TUGAS BIOFARMASI

“FAKTOR METABOLISME OBAT-OBAT NSAID”

Dosen Pembimbing :

ERNI RUSTIANI, M.Farm., Apt

Disusun Oleh :

1. Galuh Puspa Rini (0661 16 016)

2. Maharani Akif (0661 16 017)
3. Sri Rezky Maharani (0661 16 055)
4. Fitri Nur Anisa (0661 16 057)
5. Eka Fitriyani (0661 16 058)
6. Nafila Khalisha (0661 16 072)
7. Ikhsan Prayoga

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS PAKUAN

BOGOR

2019
 OBAT-OBAT NSAID

1. Ibuprofen
• Induksi Obat
Mekanisme kerja ibuprofen adalah menghambat enzim siklooksigenase 1 dan
2 (COX-1 dan COX-2) sehingga menurunkan pembentukan prekusor prostaglandin.
Metabolisme primer ibuprofen adalah reaksi oksidasi yang melibatkan enzim-enzim
CYP450. Metabolit primer yang ditemukan di dalam urin kebanyakan adalah
karboksi-ibuprofen dan 2-hidroksi ibuprofen, 3-hidroksi ibuprofen, dan sedikit 1-
hidroksi ibuprofen. Metabolit hidroksi dan karboksi tersebut tidak aktif secara
farmakologis. Ibuprofen dimetabolisme sempurna namun terdapat sedikit obat yang
tidak diubah (obat utuh) ditemukan di dalam urin. Terdapat perbedaan rute
metabolisme pada enansiomer yang berbeda. S-ibuprofen secara dominan
dimetabolisme oleh CYPC29 sedangkan R-ibuprofen dengan CYP2C8. Kira-kira 50-
65 % R-ibuprofen diinversikan menjadi S-ibuprofen melalui asil-coA thioester oleh
enzim alfa-metilasil-koenzim rasemase (AMACR) (Mazaleuskaya, Theken, Li, Thorn,
Fitzgerald, et al., 2014).
Metabolisme sekunder ibuprofen melalui glukuronidasi terjadi melalui enzim-
enzim UDP-glucuronosiltransferase (UGT). Ikatan kovalen ibuprofen-glukuronida
dengan protein plasma dapat meningkatkan risiko toksisitas. Konjugasi thiol juga
terjadi meski dalam jumlah sangat kecil yaitu kurang dari 1%. (Mazaleuskaya,
Theken, Li, Thorn, Fitzgerald, et al., 2014)
Ada beberapa bukti bahwa penggunaan obat secara bersamaan yang
menghambat sintesis prostaglandin, termasuk ibuprofen, dapat mengurangi respon
tekanan darah terhadap penghambat enzim pengonversi angiotensin (ACE) (mis.
Kaptopril, enalapril) dan antagonis reseptor angiotensin II.
• Inhibisi Obat
Secara umum kerja ibuprofen sebagai antiinflamasi, analgesik dan antipiretik
adalah dengan cara inhibisi pada jalur produksi prostanoids, seperti prostaglandin E2
(PGE2) dan prostaglandin I2 (PGI2), yang bertanggungjawab dalam mencetuskan
rasa nyeri, inflamasi dan demam. Ibuprofen menghambat aktivitas enzim
siklooksigenase I dan II, sehingga terjadi reduksi pembentukan prekursor
 prostaglandin dan tromboksan. Selanjutnya, akan terjadi penurunan dari sintesis
prostaglandin, oleh enzim sintase prostaglandin. (Bushra R, A.N.)
Secara spesifik, mekanisme kerja ibuprofen sebagai antiinflamasi adalah melalui
modus aksi yang multipel:
- Mencegah akumulasi dan adhesi leukosit seperti neutrofil, polimorfonuklear, dan
monosit makrofag pada jaringan yang mengalami inflamasi
- Menghambat produksi dan aksi leukosit-leukosit yang bersifat inflamogen seperti
leukotrien B4, nitrit oksida, interleukin-1
- Reduksi jalur aferen dan eferen mediasi rasa nyeri. (Rainsford, K.D)
Mekanisme kerja ibuprofen sebagai antipiretik terdiri dari dua aksi, yaitu
mengendalikan produksi leucocyte-derived interleukin-1 dan komponen peptida
lainnya dari pirogen endogen, dan menginhibisi secara langsung produksi pirogen
endogen atau interleukin-1 prostaglandin E2 (PGE2), yang diinduksi oleh
hipotalamus. (Rainsford, K.D)
Pengendalian rasa nyeri oleh ibuprofen melibatkan beberapa mekanisme yang
berbeda, namun berhubungan satu sama lainnya. Kerja ibuprofen menginhibisi
produksi prostaglandin dan nitrit oksida, yang berperan sebagai impuls aferen rasa
nyeri di perifer dan transmisi spino-thalamic. Di samping itu, ibuprofen dapat
menstimulasi produksi zat analgesik anandamide secara endogen, yang
bersifat cannabinoid-like analgesic, dengan cara menginhibisi enzim yang
menghidrolisis zat tersebut menjadi arachidonic acid. (Rainsford, K.D)
• Interaksi Obat
Interaksi ibuprofen dengan obat lain hampir mirip dengan interaksi golongan
obat NSAID lainnya, yaitu interaksi dengan antihipertensi ACEI dan ARB, beta
blocker, diuretik loop, diuretik tiazid (penurunan efek antihipertensi), antibiotik
aminoglikosida, vankomisisn dan kuinolon, antikoagulan dan antiplatelet,
antidepresan, turunan bifosfonat, kortikosteroid, siklosporin, desmporessin, ketorolac,
lithium, methotrexate, probenesid, SSRI, dan treprostinil. Interaksi dengan golongan
NSAID lain dapat menimbulkan peningkatan efek samping/toksik NSAID. Interaksi
yang berisiko tinggi terjadi adalah dengan substrat enzim CYP2C9 lainnya, dengan
efek penurunan metabolisme dari ibuprofen (Lacy, Armstrong, Goldman, and Lance,
2008).
 Efek interaksi ibuprofen dengan makanan yaitu penurunan kadar serum
puncak ibuprofen. Ibuprofen sebisa mungkin tidak diminum bersama dengan alkohol
karena dapat meningkatkan iritasi mukosal lambung.
Interaksi ibuprofen dengan herbal kebanyakan terjadi pada herbal yang
mengandung kumarin dan memiliki aktivitas antikoagulan alfaalfa, anise, billberry.
Interaksi ini dapat meningkatkan efek samping/toksik dari NSAID, di mana
pendarahan dapat terjadi (Lacy, Armstrong, Goldman, and Lance, 2008)

