1141 2367 1 SM PDF
1141 2367 1 SM PDF
REVIEW ARTIKEL Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. II, No.1, April 2005, 1 - 11
PENDEKATAN FARMAKOGENOMIK
DALAM PENGEMBANGAN OBAT BARU
Maksum Radji
Departemen Farmasi FMIPA-UI, Universitas Indonesia, Depok.
ABSTRACT
The human population is heterogeneous and consists of populations of immense
ethnic diversity. There are considerable allelic differences between human popula-
tions as well as individuals within each ethnic group as a result of molecular hetero-
geneity of the genome. This, in turn, is responsible for differential allelic expression
of genes endowing them with polymorphic characters. The molecular diversity within
genes is responsible amongst others, of disease resistance or susceptibility or for that
matter drug response. Pharmacogenomics is the key to the understanding of differ-
ential drug response in different patients in relation to genetic constitution. The
revelation of such information at the molecular level would assist the pharmaceuti-
cal industry to address a therapy directed to each individual. The objective of this
article is to understand the nuances of the genetic repertoire and correlate it with
disease gene identification, genes that have been or can be used as drug targets,
identify candidate genes for drug development and recent trends in drug discovery.
salah satu basa DNA, delesi ataupun tentang hubungan antara respon obat
rearrangement DNA dalam salah satu dengan heterogenisitas genom ma-
lokus kromosomnya. Ekspresi dari nusia agar dapat digunakan dalam
allele tertentu tergantung dari struk- mengidentifikasi target kerja obat
tur dan sekuen regulatornya se- secara molekuler sehingga dapat me-
hingga kadang kala epksresinya ningkatkan penemuan dan pengem-
sangat tinggi sedangkan yang lainnya bangan obat serta terapi berdasarkan
mungkin mengalami represi. Berda- pendekatan genetik.
sarkan asumsi bahwa sedemikian
besarnya variasi ekspresi dan variasi
yang terdapat dalam genom setiap HETEROGENISITAS GENOM
individu maka bisa diperkirakan MANUSIA
betapa besarnya diversitas allele yang DNA atau genom merupakan
terjadi dalam populasi manusia. materi genetik yang amat penting
Keterlibatan gen dan protein di dalam sistem biologis termasuk pada
dalam perjalanan penyakit dan res- manusia. Informasi genetik yang
pon tubuh terhadap obat telah lama disandi oleh DNA ini diturunkan
menjadi perhatian para praktisi baik dari setiap generasi ke generasi beri-
dalam bidang kedokteran maupun kutnya mengalami proses mutasi dan
dalam bidang farmasi. Farmako- seleksi (Sander,C., 2000). Proyek
genomik merupakan salah satu pemetaan genom manusia telah ber-
bidang ilmu yang diyakini dapat hasil dilakukan. Dalam laporannya
menjelaskan bahwa adanya per- The International Human Genome Se-
bedaan respon dari setiap individu quencing Consortium memperkirakan
terhadap obat yang diberikan sangat bahwa dari 3 milyar pasang basa
erat kaitannya dengan perbedaan genom manusia, terdapat sekitar
genetik dari masing-masing individu 30.000 – 35.000 gen fungsional yang
tersebut. Semakin banyak informasi menyandi sintesis berbagai jenis pro-
yang diketahui tentang peranan tein (Lander E.S. et al. 2001, Venter,
genetik dalam respon obat khusus- J.C. et al. 2001). Tingginya frekuensi
nya pada tingkat molekuler akan mutasi dan seleksi dari genom ter-
membantu para peneliti dalam sebut menyebabkan meningkatnya
pengembangan obat. Untuk itu di- variasi genetik pada populasi ma-
butuhkan suatu perangkat yang nusia.
mampu mengidentifikasi suatu marker Varian DNA pertama yang di-
tertentu yang dapat memperkirakan identifikasi adalah berdasarkan
terjadinya respon negatif atau respon perbedaan panjang fragmen DNA
positif dalam pengembangan obat yang terpotong oleh enzim endo-
yang didasarkan pada pendekatan nuklease restriksi disebut dengan re-
teknologi genom tersebut. striction fragment length polymorphisms
Dalam artikel ini akan diuraikan (RFLPs), yang kemudian disusul
tor gen ataupun pada sekuen regula- tukan cara yang dipilih untuk inter-
tor. Ekspansi dari trinukleotida vensi penyakit tersebut dengan obat
berulang (trinucleotide repeat) dike- yang akan dikembangkannya.
tahui merupakan modulator penting Saat ini terdapat dua cara yang
dalam ekspresi gen, disamping digunakan untuk penemuan bahan
dinukleotida berulang ataupun simple obat baru. Yang pertama adalah skri-
tandom repeats (STRs). Penyakit frag- ning secara acak. Cara ini biasanya
ile X syndrome, merupakan salah satu lamban dan memerlukan proses yang
contoh sindroma yang disebabkan panjang. Akan tetapi teknologinya
oleh terjadinya mutasi dari CCG tri- saat ini telah berkembang, dan dila-
nukleotida berulang pada gen FMR1. kukan secara otomatis menggunakan
Beberapa jenis kelainan neurologik teknologi combinatorial chemistry dan
seperti myotonic distrophy, spinobulbar high throughput screening (HTS). Yang
muscular atrophy, Huntington’s disease kedua adalah dengan menggunakan
dan spinocerebellar atrophy, diketahui perdekatan struktur molekul obat
disebabkan oleh adanya AGC tri- disesuaikan dengan struktur target.
