I.

Latar belakang

Late onset sepsis (LOS), didefinisikan sebagai sepsis setelah usia 48 jam,

menyebabkan mortalitas dan morbiditas yang signifikan pada bayi dengan berat

lahir sangat rendah. Insiden LOS bervariasi antara unit neonatal dari 11% hingga

27% untuk bayi dengan berat lahir sangat rendah (VLBW). Morbiditas dan

mortalitas episode sepsis yang didapat di rumah sakit tinggi, dengan morbiditas

yang mencakup durasi ventilasi mekanis yang lebih lama dan tinggal di rumah sakit,

dan keterlambatan dalam pembuatan makanan. Studi juga melibatkan infeksi

neonatal sebagai salah satu faktor risiko untuk hasil neurologis yang merugikan.

Faktor risiko LOS termasuk imaturitas, kateter intravaskular, ventilasi mekanik,

dan nutrisi parenteral yang berkepanjangan (PN). Penting untuk dicatat bahwa

beberapa penelitian telah menyarankan bahwa PN adalah salah satu faktor risiko

paling signifikan untuk sepsis pada bayi baru lahir dengan VLBW, meskipun bukti

secara praktis retrospektif dan belum mampu menjelaskan ketidakmatangan

analisis. Selain itu, masih belum pasti apakah PN merupakan penyebab sepsis atau

hanya terkait dengan adanya kateter vena in situ.

Strategi yang dilaporkan yang memiliki dampak paling signifikan dalam

mengurangi kejadian LOS telah melibatkan paket-paket yang berfokus pada

berbagai kombinasi cuci tangan, praktik pengendalian infeksi, dan manajemen lini

tengah intravena. Telah dilaporkan bahwa beberapa intervensi individu secara

signifikan mempengaruhi LOS, Aly et al. Namun, penurunan LOS ditemukan

1
setelah pengenalan sistem pengobatan tertutup dibandingkan dengan kelompok

kontrol historis.

Sedikit perhatian telah diberikan pada studi tentang efek metode administrasi

PN. Dalam studi kohort historis, Maas et al. menunjukkan penurunan yang

signifikan dalam kejadian bakteremia terkait kateter pada bayi baru lahir setelah

pengenalan protokol perawatan kateter baru. Protokol ini memaksimalkan tindakan

pencegahan aseptik dan didukung oleh program pendidikan berkelanjutan. Uji coba

terkontrol secara acak yang menyelidiki penggunaan antibiotik profilaksis untuk

mengurangi risiko sepsis terkait dengan NP telah dilakukan, tetapi tidak ada uji

coba terkontrol secara acak yang menyelidiki berbagai metode manajemen lini PN

yang ditemukan.

Praktik yang biasa kami lakukan adalah memberikan PN melalui berbagai

penggunaan garis intravaskular dengan seorang perawat yang bertukar tas, jarum

suntik dan tabung PN menggunakan teknik yang bersih dan tanpa kontak. Audit

retrospektif dari kasus dan kontrol di NICU kami menunjukkan bahwa mayoritas

episode LOS pada bayi baru lahir dengan VLBW terjadi dalam 28 hari pertama

kehidupan dan setelah penyesuaian untuk berat lahir, PN adalah faktor yang terkait

dengan risiko lebih tinggi

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai apakah serangkaian tindakan

manajemen lini yang difokuskan pada pengurangan risiko kontaminasi garis PN

akan mengurangi kejadian LOS pada bayi dengan VLBW. Hipotesisnya adalah

2
bahwa intervensi penelitian, yang terdiri dari teknik steril yang ketat untuk

perubahan garis dan untuk meminimalkan pemberian obat atau cairan lain melalui

jalur PN, akan mengurangi kontaminasi kateter dan dengan meminimalkan celah

akan mengurangi kejadian LOS dibandingkan dengan teknik standar secara rutin,

digunakan di Unit Perawatan Intensif Neonatal (NICU). Hipotesis sekunder adalah

bahwa intervensi akan menghasilkan peningkatan dalam hasil pembangunan.

