DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ........................................................................................................... 1

BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 2
1.1 Latar Belakang ......................................................................................... 2
1.2 Rumusan Masalah .................................................................................... 3
1.3 Tujuan ....................................................................................................... 3
1.4 Manfaat ..................................................................................................... 3
1.4.1 Manfaat Akademik ............................................................................ 3
1.4.2 Manfaat Aplikatif .............................................................................. 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA............................................................................. 5
2.1 Definisi, Manifestasi Klinis, Diagnosis Kanker Ovarium ........................ 5
2.2 Patofisiologi Kanker Ovarium.................................................................. 6
2.3 Tatalaksana Kanker Ovarium ................................................................... 7
2.4 Resistensi Platinum pada Kanker Ovarium ............................................ 11
2.5 Peran Forkhead O (FoxO) pada Kanker Ovarium ................................. 12
2.6 Peran Programmed Death 1 (PD-1) pada Kanker Ovarium .................. 13
2.7 Peran CD137 pada Kanker Ovarium ...................................................... 14
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 15
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Prevalensi kanker ovarium di dunia bervariasi. Di Jepang, kejadian kanker

ovarium mendekati 3,1 kasus per 100.000 wanita1. Sedangkan di Swedia dilaporkan
hingga 21 kasus per 100.000 wanita2. Di seluruh dunia, lebih dari 200.000 wanita
diperkirakan menderita kanker ovarium setiap tahun dan sekitar 100.000
diantaranya meninggal sebagai akibat dari penyakit ini. Wanita Asia diketahui
memiliki risiko kanker ovarium yang rendah kecuali wanita yang pindah dan
tinggal di Amerika Utara atau Eropa. Di Amerika Serikat, pada tahun 2010-2014
kejadian kanker ovarium dilaporkan 11,7 per 100.000 wanita per tahun3. Namun,
di Amerika Serikat dilaporkan kejadian kanker ovarium telah menurun sebesar
1,9% per tahun dari 2004 hingga 20134. American Cancer Society memperkirakan
bahwa 22.240 kasus baru kanker ovarium terdiagnosis pada 2018 dan 14.070 wanita
akan meninggal akibat penyakit ini4. Meskipun kanker ovarium merupakan kanker
ke-17 yang paling sering ditemukan pada wanita, kanker ovarium merupakan
kanker penyebab kematian tersering peringkat ke-5 pada wanita3,4.
Pembedahan merupakan pengobatan awal pilihan paling sering ditemukan
untuk kanker ovarium. Pasien yang tidak dapat direseksi secara optimal harus
dipertimbangkan untuk kemoterapi neoadjuvant dan kemudian diikuti oleh operasi
reseksi dan kemoterapi lebih lanjut secara bertahap. Tujuan pembedahan adalah
untuk mengkonfirmasi diagnosis, menentukan tingkat penyakit, dan reseksi semua
tumor yang terlihat. Pembedahan harus digunakan bersama dengan kemoterapi
yaitu taxane dan platinum (misalnya, paclitaxel dan carboplatin). Sebagian besar
pasien kanker ovarium merespons terapi awal dengan operasi cytoreductive tumor
dan kemoterapi berbasis platinum5. Namun, sekitar 70% pasien yang sudah stadium
lanjut dapat mengalami kanker berulang yang sering diikuti oleh resistensi obat
multipel6,7.
Resistensi platinum, didefinisikan sebagai perkembangan tumor yang
menetap selama enam bulan setelah selesainya terapi platinum sebelumnya.
Resistensi terjadi paling sering pada kanker ovarium yang rekuren. Pasien dengan
kanker ovarium yang resisten/refrakter platinum memiliki prognosis yang buruk8.
Secara historis, sejumlah agen kemoterapi telah digunakan untuk pasien dengan
kanker ovarium yang resisten-platinum. Namun, karena tingkat respons yang relatif
sama dengan terapi lainnya, tidak ada pengobatan standar untuk pasien ini.
Memahami mekanisme yang berkontribusi terhadap resistensi platinum sangat
dibutuhkan untuk memperbaiki prognosis kanker resisten-platinum yang buruk.
Protein resistensi dan perubahan pada jalur p53 merupakan contoh sifat sel
kanker resisten. Agen baru yang dirancang untuk perbaikan resistensi dan terapi
seperti FOXO, PD1, dan CD137 saat ini sedang diteliti untuk pasien kanker
ovarium9–11. Pengetahuan tentang mekanisme resistensi yang melibatkan FOXO,
PD1, dan CD137 penting pada pasien kanker ovarium dengan harapan pasien
memiliki tingkat kelangsungan hidup (survival rate) yang lebih tinggi. Oleh karena
itu, karya ilmiah ini akan menguraikan mekanisme FOXO, PD1 dan CD 137 pada
kanker ovarium resisten platinum.

1.2 Rumusan Masalah

Rumusan masalah karya tulis ilmiah ini adalah sebagai berikut,

1. Bagaimana mekanisme FOXO pada kanker ovarium resisten platinum?
2. Bagaimana mekanisme PD1 pada kanker ovarium resisten platinum?
3. Bagaimana mekanisme CD137 pada kanker ovarium resisten platinum?

1.3 Tujuan

Tujuan karya tulis ilmiah ini adalah sebagai berikut,

1. Mengetahui mekanisme FOXO pada kanker ovarium resisten platinum.
2. Mengetahui mekanisme PD1 pada kanker ovarium resisten platinum.
3. Mengetahui mekanisme CD137 pada kanker ovarium resisten platinum.

