Patofisiologi Gestational Diabetes Mellitus (Plows dkk.

, 2018)
GDM biasanya merupakan hasil dari disfungsi sel β pada resistensi insulin kronis selama
kehamilan, dengan demikian kerusakan sel β dan resistensi insulin jaringan merupakan
komponen penting patofisiologi GDM.
1. Disfungsi sel β
Fungsi utama sel-β adalah untuk menyimpan dan mengeluarkan insulin sebagai respon
terhadap beban glukosa. Disfungsi sel β terjadi ketika sel-sel β kehilangan kemampuan untuk
merespon konsentrasi glukosa darah secara memadai, atau untuk melepaskan insulin yang
cukup sebagai respon. Kekurangan dalam mesin sel β hanya dapat diekspos pada saat-saat
stres metabolik, seperti kehamilan.
2. Resistensi Insulin Kronis
Resistensi insulin terjadi ketika sel-sel tidak lagi cukup menanggapi insulin. Pada tingkat
molekuler, resistensi insulin biasanya merupakan kegagalan pensinyalan insulin, sehingga
translokasi membran plasma yang tidak adekuat dari transporter glukosa 4 (GLUT4) yang
merupakan transporter primer yang bertanggung jawab untuk membawa glukosa ke dalam sel
untuk digunakan sebagai energi (Gambar 1).

Gambar 1. Pensinyalan insulin

Pada pensinyalan insulin, insulin berikatan dengan reseptor insulin (IR) yang
mengaktivasi IRS-1. Adiponektin mempromosikan aktivasi IRS-1 melalui AMP-actived
protein kinase (AMPK). IRS-1 kemudian mengaktivasi phospatidylinositol-3-kinase (PI3K),
yang mengubah phospatidylinositol-4, 5-bisphospate (PIP2) menjadi phosphatidylinositol-3,
4, 5-phosphate (PIP3). PIP3 mengaktivasi Akt2, yang mempromosikan translokasi GLUT4
 dan penyerapan glukosa ke dalam sel. Pada kegagalan pensinyalan insulin terjadi ketika
sitokin proinflamasi (TNFα, IL-6, IL-8) mengaktivasi protein kinase C (PKC) melalui IkB
kinase (IKK) yang dapat menghambat IRS-1. Beberapa faktor risiko memiliki efek
mengganggu pensinyalan insulin. Misalnya, asam lemak jenuh meningkatkan konsentrasi
diacylglycerol dalam miosit, mengaktifkan protein kinase C (PKC) dan menghambat tirosin
kinase, IRS-1 dan PI3K. Diagram hubungan antara disfungsi sel β, resistensi insulin, dan
GDM terdapat pada Gambar 2.

