1.

Respon inflamasi
Respon sepsis terhadap bakteri Gram negatif dimulai dengan pelepasan lipopolisakarida
(LPS), yaitu endotoksin dari dinding sel bakteri. Lipopolisakarida merupakan komponen penting
pada membran luar bakteri Gram negatif dan memiliki peranan penting dalam menginduksi
sepsis. Lipopolisakarida mengikat protein spesifik dalam plasma yaitu lipoprotein binding protein
(LPB). Selanjutnya kompleks LPS-LPB ini berikatan dengan CD14, yaitu reseptor pada membran
makrofag. CD14 akan mempresentasikan LPS kepada Toll-like receptor 4 (TLR4) yaitu reseptor
untuk transduksi sinyal sehingga terjadi aktivasi makrofag.
Bakteri Gram positif dapat menimbulkan sepsis melalui dua mekanisme, yakni dengan
menghasilkan eksotoksin yang bekerja sebagai superantigen dan dengan melepaskan fragmen
dinding sel yang merangsang sel imun. Superantigen mengaktifkan sejumlah besar sel T untuk
menghasilkan sitokin proinflamasi dalam jumlah yang sangat banyak. Bakteri Gram positif yang
tidak mengeluarkan eksotoksin dapat menginduksi syok dengan merangsang respon imun non
spesifik melalui mekanisme yang sama dengan bakteri Gram negatif. Kedua kelompok organisme
diatas, memicu kaskade sepsis yang dimulai dengan pelepasan mediator inflamasi sepsis.
Mediator inflamasi primer dilepaskan dari sel-sel akibat aktivasi makrofag. Kerusakan utama
akibat aktivasi makrofag terjadi pada endotel dan selanjutnya akan menimbulkan migrasi leukosit
serta pembentukan mikrotrombi sehingga menyebabkan kerusakan organ. Aktivasi endotel akan
meningkatkan jumlah reseptor trombin pada permukaan sel untuk melokalisasi koagulasi pada
tempat yang mengalami cedera. Cedera pada endotel ini juga berkaitan dengan gangguan
fibrinolisis. Hal ini disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor pada permukaan sel untuk
sintesis dan ekspresi molekul antitrombik. Selain itu, inflamasi pada sel endotel akan
menyebabkan vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah.

2. Aktivasi Inflamasi dan Koagulasi

Pada sepsis terlihat hubungan erat antara inflamasi dan koagulasi. Mediator inflamasi
menyebabkan ekspresi faktor jaringan atau Tissue Factor (TF). Ekspresi TF secara langsung akan
mengaktivasi jalur koagulasi ekstrinsik dan melalui lengkung umpan balik secara tidak langsung
juga akan mengaktifkan jalur instrinsik.1,3,5
 Pada sepsis, aktivasi kaskade koagulasi umumnya diawali pada jalur ekstrinsik yang terjadi
akibat ekspresi TF yang meningkat akibat rangsangan dari mediator inflamasi. Selain itu, secara
tidak langsung TF juga akan megaktifkan jalur intrinsik melalui lengkung jalur umpan balik.
Terdapat kaitan antara jalur ekstrinsik dan intrinsik dan hasil akhir aktivasi kedua jalur tersebut
adalah pembentukan fibrin.1,3,5
3. Gangguan Fibrinolisis

Fibrinolisis adalah respons homeostasis tubuh terhadap aktivasi sistem koagulasi.

Penghancuran fibrin penting bagi angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru),
rekanalisasi pembuluh darah dan penyembuhan luka.1,3,5
Aktivator fibrinolisis [tissue-type plasminogen activator (t-PA) dan urokinasetype
plasminogen activator (u-PA)] akan dilepaskan dari endotel untuk merubah plasminogen menjadi
plasmin. Jika plasmin terbentuk, akan terjadi proteolisisfibrin. 1,3,5
Tubuh juga memiliki inhibitor fibrinolisis alamiah yaitu plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1) dan trombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). Aktivator dan inhibitor diperlukan
untuk mempertahankan keseimbangan. 1,3,5
Sepsis mengganggu respons fibrinolisis normal dan menyebabkan tubuh tidak mampu
menghancurkan mikrotrombi. TNF-α menyebabkan supresi fibrinolisis akibat tingginya kadar PAI-
1 dan menghambat penghancuran fibrin. Hasil pemecahan fibrin dikenal sebagai fibrin
degradation product (FDP) yang mencakup D-dimer, dan sering diperiksa pada tes koagulasi
klinis. Mediator proinflamasi (TNF-α dan IL-6) bekerja secara sinergis meningkatkan kadar fibrin,
sehingga menyebabkan trombosis pada pembuluh darah kecil hingga sedang dan selanjutnya
menyebabkan disfungsi multi organ. Secara klinis, disfungsi organ dapat bermanifestasi sebagai
gangguan napas, hipotensi, gagal ginjal dan pada kasus yang berat dapat menyebabkan
kematian. 1,3,5
Pada sepsis, saat aktivasi koagulasi maksimal, sistem fibrinolisis akan tertekan. Respon
akut sistem fibrinolisis adalah pelepasan aktivator plasminogen khususnya t-PA dan u-PA dari
tempat penyimpanannya dalam endotel. Namun, aktivasi plasminogen ini dihambat oleh
peningkatan PAI-1 sehingga pembersihan fibrin menjadi tidak adekuat, dan mengakibatkan
pembentukan trombus dalam mikrovaskular. Disseminated intravascular coagulation (DIC) atau
Pembekuan intravaskular menyeluruh ( PIM ) merupakan komplikasi tersering pada sepsis.
Konsumsi faktor pembekuan dan trombosit akan menginduksi komplikasi perdarahan berat. PIM
secara bersamaan akan menyebabkan trombosis mikrovaskular dan perdarahan. Pada pasien
PIM, kadar PAI-1 yang tinggi dihubungkan dengan prognosis buruk. 1,3,5
Efek kumulatif kaskade sepsis menyebabkan ketidakseimbangan mekanisme inflamasi
dan homeostasis. Inflamasi yang lebih dominan terhadap anti inflamasi dan koagulasi yang lebih
dominan terhadap fibrinolisis, memudahkan terjadinya trombosis mikrovaskular, hipoperfusi,
iskemia dan kerusakan jaringan. Sepsis berat, syok septik, dapat
menyebabkan kegagalan multi organ, dan berakhir dengan kematian. 1,3,5