ilmu farmasi

Ulasan

Memprediksi Oral Obat Penyerapan: Mini Review fisiologis

Berbasis Model farmakokinetik

Louis Lin dan Harvey Wong *

Fakultas Farmasi Sciences, University of British Columbia, Vancouver, BC V6T 1Z3, Kanada; louis.lin@alumni.ubc.ca

* Korespondensi: harvey.wong@ubc.ca ; Tel .: + 1-604-822-4707

Diterima: 16 Agustus 2017; Diterima: 22 September 2017; Diterbitkan: 26 September 2017

Abstrak: obat yang paling dipasarkan diberikan secara oral, meskipun proses yang kompleks penyerapan oral yang sulit untuk
memprediksi. bioavailabilitas oral tergantung pada interaksi antara banyak proses yang bergantung pada kedua senyawa dan sifat
fisiologis. Karena kompleksitas ini, komputasi lisan berbasis fisiologis farmakokinetik (PBPK) model telah muncul sebagai alat untuk
mengintegrasikan faktor-faktor ini dalam upaya untuk mekanis menangkap proses penyerapan oral. Model ini menggunakan masukan
dari uji in vitro untuk memprediksi perilaku farmakokinetik obat dalam tubuh manusia. Yang paling umum model PBPK oral pendekatan
kompartemen, di mana saluran pencernaan ditandai sebagai rangkaian kompartemen melalui mana transit narkoba. Fokus dari ulasan ini
adalah pada pengembangan model penyerapan PBPK lisan,

Kata kunci: penyerapan lisan; fisiologis berbasis pemodelan farmakokinetik; makanan-efek; Efek pH; simulasi formulasi

1. Perkenalan

Rute oral dari pemberian obat adalah yang paling umum, yang bertentangan dengan suntikan (intravena, intramuskular, subkutan)
atau inhalasi, karena kenyamanan administrasi. Namun, rute ini datang dengan biaya variabilitas penyerapan karena banyak proses
biologis yang terlibat [ 1 ]. Misalnya, variasi dalam bioavailabilitas oral dapat terjadi karena perbedaan individu dalam metabolisme
pra-sistemik obat oleh usus dan hati. Dua proses mendasar yang menjelaskan penyerapan obat oral termasuk pembubaran obat ke dalam
gastrointestinal (GI) cairan, dan perembesan obat terlarut melalui dinding usus dan ke dalam aliran darah [ 2 ]. Proses ini sangat kompleks
dan diatur oleh sifat fisikokimia seperti kelarutan senyawa dan permeabilitas. Sifat-sifat fisiologis eksternal lainnya, termasuk lingkungan pH
dan enzim metabolik di saluran pencernaan (GIT), juga memainkan peran penting dalam dalam fl uencing penyerapan lisan [ 3 ].
Selanjutnya, interaksi kompleks antara faktor-faktor ini membuat prediksi penyerapan oral obat sulit.

Dalam mencari obat baru, bioavailabilitas oral yang rendah adalah masalah umum yang dihadapi oleh para ilmuwan di industri
farmasi [ 4 . 5 ]. Oleh karena itu, sangat berharga untuk memiliki metodologi yang dapat menilai farmakokinetik oral (PK) dari calon obat
sebelum bergerak maju dengan pengembangan obat. Namun, luas dalam evaluasi vivo pada spesies praklinis dapat mahal dan memakan
waktu. Selanjutnya, spesies perbedaan farmakokinetik dapat menyebabkan prediksi yang tidak dapat diandalkan bioavailabilitas oral pada
manusia ketika menggunakan data vivo hewan [ 6 . 7 ]. Dalam tes vitro faktor seperti permeabilitas senyawa, pembubaran, kelarutan, dan
stabilitas metabolik menilai menawarkan yang lebih efisien dan hemat biaya sarana untuk mengevaluasi bioavailabilitas oral potensi
sejumlah besar calon obat. Namun, tes ini tidak sepenuhnya menangkap sifat kompleks dan dinamis dari proses penyerapan lisan in vivo.

Ilmu farmasi 2017, 9, 41; doi: 10,3390 / pharmaceutics9040041 www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 2 dari 14

model matematika dari penyerapan lisan berfungsi sebagai alat untuk mengintegrasikan data senyawa dari tes in vitro yang
dikumpulkan selama proses skrining obat untuk memberikan in vivo konteks untuk data ini. Fokus model matematik awal hampir
semata-mata pada dua sifat senyawa fundamental, kelarutan dan permeabilitas. Model-model sebelumnya relatif sederhana dan
meramalkan tingkat penyerapan di bawah lebih “statis” kondisi. Contoh ini adalah Penyerapan Potensial (AP) dan MaximumAbsorbable
Dosis (MAD) persamaan [ 8 . 9 ]. Persamaan AP digunakan untuk memperkirakan fraksi diserap dari dosis yang diberikan. Persamaan MAD
memperkirakan jumlah maksimum obat yang dapat diserap dalam kerangka waktu 6-h (dimaksudkan untuk mensimulasikan waktu tinggal
usus kecil), dengan asumsi kejenuhan obat dalam cairan pencernaan. Karena kesederhanaan mereka, mereka memungkinkan penilaian
cepat dari sejauh mungkin dari bioavailabilitas oral dari set informasi yang lebih kecil [ 10 . 11 ]. Namun, model ini memiliki kemampuan untuk
mengeksplorasi fenomena yang lebih kompleks seperti penyerapan dan makanan efek lisan tergantung pH terbatas.

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 3 dari 14

( SEBUAH) ( B)

Gambar 1. Perbandingan model kompartemen klasik empiris dan model mekanistik farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK). ( SEBUAH)
Gambar 1. Perbandingan model kompartemen klasik empiris dan mekanistis
Dalam model kompartemen klasik, obat diinput ke dalam kompartemen usus, dan penyerapan ke dalam kompartemen sirkulasi
fisiologis berbasis farmakokinetik (PBPK) model. ( SEBUAH) Dalam model kompartemen klasik, obat diinput ke dalam kompartemen usus, dan
sistemik diatur oleh konstan tingkat penyerapan (k Sebuah). Eliminasi dijelaskan oleh laju eliminasi konstan (k e); ( B) Dalam model PBPK
penyerapan ke dalam kompartemen sirkulasi sistemik diatur oleh konstan tingkat penyerapan (k Sebuah). Eliminasi dijelaskan oleh laju eliminasi
seluruh tubuh, utama organ / jaringan yang diwakili oleh kompartemen, dihubungkan dengan arus darah (Q). arus darah organ tertentu
konstan (k e); ( B) Dalam model PBPK seluruh tubuh, utama organ / jaringan yang diwakili oleh kompartemen, dihubungkan dengan arus darah
dijelaskan oleh subscript. Intravena (IV) dosis obat masukan langsung ke dalam darah vena, sedangkan obat dosis masukan lisan ke
(Q). arus darah organ tertentu dijelaskan oleh subscript. Intravena (IV) dosis obat masukan langsung ke dalam darah vena, sedangkan obat
dalam kompartemen usus. Dalam ilustrasi ini, hati adalah organ menghilangkan utama.
dosis masukan lisan ke dalam kompartemen usus. Dalam ilustrasi ini, hati adalah organ menghilangkan utama.

2. Proses Fundamental untuk Penyerapan Oral

farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) model model matematika yang menggambarkan proses biologis untuk meniru biologi.
Proses-proses fundamental yang menentukan penyerapan oral termasuk obat atau senyawa pembubaran dan perembesan.
Mereka adalah dinamis di alam dan didefinisikan oleh serangkaian persamaan diferensial. Sementara model farmakokinetik kompartemen
Pembubaran adalah proses dimana obat padat larut ke dalam cairan pencernaan. Pembubaran biasanya dijelaskan dalam model
klasik (Gambar 1 A) hanya menjelaskan penyerapan sebagai single pertama-order pro cess, model PBPK berbeda dalam bahwa mereka
PBPK oleh bentuk persamaan Noyes- Whitney [14,15]:
mekanistik di alam dan menggabungkan proses fisiologis seperti waktu GI transit dan darah organ mengalir. Meskipun pertama
PBPKmodel tanggal kembali ke 1937, tidak sampai baru-baru ini bahwa penggunaan PBPKmodels dalam penelitian penemuan obat telah
dX larutan
meningkat drastis dalam popularitas [ 12 ]. Peningkatan popularitas= k dissPBPKmodeling
× S - X larutan (1)
ini adalah sebagian besar disebabkan oleh ketersediaan
dt V
dan kecepatan di mana ADME (penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi) informasi yang diperlukan sebagai model input bisa
dimana X larutan adalah jumlah obat dalam larutan pada saat t, V adalah volume cairan usus, dan S adalah kelarutan obat. tingkat di
berkumpul karena kemajuan di dalam silico dan uji in vitro. Contoh dari model PBPK seluruh tubuh generik ditunjukkan pada Gambar 1 jaringan
mana obat d isso lves ke dalam larutan berikut kinetika orde pertama, tergantung pada senyawa pembubaran spesifik konstan ( k diss), dan
B. Mayor / organ yang diwakili oleh kompartemen dari mana darah mengalir membawa obat ke dalam dan keluar dari jaringan / organ.
gradien konsentrasi seputar obat padat ( S - [ X larutan/ V]).
Secara khusus, dalam kasus model PBPK lisan usus biasanya digambarkan sebagai

Berikut pembubaran adalah permeasi, proses dimana obat terlarut melintasi dinding usus dari cairan GI ke dalam vena portal.
Sebuah obat dilakukan dari vena portal ke hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Secara matematis, permeasi digambarkan
sebagai persamaan diferensial orde pertama diatur oleh penyerapan konstan (k Sebuah) dan jumlah obat dalam larutan.

dX perm
= k Sebuah × X larutan (2)
dt

dimana X perm adalah jumlah obat meresap. Tingkat penyerapan konstan (k Sebuah) dapat dihitung dari permeabilitas efektif ( P eff).
Ilmu farmasi 2017, 9, 41 3 dari 14

serangkaian kompartemen melalui mana transit narkoba (angka-angka di Bagian 4 dan 5 ). Model ini menyediakan sarana rasional untuk
menerjemahkan data penyerapan praklinis manusia. Misalnya, satu dapat memvalidasi PBPKmodel dari obat tertentu dibangun dengan
menggunakan tikus dalam data vitro bersama dengan in vivo data yang farmakokinetik oral pada tikus. Setelah con Penegasan dari
prediksi sukses farmakokinetik lisan in vivo menggunakan data vitro pada tikus, parameter fisiologis dan parameter vitro dalam model tikus
PBPK bisa diganti dengan parameter manusia untuk memprediksi farmakokinetik lisan manusia pro fi le [ 13 ]. Penggunaan pemodelan
PBPK di industri farmasi telah berkembang pesat dalam beberapa kali dan telah digunakan dalam aplikasi mekanistik canggih seperti
prediksi interaksi obat-obat, prediksi farmakokinetik pro fi les di populasi khusus, dan penilaian variabilitas populasi. The spesifik fokus dari
kajian ini adalah pada evolusi model farmakokinetik berbasis fisiologis menggambarkan penyerapan oral. Selanjutnya, kami meninjau
aplikasi model PBPK ini penyerapan lisan dalam lanskap saat penemuan dan pengembangan obat.

