REFERAT

LATENT MEMBRANE PROTEIN – 1

Dibimbing Oleh
dr. Jenny, Sp. THT – KL, FICS

Disusun Oleh
Priesca Pricilia Nathasya
406181050

KEPANITERAAN KLINIK ILMU THT - KL

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH CIBINONG
PERIODE 31 DESEMBER 2018 – 3 FEBRUARI 2019
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TARUMANAGARA
Jakarta
 LEMBAR PENGESAHAN

Nama : Priesca Pricilia Nathasya

Nim : 406181050

Fakultas : Kedokteran Umum

Universitas : Tarumanagara

Bidang Pendidikan : Program Pendidikan Profesi Dokter

Periode Kepaniteraan Klinik : 31 Desember 2018 – 3 Februari 2019

Judul : Latent Membrane Protein – 1

Pembimbing : dr. Jenny, Sp. THT – KL, FICS

Telah di periksa dan di sahkan : Januari 2019

Mengetahui,

Ketua SMF THT - KL, Pembimbing,

dr. Dadang Chandra, Sp. THT - KL dr. Jenny, Sp. THT – KL, FICS

2
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Tuhan atas kasih karunia dan rahmat-Nya kepada
penulis sehingga referat ini dapat selesai dengan baik dan tepat pada waktunya
Referat ini disusun dalam rangka memenuhi tugas Kepaniteraan llmu THT – KL
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara di Rumah Sakit Umum Daerah
Cibinong periode 31 Desember 2018 – 3 Februari 2019.

Dalam penulisan referat ini penulis telah mendapat banyak bantuan, bimbingan dan
kerjasama dari berbagai pihak maka pada kesempatan ini penulis
ingin menyampaikan banyak terima kasih kepada:
1. dr. Jenny, Sp. THT – KL, FICS selaku pembimbing dalam penulisan
referat.
2. dr. Dadang Chandra, Sp. THT – KL selaku kepala KSM THT – KL.
3. Seluruh dokter, perawat dan pihak pihak yang terlibat dalam
proses penyusunan referat ini.
4. Rekan-rekan anggota kepaniteraan klinik dari FK UNTAR yang turut
terlibat.

Penulis menyadari bahwa referat yang disusun ini juga tidak luput dari kekurangan
karena kemampuan dan pengalaman penulis yang terbatas. Semoga makalah ini
bemanfaat bagi para pembaca.

Cibinong, Januari 2019

Penulis
Priesca Pricilia Nathasya
406181050

3
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI

BAB 1. PENDAHULUAN
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
BAB 3. KESIMPULAN

DAFTAR PUSTAKA

4
 BAB I
PENDAHULUAN

Virus Epstein Barr (EBV) adalah virus tumor manusia pertama yang

diidentifikasi dan berhubungan dengan 200.000 penyakit kanker yang diderita oleh

manusia. Analisis genetik yang dilakukan oleh para peneliti mengungkapkan bahwa

hanya lima onkoprotein EBV dan virus miRNAs yang diperlukan untuk

mengkonversi sel B primer menjadi garis sel limfoblastoid (lymphoblastoid cell

lines / LCL). Dari lima onkoprotein EBV dan virus miRNAs tersebut, hanya latent

membrane protein – 1 (LMP-1) yang dapat mengubah fibroblast hewan pengerat

dan cukup untuk menyebabkan limfoproliferatif sel B pada tikus.1

LMP-1 sangat diekspresikan dalam limfoma dan kanker terkait penekanan

kekebalan termasuk penyakit limfoproliferatif pasca transplantasi, limfoma

Hodgkin dan karsinoma nasofaring.1,2 Sinyal LMP-1 berasal dari komponen lipid

yang berfungsi untuk menginduksi proliferasi, kelangsungan hidup, migrasi dan

jalur penghindaran imun.1

5
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Epstein Barr Virus

Epstein Barr Virus (EBV) adalah virus herpes yang terkait dengan

perkembangan tumor limfoid dan epitel. EBV telah berevolusi untuk

mengeksploitasi proses pengembangan sel B untuk bertahan sebagai infeksi tanpa

gejala. Selain itu, EBV juga dapat berkontribusi pada onkogenesis. Hal ini

dibuktikan dengan seringnya EBV terdeteksi pada tumor tertentu seperti limfoma

sel B pasca transplantasi, penyakit Hodgkin dan karsinoma nasofaring. Infeksi EBV