II. Metode

Uji coba terkontrol prospektif acak ini termasuk neonatus yang dikelola di

NICU di Mothers Hospital Mater (MMH), Brisbane. Persetujuan Etika diperoleh

dari Komite Etika Penelitian MMH dan Komite Etika Penelitian Manusia dari

Universitas Newcastle. Uji coba telah terdaftar di Jaringan Antar-disiplin Disiplin

Perinatal Maternal Australasia (IMPACT) (Nomor Registrasi Percobaan: PT0363)

dan dengan Registry Uji Coba Klinis Selandia Baru (ANZCTR) (Nomor Registrasi

Percobaan: ACTRN12617000455369 [registrasi retrospektif]). Informed consent

tertulis diperoleh dari orang tua sebelum pendaftaran dalam penelitian.

Dua teknik manajemen lini PN digunakan, ditunjuk: intervensi standar dan

teknik studi. Bayi yang memenuhi syarat diacak untuk setiap teknik, menggunakan

program pengacakan berbasis web (Randomization.com:

http://www.randomization.com). Urutan pengacakan dan ukuran blok disamarkan

dalam blok 10 bertingkat berdasarkan berat lahir (500-999 g dan 1000-1499 g).

3
Tugas disegel dalam amplop buram berurutan nomor yang disiapkan o leh anggota

staf administrasi yang tidak berpartisipasi dalam penelitian ini.

Bayi baru lahir dengan berat lahir <1500 g memenuhi syarat jika mereka

bertahan setidaknya selama 48 jam, dan tim klinis merasa bahwa mereka

membutuhkan PN. Bayi dikeluarkan jika mereka tidak diharapkan untuk selamat

dari pengacakan, memiliki anomali bawaan yang signifikan (termasuk bayi yang

membutuhkan pembedahan neonatal dalam 28 hari pertama) atau sepsis onset dini

(darah positif atau kultur CSF dalam <48 jam hidup). Setelah keputusan dibuat

untuk memulai PN pada bayi yang memenuhi syarat dan setelah mendapatkan izin

orang tua, bayi secara acak ditugaskan ke salah satu dari dua metode manajemen

lini PN yang digunakan dalam penelitian ini. Ini dijelaskan pada Tabel 1 dan lebih

rinci dalam file tambahan 1. Sisa perawatan dilakukan sesuai dengan rutinitas

NICU atau sesuai dengan kriteria staf medis.

a. Primary outcome

Hasil utama adalah penampilan LOS dalam 28 hari pertama kehidupan. Sepsis

definitif sebelumnya didefinisikan untuk tujuan penelitian sebagai adanya darah

positif atau kultur cairan serebrospinal untuk bakteri atau ragi patogen bersama

dengan dua hal berikut: tanda-tanda fisik infeksi (segala ketidakstabilan tekanan

darah, kelesuan) , ketidakstabilan suhu, pucat, peningkatan apnea dan intoleransi

glukosa); skor sepsis darah tinggi (≥ 4) dari seluruh jumlah darah; Protein C-reaktif

(CRP) > 10 mg / L (nilai laboratorium normal ≤10 mg / L) atau trombositopenia

4
onset baru. Kemungkinan sepsis didefinisikan sebagai kultur darah positif plus satu

saja dari: skor sepsis hematologis yang tinggi tanpa adanya tanda-tanda fisik,

trombositopenia onset baru atau pengukuran CRP yang tinggi, atau tanda-tanda

fisik dari sepsis dan pemeriksaan laboratorium normal. Untuk keperluan analisis,

episode kemungkinan sepsis dan sepsis definitif digabungkan. Kultur darah

dikumpulkan dengan tusukan vena dan tidak diperoleh dari kateter intravaskular

dan in situ.

Tabel 1

Metode manajemen lini nutrisi parenteral (PN) yang digunakan dalam

penelitian ini

Teknik standart Bundel Studi Intervensi

Perubahan garis nutrisi parenteral (PN)
Garis nutrisi parenteral (PN) diubah
dilakukan oleh satu perawat
oleh dua perawat, yang melakukan
menggunakan teknik steril tanpa scrub bedah dan memakai masker, gaun
sentuhan dan tanpa masker, scrub bedah,
dan sarung tangan untuk menghindari
atau gaun dan sarung tangan pelanggaran sterilitas.
Jalur PN digunakan sesuai kebutuhan Garis PN tidak digunakan untuk infus
untuk infus lain yang kompatibel, seperti
lain, kecuali cairan infus disiapkan dan
obat penenang diubah menggunakan teknik intervensi
penelitian.
Jalur PN digunakan untuk bolus obat Jalur PN hanya digunakan untuk
termasuk antibiotik pengobatan lain dalam keadaan darurat
atau jika tidak ada rute lain yang dapat
digunakan secara wajar

b. Secondary outcome

5
 Kematian, penyakit paru-paru kronis (kebutuhan oksigen> 36 minggu

kehamilan), retinopati prematur, durasi nutrisi parenteral, durasi ventilasi mekanik

dan dukungan pernapasan, administrasi kortikosteroid postnatal, lama rawat inap

dan hasil perkembangan neurologis 12 bulan.