nucleotide repeat. Variasi mutasi Struktur target merupakan suatu pro-
dalam suatu gen dapat menyebabkan tein baik berupa reseptor atau enzim
beberapa kelainan. Berbagai jenis ataupun DNA yang dapat ditentukan
penyakit diketahui berhubungan dan dapat diidentifikasi meng-
dengan terjadinya berbagai mutasi gunakan perangkat bioinformatik
DNA. Saat ini diperkirakan sekitar atau aktivitas farmakologiknya. Jika
1500 jenis penyakit yang berkaitan struktur dari target telah diketahui
dengan kelainan genetik. (Peltonen, misalnya ditentukan dengan cara X-
L. and McKusick, V.A. 2001). ray crystallography atau spektroskopi
NMR, maka akan dapat ditentukan
molekul obat yang dapat secara tepat
STRATEGI PENEMUAN OBAT masuk ke dalam binding sites dari tar-
Berbagai bidang ilmu berperan get, sehingga kita mampu melakukan
penting dalam pengembangan dan simulasi untuk membuktikan adanya
penemuan obat antara lain ilmu interaksi antara obat dengan target-
kimia, farmasetika, farmakologi, nya. Suatu perangkat lunak untuk
mikrobiologi, biokimia, dan tekno- melakukan simulasi interaksi obat
logi farmasi. Disamping itu peranan dengan targetnya ini telah banyak
biologi molekuler dalam pengem- dikembangkan diantaranya adalah
bangan obat baru diyakini tidak saja Tripos SYBYL program, MSI’s Cerius
mampu mempercepat penemuan dan Insight II molecular modeling soft-
obat, akan tetapi juga mampu men- ware (Doughty,S. 2000).
jelaskan proses-proses perkembang- Suatu target obat yang baik
an penyakit pada tingkat molekuler adalah target yang dapat atau mampu
dan genetik, sehingga dapat diten- menyeleksi beberapa calon molekul
obat yang secara aktif dapat berin- pada suatu penyakit tertentu. Misal-
teraksi dengan target sehingga dapat nya microarry yang menggunakan
digunakan sebagai obat yang efektif. sekitar 100 gen yang berperan dalam
Beberapa langkah yang ditempuh proses inflamasi digunakan untuk
untuk pengembangan obat adalah : menguji jaringan rematoid. Hasil
analisis menunjukkan bahwa gen
1. Identifikasi target yang menyandi interleukin 6 dan
Target yang harus didentifikasi beberapa matrix metallo proteinases
adalah suatu daerah tertentu didalam memegang peranan penting dalam
genom yang erat hubungannya inflamasi rematoid. Dalam berbagai
dengan manifestasi dan predisposisi percobaan teknik microarrays ini akan
penyakit. Salah satu contoh target terus memberikan kontribusi yang
yang telah diidentifikasi adalah di- penting dalam pemahaman kita ter-
temukannya apolipoprotein E4 sebagai dapat respon tubuh pada pengobatan
faktor penting dalam penyakit (Lennon,G.L. 2000).
Alzheimer.
3. Validasi target
2. Karakterisasi target Tahapan ini adalah untuk me-
Karakterisasi target adalah suatu nentukan atau pemilihan obat atau
cara untuk mengidentifikasi adanya golongan obat yang akan digunakan
varian-varian dari gen yang terpilih. untuk pengobatan jenis penyakit
Cara modern yang digunakan dalam tertentu.
pengembangan obat adalah dengan
high throughput screening (HTS) dari 4. Sifat farmakogenetik dari molekul
sejumlah besar bahan kimia yang Enzim spesifik atau reseptor
diproduksi menggunakan teknologi yang berhubungan dengan meta-
combinatorial chemistry. Dalam hal ini bolisme obat dapat dijadikan target.
sangatlah penting jika kita mampu Fungsi dan peranan dari gen target
menemukan varian-varian gen yang dan kerentanan varian gen dalam
mempengaruhi struktur asam amino mekanisme seluler yang tepat adalah
dan fungsi protein yang diekspresi. hal yang sangat penting (Roses,A.D.
Sebagai contoh adalah reseptor 2000). Dalam perancangan sebuah
dipomin D5 manusia. Dalam bebe- obat, industri farmasi dihadapkan
rapa penelitian terbukti bahwa kepada sejumlah besar sel target
substitusi dari asparagin dengan obat. Genom manusia diperkirakan
asam aspartat dapat meningkatkan mengandung 35.000 jenis gen
afinitas reseptor terhadap dopamin. (Lander, E.S. et al. 2001; Lawrence,
Belakangan ini teknik DNA micro- R.2001), dan diperkirakan terdapat
arrays juga digunakan untuk mem- kira-kira 3 juta single nucleotide poly-
pelajari informasi bagaimana bebe- morphisms (SNPs) di dalam genom
rapa gen diregulasi secara abnormal manusia yang erat kaitannya dengan