adalah infeksi seumur hidup dan selama infeksi tersebut dalam masa kronis, EBV

berada dalam limfosit B memori. Virus tersebut mengekspresikan sejumlah

transkrip laten yang terbatas dengan reaktivasi secara sporadis dan dapat menular

dari air liur.5,8

EBV memiliki kemampuan unik yaitu EBV dapat mengubah sel B yang

dapat beristirahat secara in vitro menjadi garis sel limfoblastoid yang tumbuh secara

permanen.1,2 Efek ini terkait dengan ekspresi terbatas gen EBV sehingga hanya

sebagian yang diekspresikan dalam tumor yang terinfeksi virus dan dalam garis sel

limfoblastoid yang disebut protein virus laten. Ekspresi yang lengkap dari delapan

gen laten yang terdiri dari enam antigen nuklir yaitu EBNA (Epstein Barr Nuclear

Antigens) dan dua protein membran yaitu LMP-1 (Latent Membrane Protein – 1)

dan LMP-2 (Latent Membrane Protein – 2) hanya diekspresikan dalam tumor sel

B pasca trasnplantasi. Pada penyakit Hodgkin dan karsinoma nasofaring hanya me-

ekspresikan EBNA-1, LMP-1 dan LMP-2. Kunci kemampuan EBV untuk dapat

6
mengganggu sel – sel B memori adalah ekspresi dari LMP-1 dan LMP-2 yang

menyediakan sinyal – sinyal penting untuk bertahan hidup.2

2.2 Latent Membrane Protein – 1

Latent Membrane Protein 1 (LMP-1) diekspresikan oleh virus Epstein Barr.

LMP-1 diekspresikan di beberapa keganasan di manusia termasuk karsinoma

nasofaring, limfoma Hodgkin dan limfoma yang berhubungan dengan

imunosupresi.1,3 LMP-1 adalah protein membran integral yang merupakan bagian

dari reseptor tumor necrosis factor (TNF) yang diaktifkan secara konstitutif.2

Secara fungsional, LMP-1 meniru sinyal CD40 untuk mengaktivasi beberapa jalur

pertumbuhan terutama NF-B dan sebagian dapat menggantikan CD40 in vivo yang

memberikan respons pertumbuhan dan diferensiasi dalam sel B.1,2 Selain

mengaktivasi NF-B, LMP-1 juga mengaktivasi jalur protein kinase yang

diaktifkan oleh mitogen. Meskipun demikian, efek – efek ini tidak mampu

menjelaskan sifat onkogenik yang mendalam dari LMP-1.2

LMP-1 adalah protein transformasi utama EBV sebagai onkogen klasik

dalam uji transformasi fibroblas tikus. Selain itu, LMP-1 juga merupakan hal yang

penting untuk transformasi sel B yang diinduksi EBV secara in vitro. LMP-1

memiliki efek pleiotropik ketika diekspresikan dalam sel yang dapat

mengakibatkan induksi molekul adhesi pada permukaan sel dan aktivasi antigen,

dapat meregulasi protein anti apoptotik (Bcl-2, A20) dan menstimulasi produksi

sitokin (interleukin-6 dan interleukin-8).2,8,10

Protein LMP-1 adalah protein membran integral 63 kDa dan dapat dibagi

menjadi tiga domain, yaitu :2

7
 a. Ekor sitoplasma NH2-terminal yang mengikat dan mengorientasikan

protein LMP-1 ke membran plasma.

b. Enam putaran transmembran hidrofobik yang terlibat dalam self

aggregation dan oligomerisasi (asam amino 24 – 186)

c. Bagian sitoplasma COOH-terminal yang panjang

(asam amino 187 – 386) yang memiliki sebagian besar aktivitas

persinyalan molekul.

Dua domain fungsional berbeda yang disebut sebagai daerah aktivasi

terminal COOH 1 dan 2 (CTAR 1 dan CTAR 2) memiliki kemampuan untuk

mengaktifkan jalur transkripsi NF-B.2

Ekspresi LMP-1 dalam karsinoma nasofaring dikaitkan dengan peningkatan

penyebaran metastasis. Selain itu, efek LMP-1 juga tercermin dalam

kemampuannya untuk menginduksi peningkatan motilitas sel dan pertumbuhan

invasif ketika diekspresikan dalam sel epitel in vitro. Jalur yang dapat menyebabkan