2. Proses Fundamental untuk Penyerapan Oral

Proses-proses fundamental yang menentukan penyerapan oral termasuk obat atau senyawa pembubaran dan perembesan.
Pembubaran adalah proses dimana obat padat larut ke dalam pencernaan cairan. Pembubaran biasanya dijelaskan dalam model PBPK
oleh bentuk persamaan Noyes-Whitney [ 14 . 15 ]:

)
dX larutan
= k diss × ( S - X larutan (1)
dt V

dimana X larutan adalah jumlah obat dalam larutan pada saat t, V adalah volume usus cairan, dan S
adalah kelarutan obat. Tingkat di mana obat larut ke dalam larutan berikut pertama-order kinetika, tergantung pada senyawa spesifik
pembubaran konstan ( k diss), dan gradien konsentrasi seputar obat padat ( S - [ X larutan/ V]).

Berikut pembubaran adalah permeasi, proses dimana obat terlarut melintasi dinding usus dari GI fl uid ke dalam vena portal.
Sebuah obat dilakukan dari vena portal ke hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Secara matematis, permeasi digambarkan sebagai
persamaan diferensial pertama-order diatur oleh konstanta penyerapan (k Sebuah) dan jumlah obat dalam larutan.

dX perm
(2)
dt = k Sebuah × X larutan

dimana X perm adalah jumlah obat meresap. Tingkat penyerapan konstan (k Sebuah) dapat dihitung dari permeabilitas efektif ( P eff).

k a = 2 P eff (3)
R

dimana R mengacu pada radius dari usus kecil. Senyawa ini P eff dihitung dari tingkat di mana ia menembus melalui membran ( dM r / dt) menggunakan
persamaan berikut berasal dari Hukum Fick Difusi:

dM r / dt A × ( C GIT
P = eff ) (4)
- C pv

dimana SEBUAH mengacu pada daerah membran, C GIT mengacu pada konsentrasi dalam saluran pencernaan, dan C pv mengacu pada
konsentrasi yang telah meresap melalui dinding usus dan masuk ke vena portal. Pada inti dari kedua pembubaran dan perembesan
persamaan adalah prinsip difusi melalui gradien konsentrasi, tercermin oleh ( C GIT - C pv) untuk permeasi dan ( S - [ X larutan/ V])

untuk pembubaran.

3. Mixing Tank Model

Salah satu aplikasi pertama mengintegrasikan proses pembubaran dan permeasi dalam model PBPK oral model tangki
pencampuran, yang memperlakukan GIT sebagai kompartemen baik diaduk tunggal
 konsentrasi yang telah meresap melalui dinding usus dan masuk ke vena portal. Pada inti dari kedua pembubaran dan perembesan
persamaan adalah prinsip difusi melalui gradien konsentrasi, tercermin dari ( C GIT - C pv) untuk permeasi dan ( S - [ X larutan/ V]) untuk
pembubaran.

3. Mixing Tank Model

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 4 dari 14

Salah satu aplikasi pertama mengintegrasikan proses pembubaran dan permeasi dalam model PBPK oral model tangki pencampuran, yang diperlakukan GIT sebagai

kompartemen baik diaduk tunggal (Gambar 2) [16]. Jumlah obat diinput ke dalam sistem itu diasumsikan seketika dicampur seluruh GIT, dan pergerakan obat dari kompartemen
(Angka 2 ) [ 16 ]. Jumlah obat diinput ke dalam sistem itu diasumsikan seketika dicampur seluruh GIT, dan pergerakan obat dari
tunggal ini diasumsikan diatur oleh waktu transit usus. Model ini diperkenalkan oleh Dressman dan Fleisher, dan merupakan salah satu model pertama untuk memungkinkan
kompartemen tunggal ini diasumsikan diatur oleh waktu transit usus. Model ini diperkenalkan oleh Dressman dan Fleisher, dan salah satu
karakterisasi penyerapan tingkat terbatas pembubaran. [16]. Dressman et al. divalidasi kemampuan model ini untuk memperkirakan profil penyerapan untuk data literatur
model pertama untuk memungkinkan karakterisasi penyerapan tingkat terbatas pembubaran. Dressman et al. [ 16 ] Divalidasi kemampuan
griseofulvin dan digoxin menggunakan. Model ini kemudian digunakan untuk menyelidiki faktor pembatas penyerapan oral dua senyawa ini. Peningkatan laju disolusi dan waktu
model ini untuk memperkirakan penyerapan pro fi le untuk data literatur griseofulvin dan digoxin menggunakan. Model ini kemudian
transit usus menggunakan model tidak signifikan meningkatkan bioavailabilitas untuk griseofulvin, yang mengarah ke kesimpulan bahwa kelarutan obat adalah faktor pembatas.
digunakan untukmeningkatkan
Untuk digoxin, menyelidikilajufaktor
disolusipembatas penyerapan
dengan mengurangi oral dua
ukuran partikel senyawa
menunjukkan ini. Peningkatan
peningkatan laju
yang signifikan disolusi
dalam dan waktu
bioavailabilitas, transitbahwa
menunjukkan usustingkat
menggunakan model
disolusi membatasi tidak secara
penyerapan. signifikan
Kelemahan meningkatkan
dari model bioavailabilitas
awal ini adalah bahwa untuk
ia mengabaikan griseofulvin,
fenomena yang mengarah
seperti metabolisme pada kesimpulan
usus, hati metabolisme bahwa
lintas pertama, dan

kelarutan obat adalah

ketidakstabilan faktor
kimia obat. pembatas.
Selanjutnya, Untuk digoxin,
menyederhanakan seluruh meningkatkan laju disolusi
GIT ke dalam kompartemen dengan
homogen tunggal mengurangi
mengasumsikanukuran partikel
bahwa semua menunjukkan
obat terlarut tunduk padafi

peningkatan signifikan
tingkat penyerapan yangdalam bioavailabilitas,
sama konstan, menunjukkan
heterogenitas menghadap bahwa
di sepanjang tingkat
GIT tersebut.disolusi
Meskipunmembatasi penyerapan.
kekurangan dijelaskan, Kelemahan
model tangki dari
pencampuran modeluntuk
bertugas awal ini
adalah bahwadasar
meletakkan ia mengabaikan fenomena
bagi pengembangan seperti
model PBPK metabolisme
lisan kemudian. usus,laju
meningkatkan pertama-pass metabolisme
disolusi dengan mengurangi ukuranhati, dan
partikel ketidakstabilan
menunjukkan kimia
peningkatan yangobat.
signifikan

Selanjutnya, menyederhanakan
dalam bioavailabilitas, seluruh
menunjukkan bahwa GIT
tingkat ke dalam
disolusi kompartemen
membatasi homogen
penyerapan. Kelemahan daritunggal mengasumsikan
model awal bahwa semua
ini adalah bahwa ia mengabaikan obatseperti
fenomena terlarut tunduk
tingkat penyerapan
metabolisme yang
usus, hati sama terus-menerus,
metabolisme menghadapkimia
lintas pertama, dan ketidakstabilan heterogenitas bersama
obat. Selanjutnya, GIT tersebut.
menyederhanakan seluruh Meskipun
GIT ke dalamkekurangan dijelaskan,
kompartemen homogen model
tunggal

mengasumsikan
tangki pencampuranbahwa semua obat
bertugas terlarutmeletakkan
untuk tunduk pada tingkat
dasar penyerapan yang sama konstan,
bagi pengembangan heterogenitas
model PBPKmenghadap di sepanjang GIT tersebut. Meskipun kekurangan
lisan kemudian.
dijelaskan, model tangki pencampuran bertugas untuk meletakkan dasar bagi pengembangan model PBPK lisan kemudian. meningkatkan laju disolusi dengan mengurangi

ukuran partikel menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam bioavailabilitas, menunjukkan bahwa tingkat disolusi membatasi penyerapan. Kelemahan dari model awal ini

adalah bahwa ia mengabaikan fenomena seperti metabolisme usus, hati metabolisme lintas pertama, dan ketidakstabilan kimia obat. Selanjutnya, menyederhanakan seluruh

GIT ke dalam kompartemen homogen tunggal mengasumsikan bahwa semua obat terlarut tunduk pada tingkat penyerapan yang sama konstan, heterogenitas menghadap di sepanjang GIT tersebut. Meskipun ke

Gambar 2. Diagram model tangki pencampuran yang mewakili gastrointestinal (GI) sebagai kompartemen baik diaduk tunggal. k Sebuah adalah
Gambar 2. Diagram model tangki pencampuran yang mewakili gastrointestinal (GI) sebagai kompartemen baik diaduk tunggal. k Sebuah adalah
tingkat penyerapan konstan, X diss adalah jumlah obat terlarut dalam saluran pencernaan. k diss adalah laju disolusi konstan, dan X padat adalah
tingkat penyerapan konstan, X diss adalah jumlah obat terlarut dalam saluran pencernaan. k diss adalah laju disolusi konstan, dan X padat adalah
dosis yang telah ditempatkan ke dalam saluran pencernaan. Tingkat penyerapan oral diatur oleh k Sebuah dan X diss. Kecepatan disolusi
dosis yang telah ditempatkan ke dalam saluran pencernaan. Tingkat penyerapan oral diatur oleh k Sebuah dan X diss. Kecepatan disolusi diatur
diatur oleh X padat
oleh X padat
dan k diss.
dan k diss.