Data selain yang diperlukan untuk klasifikasi sepsis dikumpulkan secara

prospektif. Ini termasuk data demografi bersama dengan unsur-unsur yang

diperlukan untuk memenuhi syarat Risiko Klinis untuk Indeks Bayi (CRIB) dan

Skor Fisiologi Neonatal Akut (SNAP). Variabel neonatal yang dikumpulkan

termasuk durasi NP, data untuk memverifikasi episode sepsis, serta mortalitas dan

morbiditas neonatal lanjut.

Setelah keluar dari rumah sakit, bayi yang masih hidup dievaluasi di Unit

Pertumbuhan dan Pengembangan, MMH pada 12 bulan dikoreksi untuk

prematuritas. Seorang psikolog yang tidak mengetahui penugasan kelompok studi

bayi dan riwayat sepsis melakukan skala perkembangan mental Griffiths (rata-rata

hasil umum [GQ], rata-rata 100, standar deviasi 12. Untuk bayi yang memiliki GQ

<50, skor 50 ditugaskan secara sewenang-wenang.

III. Estimasi ukuran sampel

Dalam MMH antara tahun 1998 dan 1999, kejadian LOS adalah 30%. Unit

neonatal tersier menggunakan strategi manajemen PN mirip dengan teknik studi

antara 1990 dan 2002 melaporkan bahwa kejadian LOS berkisar dari 3,1% hingga

13,2% untuk bayi <1500 g. Berdasarkan insiden LOS 30%, ukuran sampel 250 (125

6
per kelompok) dihitung untuk menunjukkan penurunan klinis yang signifikan

dalam insiden LOS dari 30% menjadi 15% dengan kesalahan Tipe I dan II masing-

masing 5% dan 20%.

IV. Analisis statistik

Data demografis dibandingkan dengan data kategorikal yang dianalisis dengan

analisis chi-square atau uji Fisher. Data kontinyu dianalisis menggunakan uji t

Student jika terdistribusi secara normal dan uji Mann Whitney untuk data yang

didistribusikan secara nonparametrik. Analisis subkelompok dilakukan untuk

episode LOS pada anak-anak <1000 g berat lahir dan untuk episode LOS yang

dimulai saat menerima PN. Perhitungan statistik dilakukan menggunakan Stata

versi 8.0.

V. Hasil

Antara Mei 2001 dan Juli 2003, kelayakan 444 anak dengan berat lahir 500-

1499 gram dievaluasi (Gbr. 1). Dari 332 yang dianggap memenuhi syarat, 252 anak

terdaftar dalam penelitian ini. Dari jumlah tersebut, kemudian ditentukan bahwa

tiga tidak memenuhi kriteria kelayakan dan dikeluarkan pasca-hoc. Secara total,

249 anak secara acak dianalisis; 126 bayi dalam kelompok intervensi penelitian dan

123 pada kelompok teknik standar (Gbr. 1). Kelompok-kelompok itu serupa

sehubungan dengan berat lahir dan kehamilan dan karakteristik demografi lainnya

(Tabel 2). Empat bayi dalam kelompok intervensi penelitian ditarik dari pengobatan

penelitian karena prosedur berdasarkan protokol untuk mempertahankan akses

7
intravena yang dipisahkan dari obat dianggap terlalu membebani, tetapi

dimasukkan dalam analisis intention-to-treat.

