Akses terbuka Protokol

BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
Kardiovaskular, penggunaan obat antidepresan dan
imunosupresif dalam kaitannya dengan risiko
melanoma kulit: protokol untuk studi kasus kontrol
prospektif

Leon Alexander Mclaren Berge, 1 Bettina Kulle Andreassen, 1

Jo Steinson Stenehjem,  1,2 Inger Kristin Larsen, 1 Kari Furu, 3 Asta Juzeniene, 4
Ingrid Roscher, 5 Trond Pewaris, 6 Adele Hijau, 7 Marit Bragelien Veierød, 2
Trude Eid Robsahm 1

Untuk mengutip: Berge LAM, Abstrak

Andreassen BK, Stenehjem JS,
et al. Kardiovaskular, penggunaan obat
antidepresan dan imunosupresif dalam
kaitannya dengan risiko melanoma
kulit: protokol untuk studi kasus-kontrol
calon. BMJ Terbuka
2019; 9: e025246. doi: 10,1136 /
bmjopen-2.018-025.246
► sejarah prapublikasi dan bahan
tambahan untuk kertas ini tersedia secara
online. Untuk melihat file ini, silakan
kunjungi jurnal online (http:.. // dx doi org /
10. 1136 / bmjopen- 2018-
kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
pengantar Insiden melanoma kulit (selanjutnya melanoma) telah meningkat
secara dramatis di antara populasi berkulit putih di seluruh dunia. Di
► Keterkaitan antara empat pendaftar berbasis populasi nasional
Norwegia, melanoma adalah jenis yang tumbuh paling cepat kanker,
melalui pribadi yang unik identifikasi
dengan peningkatan 47% pada wanita dan 57% di kalangan pria di
nomor menghasilkan komprehensif, lengkap dan berkualitas tinggi
2000-2016. paparan ultraviolet intermiten awal kehidupan dan fenotipik
data untuk analisis.
karakteristik seperti kulit adil, bintik-bintik dan nevi ditetapkan faktor risiko,
► Sejumlah kasus yang tinggi melanoma dengan informasi tentang
namun etiologi melanoma adalah multifaktorial. resep obat tertentu dapat
penggunaan narkoba sebelum melanoma diagnosis lebih meningkatkan
memiliki efek samping karsinogenik pada risiko melanoma. Beberapa obat
kekuatan penelitian.
kardiovaskular, antidepresan dan imunosupresif dapat mempengaruhi
► Waktu latency antara paparan obat dan diagnosis melanoma tidak
proses biologis tertentu yang memodulasi photosensitivity dan
pasti dan dalam kasus penelitian ini, mungkin tidak cukup untuk
immunoregulation. Kami bertujuan untuk mempelajari apakah obat ini terkait
menyimpulkan hubungan antara penggunaan narkoba dan
dengan risiko melanoma.
perkembangan kanker.
► Data yang berkaitan dengan langkah-langkah paparan ambient ultraviolet
perumahan tersedia, namun data pada paparan rekreasi matahari,

http://bmjopen.bmj.com/
paparan sinar matahari sehari-hari, terbakar sinar matahari, solarium,
025.246).
Metode dan analisis Sebuah cocok studi kasus kontrol berbasis riwayat keluarga melanoma, tingkat pendidikan, antropometri dan
populasi akan dilakukan dengan menggunakan data registri nasional. penggunaan hormon sebagai pembaur potensial kurang.
Menerima Juli 2018 5 Revisi 4
Januari 2019 Diterima 11 Kasus akan terdiri dari semua primer pertama, histologis diverifikasi
Januari 2019 kasus melanoma didiagnosis antara tahun 2007 dan 2015
diidentifikasi dalam Registry Kanker Norwegia (14 000 kasus).
Sepuluh kontrol melanoma bebas per kasus (pada tanggal kasus
diagnosis melanoma) akan dicocokkan berdasarkan jenis kelamin PENDAHULUAN alasan dan bukti

dan tahun kelahiran dari National Registry of Norway. Untuk periode kesenjangan

pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.

© Author (s) (atau majikan mereka (s))
2019. Re-penggunaan yang diizinkan di
bawah CC BY-NC. Tidak ada komersial
digunakan kembali. Lihat hak dan izin.
Diterbitkan oleh BMJ.
Untuk afiliasi bernomor lihat akhir
artikel.
korespondensi ke
Leon Alexander Mclaren Berge; Leon.
Berge @ kreftregisteret. tidak
2004-2015, dan dengan menggunakan nomor identifikasi pribadi unik
yang diberikan untuk semua warga negara Norwegia, kasus-kontrol
kumpulan data akan dihubungkan dengan Resep database Norwegia
untuk informasi tentang obat ditiadakan sebelum diagnosis
melanoma, dan Medical kelahiran Registry Norwegia untuk data
mengenai jumlah kelahiran anak.
Etika dan penyebaran Proyek ini disetujui oleh Komite Regional untuk
Medical Etika Penelitian di Norwegia dan oleh Otoritas Perlindungan
Data Norwegia. Penelitian ini didanai oleh Southeastern Norwegia
Otoritas Kesehatan Daerah. Hasil akan diterbitkan dalam jurnal
peer-review dan disebarluaskan lebih lanjut melalui konferensi ilmiah,
media berita dan kelompok kepentingan pasien yang relevan.
melanoma kulit (melanoma akhirat) adalah bentuk paling
mematikan dari kanker kulit. Selama periode 2000-2016,
peningkatan luar biasa dalam kejadian standarisasi-umur
dari melanoma telah terlihat di Norwegia, dengan
peningkatan 57% dan 47% di antara pria dan wanita,
masing-masing, membuat melanoma keganasan yang
paling cepat berkembang di Norwegia. 1 Norwegia antara
lima besar di seluruh dunia peringkat di tingkat insiden
melanoma usia-standar, tahun hidup sehat yang hilang dan
kematian. 2
Ultraviolet (UV) radiasi dari matahari dan solarium,
yang diklasifikasikan sebagai karsinogen manusia oleh
Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (IARC), 3 4 bertanggun
jawab untuk sekitar 75,7% dari semua baru

Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 1
 Akses terbuka

kasus melanoma di seluruh dunia pada tahun 2012. 5 Perkembangan
melanoma, bagaimanapun, proses multifaktorial, dengan risiko juga
tergantung pada kerentanan individu. Ini termasuk karakteristik fenotipik
tertentu, 6 melanoma diagnosis sebelumnya, 7 riwayat keluarga melanoma, 8
antropometri, 9 faktor hormon 10 dan konsumsi alkohol kemungkinan. 11
BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
obat kardiovaskular
Beberapa jenis obat kardiovaskular, termasuk β- memblokir agen, diuretik,
inhibitor ACE (ACEI) dan reseptor angiotensin blocker (ARB), dapat
mempengaruhi perkembangan melanoma (lihat online tambahan meja
S1). Sebuah dasar biologis untuk peran β- blocker dalam perkembangan
melanoma ada, seperti jaringan melanoma mengungkapkan kedua