2. Aspirin
• Induksi Obat
Aspirin atau asam asetil salisilat adalah sejenis obat turunan dari salisiilat yang
sering digunakan sebagai analgesik (anti nyeri), antipiretik (penurun panas), dan anti
inflamasi (anti peradangan). Aspirin berbeda dengan derivate asam salisilat lainnya
karena mempunyai gugus asetil. Gugus asetil inilah yang nantinya mampu
menginaktivasi enzim siklooksigenase secara ireversibel. Aspirin bekerja dengan cara
menghambat enzyme siklooksigenase (COX) dan obat tersebut lebih menghambat
COX-1 dibanding COX-2. Aspirin efektif dalam menangani penyakit-penyakit
inflamasi seperti karditis, arthritis, dan demam rematik akut. Obat ini juga diberikan
pada pasien dengan penyakit jantung koroner dan penanganan kronis untuk cerebral
sinovenous thrombosis.
Aspirin bekerja dengan cara menghambat enzyme COX-1, sehingga obat ini
dapat menyebabkan kerusakan epitel pada mukosa lambung, perdarahan dan ulkus.
Aspirin juga dapat menyebabkan nefrotoksik dan hepatotoksik. Perdarahan pada
mukosa lambung muncul disebabkan karena penurunan sintesis faktor koagulasi di
hati dan terjadi penghambatan pada agregasi trombosit. (Abdellatif, 2015)
• Inhibisi Obat
Farmakodinamik aspirin bekerja melalui inhibisi enzim siklooksigenase 1 dan
2 (COX-1 dan COX-2) secara ireversibel, sehingga menurunkan produksi
prostaglandin dan derivatnya, yaitu thromboxan A2. Efek yang diperoleh adalah efek
antipiretik, antiinflamasi, dan antiplatelet. (Michelson,2005)
Penghambatan pada COX-1 dan 2 akan menghambat pembentukan
prostaglandin yang berperan dalam proses inflamasi. Selain daripada itu, akan
menghambat pula produksi thromboxan A2 yang memiliki kemampuan untuk
 menginduksi agregasi platelet. Selain daripada itu, aspirin juga memiliki efek
analgesik melalui jalur sentral, yaitu dengan memengaruhi ambang nyeri di
hipotalamus. Walaupun begitu, mekanisme pasti efek ini masih belum diketahui.
Onset kerja aspirin adalah 5-30 menit, dengan durasi kerja: 4-6 jam. (Brunton LL,
Chabner BA, Knollman BC, 2011)
• Interaksi Obat
Interaksi obat aspirin (asam asetilsalisilat) dapat terjadi dengan berbagai
obat. Namun aspirin juga dipengaruhi oleh konsumsi alkohol, dengan cara
meningkatkan kadar serum asam asetilsalisilat sebanyak 50%. Aspirin dapat
menurunkan efek antihipertensi pada ACE inhibitor seperti captopril, lisinopril,
enalapril. Hal ini diduga karena berkurangnya vasodilatasi renal akibat sintesis
prostaglandin renal yang dihambat. Inhibitor enzim karbonik anhidrase seperti
dichlorphenamide dapat meningkatkan kadar aspirin pada serum. Bila menggunakan
aspirin dosis tinggi, ada risiko toksisitas salisilat. Penggunaan aspirin Bersama vaksin
MMR dan vaksin Varicella berisiko menyebabkan sindrom Reye. Aspirin
menurunkan klirens renal methotrexate sehingga dapat menyebabkan toksisitas.
Pantau ketat efek samping perdarahan akibat penggunaan aspirin bersamaan dengan
obat fibrinolisis, antikoagulan, atau antiplatelet lainnya. (Laidlaw TM, 2017)

