TUGAS PRATIKUM FTS STERIL

“Review Jurnal”

“Formulation and Characterization of Hydralazine Hydrochloride

Biodegraded Microspheres for Intramuscular Administration”

OLEH

KELOMPOK IV

1. MARIA STEFANI S. R. WATU 164111016

2. MARIA YOLANITA PAJANG 164111017
3. MODESTA OKTAFIANI NAO 164111019
4. NATASYA WEHELMINA BARIA 164111020

KELAS/SEMESTER : FARMASI A/VII

FAKULTAS KESEHATAN

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

UNIVERSITAS CITRA BANGSA

2019
1. Judul
“Formulation and Characterization of Hydralazine Hydrochloride Biodegraded Microspheres
for Intramuscular Administration” atau “Formulasi dan Karakterisasi Hydralazine
Hydrochloride Mikrosfer Biodegraded untuk Administrasi Intramuskuler”.
2. Jurnal
Journal of Bioanalysis & Biomedicine ISSN:1948-593X
3. Volume dan Halaman
Volume 3, No. 1, Hal. 032-037
4. Tahun
April 2011
5. Penulis
1. Basavraj K. Nanjwade
2. Hiren M. Bechra
3. Veerendra K. Nanjwade
4. Ganesh K. Derkar
5. F. V. Manvi
6. Reviewer
1. Maria Stefani S. R. Watu
2. Maria Yolanita Pajang
3. Modesta Oktafiani Nao
4. Natasya Wehelmina Baria
7. Tanggal
27 September 2019
8. Tujuan Penelitian
Untuk menyiapkan dan mengkarakterisasi mikrosfer Albumin hidralazin hidroklorida untuk
pengobatan hipertensi.
9. Latar Belakang
Tidak seperti pemberian obat mukosa & transdermal, dimana ketersediaan hayati sistemik
suatu obat selalu dibatasi oleh permeabilitasnya di seluruh penghalang permeasi (membran
epitel atau stratum korneum) dan pemberian obat oral, dimana bioavailabilitas sistemik suatu
obat sering mengalami variasi dalam transit gastrointestinal dan biotransformasi dalam hati
dengan metabolisme "first-pass", pengiriman obat parenteral dapat memberikan kemudahan
akses ke sirkulasi sistemik dengan penyerapan obat lengkap dan karenanya mencapai sirkulasi
sistemik dengan cepat. Jadi untuk itu, infus intravena saat ini diakui sebagai cara yang paling
dapat diandalkan untuk mempertahankan konsentrasi darah obat yang diinginkan pada tingkat
terapi yang konstan untuk pengobatan kondisi patologis.
Namun, kelemahan potensial terkait dengan intravena infus memerlukan pengawasan
medis yang ketat (dan terutama rawat inap) selama terapi. Jadi, upaya dalam mengembangkan
bentuk sediaan parenteral rilis terkontrol / berkelanjutan telah terkonsentrasi pada sistem
pengiriman obat intramuskuler dan subkutan (s.c.). Beberapa pendekatan formulasi farmasi
dapat diterapkan pada pengembangan pelepasan terkontrol parenteral atau formulasi pelepasan
berkelanjutan, yaitu mikrosfer polimer adalah salah satunya.
Istilah 'microsphere' menggambarkan struktur bola monolitik dengan obat atau agen terapi
yang didistribusikan di seluruh matriks baik sebagai dispersi molekuler atau sebagai dispersi
partikel. Mikrosfer dapat disiapkan dalam berbagai ukuran, mis. dari nanometer (nanosphere)
hingga ratusan mikrometer (microsphere). Secara khusus, saat ini ada banyak minat dalam
penggunaan polimer yang dapat terbiodegradasi untuk pembuatan mikrosfer yang
mengandung berbagai agen terapeutik yang tentu saja dapat digunakan untuk pemberian