Tabel 2

Karakteristik demografis dari paket intervensi studi dan kelompok

perawatan standar

Intervensi standar Teknik standar

n = 126 n = 123
Birth weight (g) – 1024 [805, 1224] 1020 [795, 1210]
median [IQ range]
Infants <1000 g 61 60
Gestation (weeks) – 27.7 (2.4) 28.0 (2.2)
mean (SD)
PROM 28 (22.2) 19 (15.5)
Antenatal steroids 114 (90.4) 114 (92.7)
Preterm labour 61 (48.4) 52 (42.3)
Vaginal delivery 27 (21.4) 20 (16.3)
Outborn 9 (7.1) 5 (4.1)
Surfactant 88 (69.8) 72 (58.5)
SNAP - median [IQ 15 [0, 32] 14 [0, 30]
range]
CRIB score – median [IQ 2 [1, 6] 2 [1, 5]
range]
Male gender 67 (53.6) 65 (53.3)
Apgar score at 5 min – 8 [8,9] 8 [8,9]
median [IQ range]
Data presented as number n (%), median [interquartile range] or mean (standard
deviation) PROM prolonged rupture of membranes, SNAP Score of Neonatal Acute
Physiology, CRIB Clinical Risk index for Babies
Tujuh puluh dua bayi memiliki kultur darah positif dengan LOS definitif,

sedangkan tiga memiliki kemungkinan sepsis. Seorang bayi dengan meningitis dari

Serratia marcescens memiliki kultur darah negatif. Oleh karena itu, untuk analisis,

76 bayi (31%) memiliki EOD dengan sepsis dalam 28 hari pertama. Stafilokokus

koagulase-negatif menyebabkan 69% episode LOS selama periode penelitian,

8
sedangkan 17% disebabkan oleh basil gram negatif. Tidak ada perbedaan dalam

distribusi organisme antara intervensi penelitian dan kelompok perawatan standar

dalam penelitian (p = 0,83).

a. Primary outcome

Empat puluh bayi (31,8%) dalam kelompok intervensi penelitian dan 36

(29,3%) pada kelompok standar memiliki setidaknya satu episode LOS dalam 28

hari pertama (Tabel 3). Ini sesuai dengan insiden 15,8 dan 14,2 episode sepsis per

1000 hari pasien masing-masing.Dalam analisis subkelompok untuk bayi dengan

berat lahir <1000 g, 45,9% mengacak paket penelitian dan 38,3% yang menerima

teknik standar mengalami episode LOS.

Tabel 3

Hasil sepsis pada kelompok intervensi penelitian dan kelompok teknik standar

Study intervention Standard P value

bundle technique
n = 126 n = 123

Sepsis in 1st 28 days 40 (31.8) 36 (29.3) 0.77

Sepsis in 1st 28 days if 28 (45.9) 23 (38.3) 0.43
birth weight < 1000 g
Sepsis in 1st 28 days 33 (26.2) 31 (25.2) 0.97
whilst on parenteral
nutrition
Data presented as number n (%)

Tingkat kejadian masing-masing adalah 23,6 per 1000 hari pasien dan 18,9

per 1000 hari pasien. Sebagian besar episode LOS (80%) terjadi ketika bayi

9
menerima PN dan sesuai dengan tingkat dalam intervensi dan kelompok studi

standar masing-masing 23,1 dan 23,4 per 1000 hari pasien.

Hasil sekunder dilaporkan pada Tabel 4, tanpa perbedaan statistik antara

kelompok. Dalam tindak lanjut 12 bulan dikoreksi untuk prematuritas, 95 (82%)

dari 116 orang yang selamat dalam kelompok intervensi studi hadir bersama dengan

95 (83%) dari 115 dalam kelompok teknik standar. GQ rata-rata pada kelompok

intervensi penelitian adalah 94,8 (SD, 13,2) dibandingkan dengan 94,4 (SD, 15,3)

pada kelompok teknik standar (p = 0,85).

VI. Diskusi

Himpunan strategi manajemen dari jalur PN yang digunakan dalam penelitian

ini, yang memasukkan langkah-langkah yang melibatkan teknik aseptik yang ketat

untuk menghindari kontaminasi selama perubahan jalur bersama dengan

pengurangan pelanggaran garis, tidak dikaitkan dengan pengurangan kejadian LOS

dibandingkan dengan manajemen lini PN standar. Analisis subkelompok yang

ditentukan sebelumnya, meskipun mereka memiliki beberapa keterbatasan

sehubungan dengan berkurangnya daya, tidak menunjukkan manfaat untuk

intervensi studi sementara bayi menerima NP atau mereka yang memiliki berat lahir

<1000 g. Selain itu, tidak ada manfaat dalam hal hasil perkembangan yang lebih

baik pada usia 12 bulan. Namun, dengan kondisi bahwa empat bayi memiliki

intervensi penelitian berhenti karena ditafsirkan oleh dokter sebagai terlalu

10
memberatkan bagi pasien ini, tidak ada efek samping yang dikaitkan dengan teknik

intervensi.