1.4 Manfaat

1.4.1 Manfaat Akademik

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan kontribusi ilmu
pengetahuan di bidang klinis kedokteran terutama penyakit kanker ovarium di
Indonesia.
1.4.2 Manfaat Aplikatif
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi rujukan klinis pertimbangan
pemberian pengobatan kanker ovarium. Selain itu, diharapkan juga menjadi dasar
perumusan kebijakan-kebijakan pemerintah dalam melakukan kontrol, pencegahan,
dan penanganan kanker ovarium di Indonesia. Hasil penelitian juga dapat menjadi
dasar penelitian kanker ovarium berikutnya.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi, Manifestasi Klinis, Diagnosis Kanker Ovarium

Di Amerika Serikat, kanker ovarium merupakan penyebab paling umum

kematian akibat kanker dari tumor ginekologi4. Lesi ovarium menjadi ganas
berawal dari lesi primer yang timbul dari struktur normal di dalam ovarium dan lesi
sekunder didefinisikan sebagai lesi yang muncul dari kanker yang timbul di tempat
lain dalam tubuh. Lesi primer termasuk karsinoma ovarium epitel menempati 70%
keganasan ovarium3,4. Meskipun banyak tipe histologis tumor ovarium telah
ditemukan, lebih dari 90% keganasan ovarium merupakan tumor jenis epitel3.
Selain itu, penyebab pasti kanker ovarium masih tidak diketahui sampai sekarang.
Namun, beberapa faktor risiko dan kontribusi, termasuk faktor reproduksi dan
genetik, telah berhasil diidentifikasi.
Kanker ovarium dini biasanya menyebabkan gejala yang minimal, tidak
spesifik, atau bahkan tanpa gejala. Pasien dapat merasakan adanya massa di perut.
Penelitian melaporkan sebagian besar kasus didiagnosis sudah dalam stadium
lanjut. Kanker ovarium epitel dapat menimbulkan gejala yang samar dan tidak
spesifik, termasuk diantaranya perut kembung atau tidak nyaman, terasa adanya
tekanan pada kandung kemih dan rektum, konstipasi, pendarahan vagina, gangguan
pencernaan dan refluks asam, sesak napas, kelelahan, penurunan berat badan, dan
perasaan kenyang lebih dini. Selain itu, gejala yang secara independen terkait
dengan adanya kanker ovarium adalah nyeri panggul dan perut, peningkatan ukuran
perut dan kembung, dan kesulitan makan atau merasa kenyang12. Gejala yang
menunjukkan tahap akhir kanker meliputi gejala gastrointestinal seperti mual dan
muntah, konstipasi, dan diare13.
Pemeriksaan fisik tidak ditemukan pada penyakit yang masih dini. Pasien
dengan penyakit yang lebih lanjut dapat datang dan mengeluh adanya massa pada
ovarium, panggul, atau abdomen; asites; efusi pleura; atau obstruksi usus.
Kehadiran kanker ovarium lanjut sering dicurigai atas dasar klinis, tetapi dapat
dikonfirmasikan hanya secara patologis dengan pengangkatan ovarium atau ketika
penyakitnya sudah tahap lanjut, dapat dilakukan dengan mengambil sampel dari
jaringan atau cairan asites. Pedoman dari Society of Gynecologic Oncology dan
American Society of Clinical Oncology merekomendasikan evaluasi klinis utama
untuk kanker ovarium adalah computed tomography (CT-scan) abdomen dan
panggul dengan kontras untuk evaluasi tingkat penyakit dan kelayakan reseksi
bedah14.

2.2 Patofisiologi Kanker Ovarium

Sebagian besar teori patofisiologi kanker ovarium mendeskripsikan adanya

de-diferensiasi sel-sel epitel yang melapisi ovarium. Selama ovulasi, sel-sel ini
masuk ke dalam ovarium yang kemudian dapat tumbuh dan berkembang. Namun,
penelitian terbaru menunjukkan bahwa sebagian kanker ovarium berasal dari
fimbria tuba fallopi15. Tumor epitelium merupakan presentasi histologi yang paling
umum, yaitu sekitar 90%, dari tumor ovarium. Presentasi histologi yang lain
termasuk sex-cord stromal tumors, germ cell tumors, primary peritoneal
carcinoma, dan metastatic tumors of the ovary.
Kanker ovarium biasanya menyebar ke permukaan peritoneum dan
omentum16. Penyebaran dapat terjadi akibat adanya perluasan secara lokal, invasi
melalui sistem limfatik, implantasi secara intraperitoneal, penyebaran secara
hematogen, atau menuju bagian transdiaphragmatik. Penyebaran intraperitoneal
merupakan penyebaran paling sering terjadi pada kanker ovarium. Mekanisme
penyebaran merupakan cara untuk menentukan lokasi pembedahan dan pemberian
kemoterapi.
 Gambar 1. Lima Tipe Utama Patologi Epithelial Ovarian Cancer17