4. Penyerapan kompartemen dan Transit Model

4. Penyerapan kompartemen dan Transit Model
Sebuah model kemudian penyerapan oral yang diperkenalkan mengikuti model tangki pencampuran adalah penyerapan
Sebuah model
kompartemen dankemudian penyerapan
transit (CAT) oraldijelaskan
model yang yang diperkenalkan
oleh Yu et mengikuti model
al. [17]. Model initangki pencampuran
mencirikan adalah
saluran usus penyerapan
sebagai rangkaian
kompartemen dan sebagai
kompartemen transit (CAT)
lawanmodel yang dijelaskan
satu kompartemen oleh
yang Yu et al. [oleh
digunakan 17 ].model
Modeltangki
ini mencirikan saluran
pencampuran. usus sebagai
Sementara rangkaian
pendekatan
kompartemen sebagai
kompartemen lawantelah
beberapa satu digunakan
kompartemen yang untuk
sebelum digunakan oleh model tangki
menggambarkan pencampuran.
efek seperti Sementara
pengosongan pendekatan
lambung, kompartemen
Yu et al. dimanfaatkan
beberapa
beberapa telahkompartemen untuk mewakili
digunakan sebelum bagian yang berbeda
untuk menggambarkan dari usus
efek seperti kecil (Gambar
pengosongan 3) [18-21].
lambung, Yu etSecara khusus, mereka
al. dimanfaatkan menemukan
beberapa
bahwa jumlah
kompartemen kompartemen
untuk yangyang
mewakili bagian terbaik sesuaidari
berbeda dengan
usus waktu usus transit
kecil (Gambar 3 ) [yang
18 - kecil, berdasarkan
21 ]. Secara literatur
khusus, merekayang tersedia, tujuh.
menemukan bahwa jumlah
Yang pertama
kompartemen yangdari tujuh kompartemen
fi terbaik diwakili
t waktu usus transit duodenum,
yang dua berikutnya
kecil, berdasarkan mewakili
literatur yang tersedia, tujuh. Yang pertama dari tujuh
kompartemen diwakili duodenum, dua berikutnya diwakili jejunum, dan fi nal empat kompartemen diwakili ileum. Transit obat melalui
masing-masing kompartemen usus kecil dalam model CAT dikendalikan oleh laju konstan angkutan (k t). Gerakan obat melalui model CAT
dapat matematis diwakili oleh persamaan berikut:

dY n
(5)
dt = k t × Y n - 1 - k t × Y n - k Sebuah × Y n

dimana Y n mengacu pada jumlah obat dalam spesifik kompartemen, Y n - 1 mengacu pada jumlah obat dalam kompartemen sebelumnya, k t adalah
tingkat transit yang konstan, dan k Sebuah adalah tingkat penyerapan konstan.
 model CAT dikendalikan oleh laju konstan angkutan (k t).
Gerakan obat melalui model CAT dapat matematis diwakili oleh persamaan berikut:

dY n
(5)
dt = k t × Y n 1 - k t × Y n - k Sebuah × Y n
Ilmu farmasi 2017, 9, 41
dimana Y n mengacu pada jumlah obat dalam kompartemen tertentu, Y n -1 mengacu pada jumlah obat dalam kompartemen sebelumnya, k t adalah 5 dari 14
tingkat transit yang konstan, dan k Sebuah adalah tingkat penyerapan konstan.

Gambar 3. Penyerapan kompartemen dan transit (CAT) Model memperluas model tangki pencampuran untuk mengkarakterisasi
Gambar 3. Penyerapan kompartemen dan transit (CAT) Model memperluas model tangki pencampuran untuk mengkarakterisasi angkutan
angkutan obat melalui saluran pencernaan (GIT). Tujuh kompartemen baik diaduk digunakan untuk menggambarkan penyerapan dan
obat melalui saluran pencernaan (GIT). Tujuh kompartemen baik diaduk digunakan untuk menggambarkan penyerapan dan transit melalui
transit melalui usus kecil.
usus kecil.
Keuntungan dari model CAT adalah kesederhanaan matematika nya, sebagai konstan tarif tunggal (k t) digunakan untuk
menggambarkan transit narkoba melalui berbagai daerah dari usus kecil. Yu kemudian menambahkan tambahan tujuh
Keuntungan dari model
kompartemen CAT adalah
sehingga kesederhanaan
terlarut dan obat larut bisamatematika nya, sebagai
diwakili [22]. Dalam konstan
model ini, sebuah tarif tunggal
konstanta laju(k t) digunakan untuk
disolusi
menggambarkan transit narkoba
menggambarkan melalui
diatur berbagai
pergerakan obatdaerah dari usus larut
dari kompartemen kecil.keYu kemudian
dalam menambahkan
kompartemen tambahan
obat terlarut. Selain ini tujuh kompartemen
memungkinkan
model
sehingga terlarut danCAT
obatuntuk
larutmenangkap tingkat
bisa diwakili [ 22terbatas
]. Dalampembubaran
model ini, penyerapan. Model CAT
sebuah konstanta lajumenetapkan kerangka kerja untuk
disolusi menggambarkan model
diatur pergerakan obat
penyerapan lisan masa depan yang menggabungkan fitur tambahan dan properti untuk mengatasi kekurangannya.
dari kompartemen larut ke dalam kompartemen obat terlarut. Selain ini memungkinkan model CAT untuk menangkap tingkat terbatas
pembubaran penyerapan. Model CAT menetapkan kerangka kerja untuk model penyerapan lisan masa depan yang menggabungkan fitur
tambahan dan properti untuk mengatasi kekurangannya.
5. Lanjutan kompartemen Penyerapan dan Transit Model

Ekstensi dari model CAT awal menyebabkan perkembangan Penyerapan Lanjutan Kompartemen dan Transit Model
(ACAT) yang diimplementasikan dalam GastroPlus software ® [ 23]. Bentuk awal dari model ACAT menambahkan kompartemen
baru menggambarkan tiga negara obat yang berbeda: obat dirilis dalam formulasi, obat larut, dan obat terlarut (Gambar 4).
5. Lanjutan kompartemen Penyerapan dan Transit Model
Dengan demikian, model yang ACAT ini tidak hanya memungkinkan untuk penyelidikan penyerapan terbatas
Ekstensipembubaran-tingkat,
dari model CAT awaltetapi juga memungkinkan
menyebabkan eksplorasi pengaruh
perkembangan tingkat
Penyerapan rilis formulasi
Lanjutan pada farmakokinetik
Kompartemen dan Transitoral. Seperti
Model (ACAT) yang
model CAT, usus kecil diwakili oleh tujuh kompartemen dalam seri. Selain itu, masuknya segmen lambung dan usus
diimplementasikan dalam GastroPlus software ® [ 23 ]. Bentuk awal dari model ACAT menambahkan kompartemen baru menggambarkan
memungkinkan untuk penggabungan proses seperti pengosongan lambung dan kemungkinan penyerapan kolon.
tiga negara obat yang berbeda: obat dirilis dalam formulasi, obat larut, dan obat terlarut (Gambar 4 ). Dengan demikian, model yang ACAT
Selanjutnya, tugas dari karakteristik seperti pH, luas permukaan efektif, ekspresi transporter, dan waktu GI transit ke
ini tidak hanya memungkinkan untuk penyelidikan
masing-masing rekening kompartemen penyerapan terbatas
khusus untuk GI pembubaran-tingkat,
heterogenitas [24-28]. Akhirnya,tetapi juga memungkinkan eksplorasi
pengaruh tingkat rilis formulasi pada farmakokinetik oral. Seperti model CAT, usus kecil diwakili oleh tujuh kompartemen dalam seri. Selain
itu, masuknya segmen lambung dan usus memungkinkan untuk penggabungan proses seperti pengosongan lambung dan kemungkinan
penyerapan kolon. Selanjutnya, tugas dari karakteristik seperti pH, luas permukaan efektif, ekspresi transporter, dan waktu GI transit ke
setiap fi c rekening kompartemen tertentu untuk heterogenitas GI [ 24 - 28 ]. Akhirnya, usus dan metabolisme hati ditambahkan ke model
ACAT, meningkatkan prediksi tingkat absorpsi oral obat yang mengalami signifikan usus dan hati pertama-pass metabolisme seperti
propranolol [ 29 ].

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 6 dari 14

Gambar 4. Perwakilan Lanjutan Kompartemen Penyerapan dan Transit Model (ACAT) digambarkan di sini merupakan perluasan
Gambar 4. Perwakilan Lanjutan Kompartemen Penyerapan dan Transit Model (ACAT) digambarkan di sini merupakan perluasan dari model
dari model CAT. Tampil dalam model ACAT perwakilan ini, kompartemen tambahan ditambahkan untuk mengkarakterisasi fitur
CAT. Tampil dalam
seperti model ACAT
lambung perwakilanusus,
dan penyerapan ini, kompartemen tambahan
pelepasan obat dari ditambahkan
formulasi, untuk
dan metabolisme mengkarakterisasi
lintas fiturusus
pertama dari hati dan seperti lambung dan
(ditunjukkan
penyerapan usus, oleh panah
pelepasan Jarak).
obat dari formulasi, dan metabolisme lintas pertama dari hati dan usus (ditunjukkan oleh panah Jarak).

Mengikuti model ACAT, canggih model penyerapan kompartemen serupa lainnya telah dikembangkan dengan sedikit
perbedaan dalam parameter dan persamaan yang digunakan. Yang paling penting adalah Advanced Pembubaran Penyerapan
Metabolisme (ADAM) Model tergabung dalam SimCYP ®

perangkat lunak, yang menggunakan metode Wang dan Flanagan dimodifikasi untuk model pembubaran [30,31]. Di antara model
PBPK penyerapan oral, ACAT dan model ADAM tetap paling populer.