Tabel 4

Hasil sekunder untuk data intervensi penelitian dan kelompok perawatan standar

Study intervention Standard P

bundle technique
n = 126 n = 123
Died 10 (7.9) 8 (6.5) 0.81
Chronic lung disease 40 (31.8) 31 (25.4) 0.27
Postnatal corticosteroids 6 (4.8) 3 (2.4) 0.50
ROP > stage 2 13 (10.3) 5 (4.1) 0.085
Laser treatment for ROP 7 (5.6) 6 (4.9) 1.0
Duration of PN (days) 9.9 [5.7, 16.6] 9.0 [5.8, 14.3] 0.38
Duration of ventilation 3 [0, 8.6] 2.0 [0, 7.2] 0.15
(days)
Duration of respiratory 73.5 [55, 92] 69 [51, 85] 0.15
support (days)
Length of hospital stay 73.5 [55, 92] 69 [51, 85] 0.15
(days)
Data disajikan sebagai angka n (%), median [interkuartil] retinopati prematuritas
ROP, nutrisi parenteral PN

Hasil penelitian kami tidak terduga dan alasannya. Karena kurangnya

efektivitas intervensi penelitian, itu belum jelas. Ada kemungkinan bahwa

kesadaran di antara staf NICU bahwa pengelolaan jalur PN dapat memengaruhi

risiko LOS dapat meningkatkan ketekunan sehubungan dengan pengelolaan semua

11
lini PN, yang akan memengaruhi insiden LOS di kelompok kontrol. Beberapa

penelitian telah mengimplikasikan PN sebagai faktor risiko utama untuk LOS.

Penelitian ini mengkonfirmasi bahwa sebagian besar episode LOS pada bayi

prematur yang membutuhkan PN bersamaan sementara saat bayi menerima PN.

Ada kemungkinan bahwa hubungan PN dengan LOS tidak menyebabkan dan

bahwa kebutuhan untuk PN adalah penanda kerentanan untuk bayi yang rapuh ini.

Ini mungkin karena bayi yang menerima NP cenderung memiliki prosedur yang

lebih invasif, seperti menempatkan kateter intravaskular dan mengambil sampel

darah.

Ada bukti kuat bahwa kontaminasi pusat kateter merupakan mekanisme penting

untuk masuknya bakteri patogen ke dalam aliran darah, yang dapat terjadi selama

perubahan dalam jalur PN atau selama injeksi obat. Oleh karena itu, teknik yang

digunakan untuk mendisinfeksi pusat kateter mungkin lebih penting daripada

tindakan pengendalian infeksi, seperti gaun steril dan sarung tangan untuk

mencegah kontaminasi pusat. Dalam penelitian kami, baik dalam intervensi

penelitian dan dalam kelompok teknik standar, pusat kateter didesinfeksi dengan

kapas dengan alkohol isopropil 70%.

Telah ditunjukkan bahwa emulsi lipid intravena, yang merupakan bagian

penting dari PN, mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Oleh karena itu, PN dapat

mengerahkan risiko tambahan LOS pada bayi prematur melalui efeknya pada

sistem kekebalan bayi prematur yang belum matang. Oleh karena itu, efek dari

perubahan teknik manajemen lini dapat dibatasi. Keterbatasan penggunaan PN dan

12
lamanya penggunaannya bisa lebih penting dan, pada kenyataannya, telah

disarankan bahwa PN dihentikan dan garis panjang dihilangkan ketika 120

ml/kg/bb hari nutrisi enteral tercapai.

Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa penggunaan paket tindakan yang