2.3 Tatalaksana Kanker Ovarium

Tatalaksana umum kanker ovarium adalah operasi debulking agresif dan

kemoterapi18. Tujuan operasi cytoreductive adalah untuk diagnosis, menentukan
stage penyakit, dan reseksi tumor. Sedangkan kemoterapi neoadjuvant digunakan
untuk meningkatkan keberhasilan terapi. Jenis prosedur operasi bergantung pada
stage kanker, terutama indikasi metastasis. Pasien dengan kanker yang belum
bermetastasis memerlukan prosedur pembedahan standar, termasuk sitologi
peritoneum, biopsi peritoneum multipel, omentektomi, pengambilan sampel
kelenjar getah bening panggul dan para-aorta, dan biopsi peritoneum diafragma18.
Prosedur pembedahan adalah debulking bedah agresif yang bertujuan untuk
menghilangkan semua kanker yang terlihat. Jika debulking optimal tidak mungkin
dilakukan, maka pasien perlu mendapatkan kemoterapi neoadjuvant. Untuk pasien
dengan penyakit stadium IV, operasi harus dilakukan secara individual berdasarkan
presentasi atau karakter kanker.
 Prosedur bedah yang dapat dilakukan pada wanita dengan kanker ovarium
adalah sebagai berikut19,
• Penentuan stadium bedah
• Pembedahan cytoreductive
• Pelaksanaan debulking interval
• Operasi laparoskopi
• Operasi sekunder
Kemoterapi pasca operasi diindikasikan kepada seluruh pasien dengan
kanker ovarium, kecuali pasien dengan tahap I atau dengan karakteristik risiko
rendah18. Kemoterapi pasca operasi yang rutin dilakukan adalah terapi kombinasi
dengan senyawa platinum dan taxane (misalnya, carboplatin dan paclitaxel). Selain
itu, untuk kanker ovarium yang rekuren diperlukan agen tambahan diantaranya18,
• Liposomal doxorubicin
• Etoposide
• Topotecan
• Gemcitabine
• Vinorelbine
• Ifosfamide
• Fluorourasil
• Melphalan
• Altretamine
• Bevacizumab
• Olaparib
• Niraparib
• Rucaparib
• Pazopanib
dan obat tambahan yang meliputi18,
• Agen sitoprotektif (mis., Mesna)
• Antiemetik (mis. Ondansetron, granisetron, palonosetron, deksametason)

2.4 Kemoterapi Berbasis Platinum

Kemoterapi sebagai terapi kanker ovarium menggunakan kombinasi obat
yang disebut senyawa platinum, seperti cisplatin atau karboplatin, dan obat kemo
lain yang disebut taxane, seperti paclitaxel (Taxol®) atau docetaxel (Taxotere®)20.
Terapi Platinum sejatinya merupakan agen perusak sel kanker, termasuk kanker
ovarium dan lainnya seperti kanker testis, paru-paru, kandung kemih, dan kanker
kepala dan leher. Mekanisme yang diketahui pada kemoterapi berbasis platinum
adalah apoptosis sel kanker melalui perubahan struktur DNA, penghambatan
replikasi DNA, transkripsi, dan pembelahan sel (siklus sel)20,21. Efek samping terapi
platinum dihasilkan oleh kerusakan sel secara umum, seperti mual dan muntah,
penurunan produksi sel darah dan platelet di sumsum tulang (myelosuppresion) dan
penurunan respon terhadap infeksi (immunosuppression)22. Efek samping spesifik
terbanyak adalah kerusakan ginjal (nefrotoksisitas) dan saraf (neurotoksisitas).

2.4.1 Cisplatin
Cisplatin merupakan agen yang saat ini digunakan untuk mengobati kanker
testis, ovarium, paru-paru, kandung kemih, dan kepala-leher21. Meskipun
pengobatan berhasil, cisplatin harus digunakan secara hati-hati, yaitu dengan
indikasi yang tepat. Cisplatin bersifat nefrotoksik (merusak ginjal) dan pasien
membutuhkan peningkatan asupan air dan ekskresi sebelum, selama, dan setelah
terapi sehingga pemberian kepada pasien perlu penyesuaian dosis dan pemantauan
fungsi ginjal22. Selain itu, cisplatin dapat menyebabkan mual dan muntah sehingga
perlu dicegah dan diobati dengan menggunakan obat-obatan, seperti ondansetron.
Sebaliknya, jika mual dan muntah tidak dapat dikendalikan, dosis cisplatin
kemungkinan perlu dikurangi atau dihentikan sepenuhnya.
Cisplatin memiliki tingkat myelotoxicity yang rendah (penekanan sumsum
tulang) namun tetap terkait dengan dosis23. Para pasien dengan terapi cisplatin perlu
dimonitor kadar magnesium dan kalsium yang rendah dalam darah, masalah
pendengaran, tingkat sel darah merah dan putih, fungsi trombosit, fungsi hati dan
status neurologis. Tinnitus (telinga berdenging) dan gangguan pendengaran dalam
rentang frekuensi tinggi dapat terjadi, tetapi biasanya bersifat sementara dan
menghilang setelah pengobatan dihentikan. Kerusakan saraf perifer dan lainnya
dapat terjadi, terutama setelah perawatan yang berkepanjangan. Pengobatan
cisplatin harus dihindari jika ada riwayat alergi terhadap senyawa yang
mengandung cisplatin atau platinum, ginjal, gangguan pendengaran, depresi
sumsum tulang dan mereka yang sedang hamil atau menyusui (Kategori D)21.
Penggunaan cisplatin juga perlu dihindari jika digunakan bersamaan dengan obat
nefrotoksik dan ototoksik lain, seperti antibiotik golongan aminoglikosida atau loop
diuretik21.

2.4.2 Carboplatin
Carboplatin, turunan dari cisplatin, sebagian besar digunakan dalam
pengobatan kanker ovarium lanjut20. Carboplatin bekerja dengan mekanisme yang
mirip dengan cisplatin. Namun, carboplatin memiliki efek samping yang sedikit
berbeda, yaitu dengan nefrotoksisitas, neurotoksisitas, ototoksisitas, mual dan
muntah yang minimal dialami oleh pasien20. Selain itu, carboplatin lebih bersifat
myelotoxic, yang merupakan alasan paling umum untuk penurunan dosis. Efek
samping lainnya termasuk kerusakan hati, ototoxicity dan gangguan elektrolit.
Kerontokan rambut terjadi pada 2% pasien23. Carboplatin harus dihindari pada
pasien dengan masalah ginjal parah yang sudah ada sebelumnya, myelosupresi
parah, mereka yang memiliki riwayat hipersensitivitas dan selama kehamilan dan
menyusui (Kategori D)23.