Gambar 2. Sel β, glukosa darah, dan sensitivitas insulin selama kehamilan (normal) dan
GDM
 Selama kehamilan normal, sel mengalami hiperplasia dan hipertrofi untuk memenuhi
metabolisme kehamilan. Glukosa darah mengalami peningkatan ketika sensitivitas insulin
turun. Setelah kehamilan, sel, glukosa darah, dan sensitivitas insulin kembali normal. Pada
penderita GDM, sel-sel gagal untuk memenuhi metabolisme kehamilan, dan ketika
dikombinasikan dengan penurunan sensitivitas insulin mengakibatkan hiperglikemia (kadar
gula tinggi). Setelah kehamilan glukosa darah dan sensitivitas insulin kembali normal atau
tetap terganggu pada jalur menuju kehamilan berikutnya atau T2DM.
3. Disfungsi Neurohormonal
Jaringan ini mengatur nafsu makan, pengeluaran energi aktif, dan laju metabolisme
basal, dan terdiri dari jaringan kompleks pusat (misalnya, pusat kortikal yang mengontrol
isyarat kognitif dan visual) dan periferal (misalnya, hormon yang mengatur rasa kenyang dan
lapar). Jaringan ini berkontribusi pada GDM dengan memengaruhi adipositas dan
pemanfaatan glukosa. Beberapa pengatur terpenting kontrol metabolik neurohormonal adalah
adipokin (sel protein pemberi sinyal yang disekresikan terutama oleh jaringan adiposa),
termasuk leptin dan adiponektin.
4. Jaringan Adiposa
Jaringan adiposa keduanya memastikan bahwa energi dipartisi dengan aman dan secara
aktif mengeluarkan faktor peredaran darah, termasuk adipokin (leptin dan adiponektin) dan
sitokin (seperti TNF-, IL-6, dan IL-1) yang luas, yang memiliki efek metabolik yang luas.
5. Hati
GDM dikaitkan dengan produksi glukosa hati yang diregulasi (glukoneogenesis).
Glukoneogenesis meningkat dalam keadaan puasa, dan tidak cukup ditekan dalam keadaan
makan Glukoneogenesis tidak sepenuhnya diyakini sebagai hasil dari glukosa yang tidak
akurat karena resistensi insulin, karena mayoritas pengambilan glukosa oleh hati (70%) tidak
tergantung pada insulin. Faktor umum antara jalur pensinyalan insulin dan jalur pengontrol
glukoneogenesis, seperti PI3K, mungkin berkontribusi terhadap efek ini. Peningkatan asupan
protein dan kerusakan otot juga dapat merangsang proses dengan menyediakan substrat
glukoneogenesis berlebih. Meskipun demikian, hati tampaknya tidak menjadi pendorong
patogen utama T2DM atau GDM.
6. Otot Kerangka dan Jantung
Setelah makan berlebih, otot jantung dan tulang mengembangkan resistensi insulin untuk
mengalihkan energi berlebih ke dalam jaringan adiposa. GDM terkait dengan berkurangnya
jumlah dan fungsi mitokondria dalam sel otot rangka. Jumlah dan fungsi mitokondria
berkurang kemungkinan merupakan kontributor tambahan untuk mengurangi pemanfaatan
glukosa dalam GDM.
7. Mikrobioma Usus
Mikroba usus dapat dipengaruhi persalinan prematur dan menyusui, komposisi makanan
dan penggunaan antibiotik. Mikroba usus secara konsisten dilaporkan berbeda antara individu
yang secara metabolik sehat dan obesitas, termasuk selama kehamilan. Sebuah penelitian
bakteri tinja pada wanita dengan kasus GDM di masa lalu melaporkan proporsi yang lebih
rendah dari Firmicutes filum dan proporsi yang lebih tinggi dari keluarga Prevotellaceae
dibandingkan dengan kehamilan normoglikemik. Prevotellaceae adalah bakteri pengurai
musin yang dapat berkontribusi pada peningkatan permeabilitas usus. Permeabilitas usus
diatur oleh protein seperti zonulin (ZO-1). Peningkatan serum bebas plasma ZO-1 dikaitkan
dengan diabetes tipe 1 (T1DM), T2DM, dan GDM. Peningkatan permeabilitas usus
diperkirakan untuk memfasilitasi pergerakan mediator inflamasi dari usus ke sirkulasi,
mempromosikan resistensi insulin sistemik.
8. Stres Oksidatif
Stres oksidatif menggambarkan ketidakseimbangan antara pro-oksidan dan antioksidan
dalam sel. Stres oksidatif dapat menyebabkan kerusakan sel dengan mengganggu keadaan
protein, lipid dan DNA, dan telah terlibat dalam patogenesis banyak penyakit, termasuk
GDM. Spesies oksigen reaktif (ROS) digambarkan sebagai turunan oksigen radikal dan
nonradikal, dan termasuk anion superoksida (O2-), radikal hidroksil (•OH) dan hidrogen
peroksida (H2O2). Lingkungan hiperglikemik dikaitkan dengan stres oksidatif, dan wanita
DM telah dilaporkan untuk memproduksi radikal bebas secara berlebihan dan telah merusak
mekanisme pembersihan radikal bebas. ROS menghambat serapan glukosa yang distimulasi
insulin dengan mengganggu IRS-1 dan GLUT4. ROS juga memperlambat sintesis glikogen
di hati dan otot. Sitokin proinflamasi, seperti TNFα, juga bisa berkontribusi terhadap stres
oksidatif dengan meningkatkan ekspresi dan aktivasi prekursor ROS, seperti NADPH
oksidase-4 (NOX4).
9. Transportasi Plasenta
Plasenta berkontribusi terhadap resistensi insulin selama kehamilan melalui sekresi
hormon dan sitokinnya. Sebagai penghalang antara lingkungan ibu dan janin, plasenta itu
sendiri juga terkena hiperglikemia dan konsekuensinya selama GDM. Ini dapat berdampak
pada transportasi glukosa, asam amino, dan lipid melintasi plasenta.
 Gambar 3. Organ yang terlibat dalam patofisiologi GDM

Faktor Risiko Gestational Diabetes Mellitus (Queensland Clinical Guidelines, 2015)