parenteral.
Mikrosfer biodegradable padat yang menggabungkan obat yang tersebar di seluruh matriks
partikel memiliki potensi untuk pelepasan obat yang terkontrol dari sistem ini setelah injeksi.
Mikrosfer yang dirancang untuk pemberian obat parenteral dapat terdiri dari berbagai bahan
dengan karakteristik fisik yang berbeda seperti biokompatibel, biodegradable, injeksi, steril,
kompatibel dengan pengencer, dan stabil secara farmasi.
Albumin adalah konstituen protein plasma utama, terhitung ~ 55% dari total protein dalam
plasma manusia. Sejak diperkenalkan oleh Kramer, mikrosfer albumin telah diselidiki secara
luas dalam sistem pelepasan terkontrol sebagai kendaraan untuk pengiriman agen terapeutik.
Albumin digunakan untuk persiapan mikrosfer karena bersifat non-antigenik, dapat
terbiodegradasi, bebas dari toksisitas dan mudah diperoleh.
Hydralazine hydrochloride adalah obat yang bekerja langsung pada otot polos digunakan
untuk mengobati hipertensi dengan bertindak sebagai vasodilator terutama pada arteri dan
 arteriol. Dengan mengendurkan pembuluh darah otot polos, vasodilator bertindak untuk
mengurangi resistensi perifer, sehingga menurunkan tekanan darah.
Hydralazine hydrochloride adalah obat yang larut dalam air dan sangat terikat protein
plasma. Waktu paruh dalam plasma rata-rata adalah 2-4 jam dan mengalami metabolisme jalur
pertama yaitu dengan asetilasi. Selain itu, persyaratan dosisnya yang kecil membuatnya cocok
untuk penelitian ini. Efek buruk yang terkait dengan penggunaan hydralazine hydrochloride
adalah palpitasi, retensi cairan, konstipasi, dan otot kram.
10. Metode Penelitian
Dua metode telah dikembangkan untuk persiapan mikrosfer albumin yang meliputi
stabilisasi panas dan ikatan silang kimia dengan menggunakan glutaraldehyde. Ukuran
partikel, tingkat stabilisasi, dan lokasi metabolisme adalah faktor utama yang mempengaruhi
tingkat metabolisme mikrosfer albumin dalam tubuh. Pelepasan obat dari mikrosfer dapat
dikendalikan oleh tingkat dan sifat dari ikatan silang, ukuran, dan tingkat penggabungan obat
dalam mikrosfer.
Dengan demikian dalam penelitian ini, serum sapi yang mengandung hidralazin
hidroklorida mikrosfer albumin (BSA) disiapkan dan dikarakterisasi untuk efisiensi
penjeratan, ukuran partikel, morfologi permukaan, studi pelepasan in vitro dan studi in vivo
untuk menyelidiki pengaruh konsentrasi polimer dan jumlah glutaraldehid.
 Alat : Jarum suntik, barang pecah belah, dan batang pengaduk, baling-baling, autoklaf,
kertas saring, Spektroskopi FT-IR dan radiasi UV.
 Bahan : Hydralazine hydrochloride, Bovine serum albumin (Fraction-V),
Deoxycorticosterone acetate (DOCA), Semua bahan kimia dan reagen lainnya.
 Prosedur
1. Persiapan Mikrosfer : Mikrosfer albumin disiapkan menggunakan teknik
polimerisasi emulsi / emulsi cross-linking metode. Mikrosfer dibuat dari berbagai
konsentrasi BSA dan berbagai jumlah glutaraldehida seperti yang ditunjukkan pada
tabel di bawah ini.
 Komposisi mikrosfer BSA hidralazin hidroklorida