6. Pendirian saturable Proses: Metabolisme dan Obat Transporters

Metabolisme dan transpor aktif adalah dua proses saturable penting yang dapat memiliki pengaruh pada bioavailabilitas oral
Ilmu farmasi 2017, 9, 41 6 dari 14

Mengikuti model ACAT, canggih model penyerapan kompartemen serupa lainnya telah dikembangkan dengan sedikit perbedaan
dalam parameter dan persamaan yang digunakan. Yang paling penting adalah Advanced Pembubaran Penyerapan Metabolisme (ADAM)
Model tergabung dalam SimCYP ® perangkat lunak, yang menggunakan dimodifikasi Wang dan Flanagan metode untuk model pembubaran
[ 30 . 31 ]. Di antara model PBPK penyerapan oral, ACAT dan ADAMmodels tetap paling populer.

6. Pendirian saturable Proses: Metabolisme dan Obat Transporters

Metabolisme dan transpor aktif adalah dua proses saturable penting yang dapat memiliki pengaruh pada bioavailabilitas oral [ 32 . 33 ].
Seperti disebutkan dalam bagian sebelumnya, penggabungan usus dan metabolisme hati dalam model ACAT membantu untuk
memperbaiki selama lebih-prediksi tingkat absorpsi oral untuk obat yang memiliki signifikan usus dan / atau hati pertama-pass
metabolisme. Sebuah situasi yang lebih kompleks adalah salah satu di mana kedua enzim metabolik dan transporter obat yang terlibat
dalam penyerapan oral obat. enzim metabolik dan transporter obat dapat memiliki substrat umum, yang dapat menyebabkan efek sinergis
pada penyerapan oral. Contoh fenomena ini termasuk dampak dari ef fluks transporter P-glikoprotein dan 3A4 sitokrom P450 bekerja
secara sinergis untuk mengurangi bioavailabilitas obat-obatan seperti siklosporin dan vinblastin [ 34 - 37 ].

Penggabungan proses saturable seperti metabolismand transportasi obat ke PBPKmodels yang perbuatanku menggunakan
Michaelis-Menten kinetika, yang digambarkan oleh persamaan berikut:

v = V max × [ s] (6)
K m + [ s]

dimana v mengacu pada tingkat proses tertentu yang sedang dijelaskan, V max adalah tingkat maksimum proses, K m ( Michaelis-Menten
konstan) adalah konsentrasi di mana angka ini setengah maksimal, dan [ s] adalah senyawa (substrat) konsentrasi. K m juga dapat diartikan
sebagai fi nity af untuk senyawa untuk enzim atau transporter. Dalam kasus di mana konsentrasi obat yang jauh di bawah saturasi,
persamaan dapat disingkat menjadi:

v = V max × [ s] (7)
Km

Untuk kasus metabolisme hati, parameter kinetik umumnya diperkirakan in vitro dengan mengukur aktivitas enzim menggunakan
mikrosom hati atau hepatosit [ 38 - 40 ]. Pendekatan serupa dapat diambil untuk memperkirakan kinetika metabolisme usus dan transportasi
menggunakan metodologi vitro [ 41 ]. Keberhasilan atau kegagalan tepat menangkap konsekuensi vivo proses ini pada penyerapan oral obat
sangat tergantung pada tingkat pemahaman bagaimana data in vitro dihasilkan untuk proses ini menerjemahkan ke sistem in vivo.
Sementara ada banyak pekerjaan yang dilakukan untuk memahami in vitro untuk in vivo terjemahan aktivitas enzim metabolik yang
diperoleh dari percobaan in vitro, sedikit yang diketahui dalam hal ini untuk transportasi obat. Sebuah contoh bagaimana proses saturable
dimasukkan ke dalam model PBPK lisan diilustrasikan dalam Gambar 5 . Segmen usus diwakili dalam angka sebagai kompartemen GI
(mewakili lumen) dengan kompartemen enterocyte terpisah. Sebuah obat harus melewati kompartemen enterocyte sebelum diserap ke
dalam vena portal. Michaelis-Menten kinetika digunakan untuk mewakili baik metabolisme dan proses transportasi (Gambar 5 ). Memiliki
segmen usus yang terpisah mewakili saluran pencernaan memungkinkan model ACAT untuk menangkap heterogenitas ekspresi
transporter dan enzim.
 kompartemen enterocyte terpisah. Sebuah obat harus melewati kompartemen enterocyte sebelum diserap ke dalam vena portal.
Michaelis-Menten kinetika digunakan untuk mewakili baik metabolisme dan proses transportasi (Gambar 5). Memiliki segmen usus
yang terpisah mewakili saluran pencernaan memungkinkan model ACAT untuk menangkap heterogenitas ekspresi transporter dan
enzim.

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 7 dari 14

Gambar
Gambar 5. Pemodelan
5. Pemodelan transporter
transporter dan dan metabolisme
metabolisme usususus dicapai
dicapai dengan
dengan secara
secara terpisah
terpisah penggolongan
penggolongan enterosit.
enterosit. TarifTarif transportasi
transportasi dan
dan metabolisme
metabolisme aktivitas aktivitas enzim dijelaskan
enzim dijelaskan oleh Michaelis-Menten
oleh Michaelis-Menten kinetika menggunakan
kinetika menggunakan parameter
parameter yang dari
yang berasal berasal dariaktivitas
in vitro in vitro aktivitas
enzim tes ( V
enzim
V maxtes
max E,
( V max E, V max SAYA, dan V max M adalah tingkat maksimum untuk transporter penghabisan, transporter masuknya, dan enzim
SAYA, dan V max M adalah tingkat maksimum untuk transporter penghabisan, transporter masuknya, dan enzim metabolik
metabolik masing-masing; K saya, K mI, dan K mM adalah konstanta Michaelis-Menten untuk transporter penghabisan, transporter masuknya,
masing-masing; K saya, K mI, dan K mM adalah konstanta Michaelis-Menten untuk transporter penghabisan, transporter masuknya, dan enzim
dan enzim metabolik, masing-masing). Dalam contoh ini, diasumsikan bahwa konsentrasi substrat jauh di bawah saturasi (Persamaan
metabolik, masing-masing). Dalam contoh ini, diasumsikan bahwa konsentrasi substrat jauh di bawah saturasi (Persamaan (7)).
(7)).

7. Aplikasi Model PBPK Oral

7. Aplikasi PBPKModels Oral
model PBPK dapat memiliki banyak aplikasi yang berbeda selama penemuan dan pengembangan obat. Simulasi menggunakan
model PBPK dapat memiliki banyak aplikasi yang berbeda selama penemuan dan pengembangan obat. Simulasi menggunakan
model PBPK lisan dibangun dengan menggunakan data penemuan obat yang terbatas dapat digunakan untuk menilai penyerapan oral
PBPKmodels lisan dibangun dengan menggunakan data penemuan obat yang terbatas dapat digunakan untuk menilai penyerapan oral calon
calon obat dengan menyediakan dalam konteks vivo untuk semua data yang tersedia secara in vitro. Model-model PBPK awal telah
obat dengan menyediakan dalam konteks vivo untuk semua data yang tersedia secara in vitro. Model-model PBPK awal telah digunakan
digunakan untuk menilai farmakokinetik oral kandidat obat pada manusia. Lebih simulasi rinci dapat dilakukan dengan menggunakan lebih
untuk menilai
halus farmakokinetik
model oral tahap
PBPK lisan pada kandidat obat
akhir daripada manusia. Lebih
pengembangan obat simulasi rinci dapat dilakukan
untuk menginformasikan dengan
keputusan menggunakan
tentang pemilihan lebih
bentukreobat
fi ned
dan
model PBPKformulasi.
optimasi lisan padaSelanjutnya,
tahap akhirmodel
dari pengembangan obat untukalat
PBPK lisan menawarkan menginformasikan
yang ideal untuk keputusan tentang
mengeksplorasi pemilihan
fenomena bentuk
dinamis obat
yang dan optimasi
kompleks
formulasi.
sepertiSelanjutnya, model
pH dan makanan PBPK
efek. lisan model
Aplikasi menawarkan alat untuk
PBPK lisan yang ideal untukpemilihan
memandu mengeksplorasi fenomena
bentuk obat dinamisformulasi
dan optimasi yang kompleks seperti pH
serta untuk
dan menyelidiki
makanan efek. Aplikasi
pH dan model
makanan PBPK
efek yanglisan untuk
bernilai memandu
tinggi. Sebuahpemilihan bentuk
tampilan yang obat
lebih dan
rinci optimasi
pada formulasi
aplikasi serta untuk
ini dijelaskan menyelidiki
di bawah ini. pH dan
makanan efek yang bernilai tinggi. Sebuah tampilan yang lebih rinci pada aplikasi ini dijelaskan di bawah ini.

7.1. Seleksi Penampilan obat dan Formulasi Optimization

Dari berbagai aplikasi dari model PBPK lisan, salah satu aplikasi yang memiliki nilai besar berada di area seleksi bentuk obat dan
optimasi formulasi. Penyerapan oral obat sangat tergantung pada berbagai obat spesifik sifat seperti ukuran partikel dan kelarutan obat
bentuk obat yang berbeda. model PBPK oral dapat dimanfaatkan untuk mengukur bagaimana perubahan sifat tersebut dalam penyerapan
lisan memengaruhi melalui penggunaan analisis sensitivitas. Analisis sensitivitas melibatkan perubahan sistematis dari parameter obat
spesifik (misalnya, ukuran partikel) dalam model PBPK lisan untuk mengidentifikasi nilai-nilai yang optimal diperlukan untuk
memaksimalkan penyerapan oral. Di bawah ini adalah deskripsi dari dua studi di mana analisis sensitivitas digunakan untuk seleksi garam
dan ukuran partikel optimasi.