2.4.3 Oxaliplatin
Oxaliplatin termasuk dalam kelas baru senyawa berbasis platinum dan telah
terbukti efektif dalam berbagai kanker yang tidak merespon dengan baik terhadap
cisplatin. Mekanisme kerjanya tidak sepenuhnya dipahami tetapi dipercaya dapat
berinteraksi dengan DNA dengan cara yang mirip dengan cisplatin dan
carboplatin24. Oxaliplatin biasa digunakan dengan obat lain pada stadium III
(kriteria Duke) kanker usus besar setelah pengangkatan total kanker primer, dan
dalam pengobatan kanker kolorektal lanjut24,25. Efek yang merugikan adalah efek
cisplatin dan carboplatin, dan juga termasuk fibrosis paru (jaringan parut pada
jaringan ikat paru-paru). Terapi harus dihentikan dalam kasus gejala pernapasan
yang tidak dapat dijelaskan23. Kontraindikasi yang digunakan adalah cisplatin dan
carboplatin.
2.4 Resistensi Platinum pada Kanker Ovarium

Pasien dengan kanker ovarium yang resisten platinum (refractory) diketahui

memiliki prognosis buruk. Kanker ovarium jenis ini sering juga disebut sebagai
kanker ovarium yang resisten/tahan kemoterapi8. Terapi yang digunakan untuk
mengobati pasien jenis ini adalah paclitaxel, PLD dan topotecan. Tingkat respons
kanker berada pada kisaran 10–15% dan survival rate secara keseluruhan sekitar
12 bulan26. Penelitian kanker ovarium yang resisten saat ini berfokus pada
peningkatan dosis kemoterapi, penambahan kemoterapi bertarget, dan reverse
resistensi platinum.
Kombinasi kemoterapi yang digunakan pada kanker ovarium yang resisten
platinum diketahui gagal meningkatkan survival rate dan justru meningkatkan
toksisitas kemoterapi. Uji coba CARTAXHY yang dilakukan oleh Groupe
d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens (GINECO)
bertujuan untuk membandingkan paclitaxel yang diberikan mingguan saja dengan
paclitaxel mingguan dan dikombinasikan dengan carboplatin (AUC 4 pada hari 1
setiap 4 minggu) atau topotecan mingguan27. Hasil penelitian tersebut menunjukkan
tidak ada perbedaan secara signifikan pada progression-free survival (PFS) dan
justru rejimen kombinasi lebih toksik daripada paclitaxel mingguan saja.
Pengenalan agen kemoterapi lainnya seperti irinotecan, nanopartikel,
paclitaxel terikat albumin dan sagopilone (epothilone sintetis) diketahui
menunjukkan beberapa khasiat namun masih memerlukan penelitian lebih lanjut28–
30
. Peran inhibitor histone deacetylase, pada belinostat telah diselidiki pada 29
wanita dengan kanker ovarium yang resisten-platinum31. Belinostat diberikan
setiap hari selama 5 hari dengan carboplatin pada hari ke tiga. Hasilnya
menunjukkan bahwa aktivitas belinostat yang rendah31. Selain itu, kombinasi
aflibercept dan docetaxel telah mencapai tingkat respons objektif pada kanker
ovarium yang resistan platinum32. Uji klinis lebih lanjut diperlukan pada kombinasi
obat ini. Sebaliknya, kombinasi sorafenib dan topotecan mingguan menyebabkan
toksisitas hematologis dan nonhematologis yang signifikan33. Oleh karena itu,
pemberian dosis penuh obat ini direkomendasikan dihilangkan. Kombinasi
bevacizumab dan siklofosfamid oral menginduksi beberapa manfaat klinis pada
kanker ovarium yang resisten terhadap platinum dan hasilnya ditoleransi dengan
baik34. Penelitian yang dilakukan oleh AURELIA internasional saat ini adalah
menyelidiki efek dan keamanan bevacizumab pada kombinasi dengan kemoterapi
yang berbeda (paclitaxel, topotecan dan PLD) pada kanker ovarium berulang yang
resistan terhadap platinum atau refrakter.
Perkembangan baru dalam terapi target kemoterapi diprediksi tidak akan
menggantikan strategi kemoterapi yang sudah ada tetapi pada akhirnya menambah
atau secara sinergis meningkatkan efikasi terapi kombinasi. Meskipun aktivitas
agen tunggal sederhana dari terapi target kemotapi telah menunjukkan hasil yang
memuaskan pada kanker ovarium berulang (mis., pada penghambatan PARP)35,
sebagian besar data mendukung dan merekomendasikan adanya kombinasi
kemoterapi klasik dengan agen yang ditargetkan. AURELIA internasional sedang
menyelidiki efek dan keamanan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi
yang berbeda (paclitaxel, topotecan dan PLD) pada kanker ovarium berulang dan
resistan platinum atau refrakter. Data yang disajikan membuktikan kombinasi
bevacizumab dengan kemoterapi lebih unggul daripada kemoterapi saja dalam hal
PFS36.