Cara pembuatannya : Sejumlah BSA dilarutkan dalam air suling. Hydralazine

hydrochloride (50 mg) dilarutkan dalam larutan BSA yang disiapkan. 1 ml larutan ini
ditambahkan tetes demi tetes ke dalam cairan parafin (40 ml) yang mengandung 1% b / v
rentang 80 sebagai surfaktan sambil mengaduk seluruh sistem pada 2500 rpm. Setelah 10-
15 menit pengadukan, glutaraldehyde ditambahkan ke dalam emulsi untuk ikatan silang
kimia albumin dalam fase internal emulsi. Pengadukan dilanjutkan untuk diperlukan durasi
cross-linking (4 jam). Mikrosfer terbentuk kemudian dipisahkan dari fasa minyak dengan
penyaringan dan dicuci dengan n -hexane (75 ml) untuk menghilangkan minyak berlebih
dahulu. Mikrosfer disuspensi terlebih dahulu dalam 10 ml larutan natrium bisulfit 5% b / v
dan diaduk selama 10 menit untuk menghilangkan sisa glutaraldehyde. Lalu dicuci dengan
air dan kemudian dikeringkan pada suhu kamar.

2. Produksi mikrosfer aseptic : Jarum suntik, barang pecah belah, dan batang pengaduk
baling-baling disteril menggunakan autoklaf, sementara yang tersisa bagian dari baling-
baling didesinfektan dengan etanol 70%. Larutan BSA steril menggunakan 0,2 μm kertas
saring sebelum digunakan untuk persiapan mikrosfer. Akhir produk disterilkan oleh
radiasi UV yang efektif.
3. Studi kompatibilitas obat-polimer : Spektroskopi FT-IR dilakukan untuk memeriksa
kompatibilitas antara obat dan polimer setelah pembentukan mikrosfer.
4. % Hasil praktis : Mikrosfer dikumpulkan dan ditimbang hingga tentukan hasil praktis
(PY) dari persamaan berikut :

Praktis Massa Microspheres PY% 100

Obat Massa Teoritis Teoritis = × + (1)

5. Efisiensi penjebakan : Untuk menentukan jumlah obat yang dikemas dalam mikrosfer,
50 mg mikrosfer disuspensikan ke dalam vial yang ditutup dengan sekrup dengan 0,1 N
HCl (50 ml) dan dicerna selama 24 jam pada pengaduk magnet untuk mengekstraksi obat
yang terperangkap sepenuhnya. Absorbansi tercatat pada 263 nm menggunakan
spektrofotometer UV balok ganda setelah diencerkan dengan air suling. Persentase
efisiensi enkapsulasi dihitung dengan rumus berikut :

Di mana % EE adalah persentase efisiensi enkapsulasi; ED adalah jumlah obat yang

dienkapsulasi; dan AD adalah jumlah obat yang ditambahkan.