Faktor-faktor lain juga dapat mempengaruhi pengembangan melanoma
dan berkontribusi untuk peningkatan yang stabil nya. Hasil dari studi etiologi
menunjukkan bahwa paparan dan penggunaan obat yang biasa diresepkan
mungkin merupakan faktor tersebut (lihat tabel secara online tambahan
S1-S3). keamanan obat memiliki prioritas tinggi dan European Medicines
Agency baru-baru telah meningkatkan sistem mereka, Menjelajahi dan
Memahami Efek Samping Obat (EU-ADR) di Uni Eropa, untuk pengawasan
aktif dari kejadian efek samping obat. Namun, Uni Eropa-ADR tidak ideal
untuk menangkap efek samping dengan latency panjang, seperti kanker,
karena pemantauan jangka panjang bukan merupakan bagian dari program
obat. keterbatasan yang sama berlaku untuk Food and Drug Administration
(FDA). Akibatnya, pengetahuan tentang karsinogenisitas kemungkinan obat
yang dipasarkan sporadis atau kurang.
Studi Pharmacoepidemiological dan meta-analisis telah memberikan
kontribusi untuk membangun bukti karsinogenisitas obat. Sejak tahun
1970, IARC telah melakukan tinjauan komprehensif dan sistematis
hewan, laboratorium, mekanistik dan studi epidemiologi untuk
mengevaluasi carcinogenicity obat. Kelompok 1 agen adalah mereka
dianggap karsinogenik bagi manusia, sedangkan kelompok 2a dan 2b
adalah agen dengan efek karsinogenik mungkin dan mungkin,
masing-masing. 12 Namun, banyak obat yang biasa digunakan belum
dievaluasi karena kurangnya pemantauan jangka panjang.
β 1 dan β 2-adrenoreseptor. Ini, pada gilirannya, dikenal untuk
merangsang produksi faktor pertumbuhan endotel vaskular,
interleukin-6 dan interleukin-8, yang mempromosikan angiogenesis
dan pertumbuhan tumor. 18 paparan jangka panjang untuk β- blockers
telah dikaitkan dengan penurunan risiko perkembangan melanoma, 19 melanoma
kekambuhan dan kematian. 20 21 Di sisi lain, meta-analisis studi
menemukan bahwa β- blocker dan diuretik mungkin terkait secara
positif dengan melanoma, 22 yang telah didukung oleh meta-analisis
terbaru dari studi kohort, studi kasus-kontrol, dan uji klinis acak. 17
Diuretik telah terbukti memiliki potensi photosensitising 23 dan
penggunaan indapamide diuretik dan thiazide telah ditemukan untuk
meningkatkan risiko melanoma 22 24-26 meskipun hubungan itu tidak
ditemukan dalam meta-analisis terbaru. 17 Analisis lain baru-baru ini
mengenai penggunaan hydrochlorothiazide diuretik tidak menemukan
hubungan dengan melanoma pada umumnya, stratifikasi oleh subtipe
histologis Namun, mengungkapkan asosiasi positif dengan subtipe
nodular dan lentigo melanoma. 27 Penggunaan statin Namun, kelompok
obat terkemuka lain, telah dikaitkan dengan perkembangan melanoma
menurun. 28
ACE juga terlibat dalam proses kanker melalui regulasi proliferasi sel
dan migrasi. 29 Masih belum jelas, apakah ACEI atau ARB mempengaruhi
perkembangan melanoma. Sebuah tinjauan studi observasional dan
intervensi menunjukkan bahwa ACEI dan ARB positif mempengaruhi
kelangsungan hidup pada pasien melanoma. 30 Sebuah meta-analisis ini,

http://bmjopen.bmj.com/
bagaimanapun, menemukan bahwa baik ACEI atau ARB dikaitkan
Beberapa obat dapat memiliki potensi karsinogenik kulit, langsung melalui dengan bentuk kanker kulit. 17
mekanisme biologis dari obat itu sendiri, yang mungkin termasuk perubahan
fungsional dari sistem kekebalan tubuh dan lingkungan mikro tumor, dan /
atau melalui interaksi dengan paparan sinar UV, menghasilkan peningkatan
obat antidepresan
fotosensitifitas. 13 14 Obat-obatan yang dapat memainkan peran dalam
Dalam studi kasus-kontrol Eropa komprehensif faktor risiko yang diketahui
pengembangan melanoma melalui mekanisme tersebut termasuk beberapa
dan berpotensi baru untuk kanker kulit, stres, peristiwa traumatis dan depresi
kardiovaskular, antidepresan dan obat imunosupresif meskipun penelitian ini
diidentifikasi sebagai faktor risiko yang signifikan untuk melanoma. 31 hubungan
tidak menunjukkan hasil bulat (lihat tabel secara online tambahan S1-S3).

pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.

ini dapat hasil dari efek biologis dari stres tetapi juga menimbulkan
Dari tahun 2005 sampai 2015, jumlah orang di obat kardiovaskular Norwegia
pertanyaan apakah itu adalah hasil dari faktor-faktor lain seperti penggunaan
diresepkan bangkit dari lebih dari 800 000 ke lebih dari 1 000 000 (tidak
narkoba terkait.
termasuk penggunaan rawat inap). Angka-angka yang sama adalah 275 000
menjadi sekitar 330 000 untuk antidepresan dan 26 000-55 000 untuk obat
penelitian laboratorium dan hewan telah menemukan efek
imunosupresif. 15 16
kanker-mempromosikan antidepresan 32 sedangkan untuk melanoma,
khususnya, beberapa studi ada (lihat online tambahan meja S2). jenis
utama dari antidepresan termasuk selective serotonin reuptake inhibitor
(SSRI), non-selektif inhibitor monoamine reuptake (NSMRI), monoamine
Hasil kebanyakan studi menjamin kebutuhan untuk analisis lebih oxidase inhibitor dan antidepresan trisiklik (TCA). SSRI menampilkan
lanjut dengan informasi lebih rinci tentang penggunaan narkoba dan sertraline sitotoksisitas terhadap garis sel melanoma manusia melalui
pembaur untuk menjelaskan hubungan antara jenis obat ini dan kanker. 17 downregulating pro-survival molekul Akt yang biasanya mencegah
Apakah atau tidak ada obat jenis ini memiliki hubungan dengan kematian sel melalui apoptosis. 33 sertraline dosis tinggi (75 kali lipat
kejadian melanoma sangat penting karena jumlah orang yang menjadi 100 kali lipat lebih tinggi dari dosis klinis) juga memiliki kapasitas
menerima obat ini meningkat.

