TUGAS RESUME JURNAL

“Tenofovir alafenamide: A novel prodrug of tenofovir for the treatment

of Human Immunodeficiency Virus”

1. Introduction
 Batas dalam terapi HIV
Terapi antiretroviral (ART) sangat aktif mengurangi morbiditas dan mortalitas
pada pasien yang terjangkit HIV, namun dalam menghadapi penekanan virus yang
berhasil, penanda peradangan meningkat pada pasien yang terinfeksi HIV telah
dikaitkan dengan peningkatan diabetes tipe-2 dan hiperlipidemia menghasilkan
prevalensi kardiovaskular yang lebih tinggi dan penyakit ginjal. Untuk terapi lebih
lanjut, agen baru diperlukan untuk meminimalisir efek komorbiditas
dan memaksimalkan tolerabilitas jangka panjang dalam konteks sebelumnya
diagnosis, inisiasi dini dan durasi pengobatan yang lebih lama.
 Tenevovir
Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa metabolit difosfat yang aktif secara
farmakologis (TFV-DP; analog dari 20-deoxyadenosine-trifosfat) adalah
penghambat potensial dari reverse transcriptase HIV dan tetap aktif terhadap varian
yang resistan terhadap obat termasuk pengamatan hipersensitivitas oleh metionin
untuk mutasi valin pada 184 (M184V) yang tahan terhadap lamivudine dan
emtricitabine. TFV-DP juga memiliki waktu paruh intraseluler yang panjang
yaitu 150 jam dalam mononuklear darah perifer sel. Meskipun sifat-sifat
menguntungkan, TFV pada orang tua tidak pernah bisa menjadi obat yang
diberikan secara oral. TFV adalah dianion di pH fisiologis dan memiliki
permeabilitas membran yang buruk dan bioavailabilitas oral rendah.
  Tenofovir disoproxil fumarate
Prodrodug disoproksil ditemukan secara substansial meningkatkan
permeabilitas sel dan aktivitas anti-HIV in vitro, meningkatkan bioavailabilitas oral
pada hewan dan pemuatan PBMC yang lebih efisien dibandingkan dengan TFV
parenteral. Berdasarkan perbaikan sifatnya, TFV disoproxil diformulasikan sebagai
garam fumarat (TDF) yang diberikan dengan dosis 300 mg .

2. Toksisitas terkait Tenofovir disoproxil fumarat

 Efek pada tulang dan ginjal
Studi prospektif telah menunjukkan kehilangan fungsi ginjal yang lebih besar
dan risiko yang lebih tinggi dari gagal ginjal akut terjadi pada pasien yang
menerima terapi berbasis TDF dibanding regimen non-TDF. TDF menghasilkan
penurunan yang sedikit lebih besar dalam kepadatan mineral tulang di tulang
belakang lumbar. Dalam kelompok besar Veteran yang terinfeksi HIV-1, paparan
TFV secara independen terkait dengan proteinuria, penurunan eGFR lebih cepat,
dan perkembangan dari eGFR <60 ml / menit.
 Mekanisme untuk akumulasi ginjal tenofovir
TFV secara keseluruhan dihilangkan dengan aksi gabungan aktif
sekresi tubular di tubulus proksimal dan penyaringan glomerulus. Sekresi tubular
aktif dimediasi oleh serapan dari transporter anion organik (OAT) 1 dan 3 dan
penembusan oleh multidrug resistensi terkait protein (MRP) 4. Hubungan proses
transportasi penyeimbang pada intraseluler akumulasi TFV dan toksisitas telah
diilustrasikan dengan baik secara eksperimen in vitro yang menunjukkan bahwa
overekspresi OAT1 dan OAT3 meningkatkan sitotoksisitas sementara co-transfeksi
MRP4 menyebabkan inkremental penurunan efek.
3. Mekanisme Kerja
 Studi In vitro
Sebagaimana dirangkum dalam Tabel 1, TAF 1000 dan 10 kali lebih
aktif terhadap HIV secara in vitro dibanding TFV atau TDF, masing-masing.
Mencerminkan pelepasan yang sama metabolit aktif secara farmakologi.
Mekanisme sel pemuatan oleh TAF telah dipelajari secara luas secara in vitro.
Mula-mula terjadi pemuatan sel target HIV oleh TAF. TAF memasuki sel
secara pasif di mana ia mengalami hidrolisis ester oleh lysosomal
carboxypeptidase cathepsin A (CatA). Setelah pelepasan kimia fenol dari
metabolit yang tidak stabil, metabolit intermediet kunci terbentuk dengan
alanin terkonjugasi ke TFV. Alanine dilepaskan baik oleh degradasi enzimatik
atau kimia untuk melepaskan TFV yang kemudian terfosforilasi ke metabolit
aktif farmakologi TFV-DP. TFV secara perlahan dilepaskan dari sel ke plasma
di mana itu dihilangkan dari tubuh.
4. Pembuktian Konsep
 Potensi Anti virus
Sebuah penelitian awal yang dilaporkan oleh Markowitz et al. dosis
TAF sebesar 40 dan 120 mg relatif terhadap TDF setelah 14 hari administrasi
(Markowitz et al., 2014). Dosis TAF ini terbukti secara substansial lebih kuat
daripada dosis yang digunakan secara klinis yaitu 300 mg TDF dengan
perubahan rata-rata RNA HIV sebesar -0,94 log10kopi / mL dalam 300 mg
TDF, -1,57 log10kopi / mL dalam 40 mg TAF, dan -1,71 log10kopi / mL dalam
120 mg TAF.
 Efikasi
Kemanjuran TAF dosis rendah telah dikonfirmasi dalam 4 populasi
 pasien terpisah: pengobatan orang dewasa, pengobatan remaja, pengobatan
yang dialami orang dewasa setelah beralih, dan pengobatan untuk pasien
dengan penurunan nilai ginjal. Misalnya, dalam fase 2 dan 3 studi klinis di
mana 10 mg TAF (dosis TAF bila diberikan dengan pharmacoenhancer yang
menghambat penyerapan usus dan meningkatkan absorpsi TAF oral
sebagaimana dilaporkan oleh Lepist dkk. (Lepist et al., 2012)) menunjukkan
respons virus serupa dengan TDF 300 mg saat dikoformulasi dengan
emtricitabine / elvitegravir / cobicistat (E / C / F / TAF) (Sax et al., 2015,
2014).
5. Kesimpulan
TAF lebih efisien daripada TDF dalam menghantarkan TFV ke target
sel HIV. Yang paling penting adalah TAF mengurangi dampak pada fungsi
ginjal dan mineralisasi tulang secara konsisten ditunjukkan oleh beberapa
parameter selama studi klinis. Studi lebih lanjut juga sedang dilakukan untuk
menilai potensi TAF di lain indikasi di mana terapi berbasis TDF telah
disetujui termasuk profilaksis pra-pajanan dan infeksi virus hepatitis B (HBV).
Sebuah Implan subdermal jangka panjang TAF telah dinilai pada anjing
dan dibahas oleh penulis artikel sebagai modalitas potensial
untuk profilaksis pra-pajanan (Gunawardana et al., 2015). Dalam
konteks terapi HBV, studi nonklinis telah menunjukkan TAF
lebih efektif dalam mengirim TFV-DP ke hati daripada TDF
Kesimpulannya, TAF adalah hal baru yang menjanjikan
agen terapeutik untuk pengobatan HIV seumur hidup yang dipertahankan
dengan potensi tinggi sementara secara signifikan meningkatkan profil
keamanan TDF.