6. Morfologi permukaan : Memindai mikroskop elektron (SEM) dari mikrosfer albumin

dilakukan untuk memeriksa morfologi permukaan. Mikrosfer dipasang pada potongan
logam dan potongan itu kemudian dilapisi dengan emas konduktif dengan pelapis sputter
yang melekat pada instrumen. Foto-foto tersebut diambil menggunakan mikroskop
elektron Jeol scanning.
7. Analisis ukuran partikel : Distribusi ukuran partikel mikrosfer ditentukan oleh
penganalisa ukuran partikel laser menggunakan n-heksana sebagai dispersan. Dispersi
mikrosfer ditambahkan ke unit dispersi sampel dan diaduk untuk mengurangi agregasi
antara mikrosfer. Volume rata-rata, ukuran partikel rata-rata diukur setelah melakukan
percobaan rangkap tiga.
8. Tes sterilitas : Untuk memastikan sterilitas produk jadi, formulasi F6 menjadi sasaran uji
sterilitas. Mikrosfer dicampur dengan casein-peptone-soypeptone (CASO) broath,
diinkubasi selama 24 jam di kondisi sekitar, dan campuran broath disaring menggunakan
Milliflex Sistem 100. Salah satu bagian dari filter Milliflex diinkubasi dengan tryptic soy
broath (TSB) pada 30-35 ° C selama 14 hari untuk menguji pertumbuhan bakteri, dan
yang lain pada 20-25ºC selama 14 hari untuk menguji pertumbuhan ragi dan kapang.
Filter diperiksa setiap hari untuk mengetahui pertumbuhan koloni.
9. Studi pelepasan obat in vitro : Pelepasan obat dari mikrosfer ditentukan menggunakan
buffer fosfat (pH 7,4) sebagai media pelepasan. Sejumlah mikrosfer yang ditimbang,
setara dengan 5 mg obat, dimasukan dalam 50 ml media disolusi dan diaduk pada
pengaduk magnetik pada 50 rpm dalam bak termostat pada suhu 37 ° C. 1 ml sampel
ditarik pada interval waktu yang tepat dan absorbansi diukur pada 263 nm setelah
pengenceran yang sesuai dalam spektrofotometer UV berkas ganda menggunakan media
disolusi sebagai blanko.
10. Studi in vivo : Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi efisiensi obat yang dibuat
dalam bentuk mikrosfer untuk mengurangi hipertensi pada tikus Wistar dengan beratnya
sekitar 250-300 g. Semua percobaan dilakukan disesuai dengan protokol yang disetujui
oleh institusional komite etika hewan. Dosis Hydralazine hidroklorida untuk diberikan
pada tikus dihitung berdasarkan rasio luas permukaan tubuh tikus terhadap manusia.
Dosis (mg / 200 mg tikus) = Dosis manusia (mg) x faktor konversi. Hewan dibagi menjadi
4 kelompok, masing-masing berisi 4 tikus.
11. Parameter kardiovaskular diukur dengan metode tail cuff : Hipertensi diinduksi
dengan memperlakukan hewan secara subkutan dengan deoxycorticosterone acetate (12,5
mg/kg per minggu) dan 0,9% larutan NaCl ad libitum selama 30 hari. Grup-I disimpan
sebagai kontrol, Grup-II diperlakukan hanya dengan DOCA garam, sedangkan Grup-III
dan Grup-IV diobati dengan garam DOCA + Formulasi dan garam DOCA + obat murni.
Setelah dimulainya perawatan garam DOCA, ketika hewan menjadi hipertensi,
Kelompok-III dan IV diperlakukan secara intramuskular dengan 1,8 mg/kg setara dengan
Hydralazine hidroklorida dalam formulasi F6 dalam bentuk suspensi dan obat murni
sebagai larutan dalam larutan buffer pH 7,0 fosfat. Tekanan darah arteri diukur pada 0, 1,
2, 6, 12 dan 24 jam dengan bantuan metode tail cuff.
 12. Analisis statistic : Hasilnya dinyatakan sebagai rata-rata ± SD dan studi in vivo adalah
dianalisis dengan One-way Analysis of Variance diikuti oleh Tukey's Multiple. Uji
Perbandingan pada tingkat signifikansi P <0,05 dan P <0,001.
11. Hasil dan Pembahasan
 Studi kompatibilitas : Spektroskopi FT-IR dilakukan untuk mempelajari
kompatibilitas obat murni hidralazin hidroklorida dengan albumin serum sapi setelah
perumusan mikrosfer. Spektrum IR individu obat murni hidralazin hidroklorida juga
ditemukan serupa dengan spektrum standarnya. Puncak karakteristik dari obat murni
NH (3217.1 cm-1), peregangan CH aromatik (3028.1 cm-1), peregangan C = C
(1591,4 cm-1), atom H yang berdekatan pada cincin aromatik (786,6 cm-1) hadir
dengan puncak yang diperoleh dalam spektrum formulasi mikrosfer. Jadi, itu
menunjukkan keberadaan obat dalam formulasi mikrosfer dan mengkonfirmasi
kompatibilitas obat dengan polimer.
 Efisiensi penjebakan : Nilai efisiensi jebakan ditunjukkan pada Tabel 2. Efisiensi
jebakan maksimum ditemukan untuk F6 (68,20 ± 1,03%) sementara itu terendah untuk
F1 (57,39 ± 1,48%). Formulasi F1, F2 dan F3 dengan volume glutaraldehid yang
berbeda menunjukkan efisiensi penjebakan masing-masing sebesar 57,39 ± 1,48,
59,78 ± 1,43 dan 62,60 ± 2,03. Ini menunjukkan bahwa peningkatan jumlah
glutaraldehid menghasilkan peningkatan efisiensi jebakan. Jenis serupa hasil diperoleh
untuk formulasi F4, F5 dan F6. Hasil menunjukkan bahwa konsentrasi polimer juga
secara signifikan mempengaruhi efisiensi penjeratan. Ada peningkatan efisiensi
jebakan karena konsentrasi polimer meningkat dari 10% b / b menjadi 20% b / b.

* Data dinyatakan sebagai rata-rata ± SD (n = 3)

Tabel 2 : % Hasil praktis,% Efisiensi jebakan dan ukuran partikel rata-rata mikrosfer
  Morfologi permukaan : Topografi permukaan dan morfologi mikrosfer diselidiki
dengan mikroskop elektron pemindaian. SEM adalah salah satunya metode umum
digunakan karena kesederhanaan persiapan sampel dan kemudahan operasi. Memindai
photomicrographs elektron dari formulasi F6 ditunjukkan pada Gambar 1. Analisis
SEM sampel mengungkapkan bahwa semua mikrosfer yang disiapkan berbentuk bulat.
Gambar 1 juga mewakili morfologi F6, yang menunjukkan permukaan mikrosfer yang
halus.

Gambar 1: Pemindaian Elektron Photomicrograph dari formulasi albumin mikrosfer.