1. Etnis : Asia, India, penduduk asli/kepulauan Selat Torres, Kepulauan Pasifik, Maori,
Timur Tengah, Afrika (bukan kulit putih)
2. Usia ibu lebih dari atau sama dengan 40 tahun
3. Tingkat glukosa darah sebelumnya meningkat
4. Mempunyai riwayat penyakit GDM (Gestational Diabetes Mellitus)
5. Mempunyai riwayat keluarga Diabetes Mellitus (kerabat tingkat pertama dengan
diabetes atau saudara perempuan dengan GDM)
6. Indeks Masa Tubuh lebih besar dari 30 kg/m2
7. Mempunyai riwayat Large for Gestational Age (LGA), mengindikasikan tingkat
pertumbuhan prenatal yang tinggi (berat lahir lebih dari 4.500 g lebih besar dari
persentil ke-90)
8. Mempunyai riwayat kematian perinatal (kematian bayi sejak berumur 28 minggu
dalam uterus, kematian baru lahir dan sampai kematian yang berumur 7 hari di luar
kandungan)
9. Sindrom Ovarium Polikistik (gangguan keseimbangan karena peningkatan
kadar hormonal androgen (hormon pria) pada wanita)
10. Obat-obatan : kortikosteroid dan antipsikotik
11. Kehamilan ganda (lebih dari satu janin tumbuh dalam rahim, namun masing-masing
janin ini dibuahi secara terpisah dan dalam jangka waktu yang berbeda pula).
Terapi dengan Insulin (Queensland Clinical Guidelines, 2015)
Aspek Pertimbangan
Konteks - Insulin aman digunakan untuk ibu hamil
- Tidak ada bukti keunggulan insulin atau regimen insulin yang
spesifik untuk GDM
- Sekitar 27% wanita yang didiagnosis menderita GDM
membutuhkan terapi insulin
Indikasi - Hiperglikemia melebihi target meskipun optimalisasi terapi
non farmakologis
- BGL (level glukosa darah) suboptimal dengan terapi lain
- Preferensi ibu
Efek samping yang - Hiperkalemia
potensial - Reaksi alergi lokal (pada tempat injeksi)
- Reaksi sistemik (erupsi kulit, edema)
Kombinasi obat Insulin yang dikonsumsi bersamaan dengan metformin dapat
meningkatkan level glukosa darah
Anjuran - Konsultasi dengan dokter untuk memulai terapi insulin
- Dosis individual untuk setiap wanita sesuai kebutuhan
- Tinjau level glukosa darah dalam waktu tiga hari setelah
dimulainya terapi insulin
- Jenis insulin berdasarkan kelainan glikemik
- Perhatikan asupan karbohidrat yang tepat sesuai saran ahli
gizi
- Konsultasikan dengan dokter apabila ada masalah terapi
insulin
Titrasi - Kebutuhan insulin dapat meningkat selama trimester ketiga
sebagai akibat dari meningkatnya resistensi insulin ibu.
Cenderung tinggi pada minggu ke 36-38.
- Dosis Insulin dapat dititrasi setiap dua atau tiga hari seperti
yang dipersyaratkan dengan peningkatan 2-4 unit (tidak lebih
dari 20% peningkatan dosis) sampai target tercapai atau
wanita mengalami hipoglikemia lebih dari 2-3 kali per
minggu atau episode apa pun hipoglikemia berat.
Tipe Insulin Sesuai dengan Kelainan Glikemik (Queensland Clinical Guidelines, 2015)
Kelainan Tipe Insulin Profil Aksi
Peningkatan - Injeksi insulin tunggal sebelum tidur Onset : 1.5 jam
 glukosa darah dengan insulin intermediate acting Puncak : 4-12 jam
puasa (kerja sedang) Durasi : Sampai 24 jam
Hiperglikemia - Insulin rapid acting (kerja cepat) Onset : 10-20 menit
postprandial saat makan Puncak : 1-3 jam
Durasi : 3-5 jam
Hiperglikemia - Insulin bolus-basal Untuk peningkatan glukosa darah
puasa dan  Insulin rapid acting (kerja cepat) puasa dan hiperglikemia
postprandial saat makan dan insulin postprandial
intermediate acting (kerja Onset : 30 menit
sedang) sebelum tidur Puncak : 2-12 jam
 Dua kali sehari dengan Durasi : 24 jam
kombinasi insulin (jika ibu tidak
berkenan diinjeksi 4 kali perhari)

Dapus :
Plows, J. F., J. L. Stanley, P. N. Baker, C. M. Reynolds, dan M. H. Vickers. 2018. The
pathophysiology of gestational diabetes mellitus. International Journal of Molecular
Sciences. 19(11):1–21.
Queensland Clinical Guidelines. 2015. Gestation diabetes mellitus. Queensland Maternity
and Neonatal Clinical Guideline. 1–38.