2 Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246

untuk mengurangi sintesis protein dan dengan demikian proliferasi sel,
memberikan sifat antineoplastik. 34
Fluoxetine, SSRI lain, telah ditemukan untuk menginduksi
melanogenesis di lini sel melanoma in vitro dan in vivo, 35 dan hal ini terkait
dengan peningkatan jumlah metastase otak dari kanker payudara pada
tikus. 36 Di sisi lain, penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa
fluoxetine secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor melanoma
dan perubahan oksidatif melanoma-induced melalui aktivitas antioksidan. 37
38 The TCA amitriptyline, nortriptyline dan clomipramine sebelumnya telah
ditampilkan kemampuan untuk menghambat pertumbuhan sel melanoma
dan kultur sel primer in vitro. 39 TCA desipramine juga ditunjukkan untuk
menghambat pertumbuhan tumor melanoma in vivo. 40
obat imunosupresif
obat imunosupresif digunakan untuk mencegah penolakan setelah
transplantasi organ dan untuk pengobatan gangguan autoimun. Obat
ini memiliki beberapa efek samping terdokumentasi dengan baik, yang
infeksi dan kanker yang paling sering terjadi karena sifat spesifik dari
penekanan kekebalan. 41 Efek samping terkenal secara signifikan
meningkatkan risiko kanker kulit non-melanoma, 42 tapi hubungan positif
dengan risiko melanoma dan kematian juga telah diamati (lihat online
tabel tambahan S3). 43
Sebuah tinjauan sistematis dari FDA efek samping sistem pelaporan
dan catatan medis mendeteksi hubungan yang signifikan antara tumor
necrosis factor- α inhibitor dan peningkatan risiko melanoma. Obat-obat
diidentifikasi memiliki hubungan dengan melanoma adalah antibodi
monoklonal, seperti infliximab, adalimumab dan Golimumab, serta
etanercept reseptor protein fusi. 44 Glukokortikoid, kelompok lain dari
agen imunosupresif, telah ditemukan untuk menghambat pertumbuhan
melanoma. 45 46
Agen azathioprine antiproliferatif menyebabkan akumulasi
6-thioguanine dalam DNA. Komponen-komponen ini diduga bekerja
secara sinergis dengan radiasi UVA
Gambar 1 Sebuah diagram yang menggambarkan populasi sumber dan data yang akan diperoleh dari masing-masing empat pendaftar nasional.
Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246
Akses terbuka
BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
untuk menghasilkan spesies oksigen reaktif dengan potensi mutagenik. 47 Kecenderungan
ini untuk meningkatkan kerusakan DNA imbas UV disarankan untuk
bertanggung jawab untuk pengembangan melanoma pada pengguna
azathioprine. 48
Sebuah studi berbasis populasi besar dan komprehensif menggunakan
data registri nasional memberikan kesempatan unik untuk mengeksplorasi
dampak dari jenis obat yang bersangkutan pada risiko melanoma. Untuk
pengetahuan kita, penelitian serupa belum dilakukan, membuat penelitian
saat pertanyaan soal yang signifikan bagi sistem kesehatan publik di seluruh
dunia.
Tujuan dan hipotesis
Hipotesis utama dari proyek ini adalah bahwa penggunaan kardiovaskular,
antidepresan dan obat imunosupresif meningkatkan risiko melanoma. Dengan
protokol penelitian ini, kami mengusulkan sebuah studi kasus-kontrol berbasis
populasi dengan tujuan memeriksa hipotesis ini dengan
pertanyaan-pertanyaan berikut:
1. Apakah penggunaan obat kardiovaskular yang ditentukan (dalam diuretik tertentu)
dikaitkan dengan risiko melanoma?
2. Apakah penggunaan antidepresan resep dikaitkan dengan risiko
melanoma?
3. Apakah penggunaan obat-obatan yang diresepkan imunosupresif dan / atau antibodi
monoklonal yang terkait dengan risiko melanoma?
Metode dan analisis
Proyek ini akan dilakukan oleh Data penggabungan dari empat
pendaftar berbasis populasi nasional Norwegia ( Gambar 1 ) Dengan
lengkap dan berkualitas tinggi data karena pelaporan wajib oleh
hukum. Unik nomor identifikasi pribadi (PIN) yang dikeluarkan untuk
semua warga Norwegia pada kelahiran atau imigrasi memungkinkan
data linkage seluruh pendaftar. Sampel penelitian akan mencakup
http://bmjopen.bmj.com/
sekitar 14 000 kasus melanoma dengan 10 kontrol cocok per kasus, di
samping data mengenai pra-diagnosa ditiadakan antidepresan
kardiovaskular dan imunosupresif
pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
3
 Akses terbuka
obat-obatan, termasuk mengenai jumlah data dan tanggal kelahiran anak.
Pasien dan keterlibatan publik
Seperti studi yang diusulkan oleh protokol yang dimaksud adalah
mendaftar berbasis, pertanyaan dan hasil tindakan penelitian tidak
diberitahu oleh pasien tertentu prioritas, pengalaman atau preferensi.
Sebaliknya, formulasi mereka berdasarkan prioritas kita sendiri untuk
keuntungan pasien dan hasil interpretasi. Studi kasus-kontrol
dijelaskan oleh protokol hanya menggunakan data dari register
berbasis populasi nasional dan dengan demikian tidak akan mencakup
proses rekrutmen untuk pasien, yang tidak akan terlibat dalam tidak
desain maupun pelaksanaan penelitian. Semua hasil akan
didistribusikan melalui media berita, pasien yang relevan dan
pengguna narkoba kelompok, serta jurnal-jurnal dan konferensi ilmiah.
pendaftar
Registry Kanker Norwegia (CRN) telah mendaftarkan informasi pada
semua kanker didiagnosis di Norwegia sejak
1953. registri menerima data dari beberapa sumber independen
(praktisi medis, laboratorium patologi dan Penyebab-of-Death Registry)
memastikan lengkap dan up-to-date data berkualitas tinggi. 49 diagnosis
kanker dicatat dengan Klasifikasi Internasional Penyakit versi 10. Untuk
analisis kami, kami akan memperoleh data berikut pada semua kasus
melanoma pertama kali, didiagnosis pada kelompok usia 18-85 tahun
antara 2007 dan 2015: jenis kelamin, usia saat diagnosis , tanggal
diagnosis, lokasi tumor, faktor histopatologi (tipe histologis, lokasi
anatomi (lihat online tambahan meja S4), ketebalan Breslow (sejak
2008), stadium klinis dan ulserasi) dan tempat tinggal. Data kasus per
kasus mengenai ketebalan Breslow hilang dari semua diagnosa pada
tahun 2007, tetapi akan dimasukkan melalui imputasi untuk
mempelajari ketebalan Breslow sebagai hasil.
Registry Nasional berisi informasi tentang kelahiran, kewarganegaraan,
perubahan alamat dan migrasi ke dan dari Norwegia dengan tanggal, bagi
semua warga negara, yang memungkinkan untuk pengambilan sampel
kontrol populasi umum dan pelacakan semua subyek penelitian. Norwegia
Resep Database (NorPD) berisi informasi tentang semua obat yang
diresepkan (diganti atau tidak), dibagikan di apotek
Gambar 2 Sebuah garis waktu yang menggambarkan dari mana periode waktu data yang relevan harus diperoleh untuk penelitian.
4 Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246
BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
untuk pasien individu dirawat di rawat jalan sejak 1 Januari 2004
seluruh penduduk Norwegia (5,3 juta orang pada 2018). Dalam NorPD,
informasi yang tersedia untuk setiap ditiadakan obat adalah Anatomical
Therapeutic Chemical (ATC) kode klasifikasi, nama zat, nama dagang,
formulasi farmasi, kekuatan, ukuran paket, jumlah paket, jumlah
dibagikan dalam Dosis harian Ditetapkan, kode penggantian dan
dispensing tanggal. 50
Obat yang disediakan di rumah sakit dan panti jompo tidak termasuk
pada tingkat individu di NorPD. Semua obat ditiadakan diklasifikasikan
menurut klasifikasi WHO ATC. 51 Untuk tujuan analisis kami, kami akan
mendapatkan informasi tentang penggunaan obat kardiovaskular (dan
diuretik tertentu) (kode ATC: C01-C10), obat antidepresan (kode ATC:
N06A), imunosupresif (kode ATC: L04) obat (lihat secara online tabel
pelengkap S4), serta penggunaan jenis obat lainnya. Semua obat
tersebut dilarang dijual di Norwegia tanpa resep terkait dari dokter.
Obat-obatan dari masing-masing jenis dipertimbangkan untuk analisis
akan terbatas pada mereka di mana jumlah data pengguna pasien
yang tersedia dapat memfasilitasi analisis data statistik yang signifikan.
Data dari stasiun pengukuran UV khusus wilayah akan diperoleh dari
Norwegia Otoritas Perlindungan Radiasi untuk menghitung ambient
seumur hidup dosis kumulatif UV menurut county tinggal pada saat
diagnosis. 52 Medical Birth Registry of Norway (MBRN) didirikan pada
tahun 1967 dan sejak mencatat informasi pada semua pengiriman di
Norwegia. Data yang akan diperoleh untuk semua kasus dan kontrol
adalah jumlah dan tanggal untuk kelahiran mengalami sampai titik
diagnosis (kasus) atau tanggal indeks (kontrol).
http://bmjopen.bmj.com/
desain penelitian
Menggunakan desain kasus-kontrol, kita akan mengeksplorasi
kejadian melanoma dan tingkat pajanan obat beberapa kasus
melanoma dan kontrol. Selain itu, kami akan menyelidiki apakah
penggunaan narkoba terkait dengan risiko melanoma, serta subtipe
histologis, stadium klinis, ketebalan Breslow, ulserasi dan paparan UV
ambient tinggal melalui analisis bertingkat. Kasus akan terdiri dari
semua utama histologis diverifikasi melanoma pertama (18-85 tahun)
didiagnosis di Norwegia pada periode 2007-2015 ( Gambar 2 ). Dalam
pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
semua, 10 kontrol per kasus (01:10) akan secara acak dipilih dari
populasi umum, hidup dan bebas kanker pada tanggal diagnosis
(indeks
 Akses terbuka

BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
kelompok akan dikategorikan ke dalam sub kelompok terapi (tingkat kedua
Tabel 1 Sekilas kasus, kontrol dan pencocokan kriteria untuk sampel penelitian
ATC). subkelompok ini akan juga dikategorikan oleh subkelompok
farmakologis (ATC tingkat keempat) dan zat kimia (tingkat kelima ATC)
kriteria kasus kriteria penelitian
untuk menjelaskan pembaur potensial diperkenalkan oleh indikasi yang
kasus ~ 14 000 berbeda dimana obat bunga dapat diberikan. 53 Dengan demikian, mana
Verifikasi Histologis atau sitologi diverifikasi yang berlaku sehubungan dengan kekuatan statistik, ini akan
melanoma (ICD-10: C43) memungkinkan untuk perbandingan efek antara subkelompok dan
Definisi penduduk Norwegia dengan diagnosis memungkinkan penggunaan pembanding aktif sebagai kontrol untuk agen
melanoma invasif tanpa riwayat kanker tertentu yang menarik. Untuk mengurangi pengganggu oleh indikasi,
sebuah kovariat tambahan yang berkaitan dengan dispensasi dari jenis
Usia saat diagnosis 18-85 tahun obat lainnya sebelum tanggal indeks selain obat kardiovaskular,
antidepresan dan imunosupresif akan dilaksanakan sebagai proxy untuk
Tahun diagnosis 2007-2015
penggunaan kesehatan umum antara kasus dan kontrol.
Seks Laki-laki dan perempuan

kriteria kontrol

kontrol ~ 1 40 000 (01:10 pencocokan)

Akuntansi untuk masa laten tertentu adalah bijaksana ketika
Definisi Hidup, warga di Norwegia yang tidak memiliki riwayat
kanker sebelum diagnosis kasus masing-masing menetapkan perkembangan kanker untuk beberapa jenis obat karena
mengurangi kemungkinan bias sebab-akibat terbalik. Di sisi lain,
Pilihan Random sampling dalam kriteria yang sesuai obat-obatan tertentu mungkin memiliki sifat kanker mempromosikan yang
(dengan penggantian) dari kolam populasi memediasi langkah akhir dalam karsinogenesis tersebut. 54 Penelitian lain
yang tersedia juga menunjukkan potensi efek relatif segera intervensi yang dirancang
untuk menengahi risiko melanoma. 55 Untuk menjelaskan ini, analisis akan
kriteria yang sesuai
dilakukan dengan dan tanpa pertimbangan untuk 1-, 3 dan 5 tahun masa
Seks seks sama seperti kasus laten antara penggunaan narkoba dan diagnosis melanoma. Selain itu,
Usia saat diagnosis tahun yang sama lahir sebagai kasus sebagai periode lag setelah penghentian obat mencakup periode laten di
tanggal indeks Hidup dan bebas kanker pada tanggal diagnosis mana efek obat dalam fokus mungkin masih nyata, waktu setelah
(kasus) penghentian obat juga akan dipertimbangkan waktu beresiko berkenaan
dengan menghubungkan sifat karsinogenik atau anti kanker obat.
ICD-10, Klasifikasi Internasional Penyakit versi 10.

tanggal) untuk kasus ini, dan cocok jenis kelamin dan tahun kelahiran (risk set
sampling). Tabel 1 memberikan deskripsi kasus, kontrol dan pencocokan
kriteria. metode statistik

Setiap kasus yang ditemukan memiliki dua atau lebih diagnosa
simultan melanoma akan dihapus dari analisis utama selain kontrol
masing-masing. subkelompok ini mungkin, bagaimanapun, merupakan
suatu subjek tambahan penyelidikan mengingat bahwa nomor yang
dapat memfasilitasi analisis statistik tenaga listrik yang cukup. Paparan
obat tertentu atau kelompok obat antara semua kasus dan kontrol akan
dinilai dari obat ditiadakan seperti yang tercatat dalam NorPD
2004-2015 ( Gambar 2 ). Pertama, paparan obat akan didefinisikan
http://bmjopen.bmj.com/
Sebagai studi ini akan memiliki desain kasus-kontrol dengan set risiko
sampling (01:10 pencocokan), analisis regresi logistik kondisional akan
menjadi metode statistik utama, memperkirakan OR dan 95% CI untuk
asosiasi antara melanoma dan obat dalam fokus. penggunaan narkoba
akan dimodelkan sebagai biner (penggunaan narkoba kronis) dan
berkesinambungan (dosis kumulatif) variabel (lihat di atas). Dalam analisis
penggunaan narkoba dalam kaitannya dengan lokasi anatomi tumor, kita
akan menguji apakah asosiasi paparan-penyakit berbeda dengan situs

pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.