 Analisis ukuran partikel : Distribusi ukuran partikel ditentukan oleh ukuran partikel
laser analisis dan hasil ditunjukkan pada Tabel 2. Ukuran partikel ditemukan terutama
tergantung pada konsentrasi albumin. Peningkatan konsentrasi albumin dari 10% b / b
hingga 20% b/b menyebabkan peningkatan ukuran partikel yang signifikan, sedangkan
jumlah glutaraldehida tidak banyak berpengaruh pada ukuran partikel formulasi.
Gambar 2 menjelaskan efek konsentrasi polimer dan jumlah glutaraldehid pada ukuran
partikel rata-rata mikrosfer.
 Gambar 2: Pengaruh konsentrasi polimer dan volume gluta raldehyde pada ukuran partikel
rata-rata mikrosfer hidralazin hidroklorida. BSA - Bovine serum albumin. Bilah galat
dalam grafik menunjukkan nilai SD (n = 3).

 Tes sterilitas : Hasil yang diperoleh setelah 14 hari inkubasi tidak menunjukkan
pertumbuhan organisme pada filter. Ini menunjukkan bahwa, formulasi steril dan lulus
ujian untuk sterilitas.
 Studi pelepasan obat in vitro : Profil pelepasan obat yang terperangkap memprediksi
bagaimana sistem berfungsi dan memberikan wawasan berharga tentang in vivo-nya
tingkah laku. Semua enam formulasi mikrosfer menjadi sasaran studi rilis in vitro.
Studi-studi ini dilakukan dengan menggunakan pH 7,4 fosfat buffer saline sebagai
media disolusi dalam 100 ml botol kaca. Data pelepasan obat in vitro untuk setiap
formulasi ditunjukkan pada Gambar 3. Persentase pelepasan obat kumulatif setelah 24
jam ditemukan menjadi 97,51%, 96,13%, 95,48%, 97,18%, 96,37% dan 95,69%,
masing-masing untuk formulasi F1 hingga F6. Plot pelepasan obat kumulatif persen
sebagai fungsi waktu menunjukkan bahwa hampir semua formulasi menunjukkan
pelepasan berkepanjangan selama hampir 24 jam. Untuk formulasi lain ketika
konsentrasi glutaraldehid meningkat, penurunan pelepasan diamati. Pelepasan dosis
awal 48,59%, 43,59%, 35,98%, 46,14%, 42,14% dan 27,88% selama 1 jam awal untuk
formulasi F1 hingga F6 dicatat diikuti oleh pelepasan terus menerus yang lebih lambat.
` Gambar 3: Perilaku pelepasan in vitro mikrosfer hidralazin hidroklorida.

Konsentrasi polimer juga mempengaruhi perilaku pelepasan, karena peningkatan

dalam konsentrasi polimer menghambat pelepasan obat. Formulasi F4, F5 dan F6
menunjukkan sedikit penurunan dalam pola rilis sebagai peningkatan konsentrasi polimer
dibandingkan dengan formulasi F1, F2 dan F3.

Untuk mendapatkan nilai-nilai konstanta rilis dan untuk memahami mekanisme

rilis data rilis dipasang ke berbagai model matematika seperti Korsmeyer-Peppas, Higuchi
Matrix dan HixsonCrowell. Koefisien korelasi (r2) untuk model kinetik pelepasan obat
yang berbeda ditunjukkan pada Tabel 3. Model dengan koefisien korelasi tertinggi dinilai
sebagai model yang paling tepat untuk studi rilis in vitro.

Tabel 3: Nilai r2, k dan n untuk semua formulasi.

 Untuk formulasi F6, parameter linier terbaik adalah model matriks Higuchi dan
koefisien korelasinya adalah 0,9910. Ini menunjukkan bahwa pelepasan obat dikendalikan
oleh difusi obat melalui pori-pori. Di sisi lain, formulasi F1 hingga F5 paling cocok dengan
model Korsmeyer-Peppas. Nilai ‘n’ dapat digunakan untuk mengkarakterisasi mekanisme
rilis yang berbeda untuk model Korsmeyer-Peppas. Nilai ‘n’ menunjukkan bahwa
formulasi F1, F2, F3, F4 dan F5 menunjukkan rilis Fickian.

 Studi in vivo : Formulasi F6 memiliki ukuran partikel yang optimal, efisiensi jebakan
tinggi dan pelepasan obat in vitro yang memuaskan dipilih untuk penelitian in vivo.
Penelitian ini dilakukan untuk membandingkan efek antihipertensi in vivo dari formulasi
F6 yang disiapkan dan obat murni (Hydralazine HCl) dan hasilnya disajikan pada Tabel 4.