2.5 Peran Forkhead O (FoxO) pada Kanker Ovarium

Forkhead O (FoxO) merupakan salah satu anggota subkelas forkhead yang
berperan sebagai faktor transkripsional. Beberapa contoh FoxO adalah FoxO1
(FHKR) dan FoxO3a (FKHR-L1) yang dicirikan memiliki domain pengikatan
DNA forkhead khas yang berfungsi pada PI3K antagonis PTEN bagian hilir dalam
sel kanker. Selain itu, keluarga FoxO juga berfungsi menghambat perkembangan
siklus sel dan menginduksi proses kematian sel (apoptosis) dengan memodulasi
ekspresi gen yang mengkode apoptosis37. Fungsi FoxO yang dikenal lainnya adalah
mengatur pertumbuhan protein dan melakukan respons terhadap stres pada tingkat
seluler38–40. Mekanisme modulasi sehingga menimbulkan fungsi tersebut
diantaranya melalui: pengikatan langsung ke sekuens respon insulin (IRS) pada
promotor gen, seperti protein apoptosis Bim dan ligan fas; dan penambatan ke
faktor transkripsi lainnya. seperti regulator siklus sel cyclin G2 dan cyclin D1.
Fosforilasi faktor-faktor FoxO oleh protein kinase menyebabkan translokasi dari
nukleus ke sitoplasma dan kemudian hilangnya fungsi proapoptotik FoxO karena
inaktivasi41,42.
Pada kanker payudara, ekspresi berlebih FOXO3a telah terbukti
menghambat pertumbuhan tumor secara in vitro dan in vivo43. FOXO3a
terlokalisasi dalam nukleus dan berfungsi pada gen transkripsional. Setelah
distimulasi oleh faktor pertumbuhan, FOXO3a terfosforilasi dan kemudian
menghambat kemampuannya untuk mengikat DNA41,42. Dalam penelitian
sebelumnya ditunjukkan bahwa protein Mirk/Dyrk1B berperan pada kanker kanker
ovarium dan berkorelasi negatif dengan konsentrasi FoxO (FoxO1 + FoxO3A)44.
Knockdown atau penghapusan protein Mirk dengan small interfering RNA (siRNA)
menyebabkan apoptosis sel dan mengakibatkan peningkatan kepekaan sel terhadap
cisplatin. Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa kombinasi siRNA Mirk dengan
FoxO1 dan/atau FoxO3A menyebabkan lebih sedikit apoptosis sel dan sensitivitas
cisplatin dibandingkan dengan Mirk siRNA saja44. Hal tersebut menunjukkan
bahwa FoxO terlibat dalam kelangsungan hidup sel kanker ovarium yang
diperantarai Mirk dan juga kemosensitivitas kanker ovarium.

2.6 Peran Programmed Death 1 (PD-1) pada Kanker Ovarium

Programmed Death 1 (PD-1) protein merupakan reseptor co-inhibitor yang

dimiliki sel T dengan struktur analog CTLA-4 namun memiliki fungsi dan ligan
yang berbeda45. Programmed death-1 (PD-1) dan ligannya berada pada jalur
immune checkpoint yang menurunkan regulasi sel T efektor, sehingga
menyebabkan penekanan kekebalan dalam respons imun. Jalur PD-1/programmed
death-ligand 1 (PD-L1) dapat diblok oleh antibodi untuk membalikkan
imunosupresi yang dimediasi tumor (tumor-mediated immunosuppression).
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa sel-sel tumor dapat lolos dari serangan
kekebalan tubuh sebagai sistem pelarian kekebalan (cancer-immune escape
system)46,47. Jalur terpenting dalam sistem ini adalah sinyal immune checkpoint
yang disebut programmed death-1 (PD-1)48. Hal ini disebabkan kanker ovarium
merupakan tumor imunogenik; dan perlu diobati menggunakan imunoterapi49,50.
Blokade interaksi antara PD-1 dan ligannya (PD-L1) menginduksi respons
imun sel-T secara in vitro dan memediasi aktivitas antitumor51,52. Uji pre-klinis dan
klinis menunjukkan bahwa anti-PD-1 dan anti-PD-L1 mAb menghasilkan aktivitas
antitumor pada kanker paru (NSCLC), melanoma, dan karsinoma sel ginjal53,54.
Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa blokade immune checkpoint pada jalur
PD-1 dengan menggunakan imunoterapi efikasi klinis, overall survival rate, PFS
pada pasien kanker paru NSCLC, melanoma, dan karsinoma sel ginjal55,56. Agen
tunggal yang memblok jalur PD-1 menunjukkan aktivitas antitumor spesifik pada
multiple malignant tumor dengan membalikkan penekanan fungsi sel T dan
restriksi pembunuhan sel tumor, sehingga meningkatkan overall survival rate
pasien56–58. Namun, mekanisme ini hanya efektif pada kanker ovarium dini48,59.
Pada kanker ovarium lanjut, respons imun dihambat oleh efek supresif dari
lingkungan mikro tumor dan mekanisme toleransi imunologis ganda, seperti sel T
regulator (Treg) dan myeloid-derived suppressor cells (MDSC)60.

2.7 Peran CD137 pada Kanker Ovarium

CD137 (4-1BB, TNFSFR9) merupakan tumor necrosis factor receptor-

family (TNFR) yang pada awalnya ditemukan pada sel CD8+ dan CD4+ di sel
manusia dan mencit61,62. Pensinyalan CD137 mengatur proliferasi dan
kelangsungan hidup sel-T (survival), terutama pada sel-T memori yang dapat
meningkatkan ekspresi protein anti-apoptosis Bcl-XL dan mendukung ekspansi
(proliferasi) sel T CD8+63–67.
Pengobatan dengan kombinasi anti-CD137 dan anti-PD-1 mAb secara
signifikan memperpanjang survival rate, dan meningkatkan efikasi antitumor akibat
penambahan mAb ke CTLA-4. Hal ini disebabkan kombinasi mAb dapat
meningkatkan jumlah tumor-associated CD8+ effector T cells dalam rongga
peritoneum dan menurunkan jumlah sel immunosuppressive regulatory T (Treg)
dan myeloid-derived suppressor cells (MDSC)10,59. Penelitian serupa dilakukan
oleh Coukos et al. menunjukkan efek antitumor sinergis dengan blokade jalur PD-
1/PD-L1 yang dikombinasikan dengan aktivasi CD137. Hasilnya adalah 75%
mengalami long-term survival ketika terapi mAb dikombinasikan68. Selain itu,
kombinasi antibodi anti-CD137/PD-1 mampu disinergikan dengan radioterapi pada
tikus dengan kanker payudara triple-negative AT-369. Pada kanker lain, kombinasi
blokade PD-1 dan aktivasi CD137 telah menunjukkan efek imunoterapi yang
signifikan pada tikus.