sebagai penggunaan narkoba kronis, yaitu, dispensing obat yang
mencakup minimal 2 tahun penggunaan sebelum tanggal indeks.
Kedua, dosis kumulatif akan dinilai berdasarkan jumlah resep, dosis
total dan durasi penggunaan, untuk setiap kelompok obat. Ketiga,
paparan obat akan dimodelkan sebagai paparan tergantung waktu
dengan mengelompokkan penggunaan narkoba pada setiap titik waktu
sebagai nonuser, pengguna dan masa lalu pengguna. NorPD telah
dengan tes kontras. Pendekatan yang sama akan digunakan dalam
analisis stratifikasi penggunaan narkoba dan asosiasi dengan subtipe
histopatologi, stadium klinis, ketebalan Breslow dan ulserasi (sejak 2008;
di kategori T 56 ). Kami juga akan melakukan analisis regresi linear,
menggunakan ketebalan Breslow melanoma sebagai variabel hasil terus
menerus antara kasus saja. Karena distribusi miring ketebalan Breslow,
log e- transformasi akan digunakan dan estimasi back-berubah (geometrik)

terdaftar obat resep dispensasi dari 1 Januari 2004. Untuk akan disajikan. 9

memperhitungkan ketidakpastian penggunaan narkoba sebelum

tanggal ini, kami akan menerapkan karantina 6 bulan dari 1 Januari
2004 sampai 30 Juni 2004. Dengan demikian, kita akan mengecualikan
semua individu dengan penggunaan narkoba dalam kerangka waktu
ini. Kalau tidak,
Kami akan menyesuaikan eksposur ambient UV perumahan menurut seumur
hidup dosis UV kumulatif. 9 Kami juga akan mengkategorikan wilayah tempat tinggal
sebagai daerah perkotaan atau pedesaan untuk menunjukkan ketersediaan dokter
kulit. Jumlah kelahiran juga kovariat potensial dalam analisis. Kami akan menguji

Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 5
 Akses terbuka

BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
3.1: Sebuah analisis kasus-kontrol yang cocok risiko melanoma sesuai
Meja 2 Minimum OR terdeteksi sesuai dengan proporsi kontrol terkena
dengan eksposur dan tingkat penggunaan imunosupresif ditentukan
jenis obat tertentu, menggunakan kekuatan 80% dan tingkat signifikansi
0,05 narkoba dan / atau monoklonal
antibodi.
Proporsi
terkena Jumlah kasus Jumlah kontrol Jumlah populasi
3.2: Sebuah cocok analisis kasus-kontrol risiko melanoma
kontrol (%) OR penelitian dikelompokkan berdasarkan situs anatomi, subtipe histopatologi,
stadium klinis, ketebalan Breslow, ulserasi dan perumahan paparan
5 1.1 18 902 189 020 207 922
ambient UV, menurut paparan dan tingkat penggunaan obat
5 1.2 4904 49 040 53 944
imunosupresif ditentukan dan / atau antibodi monoklonal.
5 1.3 2257 22 570 24 827

10 1.1 10 041 100 410 110 451 4: Sebuah analisis regresi linear memeriksa ketebalan Breslow melanoma
10 1.2 2622 26 220 28 842 sebagai hasil yang berkelanjutan, di antara kasus saja, menurut paparan
10 1.3 1214 12 140 13 354
dan tingkat penggunaan obat yang diresepkan.

20 1.1 5722 57 220 62 942

20 1.2 1513 15 130 16 643

20 1.3 709 7090 7799
interaksi yang relevan seperti seks / obat, perkotaan atau pedesaan
tinggal / obat serta jumlah kelahiran / obat. Tingkat signifikansi akan
ditetapkan 5% dan semua analisis statistik akan dilakukan dengan
menggunakan statistik Paket Software R (v.3.5.1). 57
Power dan sampel perhitungan ukuran
Kekuatan statistik ditetapkan untuk 80% dengan tingkat signifikansi 5%.
Perhitungan dilakukan dengan menggunakan R. Meja 2
menunjukkan minimum OR terdeteksi untuk ukuran sampel yang
berbeda dengan asumsi bahwa berbagai proporsi kontrol
menggunakan jenis tertentu obat. Karena ukuran sampel studi untuk
setiap studi (n = 154 000) termasuk 14 000 kasus melanoma, kita
memiliki kekuatan statistik yang cukup untuk mendeteksi OR minimal
1,2, dengan asumsi bahwa 5% dari kontrol yang terkena obat di
pertanyaan. Atau, OR 1,1 juga dapat dicapai jika setidaknya 10% atau
kekuatan dan keterbatasan proyek
Setiap analisis bergantung pada data berkualitas tinggi yang
dikumpulkan dari berbasis populasi pendaftar kesehatan nasional
2004-2015, dengan pelaporan wajib dan linkage dijamin dengan PIN.
tingkat detail cocok baik untuk studi kasus-kontrol calon ini dan
memungkinkan kita untuk memperhitungkan berbagai variabel untuk
tingkat tinggi resolusi dalam analisis statistik. Sementara recall bias
yang merupakan batasan sering dengan desain kasus kontrol, semua
data eksposur untuk analisis akan telah dikumpulkan sebelum hasilnya.
Oleh karena itu, penggunaan data berkualitas tinggi prospektif
dikumpulkan, tanpa perlu ingatan pribadi, menghilangkan risiko bias.
Sementara kami akan menganggap bahwa obat yang digunakan pada
tanggal yang sama di mana mereka dispensasi dari NorPD, tidak
diketahui, pasti, apakah obat tersebut digunakan pada saat ini. Namun,
karena hanya informasi yang berkaitan dengan dispensasi obat dan
pembelian oleh pasien dicatat dalam NorPD, ketidakpatuhan primer
tidak masalah. 58 The NorPD hanya mencatat informasi pada semua obat
yang diresepkan dibagikan kepada pasien individu dari semua apotek
di Norwegia, tidak termasuk obat nonprescribed dan obat-obatan

20% dari kontrol telah terkena obat tertentu dalam pertanyaan.
rencana analisis
Untuk menguji hipotesis di atas, analisis berikut akan dilakukan:
1.1: Sebuah cocok analisis kasus-kontrol risiko melanoma keseluruhan
http://bmjopen.bmj.com/
dibagikan untuk pasien rawat inap di rumah sakit atau lembaga.
Namun, mengingat ukuran dan kualitas dari data kami dari populasi
umum, tidak mungkin bahwa keterbatasan ini secara signifikan akan
mempengaruhi hasil utama dari penelitian kami. Selain itu, sebagai
melaporkan ke register masing-masing adalah wajib oleh hukum,
masalah bias seleksi Oleh karena itu diabaikan. Mendasari indikasi
untuk penggunaan narkoba dapat mempengaruhi risiko melanoma dan
dapat memperkenalkan potensi pembaur oleh indikasi. Selain

pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.

sesuai dengan eksposur dan tingkat penggunaan obat kardiovaskular yang penggunaan obat kardiovaskular, antidepresan dan imunosupresan,
ditentukan (diuretik khususnya). kami akan menjelaskan penggunaan jenis obat lainnya dalam analisis
1.2: Sebuah cocok analisis kasus-kontrol risiko melanoma kami,
dikelompokkan berdasarkan situs anatomi, subtipe histopatologi, stadium
klinis, ketebalan Breslow, ulserasi dan perumahan paparan ambient UV,
menurut paparan dan tingkat penggunaan obat kardiovaskular yang
ditentukan (diuretik khususnya).