BP- Tekanan darah, DOCA- Deoxycorticosterone acetate. Data dinyatakan dalam Mean ± SEM. n = 4.
Analisis statistik dilakukan dengan One-way Analysis of Variance diikuti oleh Tukey's Multiple Comparison
Test. * P <0,001: bila dibandingkan dengan Grup Kontrol; # P <0,05: Bila dibandingkan dengan kelompok
DOCA Treated; ## P <0,001: bila dibandingkan dengan kelompok DOCA Treated.

Tabel 4: Studi in vivo mikrosfer hidralazin hidroklorida (formulasi F6) untuk efek
antihipertensi.

Tekanan arteri sistolik dan diastolik awal dalam control kelompok (Grup-I) adalah
120 ± 0,40 dan 91 ± 0,7 mmHg. Karena itu administrasi DOCA di Grup lain- II, III dan IV
selama tiga puluh hari, tekanan arteri sistolik dan diastolik meningkat hingga 162 ± 1,35
dan 119 ± 1,08 mmHg dalam kelompok garam DOCA, 164 ± 1,08 dan 118 ± 0,82 mmHg
dalam kelompok formulasi garam + DOCA, dan 163 ± 0,71 dan 119 ± 0,42 mmHg dalam
garam DOCA + kelompok obat murni.
 Pada hari ke 31 setelah 1 jam, terjadi penurunan tiba-tiba tekanan sistolik dan
diastolic pada Kelompok-IV (142 ± 1,08 dan 108 ± 1,07 mmHg masing-masing) dan Grup-
III berkurang hingga 153 ± 1,58 dan 115 ± 0,91 mmHg. Tetapi pada 12 jam, Grup-IV
menunjukkan sedikit peningkatan tekanan darah 137 ± 1,0 dan 100 ± 1,04 mmHg,
sementara Grup-III mengurangi tekanan darah menjadi 129 ± 0,91 dan 97 ± 1,23 mmHg.
Dan setelah 24 jam penelitian, Grup-III mempertahankan tekanan arteri sistolik dan
diastolik menjadi 126 ± 0,41 dan 94 ± 1,08 mmHg yang mendekati tekanan arteri dasar
Grup-I sementara Grup-IV menunjukkan 139 ± 0,87 dan 101 ± 0,85 mmHg.

Efek antihipertensi formulasi F6 dan obat murni hydralazine hidroklorida

ditentukan dengan menggunakan metode ekor-manset untuk mengukur tekanan darah
arteri. Hasil ini mengungkapkan bahwa, Grup-III dengan mikrosfer albumin yang dimuat
obat mempertahankan (formulasi F6) mengurangi tekanan arteri sistolik dan diastolik
hingga 24 jam, sementara a peningkatan tekanan setelah 6 jam terlihat di Grup-IV dengan
murni obat. Hasil ini sangat berkorelasi dengan pelepasan obat in vitro perilaku formulasi
F6.

12. Kesimpulan
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa jebakan itu efisiensi, distribusi ukuran partikel,
pola pelepasan in vitro dan in vivo anti hipertensi efek hidralazin hidroklorida mikrosfer
albumin yang dimuat dapat dikontrol dengan memvariasikan polimer konsentrasi dan volume
glutaraldehid. Mempertimbangkan diperoleh hasil distribusi ukuran partikel, pelepasan in vitro
dan in vivo; mikrosfer BSA yang disiapkan dapat digunakan untuk pemberian intramuskuler.
Jadi, dapat disimpulkan bahwa mikrosfer yang dikembangkan dapat berguna untuk terapi
antihipertensi sekali sehari. Selanjutnya, studi farmakokinetik dan farmakodinamik dan studi
stabilitas rinci diperlukan untuk mengkonfirmasi penerapan mikrosfer ini untuk administrasi
IM.
 DAFTAR PUSTAKA

Basavraj K. N. Hiren M. Bechra, Veerendra K. Nanjwade, Ganesh K. Derkar and F. V. Manvi.

2011. Formulation and Characterization of Hydralazine Hydrochloride Biodegraded
Microspheres for Intramuscular Administration atau Formulasi dan Karakterisasi
Hydralazine Hydrochloride Mikrosfer Biodegraded untuk Administrasi Intramuskuler.
Journal of Bioanalysis & Biomedicine. Department of Pharmaceutics, KLE University’s
College of Pharmacy, Belgaum-590010, Karnataka, India. ISSN:1948-593X JBABM.
Volume 3(1): 032-037 (2011).