berfokus pada berbagai aspek kebersihan tangan, tindakan pengendalian infeksi,

dan manajemen lini tengah intravaskular telah menghasilkan pengurangan kejadian

LOS di neonatus. Sebuah studi multicenter baru-baru ini juga menunjukkan bahwa

dengan serangkaian langkah-langkah peningkatan kualitas ada penurunan lebih dari

50% dalam tingkat infeksi di unit perawatan intensif neonatal. Sayangnya,

perbandingan dengan penelitian ini tidak mungkin, karena Bowen et al. tingkat

infeksi dilaporkan untuk total populasi mereka, sementara tingkat infeksi kami

hanya terkait dengan bayi dalam penelitian yang menerima PN. Bukti dari

penelitian sebelumnya terbatas dalam hal tingkat infeksi dibandingkan dengan

kohort historis, tetapi hasilnya konsisten dan telah menyebabkan rekomendasi

untuk pencegahan infeksi di NICU. Kemungkinan ada banyak sumber infeksi pada

bayi prematur. Efek menguntungkan dari intervensi dapat disembunyikan oleh

reservoir infeksi lainnya. Rangkaian tindakan kami dirancang untuk mengurangi

kontaminasi hub kateter saluran PN selama perubahan saluran. Namun, terlepas

dari upaya terbaik, garis-garis tersebut dapat terkontaminasi oleh kerusakan kulit

atau penyemaian hematogen.

Ada sedikit bukti bahwa intervensi dalam penelitian ini berbahaya, meskipun

teknik intervensi dalam penelitian ini ditinggalkan pada empat bayi (3,2%) karena

13
kesulitan dalam memasukkan jalur intravena perifer (IVP) untuk obat atau infus.

intravena Namun, penggunaan PIV untuk injeksi obat-obatan di samping jalur

intravena untuk infus PN berhasil dicapai pada kebanyakan bayi.

Telah ditunjukkan bahwa bayi prematur dengan infeksi selama periode neonatal

lebih cenderung mengalami kemunduran perkembangan neurologis, termasuk

perkembangan kognitif, daripada bayi yang tidak terinfeksi. Dalam penelitian ini,

karena tidak ada perbedaan dalam ED antara kelompok penelitian, tidak

mengherankan bahwa tidak ada perbedaan dalam hasil perkembangan antara kedua

kelompok bayi. Namun, evaluasi perkembangan terjadi pada usia 1 tahun, tanpa

ada kesempatan untuk evaluasi di usia yang lebih tua. Jika evaluasi perkembangan

selanjutnya dilakukan, ada kemungkinan bahwa perbedaan dalam perkembangan

kognitif menjadi jelas.

Keterbatasan penelitian mencakup fakta bahwa penelitian ini dilakukan lebih

dari satu dekade yang lalu, di mana selama itu telah terjadi sejumlah perubahan

dalam praktik di banyak unit neonatal yang dapat mengurangi tingkat LOS. Ini

termasuk penggunaan probiotik dan laju peningkatan yang lebih cepat dalam

pemberian makanan enteral yang menghasilkan periode PN yang lebih pendek.

Namun, mengingat bahwa kelompok intervensi fokus pada perubahan dalam jalur

PN, dianggap bahwa studi ini memberikan informasi penting yang relevan dengan

administrasi saat ini. Salah satu kesulitan dalam mendiagnosis infeksi neonatal

adalah bahwa itu adalah praktik yang umum untuk mengambil darah dari vena

perifer untuk kultur dan bukan dari kateter sentral. Oleh karena itu, adalah mungkin

14
bahwa tingkat sepsis diremehkan atau terlalu tinggi, karena kontaminasi dengan

organisme kulit, terutama stafilokokus koagulase-negatif, adalah mungkin.

Diagnosis infeksi dalam penelitian kami sangat ketat dan membutuhkan bukti

tambahan sepsis, termasuk tanda-tanda fisik dan hasil laboratorium abnormal. Oleh

karena itu, dianggap bahwa tingkat infeksi yang didokumentasikan dalam

penelitian ini cenderung akurat.

VII. Kesimpulan

Namun, penelitian ini memiliki banyak poin kuat, seperti membutakan

penilaian hasil, analisis intention-to-treat, ukuran sampel yang relatif besar, dan

tingkat rendah Alcock et al. BMC Pediatrics (2017) 17:98 Halaman 5 dari 7 desersi.

Kriteria untuk ukuran hasil primer (episode LOS) dan hasil lainnya telah ditentukan

sebelumnya. Meskipun penelitian ini dilakukan secara acak, ada beberapa

kelemahan kecil. Tiga anak ditarik dari penelitian setelah pengacakan. Ini karena

rekrutmen yang salah dari dua bayi <500 g berat lahir dan satu> 1500 g, yang tidak

memenuhi syarat untuk dimasukkan. Inklusi sukarela dari ketiga bayi ini bukan

kesalahan sistematis dan pengecualian setelah pengacakan dianggap tepat.

15