3. Asam Mefenamat
• Induksi Obat
Karena asam mefenamat sangat terikat protein, maka secara teoretis dapat
dipindahkan dari tempat pengikatan, atau dapat berpindah dari tempat pengikatan,
obat lain yang terikat protein seperti antikoagulan oral, hidantoin, salisilat,
sulfonamida, dan sulfonilurea. Pasien yang menerima asam mefenamat dengan salah
satu dari obat ini harus diamati untuk efek samping.
Obat yang Mempengaruhi Enzim Mikrosomal Hepatik, navigator. Asam
mefenamat dimetabolisme oleh sitokrom P-450 (CYP) isoenzim 2C9, dan
penggunaan bersamaan dengan obat yang menghambat isoenzim ini dapat
menyebabkan keamanan yang berubah dan kemanjuran asam mefenamat.
Penghambat Enzim Konversi Angiotensin dan Antagonis Reseptor
Angiotensin II, navigator. Ada beberapa bukti bahwa penggunaan NSAIA secara
bersamaan dengan inhibitor angiotensin-converting enzyme (ACE) atau antagonis
 reseptor angiotensin II dapat mengurangi respons tekanan darah ke agen
antihipertensi. (AHFS,2018)
• Inhibisi Obat
Menghambat sintesis prostaglandin dalam jaringan tubuh dengan
menghambat setidaknya 2 isoenzim siklooksigenase, siklooksigenase-1 (COX-1) dan
-2 (COX-2).
Dapat menghambat kemotaksis, dapat mengubah aktivitas limfosit,
menurunkan aktivitas sitokin proinflamasi, dan dapat menghambat agregasi neutrofil.
Efek ini dapat berkontribusi pada aktivitas anti-inflamasinya mungkin juga dihasilkan
dari kerja menghambat biosintesis dari mukopolisakarida. Efek antipiretik diduga
akibat hambatan sintesa prostaglandin di CNS.
Farmakokinetik
Waktu paruh: 2 jam. Onset: Cepat. Waktu Plasma Puncak: 2-4 jam (dosis 1 g);
tercapai pada hari kedua pemberian (dosis 1 g, 4x setiap hari). Konsentrasi Plasma
Puncak: 10 mcg / mL (dosis 1 g); 20 mcg / mL (dosis 1 g, 4x setiap hari). Batas
Protein: Luas. Metabolisme: Oksidasi / konjugasi hati. Metabolit: 3'-hidroksimetil dan
metabolit asam 3'-karboksil dan konjugat asam glukuronatnya. Enzim terhambat:
Cyclooxygenase. Ekskresi: urin 66% (dosis tunggal); tinja 20-25%. (Medscape,2019)
• Interaksi Obat
Jika dikonsumsi bersamaan dengan obat-obatan lain, asam mefenamat bisa
menimbulkan reaksi yang berbahaya atau mengurangi efek obat tersebut. Berikut
adalah beberapa obat-obatan yang sebaiknya dihindari saat menggunakan asam
mefenamat:
1. Obat pengatur tekanan darah, seperti ACE inhibitor, obat golongan angiotensin
receptor blockers (ARBs), dan beta-blockers.
2. Obat diuretik, yaitu obat untuk mempercepat pembentukan dan pengeluaran
urine.Obat antiinflamasi nonsteroid lainnya, seperti aspirin, ibuprofen, dan naproxen.
3. Obat antikogulan dan pengencer darah, seperti warfarin dan obat-obatan golongan
selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).
4. Obat antasida yang mengandung magnesium hidroksida. (Medscape,2019)
4. Naproxen
• Induksi Obat
Dari hasil metabolisme asam arakhidonat yang dihambat, prostasiklin memegang
peranan penting dalam patofisiologi terjadinya gangguan kardiovaskular akibat
OAINS. Berkurangnya kadar prostasiklin dan prostaglandin E2 yang bersifat
vasodilator dan meningkatnya kadar tromboksan yang bersifat vasokonstriktor pada
penggunaan OAINS yang non-selektif seperti ibuprofen dan naproxen akan
menyebabkan terjadinya trombosis, destabilisasi plak ateroma, dan aterogenesis.
Enzim siklooksigenase-2 dikatahui sebagai sumber utama yang membantu produksi
prostasiklin, yang memiliki efek kardioprotektif pada cedera reperfusi pada kondisi
iskemia. (Marisco,2017)