7.1.1. Salt Seleksi

seleksi garam untuk entitas newmolecular tetap menjadi tantangan, karena kesulitan-kesulitan dalam menerjemahkan kelarutan vitro untuk

bioavailabilitas in vivo. Untuk sebagian besar kasus, bentuk garam dengan kelarutan tertinggi yang dipilih dengan kurang memperhatikan faktor-faktor

lain (yaitu, yang bentuk garam memiliki yang terbaik sifat solid-state untuk pengembangan obat lanjut). Dalam rangka untuk menilai bentuk garam

dengan konteks in vivo, Chiang dan Wong

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 8 dari 14

digunakan model PBPK oral untuk mengeksplorasi hubungan garam kelarutan-bioavailabilitas untuk fenitoin [ 42 ]. Latihan identifikasi ed
kelarutan ~ 0,3 mg / mL yang diperlukan untuk menghasilkan bioavailabilitas maksimum fenitoin. Setiap kenaikan kelarutan luar 0,3 mg /
mL diperkirakan tidak memberikan tambahan peningkatan bioavailabilitas oral, kelarutan obat tidak lagi tingkat membatasi untuk
penyerapan oral. Fenitoin garam dengan berbagai kelarutan disiapkan dan diberikan secara oral pada tikus. Meskipun memiliki perbedaan
60 kali lipat dalam kelarutan, dua garam-baik fenitoin dengan kelarutan> 0,3 mg / mL-disediakan bioavailabilitas oral yang sama seperti
yang diperkirakan oleh analisis PBPK oral. Studi ini menunjukkan bahwa model PBPK oral dapat digunakan untuk de persyaratan kelarutan
fi ne dan memberikan bimbingan untuk seleksi garam.

7.1.2. Ukuran partikel

Sebuah faktor penting dalam fl uencing penyerapan oral obat larut buruk adalah laju disolusi obat yang tergantung pada ukuran
partikel obat. Ukuran partikel dari produk obat merupakan karakteristik yang dapat dikendalikan. Oleh karena itu, identifikasi dari ukuran
partikel yang optimal merupakan pertimbangan penting dalam pengembangan obat, terutama untuk senyawa menunjukkan
pembubaran-tingkat penyerapan lisan terbatas. Dalam persamaan Noyes-Whitney untuk pembubaran (Persamaan (1)), ukuran partikel yang
tergabung dalam perhitungan untuk pembubaran konstan.

k diss = 3 × D eff × S (8)

r2p× ρ

di mana k diss adalah pembubaran konstan, D eff adalah efektif koefisien difusi fi sien, ρ adalah densitas obat,
r p adalah ukuran partikel, dan S adalah kelarutan. Berdasarkan persamaan Noyes-Whitney, ukuran partikel yang lebih kecil (yaitu, lebih
kecil r p) diterjemahkan ke pembubaran lebih cepat, karena kenaikan luas permukaan partikel obat. Namun, ukuran partikel yang lebih kecil
dapat memerlukan penggilingan luas produk obat dan pemeriksaan tambahan.

Contoh penggunaan pemodelan PBPK untuk memahami pengaruh ukuran senyawa partikel pada perusahaan pembubaran in vivo
dilaporkan oleh Parrott dan Lave [ 43 ]. Sebagai langkah pertama model PBPK verifikasi, distribusi ukuran partikel dari digiling dan senyawa
un-giling ditandai. Berikutnya, senyawa yang digiling dan un-giling dirumuskan ke dalam tablet dan diberikan kepada monyet. Data
distribusi ukuran partikel digunakan sebagai masukan ke dalam model monyet PBPK, dan simulasi dari mulut monyet plasma
konsentrasi-waktu pro fi les untuk senyawa yang digiling dan un-giling dilakukan. simulasi model PBPK dibandingkan dengan in vivo waktu
plasma-konsentrasi pro fi les frommonkey sebagai sarana untuk memverifikasi kemampuan model PBPK untuk memprediksi pembubaran
in vivo dari senyawa yang digiling dan un-digiling menggunakan data ukuran partikel. Followingmodel verifikasi, model PBPK manusia
digunakan untuk melakukan analisis sensitivitas memeriksa efek ukuran partikel pada konsentrasi maksimum (C max) dan jumlah paparan
obat (AUC). Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa C max

lebih sensitif terhadap perubahan partikel jika dibandingkan dengan AUC. Sebuah diameter partikel di atas 24 μ m akan menurun C max sebesar
20%, sedangkan diameter partikel di atas 44 μ mwould diperlukan untuk penurunan 20% di AUC. Informasi dari analisis exempli ini es fi
bagaimana model PBPK oral dapat digunakan untuk memberikan bimbingan pada ukuran partikel yang optimal berkisar untuk menghasilkan
yang diinginkan in vivo pembubaran pro fi le dan farmakokinetik lisan dihasilkan pro fi le.

7.2. Makanan dan Efek pH

Sebuah wilayah kedua aplikasi di mana model PBPK lisan dapat berfungsi sebagai alat yang berguna dalam penyelidikan pH dan
makanan efek pada bioavailabilitas oral [ 44 - 46 ]. Dari dua fenomena, efek pH jauh lebih mudah untuk berurusan dengan menggunakan model
PBPK. Sebagai saluran pencernaan direpresentasikan sebagai serangkaian kompartemen di model PBPK lisan, efek pH dapat disimulasikan
dengan hanya menyesuaikan pH di kompartemen GI bunga. The perubahan pH terutama mempengaruhi kelarutan obat solid dalam spesifik
kompartemen, dan simulasi selanjutnya dengan model PBPK akan menunjukkan efeknya pada bioavailabilitas oral. Amore fenomena yang
kompleks adalah efek makanan pada penyerapan oral. Berikut asupan makanan, perubahan dalam perjalanan GI dan pH lambung terjadi [ 47 ].
Selanjutnya, sekresi empedu dari bantuan kandung empedu di
Ilmu farmasi 2017, 9, 41 9 dari 14

pembubaran dan perembesan senyawa lipofilik [ 48 ]. Karena banyak perubahan fisiologis yang terjadi dengan asupan makanan dan potensi
interaksi makanan-obat langsung, PBPK pemodelan efek makanan lebih menantang. Namun, seperti GI fisiologi dapat berbeda antara
hewan dan manusia, model PBPK manusia dikombinasikan dengan in vitro data mungkin menjadi sarana yang paling tepat untuk
menangkap dan memprediksi bagaimana obat diserap dalam manusia berpuasa dan negara makan.

7.2.1. Investigasi Pengaruh pH

Sebuah PBPKmodel oral digunakan untuk menyelidiki penyebab peningkatan proporsional diamati dalam paparan obat dengan
meningkatnya dosis untuk ARRY-403 dalam studi dosis ascending tunggal [ 46 ]. Temuan dari analisis menunjukkan bahwa ARRY-403 larut
dalam perut. Peningkatan yang tidak proporsional dalam paparan ARRY-403 dengan dosis disebabkan penyerapan yang dihasilkan dari
ARRY-403 ini ditandai kelarutan pH tergantung dosis terbatas. Sebagai ARRY-403 memiliki kelarutan pH tergantung ditandai, simulasi
dilakukan dengan menggunakan model PBPK untuk menguji pengaruh agen asam-mengurangi pada farmakokinetik nya. Simulasi PBPK
menyarankan bahwa studi klinis dengan agen asam-mengurangi dijamin. Sebuah studi klinis ARRY-403 dengan famotidine tugas
pembantuan con fi rmed efek zat asam-mengurangi pemaparan ARRY-403 yang diprediksi dari model simulasi. Contoh ini menunjukkan
kegunaan PBPKmodels untuk penyelidikan efek pH pada penyerapan oral.

7.2.2. Investigasi Mekanisme Efek Makanan

Contoh dari penyelidikan efek makanan menggunakan pemodelan PBPK ditemukan dalam penyelidikan dilaporkan penurunan
paparan obat zolpidem setelah pemberian formulasi rilis dimodifikasi fi dengan makanan [ 49 ]. Investigasi mekanisme ini “efek makanan
negatif” dilakukan dengan menggunakan pengujian disolusi biorelevant dan tersedia secara komersial PBPK modeling software.
Berdasarkan analisis, ternyata penyerapan zolpidem sangat ditentukan oleh pengosongan lambung formulasi. Karena itu, cukup variabilitas
intra dan inter-subjek dalam timbulnya penyerapan obat diamati, terutama untuk formulasi pembebasan segera. Selanjutnya, rilis zolpidem
tampaknya terganggu oleh tinggi lemak dan / atau lingkungan protein untuk kedua formulasi rilis ed segera dan modi fi.

Contoh kedua menggunakan model PBPK untuk mengeksplorasi mekanisme efek makanan yang diamati adalah eksplorasi efek
makanan positif dari senyawa X [ 50 ]. Senyawa X adalah basa lemah dengan kelarutan tergantung pH yang dipamerkan fi kan tergantung
dosis efek makanan signifikan pada manusia. Sebagai bagian dari analisis PBPK, analisis sensitivitas parameter dilakukan untuk
mengevaluasi pengaruh ukuran partikel pada penyerapan oral senyawa X. Hal ini menunjukkan bahwa penyerapan oral senyawa X dapat
ditingkatkan dengan mengurangi ukuran partikel (<100 nm ) dari bahan aktif farmasi dalam kondisi berpuasa. Oleh karena itu, berikut
bahwa pengurangan ukuran partikel dalam perumusan senyawa X akan berfungsi sebagai strategi mitigasi untuk mengurangi efek
makanan.

Dua studi yang dijelaskan di atas menggambarkan model bagaimana PBPK digunakan dalam penyelidikan efek makanan pada manusia.

Selanjutnya mereka menggambarkan integrasi model PBPK sebagai alat penting yang dapat memberikan pemahaman tentang mekanisme yang

bertanggung jawab untuk efek makanan yang diamati.