2.1: Sebuah cocok analisis kasus-kontrol risiko melanoma sesuai dengan
eksposur dan tingkat penggunaan obat antidepresan yang diresepkan.
2.2: Sebuah cocok analisis kasus-kontrol risiko melanoma dikelompokkan
berdasarkan situs anatomi, subtipe histopatologi, stadium klinis, ketebalan
Breslow, ulserasi dan perumahan paparan ambient UV, menurut paparan
dan tingkat penggunaan obat antidepresan yang diresepkan.
Keterbatasan utama adalah waktu latency berpotensi singkat antara
penggunaan narkoba dan diagnosis melanoma bahwa studi ini
memungkinkan untuk. NorPD memegang data individu pada obat yang
diresepkan dibagikan kepada individu sejak 1 Januari 2004, yang dapat
mengakibatkan waktu latency singkat untuk perkembangan kanker dan
deteksi seluruh 2007-
2015. Jendela eksposur untuk sebagian asosiasi kanker obat tidak
diketahui, meskipun analisis kuantitatif

6 Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246

evolusi genetik kanker pankreas menemukan celah 17-tahun antara
mutasi karsinogenik awal dan akuisisi kemampuan metastasis oleh tumor
primer. 59 Waktu antara karsinogenesis awal dan deteksi klinis banyak
kanker juga diasumsikan panjang (10-30 tahun dalam beberapa kasus),
dan kanker dengan demikian bukan merupakan efek langsung dari
paparan obat. 13 The lama pembangunan kanker, latency efek obat
karsinogenik dan antineoplastik dan mekanisme biologis yang tidak
diketahui keberhasilan semua berkontribusi untuk waktu yang cukup
dibutuhkan untuk sepenuhnya menjelaskan hubungan-kanker obat yang
potensial. Selain itu, sementara kami akan menyesuaikan untuk eksposur
ambient UV perumahan, kita tidak akan mampu menjelaskan variabel
paparan UV lainnya seperti paparan rekreasi matahari, sunburns
(sebagai penanda episode paparan UV akut parah) atau indoor tanning.
Tidak akan kita dapat mengambil karakteristik fenotipik (kulit adil,
bintik-bintik dan Nevi), variabel sosial ekonomi (misalnya, pendidikan,
pekerjaan), pemanfaatan pelayanan kesehatan, komorbiditas,
penggunaan hormon pasca menopause dan faktor antropometri ke
rekening, yang mungkin merupakan sumber pengganggu dari individual-
paparan tingkat.
Etika dan Diseminasi
Kunci linkage untuk PIN 11-digit akan disimpan dan diatur oleh pihak ketiga
tidak tersedia untuk tim peneliti. Semua manajemen data dan analisis akan
dilakukan pada data terenkripsi tanpa perorangan diidentifikasi. Proyek ini
dapat menghasilkan pengetahuan baru dan penting pada faktor-faktor risiko
untuk melanoma dan sekitar melanoma etiologi, untuk langkah-langkah
pencegahan yang lebih baik dan lebih bertarget baik di Norwegia dan
internasional. hasil kami dapat dari urgensi tinggi untuk pengguna dari obat
yang diresepkan dan untuk desain kampanye kesehatan masyarakat dan
program pengawasan masa depan, khusus menangani pasien dengan profil
risiko yang merupakan predisposisi untuk pengembangan melanoma.
Semua hasil akan diterbitkan dalam jurnal peer-review internasional
dan dipresentasikan pada konferensi nasional dan internasional. Hasil ini
juga akan dikomunikasikan langsung kepada kelompok pengguna yang
relevan seperti Norwegia Cancer Society, Norwegia Asosiasi Melanoma
dan kelompok kepentingan lainnya untuk pasien yang akan tergantung
pada obat yang bersangkutan. konferensi Norwegia tahunan dan seminar
akan melayani platform sebagai tambahan untuk distribusi pengetahuan
untuk dokter dan peneliti. Selain itu, situs proyek-spesifik, media sosial
dan saluran potensial lainnya juga akan berfungsi sebagai platform untuk
mendistribusikan hasil yang relevan dengan pasien dan masyarakat
umum.
penulis afiliasi
1 Departemen Riset, Kreftregisteret, Oslo, Norwegia
2 Departemen biostatistik, Universitetet i Oslo Institutt untuk medisinske basalfag, Oslo, Norwegia
3 Departemen Pharmacoepidemiology, Nasjonalt folkehelseinstitutt, Oslo, Norwegia
4 Departemen Biologi Radiasi, Oslo Universitetssykehus Institutt untuk kreftforskning, Oslo,
Norwegia
Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246
Akses terbuka
BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
5 Departemen Rheumatology, Dermatologi dan Penyakit Menular, Oslo University Hospital,
Oslo, Norwegia
6Bagian untuk Trauma, Bencana dan Migrasi Paksa - Dewasa dan Lansia, Nasjonalt
kunnskapssenter om vold og traumatisk stres AS, Oslo, Norwegia
7QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, Queensland, Australia
kontributor TER dikandung penelitian. TER, BKA, MBV dan AJ berkontribusi pada desain proyek. LAMB
dan TER menyusun naskah sementara BKA, MBV, JSS, IKL, KF, AJ, IR, TH dan AG ditinjau dan direvisi
secara kritis dan disetujui versi final untuk pengiriman. LAMB dan TER adalah penjamin.
pendanaan Proyek penelitian ini ditinjau dan telah diberikan dana oleh South-Eastern Norway
Otoritas Kesehatan Daerah (no. 16 / 00.451-33).
kepentingan yang bersaing Tidak ada dinyatakan.
persetujuan pasien untuk publikasi Tidak dibutuhkan.
persetujuan etika Proyek penelitian telah menerima persetujuan etis dari Komite Regional untuk
Kedokteran dan Kesehatan Etika Penelitian (tidak ada 2017/1246) dan persetujuan dari Otoritas
Perlindungan Data Norwegia. Proyek ini juga disetujui oleh NorPD, Kanker Registry Norwegia dan MBRN.
Provenance dan peer review Tidak ditugaskan; eksternal rekan ditinjau.
akses terbuka Ini adalah sebuah artikel akses terbuka didistribusikan sesuai dengan Creative Commons Attribution