• Inhibisi Obat
Menghambat sintesis prostaglandin dalam jaringan tubuh dengan
menghambat setidaknya 2 isoenzim cyclooxygenase (COX), COX-1 dan COX-2. Dan
Dapat menghambat kemotaksis, mengubah aktivitas limfosit, menurunkan aktivitas
sitokin proinflamasi, dan menghambat agregasi neutrofil, efek ini dapat berkontribusi
pada aktivitas anti-inflamasi (Medscape,2019)
• Interaksi Obat
Interaksi obat naproxen
1. Meningkatkan risiko terjadinya tukak lambung, jika digunakan dengan aspirin.
2. Meningkatkan efek toksik dari obat methotrexate.
3. Meningkatkan risiko perdarahan saluran pencernaan, jika digunakan dengan
warfarin.
4. Meningkatkan risiko hipotensi, jika digunakan dengan obat-obatan darah tinggi
golongan ACE inhibitor atau angiotensin II receptor blocker (ARB).
5. Menurunkan efek obat diuretik, seperti furosemide atau thiazide.
6. Meningkatkan konsentrasi lithium dalam darah.
7. Mengganggu penyerapan naproxen bila digunakan bersama dengan obat maag
antasida, cholestyramine, dan sukralfat.
8. Menganggu efek obat antihipertensi golongan beta-blocker, seperti propranolol.
(MIMS,2017)
5. Diklofenak
• Induksi Obat
Diklofenak mengalami biotransformasi hidroksilasi oleh sitokrom P-450 1A2.
Adanya induksi enzim biotransformasi tersebut menyebabkan proses biotransformasi
diklofenak menjadi metabolitnya yang bersifat tak aktif secara farmokologis
dipercepat sehingga bentuk diklofenak utuhnya yang aktif secara farmakologis
sebagai antiinflamasi turun. Penurunan jumlah diklofenak utuh ini akan menurunkan
daya antiinflamasi diklofenak. Dalam proses induksi enzim biotransformasi suatu obat
diperlukan waktu yang cukup (biasanya dalam hitungan hari atau minggu) karena
berkaitan dengan proses sintesis suatu enzim yang berfungsi dalam biotransformasi
obat. Sintesis enzim ini seperti halnya sintesis protein melibatkan banyak tahap reaksi
yang membutuhkan waktu yang cukup lama. (Gibson,1986)
• Inhibisi Obat
Inhibisi diklofenak Menghambat siklooksigenase (COX) -1 dan COX-2,
sehingga menghambat sintesis prostaglandin. Dapat juga menghambat agregasi /
aktivasi neutrofil, menghambat kemotaksis, menurunkan kadar sitokin proinflamasi,
dan mengubah aktivitas limfosit. (Medscape,2019)
• Interaksi Obat
Interaksi obat diklofenak di antaranya berupa peningkatan risiko efek
samping diklofenak, serta penurunan konsentrasi diklofenak atau obat lain
-Peningkatan Risiko Efek Samping Diklofenak Penggunaan diklofenak bersamaan
dengan obat-obat berikut ini menyebabkan interaksi berupa peningkatan risiko ulkus
peptikum dan perdarahan gastrointestinal: Aspirin, Alkohol Kortikosteroid,
misalnya prednison Warfarin.
 Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), seperti fluoxetine atau
paroxetine. Penggunaan diklofenak bersama dengan antifungal seperti miconazole
atau ketoconazole juga dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi diklofenak
sehingga meningkatkan risiko efek samping.
-Penurunan Konsentrasi Obat Lain Obat seperti rifampicin dapat menurunkan kadar
natrium diklofenak dalam darah apabila dikonsumsi secara bersamaan. Penggunaan
diklofenak juga dilaporkan menurunkan hingga menghilangkan efek antihipertensi
dari obat antihipertensi golongan diuretik seperti furosemide atau
thiazide, angiotensin converting enzyme inhibitors seperti captopril, angiotensin
receptor blocker seperti candesartan atau losartan. (de Jong JCF, van den Berg PB,
Tobi H, et al,2003)
 DAFTAR PUSTAKA