7.3. Memprediksi Farmakokinetik Oral Manusia

Sebuah aplikasi ketiga model PBPK penyerapan lisan meliputi upaya dini untuk memprediksi farmakokinetik manusia berikut dosis
oral kandidat obat. Prediksi ini sering terjadi selama fase penemuan obat, dan dengan verifikasi PBPKmodel terbatas pada manusia.
Contoh dari aplikasi ini digambarkan oleh Liu et al., Di mana sifat farmakokinetik lisan pada manusia dari calon obat YQA-14, sebuah
dopamin D 3 antagonis reseptor, berhasil diprediksi [ 51 ]. Para penulis pertama diverifikasi PBPKmodel dengan membandingkan kinerja
simulasi menggunakan tikus dan PBPK anjing model dengan data farmakokinetik praklinis dari tikus dan anjing, masing-masing.
PBPKmodels dari YQA-14 pada tikus dan anjing yang digunakan dalam data stabilitas mikrosomal vitro sebagai model input. Kedua model
prediksi in vivo PK dari spesies masing-masing dalam waktu dua kali lipat dari nilai-nilai yang diamati. Berikut verifikasi PBPKmodel,
Ilmu farmasi 2017, 9, 41 10 dari 14

model PBPK manusia dibangun lagi menggunakan data stabilitas mikrosomal vitro. Model PBPK manusia ini adalah untuk mensimulasikan
perilaku PK dari YQA-14 pada manusia. simulasi PK manusia yang dihasilkan dianggap dapat diterima untuk pengembangan lebih lanjut
dari senyawa. Meskipun studi ini menunjukkan beberapa nilai dalam menggunakan model PBPK lisan untuk memprediksi farmakokinetik
lisan manusia dalam penemuan obat, tidak berbicara dengan kinerja model tersebut.

Sebuah PhRMA baru-baru ini (Penelitian dan Produsen of America Farmasi) inisiatif menilai kualitas model PBPK dalam
memprediksi manusia lisan PK pro fi les dari 108 senyawa menggunakan data praklinis dengan cara buta. Studi ini menemukan bahwa
hanya 23% dari simulasi obat oral memiliki menengah-tinggi akurasi (hingga kesalahan dua kali lipat) [ 52 ]. Simulasi memiliki meremehkan
umum penyerapan oral. Selanjutnya, ketidakakuratan sebagian besar terjadi pada obat dengan karakteristik larut buruk, yang menyajikan
masalah yang lebih besar dalam konteks tren saat ini meningkat lipophilicity di entitas kimia baru (NCE) [ 53 ]. Penelitian ini poin dengan
gagasan bahwa PBPK model menggunakan data praklinis berkinerja buruk dalam memprediksi manusia farmakokinetik lisan pro fi les dan
menyoroti kebutuhan untuk terus meningkatkan pemahaman kita tentang penyerapan oral.

7.4. Kinerja Berbagai Aplikasi PBPK Model Penyerapan Oral

Dari tiga bidang aplikasi diringkas (Bagian 7.1 - 7.3 ), Bukti dalam literatur
kinerja yang buruk dari model PBPK penyerapan lisan muncul sebagian besar untuk prediksi farmakokinetik lisan manusia. Biasanya, prediksi farmakokinetik lisan manusia terjadi pada

tahap transisi antara penemuan obat an dan pengembangan obat awal. Kurang ADME dan informasi fisikokimia yang tersedia untuk senyawa calon obat pada tahap transisi ini, sehingga

lebih sulit untuk membangun model PBPK dengan kinerja yang dapat diterima. Selanjutnya, prediksi PK lisan manusia yang dibuat sebelum memiliki in vivo Data farmakokinetik manusia

yang tersedia. Sebaliknya, model PBPK oral yang digunakan untuk memeriksa formulir pemilihan obat dan optimasi formulasi sering memiliki manfaat t yang lebih re fi ned. PBPKmodels

ini mungkin telah diverifikasi menggunakan data PK manusia vivo tersedia dari Tahap 1 uji coba, sebanyak pekerjaan ini dilakukan dengan mengikuti awal Tahap 1 uji coba. Hal yang

sama dapat dikatakan untuk PBPKmodels oral yang digunakan untuk menyelidiki efek makanan dan pH. Ketersediaan informasi yang lebih mekanistik pada tahap akhir dari

pengembangan obat cenderung memberikan keuntungan kinerja untuk model-model PBPK digunakan untuk menyelidiki bentuk pemilihan obat, optimasi formulasi, dan efek makanan

dan pH bila dibandingkan dengan model PBPK sebelumnya digunakan untuk memprediksi PK lisan manusia. Tantangan akan meningkatkan kinerja model PBPK pada tahap awal

pengembangan obat mana kurang informasi fi c senyawa-spesifik tersedia. Pemahaman yang lebih baik dari relevansi in vivo data praklinis digunakan untuk membangun model PBPK

dapat berfungsi untuk meningkatkan prediksi farmakokinetik lisan manusia calon obat baru dalam jangka panjang. Ketersediaan informasi yang lebih mekanistik pada tahap akhir dari

pengembangan obat cenderung memberikan keuntungan kinerja untuk model-model PBPK digunakan untuk menyelidiki bentuk pemilihan obat, optimasi formulasi, dan efek makanan

dan pH bila dibandingkan dengan model PBPK sebelumnya digunakan untuk memprediksi PK lisan manusia. Tantangan akan meningkatkan kinerja model PBPK pada tahap awal

pengembangan obat mana kurang informasi fi c senyawa-spesifik tersedia. Pemahaman yang lebih baik dari relevansi in vivo data praklinis digunakan untuk membangun model PBPK

dapat berfungsi untuk meningkatkan prediksi farmakokinetik lisan manusia calon obat baru dalam jangka panjang. Ketersediaan informasi yang lebih mekanistik pada tahap akhir dari

pengembangan obat cenderung memberikan keuntungan kinerja untuk model-model PBPK digunakan untuk menyelidiki bentuk pemilihan obat, optimasi formulasi, dan efek makanan

dan pH bila dibandingkan dengan model PBPK sebelumnya digunakan untuk memprediksi PK lisan manusia. Tantangan akan meningkatkan kinerja model PBPK pada tahap awal

pengembangan obat mana kurang informasi fi c senyawa-spesifik tersedia. Pemahaman yang lebih baik dari relevansi in vivo data praklinis digunakan untuk membangun model PBPK dapat berfungsi untuk meningkatk

7.5. Model Veri fi kasi / Validasi

keberhasilan penerapan model PBPK penyerapan lisan membutuhkan siklus berulang model verifikasi / validasi yang melibatkan
perbandingan data farmakokinetik diamati dengan yang dari simulasi model PBPK. Kinerja yang buruk dari “buta” PBPK prediksi PK
manusia lisan dari 108 senyawa yang dilakukan oleh inisiatif PhRMA [ 51 ] Berbicara keras kepada pentingnya verifikasi dan re-verifikasi
model PBPK sebagai data baru telah tersedia.

Pada tahap penemuan obat, hanya data PK praklinis tersedia untuk model verifikasi (Gambar 6 ).
Pada tahap ini, model yang PBPK verifikasi terdiri dari perbandingan antara data PK vivo biasanya dari tikus, anjing, atau monyet untuk
simulasi dari model PBPK tikus, anjing, atau monyet, masing-masing. Pada fase awal ini, pentingnya model PBPK verifikasi adalah untuk
menentukan apakah Anda memiliki identifikasi ed input data yang praklinis penting (biasanya dalam data vitro) untuk mengaktifkan Model
PBPK Anda untuk memprediksi in vivo disposisi obat senyawa yang Anda minati. Jika prediksi berhasil dibuat dalam spesies praklinis,
prediksi PK lisan manusia dapat dilakukan dengan tingkat yang lebih tinggi kepercayaan diri. Pada tahap pengembangan obat, baik
praklinis dan manusia Data PK tersedia untuk model verifikasi. Ketersediaan data manusia pada fase ini nanti memainkan peran besar
dalam meningkatkan kinerja PBPK
 mengaktifkan Model PBPK Anda untuk memprediksi in vivo disposisi obat senyawa yang Anda minati. Jika prediksi berhasil dibuat dalam spesies praklinis, prediksi PK

lisan manusia dapat dilakukan dengan tingkat yang lebih tinggi kepercayaan. Pada tahap pengembangan obat, baik praklinis dan manusia Data PK yang tersedia untuk

verifikasi model yang. Ketersediaan data manusia pada fase ini nanti memainkan peran besar dalam meningkatkan kinerja model PBPK dikembangkan selama

pengembangan klinis. Sebuah keuntungan dari memulai PBPK model bangunan sebelumnya selama penemuan obat adalah bahwa hal itu memberikan kesempatan
Ilmu bagi
farmasi 2017,
iterasi 9, 41
lebih 11 dari 14sebagai
dari verifikasi model yang dan perbaikan. Dalam arti, model PBPK berkembang yang awalnya dibangun pada penemuan obat dapat berfungsi

sarana untuk menangkap in vivo informasi ADME relevan untuk senyawa yang menarik. Model PBPK berkembang ini dapat diteruskan kepada para ilmuwan baru

bekerja pada sebuah senyawa tertentu karena berlangsung maju dalam proses pengembangan obat. Sebuah keuntungan dari memulai PBPK model bangunan
model yang dikembangkan selama pengembangan klinis. Sebuah keuntungan dari memulai PBPK model bangunan sebelumnya selama
sebelumnya selama penemuan obat adalah bahwa hal itu memberikan kesempatan bagi iterasi lebih dari verifikasi model yang dan perbaikan. Dalam arti, model PBPK
penemuan obat adalah bahwa hal itu memberikan kesempatan bagi iterasi lebih model verifikasi dan re fi nement. Dalam arti, model PBPK
berkembang yang awalnya dibangun pada penemuan obat dapat berfungsi sebagai sarana untuk menangkap in vivo informasi ADME relevan untuk senyawa yang
berkembang yang awalnya dibangun pada penemuan obat dapat berfungsi sebagai sarana untuk menangkap in vivo informasi ADME relevan
menarik. Model PBPK berkembang ini dapat diteruskan kepada para ilmuwan baru bekerja pada sebuah senyawa tertentu karena berlangsung maju dalam proses
untuk senyawa yang menarik. Model PBPK berkembang ini dapat diteruskan kepada para ilmuwan baru bekerja pada sebuah senyawa
pengembangan obat. Sebuah keuntungan dari memulai PBPK model bangunan sebelumnya selama penemuan obat adalah bahwa hal itu memberikan kesempatan bagi
tertentu karena berlangsung maju dalam proses pengembangan obat.
iterasi lebih dari verifikasi model yang dan perbaikan. Dalam arti, model PBPK berkembang yang awalnya dibangun pada penemuan obat dapat berfungsi sebagai sarana untuk menangkap in

Gambar 6. Sumber
Gambar data
6. Sumber PKPK
data yang dibutuhkan
yang dibutuhkanuntuk
untukmodel verifikasi.
verifikasi model yang.