Non Komersial (CC BY-NC 4.0) lisensi, yang memungkinkan orang lain untuk mendistribusikan, remix, beradaptasi,
membuat atas dasar karya ini non-komersial, dan lisensi karya turunan mereka pada yang berbeda istilah, asalkan
karya asli benar dikutip, kredit yang sesuai diberikan, setiap perubahan yang dibuat ditunjukkan, dan penggunaan
non-komersial. Lihat: http: // creativecommons. org / lisensi / sampingan nc / 4. 0 /.
referensi
1. Kanker Registry of Norway. Kanker di Norwegia 2017. 2018. https: // www. kreftregisteret.
tidak ada / id / Umum / Publikasi / Cancer- in Norway / cancer- in norway- 2017 / (dikutip
26 Nov 2018).
2. Karimkhani C, Hijau AC, Nijsten T, et al. Beban global
melanoma: hasil dari Global Burden of Disease Study 2015. Br J Dermatol 2017; 177: 134-40.
3. Anon. IARC monograf pada evaluasi risiko karsinogenik bagi manusia. Solar dan radiasi
ultraviolet. IARC Monogr Eval Carcinog Risiko Hum 1992; 55: 1-316.
4. IARC. Kelompok IARC Kerja evaluasi risiko karsinogenik untuk
manusia radiasi. Lyon (FR): Badan Internasional untuk Penelitian Kanker 2012.
http://bmjopen.bmj.com/
5. Arnold M, de Vries E, Whiteman DC, et al. beban global
melanoma kulit disebabkan radiasi ultraviolet pada tahun 2012. Int Kanker J 2018; 143:
1305-1314.
6. Berwick M, Buller DB, Cust A. Melanoma Epidemiologi dan Pencegahan. Dalam: Kaufman
HL, Mehnert JM, eds. Melanoma. Cham: Springer Internasional Publishing, 2016: 17-49.
7. Robsahm TE, Karagas MR, Rees JR, et al. keganasan baru setelah
karsinoma sel skuamosa dan melanoma: sebuah studi berbasis populasi dari Norwegia. Kanker
BMC 2014; 14: 210.
8. Hemminki K, Zhang H, Czene K. Familial dan risiko yang timbul dalam melanoma kulit: efek
dari proband dan usia. J Invest Dermatol
2003; 120: 217-23.
pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
9. Stenehjem JS, Veierød MB, Nilsen LT, et al. faktor antropometri
dan kulit melanoma: Calon data dari population- berdasarkan Janus Cohort. Int Kanker J 2018;
142: 681-90.
10. De Giorgi V, Gori A, Savarese I, et al. Peran BMI dan hormon
Terapi risiko melanoma: studi kasus-kontrol. J Kanker Res Clin Oncol 2017; 143: 1191-7.
11. Rota M, Pasquali E, Bellocco R, et al. Minum alkohol dan
risiko melanoma kulit: review dan dosis berisiko analisis meta sistematis. Br J Dermatol 2014;
170: 1021-8.
12. IARC. IARC monograf pada evaluasi risiko karsinogenik bagi manusia. Agen diklasifikasikan
oleh monograf IARC, volume 123.
2018. https: // monograf. IARC. fr / agen-agen classified- oleh- the-IARC / (dikutip 2018 20
November).
13. Pottegård A, Friis S, Stürmer T, et al. pertimbangan untuk
Pharmacoepidemiological Studi Obat-Kanker Asosiasi.
Dasar Clin Pharmacol Toxicol 2018; 122: 451-9.
14. Selvåg E. [Obat dan matahari]. Tidsskr Nor Laegeforen 2003; 123: 1860-1.
15. Ronning M, Berg C, Furu K, et al. Norwegia Resep
Database 2005-2009: Norwegia Institute of Public Health, 2010.
16. Berg C, Blix HS, Fenne O, et al. Norwegia Resep
Database 2011-2015 (Legemiddelstatistikk 2016: 2): Norwegia Institute of Public
Health, 2016.
7
 Akses terbuka
17. Gandini S, Palli D, Spadola G, et al. obat anti-hipertensi dan kulit
risiko kanker: review literatur dan meta-analisis. Crit Rev Oncol Hematol 2018; 122: 1-9.
18. Ji Y, Chen S, Xiao X, et al. β- blocker: kelas novel antitumor
agen. Onko Targetkan Ther 2012; 5: 391-401.
19. De Giorgi V, Grazzini M, Gandini S, et al. pengobatan dengan β- blocker
dan mengurangi perkembangan penyakit pada pasien dengan melanoma tebal.
Arch Intern Med 2011; 171: 779-81.
20. De Giorgi V, Gandini S, Grazzini M, et al. Efek dari β- blocker dan
obat antihipertensi lain pada risiko melanoma kekambuhan dan kematian. Mayo Clin Proc 2013;
88: 1196-203.
21. Lemeshow S, Sorensen HT, Phillips G, et al.  Blocker dan Survival
antara pasien Denmark dengan melanoma maligna: studi kohort berbasis population-. Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention
2011; 20: 2273-9.
22. Tang H, Fu S, Zhai S, et al. Penggunaan Antihipertensi Obat dan Risiko
Melanoma maligna: A Meta-analisis Studi observasional.
obat Saf 2018; 41: 161-9.
23. Monteiro AF, Rato M, Martins C. Obat-diinduksi photosensitivity: fotoalergi dan reaksi
fototoksik. Clin Dermatol
2016; 34: 571-81.
24. Pedersen SA, Gaist D, Schmidt SAJ, et al. penggunaan hydrochlorothiazide
dan risiko kanker kulit nonmelanoma: Sebuah studi kasus-kontrol nasional dari
Denmark. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 673-81.
25. Jensen ao, Thomsen HF, Engebjerg MC, et al. Penggunaan
photosensitising diuretik dan risiko kanker kulit: berbasis studi kasus-kontrol populasi. Br
Kanker J 2008; 99: 1522-8.
26. Nardone B, Majewski S, Kim AS, et al. Melanoma dan Non
Kanker Melanoma Kulit Terkait dengan Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibitor,
Angiotensin Receptor-Blockers dan tiazid: A cocok Studi Cohort. obat Saf 2017; 40: 249-55.
27. Pottegård A, Pedersen SA, Schmidt SAJ, et al. Asosiasi
penggunaan hydrochlorothiazide dan risiko melanoma ganas. JAMA Intern Med 2018;
178: 1120-2.
28. Koomen ER, Joosse A, herings RM, et al. Apakah penggunaan statin dikaitkan
dengan kejadian berkurang, ketebalan Breslow dikurangi atau ditunda metastasis
melanoma kulit? Eur Kanker J 2007; 43: 2580-9.
29. Alvarenga EC, Fonseca MC, Carvalho CC, et al. angiotensin
Converting Enzyme Mengatur Sel Proliferasi dan Migrasi. PLoS One 2016; 11: e0165371.