LMP-1 memiliki kemampuan tersebut, dimediasi oleh phosphatidylinositol 3-

kinase (PI3K) yang melalui pembentukan fosfolipid spesifik dapat mengaktifkan

beragam proses seluler termasuk pertumbuhan sel, motilitas, adhesi dan

kelangsungan hidup.2

2.3 Peran LMP-1 dalam Karsinoma Nasofaring

Infeksi EBV pada karsinoma nasofaring sering dianggap bahwa muncul

pada awal sel tumor, namun, periode yang panjang dari serokonversi menuju

timbulnya karsinoma nasofaring mengungkapkan bahwa adanya mutasi gen

cenderung terjadi bersamaan.8 Bukti yang mendukung hal tersebut adalah adanya

8
mutasi termasuk hilangnya p16 yang mendorong sel epitel primer tetap hidup untuk

melengkapi infeksi EBV.5,8 Selain itu, ekspresi berlebih dari Cyclin D1, telomerase

dan BMI-1 yang termasuk dalam keluarga protein polycomb, mendukung sel epitel

primer nasofaring untuk tetap hidup yang pada infeksi in vitro dapat dipilih untuk

pertumbuhan laten.5

Dibandingkan dengan tingkat ekspresi LMP1 yang tinggi dalam sel B,

tingkat ekspresi LMP1 lebih rendah dan sangat bervariasi, dari tingkat yang dapat

diabaikan hingga tingkat yang dapat terdeteksi dalam infeksi epitel. Penelitian yang

dilakukan terkait tingkat ekspresi LMP1 dalam infeksi epitel mendapatkan bahwa

kadar LMP1 yang rendah dalam sel epitel sudah cukup untuk meningkatkan sifat

onkogenik. Oleh karena itu, kadar LMP1 yang rendah pada karsinoma nasofaring

cenderung mencerminkan ko-evolusi dengan sel inang menyebabkan LMP1 dapat

dipilih untuk masuk dalam tiga kriteria yaitu mempunyai sifat onkogenik,

penghindaran kekebalan tubuh dan sifat patogenesis EBV.5

Sebuah penelitian yang meneliti mengenai keanekaragaman urutan LMP1

mengidentifikasi bahwa C-terminus secara molekuler membedakan setidaknya 7

varian LMP1 yang dilambangkan sebagai alur LMP1 yaitu B95-8, China1, China2,

Med+, Med-, Alaskan, North Carolina). Beberapa alur LMP1 dapat terdeteksi dari

limfosit darah di perifer, namun, hanya satu alur LMP1 yang dapat ditemukan pada

karsinoma nasofaring. Alur yang dapat terdeteksi tersebut adalah China1 yang

dapat ditemukan pada karsinoma nasofaring endemik maupun non-endemik,

dengan frekuensi deteksi hingga mencapai 80% pada karsinoma nasofaring

endemik.3 Sampai sekarang, sudah ada 33 genom yang dapat dilihat pada tabel 1.

9
Genom EBV yang terdapat pada tabel 1 berasal dari pasien yang menderita

karsinoma nasofaring dengan cara:5,9

a. Biopsi yaitu GD2, M81, D3201.2, HKNPC1-9, HN1-18

b. Garis sel karsinoma nasofaring yaitu C666-1

c. Air liur yaitu GD1

Tabel 1. Genom Epstein-Barr Virus diurutkan dari spesimen pasien karsinoma

nasofaring5

LMP1 melengkapi faktor transkripsi seluler untuk memicu ekspresi protein

litik. Selain itu, LMP1 juga diperlukan untuk menginduksi gen litik dari EBV dan

menginduksi produksi virus progeny dalam epitel karsinoma nasofaring.

Peningkatan level ekspresi LMP1 selama reaktivasi litik EBV penting dalam

reaktivasi EBV yang diinduksi oleh diferensiasi pada epitel bertingkat di daerah

oral.

LMP1 tidak diketahui memiliki aktivitas enzimatik intrinsik. Oleh karena

itu, mekanisme LMP1 dijelaskan melalui interaksi protein-protein dan aktivasi jalur

pensinyalan seluler. Studi interaksi protein-protein awalnya menggunakan ragi-

dua-hibrida dan fraksinasi biokimia mengungkapkan bahwa sinyal LMP1 dari

10
mikrodomain lipid raft dan merekrut reseptor TNF yaitu TRAF 2/3/5/6 dan molekul

TRADD. Meskipun LMP1 terletak dalam sitoplasma dan membran plasma, salah

satu cara LMP1 dapat memengaruhi proses nuclear adalah dengan memgaktifkan

protein seluler yang berpindah ke nukleus. Salah satu proses nuclear yang

termodulasi oleh LMP1 adalah aktivasi faktor transkripsi NF-B dan STAT3.