8. Kesimpulan
8. Kesimpulan

Komputasi
Komputasi model
model penyerapan
penyerapan lisan,
lisan, dalam
dalam model
model PBPK
PBPK khususnya,
khususnya, menyediakan
menyediakan alatalat
yangyang ampuh
ampuh bagi
bagi para
para peneliti
peneliti dandan ilmuwan
ilmuwan
farmasi
farmasi dalam
dalam penemuan
penemuan obatobat
dandan pengembangan,
pengembangan, karena
karena mereka
mereka meniru
meniru fisiologis
fisiologis proses
proses yang
yang relevan
relevan dengan
dengan penyerapan
penyerapan oral.
oral. model
model
PBPK
PBPK menyediakan
menyediakan dalam
dalam konteks
konteks vivovivo untuk
untuk in vitro
in vitro datadata
dandan memungkinkan
memungkinkan untuk
untuk pemahaman
pemahaman dinamis
dinamis in vivo
in vivo disposisi
disposisi obat
obat yang
yang tidak
tidak
biasanya
biasanya disediakan
disediakan oleholeh
datadata
daridari standar
standar dalam
dalam tes tes vitro.
vitro. Penyelidikan
Penyelidikan menggunakan
menggunakan model
model PBPK
PBPK lisan
lisan mengaktifkan
mengaktifkan menginformasikan
menginformasikan
pengambilan
pengambilan keputusan,
keputusan, terutama
terutama berkenaan
berkenaan dengan
dengan strategi
strategi formulasi
formulasi dalam
dalam pengembangan
pengembangan obat.
obat. model
model PBPK
PBPK juga
juga dapat
dapat digunakan
digunakan
untuk
untuk menyelidiki
menyelidiki dandan memberikan
memberikan wawasan
wawasan mekanisme
mekanisme yang
yang bertanggung
bertanggung jawab
jawab untuk
untuk fenomena
fenomena yang
yang kompleks
kompleks seperti
seperti efek
efek makanan.
makanan.

penelitian
penelitian yangyang sedang
sedang berlangsung
berlangsung di daerah
di daerah penyerapan
penyerapan lisanlisan
akanakan meningkatkan
meningkatkan pemahaman
pemahaman dan dan memungkinkan
memungkinkan untukuntuk
fi nement
penyempurnaan
ulang model
model PBPK oral. PBPKpemahaman
Sebagai oral. Sebagaikita
pemahaman kita tentang
tentang penyerapan penyerapan
lisan lisan meningkatkan,
meningkatkan, kemampuan
kemampuan model model
PBPK untuk PBPK untuk
memprediksi
memprediksi
farmakokinetik farmakokinetik
lisan lisan juga akan
juga akan meningkatkan, meningkatkan,
menyediakan alatmenyediakan alat
yang lebih baik yangpenemuan
untuk lebih baik dan
untuk penemuan dannewmedicines
pengembangan pengembangan obat baru
di industri
dalam industri farmasi.
farmasi.

Penulis Kontribusi: Louis Lin dan Harvey Wong dipahami dan menulis makalah ini.

Konflik Menarik: Para penulis menyatakan tidak ada konflik yang menarik.

Referensi

1. Sugihara, M .; Takeuchi, S .; Sugita, M .; Higaki, K .; Kataoka, M .; Yamashita, S. Analisis variabilitas intra dan intersubyek penyerapan obat oral

dalam studi bioekivalensi manusia dari 113 produk generik.

Mol. Pharm. 2015, 12, 4405-4413. [ CrossRef ] [ PubMed ]

2. Martinez, MN; Amidon, GL Pendekatan mekanistik untuk memahami faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat: Sebuah tinjauan fundamental. J.

Clin. Pharmacol. 2002, 42, 620-643. [ CrossRef ] [ PubMed ]

3. Mudie, DM; Amidon, GL; Amidon, parameter GE Fisiologis untuk pengiriman lisan dan dalam pengujian vitro.

Mol. Pharm. 2010, 7, 1388-1405. [ CrossRef ] [ PubMed ]

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 12 dari 14

4. Waring, MJ; Arrowsmith, J .; Leach, AR; Leeson, PD; Mandrell, S .; Owen, RM; Pairaudeau, G .; Pennie, WD; Pickett, SD; Wang, J .; et al. Analisis

gesekan calon obat dari empat perusahaan farmasi besar. Nat. Rev. Obat Discov. 2015, 14, 475-486. [ CrossRef ] [ PubMed ]

5. Ward, KW Mengoptimalkan sifat farmakokinetik dan mencapai seleksi calon. Di mengurangi Obat

Erosi; Topik dalam Medicinal Chemistry; Springer: Berlin, Jerman, 2012; pp. 73-95. ISBN 978-3-662-43913-5.
6. Chu, X .; Bleasby, K .; Evers, perbedaan R. spesis di dalam transporter obat dan implikasi untuk menerjemahkan temuan praklinis pada manusia. Ahli

Opin. Obat Metab. Toxicol. 2013, 9, 237-252. [ CrossRef ] [ PubMed ]

7. Chanteux, H .; Staelens, L .; Mancel, V .; Gerin, B .; Boucaut, D .; Prakash, C .; Nicolas, J.-M. perbedaan lintas-spesies dalam farmakokinetik

praklinis CT7758, sebuah α 4 β 1 / α 4 β 7 integrin antagonis. Obat Metab. Dispos. Biol. Nasib Chem. 2015, 43, 1381-1391. [ CrossRef ] [ PubMed ]

8. Dressman, JB; Amidon, GL; Potensi Penyerapan Fleisher, D.: Memperkirakan fraksi diserap untuk senyawa oral. J. Pharm. Sci. 1985, 74, 588-589. [ CrossRef

] [ PubMed ]

9. Johnson, KC; Swindell, AC Bimbingan dalam pengaturan ukuran partikel obat spesifikasi-spesifikasi untuk meminimalkan variabilitas dalam

penyerapan. Pharm. Res. 1996, 13, 1795-1798. [ CrossRef ] [ PubMed ]

10. Ding, X .; Rose, JP; Van Gelder, penilaian J. Developability produk obat klinis dengan dosis diserap maksimal. Int. J. Pharm. 2012, 427, 260-269. [ CrossRef

] [ PubMed ]

11. Sun, D .; Yu, LX; Hussain, MA; Wall, DA; Smith, RL; Amidon, GL In vitro pengujian penyerapan obat untuk obat “developability” penilaian: Membentuk

sebuah antarmuka antara in vitro Data praklinis dan hasil klinis. Curr. Opin. Obat Discov. Devel. 2004, 7, 75-85. [ PubMed ]

12. Torsten, T. Kinetika distribusi zat diberikan kepada tubuh, I: Modus ekstravaskular administrasi. Lengkungan. Int. Pharmacodyn. Ther. 1937, 57, 205-225.

13. Jones, HM; Parrott, N .; Jorga, K .; Lav é, T. Sebuah strategi Novel untuk prediksi fisiologis berdasarkan dari farmakokinetik manusia. Clin.

Pharmacokinet. 2006, 45, 511-542. [ CrossRef ] [ PubMed ]

14. Noyes, AA; Whitney, wr Tingkat larutan zat padat dalam solusi mereka sendiri. Selai. Chem. Soc.

1897, 19, 930-934. [ CrossRef ]

15. Sugano, K .; Okazaki, A .; Sugimoto, S .; Tavornvipas, S .; Omura, A .; Mano, T. Daya larut dan pembubaran pro fi le penilaian dalam penemuan obat. Obat

Metab. Pharmacokinet. 2007, 22, 225-254. [ CrossRef ] [ PubMed ]

16. Dressman, JB; Fleisher, D. Model Mixing-tank untuk memprediksi kontrol laju disolusi atau penyerapan oral.

J. Pharm. Sci. 1986, 75, 109-116. [ CrossRef ] [ PubMed ]

17. Yu, LX; CRISON, JR; Amidon, GL kompartemen transit dan model penyebaran analisis transit usus kecil fl ow pada manusia. Int. J. Pharm. 1996, 140, 111-118.

[ CrossRef ]

18. Dressman, JB; Fleisher, D .; Amidon, Model GL fisiko untuk drugabsorption tergantung dosis.

J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1274-1279. [ CrossRef ] [ PubMed ]

19. Oberle, RL; Amidon, GL The dalam memengaruhi pengosongan lambung variabel dan tingkat transit usus pada kurva tingkat plasma cimetidine;

penjelasan untuk fenomena puncak ganda. J. Pharmacokinet. Biopharm.

1987, 15, 529-544. [ CrossRef ] [ PubMed ]

20. Luner, PE; Amidon, GL Deskripsi dan simulasi model beberapa tangki pencampuran untuk memprediksi efek sequestrants empedu pada ekskresi garam

empedu. J. Pharm. Sci. 1993, 82, 311-318. [ CrossRef ] [ PubMed ]

21. Bailey, JM; Shafer, SL Sebuah solusi analitis sederhana untuk model farmakokinetik tiga kompartemen cocok untuk pompa infus yang dikendalikan

komputer. IEEE Trans. Biomed. Eng. 1991, 38, 522-525. [ CrossRef ] [ PubMed ]

22. Yu, LX Model terintegrasi untuk menentukan penyebab penyerapan obat mulut yang buruk. Pharm. Res. 1999, 16,

1883-1887. [ CrossRef ] [ PubMed ]

23. Agoram, B .; Woltosz, WS; Bolger, MB Memprediksi dampak dari proses fisiologis dan biokimia pada bioavailabilitas obat oral. Adv. Obat deliv. Putaran. 2001,

50 ( Suppl. 1), S41-S67. [ CrossRef ]

24. Jambhekar, SS; Breen, PJ Obat pembubaran: signifikansi dari sifat fisikokimia dan kondisi fisiologis. Obat Discov. Hari ini 2013, 18, 1173-1184. [ CrossRef

] [ PubMed ]

25. Dressman, JB; Vertzoni, M .; Goumas, K .; Reppas, C. Memperkirakan kelarutan obat dalam saluran pencernaan.

Adv. Obat deliv. Putaran. 2007, 59, 591-602. [ CrossRef ] [ PubMed ]

26. Mouly, S .; Paine, MF P-glikoprotein meningkat dari proksimal ke daerah distal dari usus kecil manusia.

Pharm. Res. 2003, 20, 1595-1599. [ CrossRef ] [ PubMed ]

27. Ungell, AL; Nylander, S .; Bergstrand, S .; Sjoberg, A .; Lennernäs, H. Membran pengangkutan obat di berbagai daerah saluran usus dari tikus. J. Pharm.