DAFTAR PUSTAKA

1. Yamagami W, Nagase S, Takahashi F, et al. Clinical statistics of gynecologic

cancers in Japan. J Gynecol Oncol. 2017;28(2):e32.
doi:10.3802/jgo.2017.28.e32.
2. Shields T, Gridley G, Moradi T, Adami J, Plato N, Dosemeci M.
Occupational exposures and the risk of ovarian cancer in Sweden. Am J Ind
Med. 2002;42(3):200-213. doi:10.1002/ajim.10099.
3. National Cancer Institute. Ovarian Cancer - Cancer Stat Facts.
seer.cancer.gov. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. Published
2018. Accessed February 22, 2019.
4. Society A cancer. Cancer Facts and Figures 2018. American Cancer Society.
https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-
statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-
2018.pdf. Published 2018. Accessed February 22, 2019.
5. Omura G, Blessing JA, Ehrlich CE, et al. A randomized trial of
cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced
ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer.
1986;57(9):1725-1730. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3513943.
Accessed February 22, 2019.
6. Matsuo K, Bond VK, Eno ML, Im DD, Rosenshein NB. Low drug resistance
to both platinum and taxane chemotherapy on an in vitro drug resistance
assay predicts improved survival in patients with advanced epithelial
ovarian, fallopian and peritoneal cancer. Int J Cancer. 2009;125(11):2721-
2727. doi:10.1002/ijc.24654.
7. Matsuo K, Eno ML, Im DD, Rosenshein NB, Sood AK. Clinical relevance
of extent of extreme drug resistance in epithelial ovarian carcinoma. Gynecol
Oncol. 2010;116(1):61-65. doi:10.1016/j.ygyno.2009.09.018.
8. Markman M, Bookman MA. Second-line treatment of ovarian cancer.
Oncologist. 2000;5(1):26-35. doi:10.1634/THEONCOLOGIST.5-1-26.
9. Farhan M, Wang H, Gaur U, Little PJ, Xu J, Zheng W. FOXO Signaling
Pathways as Therapeutic Targets in Cancer. Int J Biol Sci. 2017;13(7):815-
827. doi:10.7150/ijbs.20052.
10. Wei H, Zhao L, Li W, et al. Combinatorial PD-1 Blockade and CD137
Activation Has Therapeutic Efficacy in Murine Cancer Models and
Synergizes with Cisplatin. Arens R, ed. PLoS One. 2013;8(12):e84927.
doi:10.1371/journal.pone.0084927.
11. Zhu X, Lang J. Programmed death-1 pathway blockade produces a
synergistic antitumor effect: combined application in ovarian cancer. J
Gynecol Oncol. 2017;28(5):e64. doi:10.3802/jgo.2017.28.e64.
12. Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, et al. Development of an ovarian cancer
 symptom index. Cancer. 2007;109(2):221-227. doi:10.1002/cncr.22371.
13. Ryerson AB, Eheman C, Burton J, et al. Symptoms, Diagnoses, and Time to
Key Diagnostic Procedures Among Older U.S. Women With Ovarian
Cancer. Obstet Gynecol. 2007;109(5):1053-1061.
doi:10.1097/01.AOG.0000260392.70365.5e.
14. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, et al. Neoadjuvant Chemotherapy for
Newly Diagnosed, Advanced Ovarian Cancer: Society of Gynecologic
Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice
Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(28):3460-3473.
doi:10.1200/JCO.2016.68.6907.
15. Reade CJ, McVey RM, Tone AA, et al. The Fallopian Tube as the Origin of
High Grade Serous Ovarian Cancer: Review of a Paradigm Shift. J Obstet
Gynaecol Canada. 2014;36(2):133-140. doi:10.1016/S1701-
2163(15)30659-9.
16. Lengyel E. Ovarian cancer development and metastasis. Am J Pathol.
2010;177(3):1053-1064. doi:10.2353/ajpath.2010.100105.
17. Provincial Health Services Authority. Histological Classification of Ovarian
Carcinoma. bccancer.bc.ca. http://www.bccancer.bc.ca/books/ovary-
epithelial-carcinoma/histological-classification-of-ovarian-carcinoma.
Published 1018. Accessed February 23, 2019.
18. Stack MS, Fishman DA. Ovarian Cancer. Springer; 2009.
19. Lécuru F, Ngo C, Bats AS, et al. Debulking Surgery: Interval Debulking
Surgery Versus Primary: Pros and Cons on How to Evaluate Quality. In:
Ovarian Cancers. Cham: Springer International Publishing; 2017:33-42.
doi:10.1007/978-3-319-32110-3_3.
20. Wu Y, Zhang Y, Dong H, Chen X, Zhang C. Platinum-Based Agents for
Individualized Cancer Treatment. Curr Mol Med. 2013;13(10):1603-1612.
doi:10.2174/1566524013666131111125515.
21. Dasari S, Tchounwou PB. Cisplatin in cancer therapy: molecular
mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014;740:364-378.
doi:10.1016/j.ejphar.2014.07.025.
22. Oun R, Moussa YE, Wheate NJ. The side effects of platinum-based
chemotherapy drugs: a review for chemists. Dalt Trans. 2018;47(19):6645-
6653. doi:10.1039/C8DT00838H.
23. Oun R, Moussa YE, Wheate NJ. The side effects of platinum-based
chemotherapy drugs: a review for chemists. Dalton Trans.
2018;47(19):6645-6653. doi:10.1039/c8dt00838h.
24. Alcindor T, Beauger N. Oxaliplatin: a review in the era of molecularly
targeted therapy. Curr Oncol. 2011;18(1):18-25.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21331278. Accessed February 27,
2019.
25. Capdevila J, Elez E, Peralta S, Macarulla T, Ramos FJ, Tabernero J.
Oxaliplatin-based chemotherapy in the management of colorectal cancer.
Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(8):1223-1236.
doi:10.1586/14737140.8.8.1223.