30. Mc Menamin Uc, Murray LJ, Cantwell MM, et al. angiotensin
converting enzyme inhibitor dan angiotensin receptor blocker dalam perkembangan kanker dan
kelangsungan hidup: review sistematis. Kanker Penyebab Kontrol 2012; 23: 221-30.
31. de Vries E, Trakatelli M, Kalabalikis D, et al. Dikenal dan potensi baru
faktor risiko untuk kanker kulit pada populasi Eropa: studi kasus-kontrol multisenter. Br J
Dermatol 2012; 167 (Suppl 61.): 1-13.
32. Steingart AB, Cotterchio M. Apakah antidepresan penyebab, mempromosikan, atau menghambat
kanker? J Clin Epidemiol 1995; 48: 1407-1412.
33. Reddy KK, Lefkove B, Chen LB, et al. Antidepresan sertraline
downregulates Akt dan memiliki aktivitas terhadap sel-sel melanoma. Pigmen sel Melanoma
Res 2008; 21: 451-6.
34. Lin CJ, Robert F, Sukarieh R, et al. Antidepresan sertraline
menghambat inisiasi terjemahan oleh membatasi sasaran mamalia dari rapamycin
signaling. kanker Res 2010; 70: 3199-208.
35. Liao S, Shang J, Tian X, et al. Up-regulasi sintesis melanin oleh
fluoxetine antidepresan. Exp Dermatol 2012; 21: 635-7.
36. Shapovalov Y, zettel M, Spielman SC, et al. termodulasi fluoxetine
kanker payudara metastasis ke otak dalam model murine. Kanker BMC 2014; 14:
598.
37. Grygier B, Arteta B, Kubera M, et al. efek penghambatan
antidepresan pada pertumbuhan tumor B16F10 melanoma. Pharmacol Rep
2013; 65: 672-81.
38. Kirkova M, Tzvetanova E, Vircheva S, et al. Aktivitas antioksidan
fluoxetine: studi dalam model tikus melanoma. Sel Biochem Funct
2010; 28: 497-502.
8 Berge LAM, et al. BMJ Terbuka 2019; 9: e025246. doi: 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246
BMJ Terbuka: pertama kali diterbitkan sebagai 10,1136 / bmjopen-2.018-025.246 pada tanggal 20 Februari 2019. Download dari
39. Parker KA, Glaysher S, Hurren J, et al. Pengaruh trisiklik
antidepresan pada baris sel melanoma kulit dan kultur sel primer. Obat antikanker 2012; 23:
65-9.
40. Kubera M, Grygier B, Arteta B, et al. Usia tergantung stimulasi
Pengaruh desipramine dan pretreatment fluoxetine pada pembentukan metastasis oleh
B16F10 melanoma pada pria C57BL / 6 tikus. Pharmacol Rep 2009; 61: 1113-1126.
41. Halloran PF. obat imunosupresif untuk transplantasi ginjal. N
Engl J Med Luar Negeri Ed 2004; 351: 2715-29.
42. Rizvi SMH, Aagnes B, Holdaas H, et al. perubahan jangka panjang dalam
risiko kanker kulit setelah transplantasi organ: sebuah penelitian nasional kohort berbasis
populasi. JAMA Dermatol 2017; 153: 1270-7.
43. Hijau AC, Olsen CM. Peningkatan risiko melanoma pada penerima transplantasi organ: review
sistematis dan meta-analisis studi kohort.
Acta Derm Venereol 2015; 95: 923-7.
44. Nardone B, Hammel JA, Raisch DW, et al. melanoma terkait
dengan tumor necrosis factor- α inhibitor: Penelitian pada peristiwa Adverse Drug Dan
Laporan (RADAR) proyek. Br J Dermatol
2014; 170: 1170-2.
45. Banciu M, Schiffelers RM, Fens MH, et al. efek anti-angiogenik
dari liposomal prednisolon fosfat pada B16 melanoma pada tikus. Rilis Kontrol J 2006; 113:
1-8.
46. ​Bhakoo HS, Paolini NS, Milholland RJ, et al. reseptor glukokortikoid
dan efek glukokortikoid pada pertumbuhan B16 melanoma.
kanker Res 1981; 41: 1695-701.
47. O'Donovan P, Perrett CM, Zhang X, et al. azathioprine dan
UVA cahaya menghasilkan kerusakan DNA oksidatif mutagenik. Ilmu
2005; 309: 1871-4.
48. Robbins HA, Clarke CA, Arron ST, et al. Risiko melanoma dan
Kelangsungan hidup di antara Penerima Transplantasi Organ. J Invest Dermatol
2015; 135: 2657-65.
49. Larsen IK, Småstuen M, Johannesen TB, et al. kualitas data di
Cancer Registry of Norway: gambaran komparatif, kelengkapan, keabsahan dan
ketepatan waktu. Eur Kanker J
2009; 45: 1218-1231.
50. Furu K, Wettermark B, Andersen M, et al. Negara-negara Nordik sebagai
kohort untuk penelitian pharmacoepidemiological. Dasar Clin Pharmacol Toxicol 2010; 106:
86-94.
51. WHO Collaborating Centre untuk Obat Statistik Metodologi.
Pedoman untuk klasifikasi ATC dan DDD tugas 2015:
Norwegia Institute of Public Health, 2016.
52. Stenehjem JS, Grimsrud TK, Rees JR, et al. Sebuah protokol untuk
studi prospektif dari 25-hydroxyvitamin D, leptin dan indeks massa tubuh dalam kaitannya dengan
insiden melanoma kulit dan kelangsungan hidup. BMJ Terbuka 2017; 7: e014829.
53. Yoshida K, DH Solomon, Kim SC. desain aktif-pembanding dan desain baru-pengguna
dalam studi observasional. Nat Rev Rheumatol
2015; 11: 437-41.
http://bmjopen.bmj.com/
54. Pottegård A, penggunaan Hallas J. New obat resep sebelum diagnosis kanker. Pharmacoepidemiol
Obat Saf 2017; 26: 223-7.
55. Hijau AC, Williams GM, Logan V, et al. Mengurangi melanoma setelah
Penggunaan tabir surya secara teratur: uji coba secara acak tindak lanjut. J Clin Oncol
2011; 29: 257-63.
56. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma stadium:
Perubahan berbasis bukti dalam Komite Bersama Amerika Kanker edisi kedelapan
pengguna pementasan kanker. CA Kanker J Clin
2017; 67: 472-92.
57. Tim Inti R. R: Sebuah bahasa dan lingkungan untuk statistik
komputasi. Wina, Austria: R Yayasan Komputasi Statistika,
pada 11 Maret 2019 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
2017.
58. Pottegård A, Christensen R, Houji A, et al. Primer non-kepatuhan
dalam praktek umum: studi mendaftar Denmark. Eur J Clin Pharmacol
2014; 70: 757-63.
59. Yachida S, Jones S, Bozic I, et al. metastasis jauh terjadi
terlambat selama evolusi genetik kanker pankreas. Alam
2010; 467: 1114-7.