskemia.

Dalam studi prospektif terbukti bahwa sebagian besar wanita, yang mengalami diabetes

gestational, telah mengalami peningkatan resistensi insulin yang disebabkan oleh

perubahan dalam jalur sinyal insulin, lokalisasi subselular abnormal transporter GLUT4,

peningkatan ekspresi membran glikoprotein PC-1 atau berkurangnya transportasi glukosa

yang dimediasi insulin.1

Peningkatan resistensi insulin juga berhubungan dengan terjadinya persalinan

prematur, perdarahan antepartum atau postpartum dan komplikasi janin seperti retardasi

pertumbuhan intrauterine atau pertumbuhan janin berlebih dan prematuritas. Kehadiran

resistensi insulin juga meningkatkan risiko terjadinya sindrom metabolik, diabetes

mellitus, hipertensi, hiperlipidemia, dan gangguan kardiovaskular di kemudian hari.1

2.7 Prognosis

Diabetes pada kehamilan yang belum dikelola secara optimal akan menyebabkan

morbiditas pada ibu dan bayi. Efek jangka pendek pada janin adalah risiko makrosomia,

anomali kongenital atau berat badan lahir rendah.

22
Kejadian makrosomia pada GDM dengan kontrol glikemik yang buruk adalah 40%.

Makrosomia meningkatkan risiko distosia selama persalinan dan asfiksia. Peningkatan

risiko makrosomia berhubungan dengan konsentrasi glukosa darah setelah makan

bukannya konsentrasi glukosa darah rata-rata dalam satu hari. efek jangka panjang pada

ibu meliputi risiko mengembangkan gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2.

Sementara bayi mungkin memiliki peningkatan risiko obesitas kemudian dan IGT. Oleh

karena itu, kontrol glikemik yang memadai selama kehamilan adalah penting untuk

mencegah komplikasi pada ibu dan bayi.13

Kesimpulan

Skrining untuk resistensi insulin dapat disarankan untuk semua wanita hamil.

sensitivitas insulin dapat ditingkatkan pada wanita-wanita dengan memodifikasi diet,

gaya hidup, jumlah dan jenis aktivitas fisik. Diet seimbang memberikan jumlah yang

diperlukan nutrisi makro dan mikro dengan jumlah yang baik dari serat makanan dapat

diresepkan. Menghindari gaya hidup sedentary dan meningkatkan jumlah aktivitas harus

disarankan sebelum, selama dan setelah kehamilan. Latihan ringan seperti berjalan kaki,

naik tangga dll dapat disarankan untuk wanita dengan peningkatan resistensi insulin

selama kehamilan. Intervensi tersebut harus dilakukan pada tahap awal sebelum

komplikasi terkait resistensi insulin terjadi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Sonagra AD, et al. Normal Pregnancy- A State of Insulin Resistance. Journal of

Clinical and Diagnostic Research. 2014 Nov, Vol-8(11): CC01-CC03

23
2. Al-Noaemi MC, Shalayel MHF. Gestational Diabetes: Pathophysiology of Gestational

Diabetes Mellitus: the Past, the Present and the Future. Chapter 6. Available at

http://www.intechopen.com/books/gestational-diabetes. Accessed on 7th February 2017

3. Ganong WF (2003) Review of Medical Physiology (21st edition), pp 433-436. Lange

Medical Books/McGraw-Hill Medical Publishing Division. ISBN: 0071402365.

4. Guyton AC and Hall JE. (2006) Ch. 78: Insulin, Glucagon, and Diabetes, In: Textbook

of Medical Physiology (11th edition), Guyton & Hall, pp.961-970, ELSEVIER

SAUNDERS Publication. ISBN: 0-7216-0240-1.

5. Ward CW, Lawrence MC. (2009). Ligand-induced activation of the insulin receptor: a

multistep process involving structural changes in both the ligand and the receptor.

Bioessays, 31 (4): 422–34.

6. Sherwood L. (2010) The Peripheral endocrine glands In: Human Physiology from Cells

to Systems (7th edition), Brooks/Cole. ISBN: 13:978-0-495-39184-5.

7. Monga A and Baker P. (2006). Physiology of pregnancy, In: Obstetrics By Ten

Teachers, Philip N Baker, pp 48-62, A Hodder Arnold Publication, ISBN-13: 978-

0340816653.

8. Wilcox G. Insulin and IR. Clin Biochem Rev. 2005; 26:19-39.

9. Kaaja R, Ronnemaa T. Gestational Diabetes: Pathogenesis and Consequences to

Mother and Offspring. Rev Diabet Stud. 2008;5(4):194-202.

10. Zhang C, Ning Y. Effect of Dietary and Lifestyle Factors on the Risk of gestational

Diabetes: Review of Epidemiologic Evidence. Am J Clin Nutr. 2011;94(suppl):197SS-9S.

24
11. Zhang C, Tobias DK, Chavarro JE, Bao W, Wang D, Ley SH, et al. Adherence to

Healthy Lifestyle and Risk of Gestational Diabetes Melitus: Prospective Cohort Study.

BMJ. 2014; 349:g5450 doi: 10.1136/bmj.g5450.

12. Metzger BE, Buchanan TA, Organizing Committee. Summary and recommendations

of the Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus.

Diabetes Care. 2007; 30(suppl2): 251S- 60S.

13. Purnamasari D, Waspadji S, Adam JM, Rudijanto A, Tahapari D. Indonesian Clinical

Practice Guidelines for Diabetes in Pregnancy. JAFES Vol. 28 No. 1 May 2013.

14. American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes

Care. 2015;38(Suppl. 1):S8-S16. DOI: 10.2337/dc15-S005

15. Nathan DM. (2009). International Expert Committee ‘in the American Diabetes

Association’ Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes

Care, 32(7): 1327–1334.

16. Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational diabetes melitus and

its association with type 2 diabetes. Diabet Med. 2004; 21:103-13.

17. Retnakaran R, Hanley AJG, Connely PW, Sermer M, Zinman B. Ethnicity modifies

the effect of obesity on insulin resistance in pregnancy: A comparison of Asian, South

Asian and Caucasian women. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 93-7

18. Jovanovic L. Point: Oral hypoglycaemic agents should not be used to treat diabetic

pregnant women. Editorials. Diabetes Care. 2007; 30: 2976-9.

19. Bloomgarden ZT. Gestational Diabetes Mellitus and Obesity. Diabetes Care. 2010;

33(5). E60-e65.

25
20. Balaji V, Madhuri BS, Ashalatha S, Sheela S, Suresh S, Seshiah V. A1c in gestational

diabetes melitus in Asian Indian women. Diabetes Care. 2007; 30: 1865-7.

21. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore P. Metformin versus insulin for

the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2003-15.

26