26. Naumann RW, Coleman RL. Management Strategies for Recurrent
Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Drugs. 2011;71(11):1397-1412.
doi:10.2165/11591720-000000000-00000.
27. Lortholary A, Largillier R, Weber B, et al. Weekly paclitaxel as a single
agent or in combination with carboplatin or weekly topotecan in patients with
resistant ovarian cancer: the CARTAXHY randomized phase II trial from
Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers Ovariens
(GINECO). Ann Oncol. 2012;23(2):346-352. doi:10.1093/annonc/mdr149.
28. Nishimura S, Tsuda H, Hashiguchi Y, et al. Phase II study of irinotecan plus
doxorubicin for early recurrent or platinum-refractory ovarian cancer:
Interim analysis. Int J Gynecol Cancer. 2007;17(1):159-163.
doi:10.1111/j.1525-1438.2006.00728.x.
29. Coleman RL, Brady WE, McMeekin DS, et al. A phase II evaluation of
nanoparticle, albumin-bound (nab) paclitaxel in the treatment of recurrent or
persistent platinum-resistant ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal
cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol.
2011;122(1):111-115. doi:10.1016/j.ygyno.2011.03.036.
30. DeConti RC, Algazi AP, Andrews S, et al. Phase II trial of sagopilone, a
novel epothilone analog in metastatic melanoma. Br J Cancer.
2010;103(10):1548-1553. doi:10.1038/sj.bjc.6605931.
31. Dizon DS, Blessing JA, Penson RT, et al. A phase II evaluation of belinostat
and carboplatin in the treatment of recurrent or persistent platinum-resistant
ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal carcinoma: A gynecologic
oncology group study. Gynecol Oncol. 2012;125(2):367-371.
doi:10.1016/j.ygyno.2012.02.019.
32. Coleman RL, Duska LR, Ramirez PT, et al. Phase II multi-institutional study
of docetaxel plus aflibercept (AVE0005, NSC# 724770) in patients with
recurrent ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancer. J Clin
Oncol. 2011;29(15_suppl):5017-5017.
doi:10.1200/jco.2011.29.15_suppl.5017.
33. Ramasubbaiah R, Perkins SM, Schilder J, et al. Sorafenib in combination
with weekly topotecan in recurrent ovarian cancer, a phase I/II study of the
Hoosier Oncology Group. Gynecol Oncol. 2011;123(3):499-504.
doi:10.1016/j.ygyno.2011.08.033.
34. Sánchez-Muñoz A, Mendiola C, Pérez-Ruiz E, et al. Bevacizumab plus Low-
Dose Metronomic Oral Cyclophosphamide in Heavily Pretreated Patients
with Recurrent Ovarian Cancer. Oncology. 2010;79(1-2):98-104.
doi:10.1159/000320602.
35. Kaye SB, Lubinski J, Matulonis U, et al. Phase II, Open-Label, Randomized,
Multicenter Study Comparing the Efficacy and Safety of Olaparib, a Poly
(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor, and Pegylated Liposomal Doxorubicin
in Patients With BRCA1 or BRCA2 Mutations and Recurrent Ovarian Cancer.
J Clin Oncol. 2012;30(4):372-379. doi:10.1200/JCO.2011.36.9215.
36. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. AURELIA: A Randomized
Phase III Trial Evaluating Bevacizumab Combined with Chemotherapy for
Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer. http://arcagy.org/arcagy-
organisation-et-recherche/assets/files/espace-recherche-pdf/asco-
2012/presentation-aurelia-engot-gcig-asco-2012.pdf. Accessed February 23,
2019.
37. Kops GJPL, Ruiter ND de, De Vries-Smits AMM, Powell DR, Bos JL,
Burgering BMT. Direct control of the Forkhead transcription factor AFX by
 protein kinase B. Nature. 1999;398(6728):630-634. doi:10.1038/19328.
38. Nemoto S, Fergusson MM, Finkel T. Nutrient Availability Regulates SIRT1
Through a Forkhead-Dependent Pathway. Science (80- ).
2004;306(5704):2105-2108. doi:10.1126/science.1101731.
39. Fu W, Ma Q, Chen L, et al. MDM2 Acts Downstream of p53 as an E3 Ligase
to Promote FOXO Ubiquitination and Degradation. J Biol Chem.
2009;284(21):13987-14000. doi:10.1074/jbc.M901758200.
40. Yang Y, Hou H, Haller EM, Nicosia S V, Bai W. Suppression of FOXO1
activity by FHL2 through SIRT1-mediated deacetylation. EMBO J.
2005;24(5):1021-1032. doi:10.1038/sj.emboj.7600570.
41. Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, et al. Akt promotes cell survival by
phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell.
1999;96(6):857-868. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10102273.
Accessed February 24, 2019.
42. Nakae J, Barr V, Accili D. Differential regulation of gene expression by
insulin and IGF-1 receptors correlates with phosphorylation of a single
amino acid residue in the forkhead transcription factor FKHR. EMBO J.
2000;19(5):989-996. doi:10.1093/emboj/19.5.989.
43. Lu M, Chen X, Xiao J, Xiang J, Yang L, Chen D. FOXO3a Reverses the
Cisplatin Resistance in Ovarian Cancer. Arch Med Res. 2018;49(2):84-88.
doi:10.1016/j.arcmed.2018.04.014.
44. Gao J, Yang X, Yin P, et al. The involvement of FoxO in cell survival and
chemosensitivity mediated by Mirk/Dyrk1B in ovarian cancer. Int J
Oncol. 2012;40(4):1203-1209. doi:10.3892/ijo.2011.1293.
45. Pardoll D, Drake C. Immunotherapy earns its spot in the ranks of cancer
therapy. J Exp Med. 2012;209(2):201-209. doi:10.1084/jem.20112275.
46. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer
immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol.
2002;3(11):991-998. doi:10.1038/ni1102-991.