Abdellatif, K.R.A., Abdelall, E.K.A., Fadaly, W.A.A., Kamel, G.M., Synthesis,

cyclooxygenase inhibiton, anti-inflamatory evaluation and ulcerogenic
liability of new 1,3,5-triarylpyrazoline and 1,5-diarylpyrazole derivates as
selective COX-2 inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2015)
AHFS® Drug Information.1959-2018, Selected Revisions August 13, 2018. American
Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite
900, Bethesda, MD 20814.
Anonim . 2017. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi, Edisi 17, 2017/2018. Jakarta:
Penerbit Asli (MIMS Pharmacy Guide)
Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011
Bushra R, A.N., An Overview of Clinical Pharmacology of Ibuprofen. OMJ, 2018.
25(3): p. 155-161.
de Jong JCF, van den Berg PB, Tobi H, et al., Combined use of SSRIs and NSAIDs
increases the risk of gastrointestinal adverse effects. British Journal of Clinical
Pharmacology, 2003. 55(6): p. 591-595.
Gibson. G.G. dan Skett, P. 1986. Pengantar Metabolisme Obat, diterjemahkan oleh Iis
Aisyah B., cetakan I. UI Press, Jakarta.
Lacy, C.F., Armstrong, L.L., Goldman, M.P., and Lance, L.L., 2008, Drug Information
Handbook, 17th Edition, Lexi-Comp, USA, pp.804-806.
Laidlaw TM, Israel E. Aspirin-exacerbated respiratory disease. 2017
Marsico F, Paolillo S, Filardi PP. NSAIDs and cardiovascular risk. J Cardiovasc Med.
2017; 18(1):40-3.
Mazaleuskaya, Theken, Li, Thorn, Fitzgerald, et al., 2014, PharmGKB Summary :
Ibuprofen Pathways, Pharmacogenetics and Genomics, 2014.
Medcsape, 2019, Medcsape eMedicine, online.
MICHELSON AD, CATTANEO M, EIKELBOOM JW, GURBEL P, KOTTKE-
MARCHANT K, KUNICKI TJ, et al. Aspirin resistance: position paper of the
Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost. 2005
Rainsford, K.D., Ibuprofen: Pharmacology, Therapeutics and Side Effects. 2012,
Springer: London.