Sci. 1998, 87, 360-366. [ CrossRef ] [ PubMed ]

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 13 dari 14

28. Paine, MF; Khalighi, M .; Fisher, JM; Shen, DD; Kunze, KL; Marsh, CL; Perkins, JD; Thummel, KE Karakterisasi variasi interintestinal dan intraintestinal

dalam metabolisme CYP3A tergantung manusia.

J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 1552-1562. [ PubMed ]

29. Sawamoto, T .; Haruta, S .; Kurosaki, Y .; Higaki, K .; Kimura, T. Prediksi konsentrasi plasma pro fi les obat oral pada tikus atas dasar kinetika angkutan

pencernaan dan serap.

J. Pharm. Pharmacol. 1997, 49, 450-457. [ CrossRef ] [ PubMed ]

30. Jaemi, MYJ A Novel fisiologis Berbasis mekanistik Model untuk Memprediksi Oral Obat Penyerapan: Advanced Pembubaran, Penyerapan, dan

Metabolisme (ADAM) Model. Tersedia online: https: // www. escholar.manchester.ac.uk/uk-ac-man-scw:108992 (Diakses pada 12 September 2017).

31. Wang, J .; Flanagan, solusi DR Jenderal pembubaran difusi-dikendalikan dari partikel berbentuk bola. 1. Teori.

J. Pharm. Sci. 1999, 88, 731-738. [ CrossRef ] [ PubMed ]

32. Murakami, T .; Takano, M. usus ef fluks transporter dan penyerapan obat. Ahli Opin. Obat Metab. Toxicol.

2008, 4, 923-939. [ CrossRef ] [ PubMed ]

33. Hurst, S .; Loi, C.-M .; Brodfuehrer, J .; El-Kattan, A. Dampak faktor fisiologis, fisikokimia dan biofarmasi dalam penyerapan dan metabolisme mekanisme

pada bioavailabilitas oral obat tikus dan manusia. Ahli Opin. Obat Metab. Toxicol. 2007, 3, 469-489. [ CrossRef ] [ PubMed ]

34. Chan, LMS; Cooper, AE; Dudley, ALJ; Ford, D .; Hirst, BH P-glikoprotein mempotensiasi CYP3A4-dimediasi hilangnya obat selama Caco-2 usus sekresi

detoxi fi kasi. J. Obat Target. 2004, 12, 405-413. [ CrossRef ] [ PubMed ]

35. Wacher, VJ; Silverman, JA; Zhang, Y .; Benet, LZ Peran P-glikoprotein dan sitokrom P450 3A dalam membatasi penyerapan oral peptida dan

peptidomimetics. J. Pharm. Sci. 1998, 87, 1322-1330. [ CrossRef ] [ PubMed ]

36. Lown, KS; Mayo, RR; Leichtman, AB; Hsiao, HL; Turgeon, DK; Schmiedlin-Ren, P .; Brown, MB; Guo, W .; Rossi, SJ; Benet, LZ; et al. Peran usus

P-glikoprotein (MDR1) dalam variasi interpatient di bioavailabilitas oral siklosporin. Clin. Pharmacol. Ther. 1997, 62, 248-260. [ CrossRef ]

37. Wacher, VJ; Wu, CY; Benet, LZ Tumpang Tindih substrat kota spesifisitas dan distribusi jaringan sitokrom P450 3A dan P-glikoprotein: Implikasi untuk

pengiriman obat dan aktivitas di kemoterapi kanker.

Mol. Carcinog. 1995, 13, 129-134. [ CrossRef ] [ PubMed ]

38. Kumar, S .; Samuel, K .; Subramanian, R .; Braun, MP; Stearns, RA; Chiu, S.-HL; Evans, DC; Baillie, TA Ekstrapolasi diklofenak izin dari in vitro

mikrosomal metabolisme Data: Peran Asil glucuronidation dan metabolisme oksidatif berurutan dari glukuronida Asil. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002,

303, 969-978. [ CrossRef ] [ PubMed ]

39. Kusuhara, H .; Sugiyama, Y. In vitro-in vivo ekstrapolasi clearance transporter-dimediasi dalam hati dan ginjal. Obat Metab. Pharmacokinet. 2009, 24, 37-52.

[ CrossRef ] [ PubMed ]

40. Kitamura, S .; Maeda, K .; Sugiyama, Y. kemajuan terbaru dalam metode eksperimental dan strategi evaluasi fungsi transporter untuk prediksi

farmakokinetik pada manusia. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2008, 377, 617. [ CrossRef ] [ PubMed ]

41. Gertz, M .; Houston, JB; Galetin, A. Secara fisiologis pemodelan farmakokinetik berbasis pertama-pass metabolisme usus substrat CYP3A dengan

ekstraksi usus tinggi. Obat Metab. Dispos. 2011, 39, 1633-1642. [ CrossRef ] [ PubMed ]

42. Chiang, P.-C .; Wong, H. Pendirian pemodelan farmakokinetik fisiologis yang berbasis di evaluasi persyaratan kelarutan untuk proses seleksi garam:

Sebuah studi kasus dengan menggunakan fenitoin. AAPS J. 2013, 15,

1109-1118. [ CrossRef ] [ PubMed ]

43. Parrott, N .; Lave, T. Aplikasi model penyerapan fisiologis yang berbasis di penemuan obat dan pengembangan. Mol. Pharm. 2008, 5, 760-775. [ CrossRef ]

[ PubMed ]

44. Abuhelwa, AY; Williams, DB; Upton, RN; Foster, DJR Makanan, pH pencernaan, dan model penyerapan obat oral. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017, 112, 234-248.

[ CrossRef ] [ PubMed ]

45. Li, X .; Shi, L .; Tang, X .; Wang, Q .; Zhou, L .; Lagu, W .; Feng, Z .; Ge, J .; Li, JK; Yang, L .; et al. prediksi mekanistik efek makanan untuk Senyawa A

tablet dengan menggunakan model PBPK. Saudi J. Biol. Sci. 2017, 24,

603-609. [ CrossRef ] [ PubMed ]

Ilmu farmasi 2017, 9, 41 14 dari 14

46. ​Chung, J .; Alvarez-Nunez, F .; Chow, V .; Daurio, D .; Davis, J .; Dodds, M .; Emery, M .; Litwiler, K .; Paccaly, A .; Peng, J .; et al. Memanfaatkan

pemodelan farmakokinetik fisiologis berdasarkan menginformasikan perumusan dan pengembangan klinis untuk Compound dengan kelarutan pH

tergantung. J. Pharm. Sci. 2015, 104, 1522-1532. [ CrossRef ] [ PubMed ]

47. Welling, PG Pengaruh makanan pada penyerapan obat. Annu. Rev. Nutr. 1996, 16, 383-415. [ CrossRef ] [ PubMed ]

48. Glomme, A .; März, J .; Dressman, JB Memprediksi kelarutan usus obat larut buruk. Di Farmakokinetik Pro fi ling di Obat Penelitian; Testa, B., Krämer,

SD, Wunderli-Allenspach, H., Folkers, G., Eds .; Wiley-VCH: Weinheim, Jerman, 2006; pp. 259-280, ISBN 978-3-906390-46-8.

49. Andreas, CJ; Pepin, X .; Markopoulos, C .; Vertzoni, M .; Reppas, C .; Dressman, JB mekanistik penelitian dari pengaruh makanan negatif modi fi rilis ed

zolpidem. Eur. J. Pharm. Sci. 2017, 102, 284-298. [ CrossRef ] [ PubMed ]

50. Zhang, H .; Xia, B .; Sheng, J .; Heimbach, T .; Lin, T.-H .; Dia, H .; Wang, Y .; Novick, S .; Kenyamanan, A. Penerapan model penyerapan fisiologis

berdasarkan perumusan pengembangan kelarutan rendah, permeabilitas rendah basa lemah: investigasi mekanistik efek makanan. AAPS

PharmSciTech 2014, 15, 400-406. [ CrossRef ] [ PubMed ]

51. Liu, F .; Zhuang, X .; Yang, C .; Li, Z .; Xiong, S .; Zhang, Z .; Li, J .; Lu, C .; Zhang, Z. Karakterisasi praklinis in vitro dan in vivo sifat ADME dan prediksi

PK manusia menggunakan model farmakokinetik fisiologis berbasis YQA-14, sebuah dopamin D3 antagonis reseptor calon baru untuk pengobatan

kecanduan narkoba. Biopharm. Dispos obat. 2014, 35, 296-307. [ CrossRef ] [ PubMed ]

52. Poulin, P .; Jones, RDO; Jones, HM; Gibson, CR; Rowland, M .; Chien, JY; Ring, BJ; Adkison, KK; Ku, MS; Dia, H .; et al. inisiatif PhRMA CPCDC pada

model prediksi farmakokinetik manusia, Bagian 5: Prediksi plasma konsentrasi-waktu pro fi les pada manusia dengan menggunakan pendekatan

pemodelan farmakokinetik berbasis fisiologis. J. Pharm. Sci. 2011, 100, 4127-4157. [ CrossRef ] [ PubMed ]

53. Williams, HD; Trevaskis, NL; Charman, SA; Shanker, RM; Charman, WN; Pouton, CW; Porter, CJH Strategi untuk mengatasi kelarutan obat rendah

dalam penemuan dan pengembangan. Pharmacol. Putaran. 2013, 65, 315-499. [ CrossRef ] [ PubMed ]

© 2017 oleh penulis. Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka didistribusikan di bawah

persyaratan dan ketentuan Creative Commons Atribusi (CC BY) lisensi (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).