47. Ogino S, Galon J, Fuchs CS, Dranoff G. Cancer immunology—analysis of
host and tumor factors for personalized medicine. Nat Rev Clin Oncol.
2011;8(12):711-719. doi:10.1038/nrclinonc.2011.122.
48. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and Its Ligands in
Tolerance and Immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26(1):677-704.
doi:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
49. De Felice F, Marchetti C, Palaia I, et al. Immunotherapy of Ovarian Cancer:
The Role of Checkpoint Inhibitors. J Immunol Res. 2015;2015:1-7.
doi:10.1155/2015/191832.
50. Howitt BE, Strickland KC, Sholl LM, et al. Clear cell ovarian cancers with
microsatellite instability: A unique subset of ovarian cancers with increased
tumor-infiltrating lymphocytes and PD-1/PD-L1 expression.
Oncoimmunology. 2017;6(2):e1277308.
doi:10.1080/2162402X.2016.1277308.
51. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Erratum: Tumor-associated B7-H1
promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion. Nat
Med. 2002;8(8):793-800. doi:10.1038/nm730.
52. Xiao H, Huang B, Yuan Y, et al. Soluble PD-1 Facilitates 4-1BBL-Triggered
Antitumor Immunity against Murine H22 Hepatocarcinoma In vivo. Clin
 Cancer Res. 2007;13(6):1823-1830. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-2154.
53. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and activity of anti-PD-
L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med.
2012;366(26):2455-2465. doi:10.1056/NEJMoa1200694.
54. Lipson EJ, Sharfman WH, Drake CG, et al. Durable cancer regression off-
treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody. Clin
Cancer Res. 2013;19(2):462-468. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2625.
55. Ascierto PA, Addeo R, Cartenì G, et al. The role of immunotherapy in solid
tumors: report from the Campania Society of Oncology Immunotherapy
(SCITO) meeting, Naples 2014. J Transl Med. 2014;12(1):291.
doi:10.1186/s12967-014-0291-1.
56. Yang Y, Pang Z, Ding N, et al. The efficacy and potential predictive factors
of PD-1/PD-L1 blockades in epithelial carcinoma patients: a systematic
review and meta analysis. Oncotarget. 2016;7(45):74350-74361.
doi:10.18632/oncotarget.11291.
57. Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ. The function of programmed
cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nat
Immunol. 2007;8(3):239-245. doi:10.1038/ni1443.
58. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted
CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-
687. doi:10.1038/nature04444.
59. Dai M, Wei H, Yip YY, et al. Long-lasting Complete Regression of
Established Mouse Tumors by Counteracting Th2 Inflammation. J
Immunother. 2013;36(4):248-257. doi:10.1097/CJI.0b013e3182943549.
60. Tse BWC, Collins A, Oehler MK, Zippelius A, Heinzelmann-Schwarz VA.
Antibody-based immunotherapy for ovarian cancer: where are we at? Ann
Oncol. 2014;25(2):322-331. doi:10.1093/annonc/mdt405.
61. Watts TH. TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses.
Annu Rev Immunol. 2004;23(1):23-68.
doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115839.
62. Kwon BS, Weissman SM. cDNA sequences of two inducible T-cell genes.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86(6):1963-1967.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2784565. Accessed February 24,
2019.
63. Lee H-W, Park S-J, Choi BK, Kim HH, Nam K-O, Kwon BS. 4-1BB
promotes the survival of CD8+ T lymphocytes by increasing expression of
Bcl-xL and Bfl-1. J Immunol. 2002;169(9):4882-4888.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12391199. Accessed February 24,
2019.
64. Suhoski MM, Golovina TN, Aqui NA, et al. Engineering Artificial Antigen-
presenting Cells to Express a Diverse Array of Co-stimulatory Molecules.
Mol Ther. 2007;15(5):981-988. doi:10.1038/mt.sj.6300134.
65. Ye Q, Loisiou M, Levine BL, et al. Engineered artificial antigen presenting
cells facilitate direct and efficient expansion of tumor infiltrating
lymphocytes. J Transl Med. 2011;9(1):131. doi:10.1186/1479-5876-9-131.
66. Shuford WW, Klussman K, Tritchler DD, et al. 4-1BB costimulatory signals
preferentially induce CD8+ T cell proliferation and lead to the amplification
in vivo of cytotoxic T cell responses. J Exp Med. 1997;186(1):47-55.
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9206996. Accessed February 24,
2019.
67. Takahashi C, Mittler RS, Vella AT. Cutting edge: 4-1BB is a bona fide CD8
T cell survival signal. J Immunol. 1999;162(9):5037-5040.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10227968. Accessed February 24,
2019.
68. Duraiswamy J, Freeman GJ, Coukos G. Therapeutic PD-1 Pathway
Blockade Augments with Other Modalities of Immunotherapy T-Cell
Function to Prevent Immune Decline in Ovarian Cancer. Cancer Res.
2013;73(23):6900-6912. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1550.
69. Verbrugge I, Hagekyriakou J, Sharp LL, et al. Radiotherapy Increases the
Permissiveness of Established Mammary Tumors to Rejection by
Immunomodulatory Antibodies. Cancer Res. 2012;72(13):3163-3174.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-0210.