EGFR nuclear yang diinduksi oleh LMP1 bersama dengan STAT3 mengikat

promotor Cyclin D1. Cyclin D1 diekspresikan secara berlebihan pada karsinoma

nasofaring dan menginduksi pertumbuhan sel epitel yang terinfeksi EBV. LMP1

yang diekspresikan bersama LMP2A memodulasi protein pensinyalan yang dapat

merusak DNA. Selanjutnya, ekspresi LMP1 merusak tempat pemeriksaan G2-M

dalam sel epitel, yang dengan adanya kerusakan DNA yang tidak diperbaiki dapat

mengakibatkan ketidakstabilan genom.5,6

Selain proses biologis di dalam sel, LMP1 dapat menyebabkan efek

ekstraseluler melalui pengantaran extracellular vesicles (EVs) yang dimodulasi

oleh LMP1 dan dengan memodulasi interaksi sel-sel dan interaksi sel-matriks

ekstraseluler. Lalu lintas LMP1 dikemas ke dalam EV kecil yang disebut eksosom.5

Perkembangan karinoma nasofaring dimulai dari jalur upregulation yang

mendukung proliferasi sel yaitu jalur Akt, protein kinase yang teraktivasi oleh

mitogen (JNK, ERK), jalur Wnt dan persinyalan EGFR. Peningkatan faktor

transkripsi seperti NF-B dan -catenin dapat membuat proliferasi sel melalui

disregulasi siklus sel (ditandai dengan ekspresi high c-myc, cyclin D1 dan cyclin E)

dan inhibisi dari supresor tumor (p16, p27 dan wild type p53). Kemampuan adesi

sel juga terganggu karena level E-cadherin yang rendah dan ekspresi MMPs yang

11
tinggi.8 Dibawah ini adalah gambar hubungan antara LMP - 1 dengan tumorigenesis

karsinoma nasofaring8.

Gambar 1. Overview keterlibatan mekanisme molekular di perkembangan

karsinoma nasofaring8

12
 BAB III

KESIMPULAN

Virus Epstein Barr (EBV) adalah virus tumor manusia pertama yang

diidentifikasi dan berhubungan dengan 200.000 penyakit kanker yang diderita oleh

manusia. Analisis genetik yang dilakukan oleh para peneliti mengungkapkan bahwa

hanya lima onkoprotein EBV dan virus miRNAs yang diperlukan untuk

mengkonversi sel B primer menjadi garis sel limfoblastoid (lymphoblastoid cell

lines / LCL), namun hanya latent membrane protein – 1 (LMP-1) yang dapat

mengubah fibroblast hewan pengerat dan cukup untuk menyebabkan

limfoproliferatif sel B pada tikus. LMP-1 sangat diekspresikan dalam limfoma dan

kanker terkait penekanan kekebalan termasuk penyakit limfoproliferatif pasca

transplantasi, limfoma Hodgkin dan karsinoma nasofaring.

EBV berada dalam limfosit B memori. Virus tersebut mengekspresikan

sejumlah transkrip laten yang terbatas dengan reaktivasi secara sporadis dan dapat

menular dari air liur. Protein LMP-1 adalah protein membran integral 63 kDa dan

dapat dibagi menjadi tiga domain, yaitu ekor sitoplasma NH2-terminal, enam

putaran transmembran hidrofobik, dan bagian sitoplasma COOH-terminal yang

panjang (asam amino 187 – 386). Dua domain fungsional berbeda yang disebut

sebagai daerah aktivasi terminal COOH 1 dan 2 (CTAR 1 dan CTAR 2) memiliki

kemampuan untuk mengaktifkan jalur transkripsi NF-B. Ekspresi LMP-1 dalam

karsinoma nasofaring dikaitkan dengan peningkatan penyebaran metastasis. Jalur

yang dapat menyebabkan LMP-1 memiliki kemampuan tersebut, dimediasi oleh

phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) yang melalui pembentukan fosfolipid spesifik

13
dapat mengaktifkan beragam proses seluler termasuk pertumbuhan sel, motilitas,

adhesi dan kelangsungan hidup.

Penelitian yang dilakukan terkait tingkat ekspresi LMP1 dalam infeksi

epitel mendapatkan bahwa kadar LMP1 yang rendah dalam sel epitel sudah cukup

untuk meningkatkan sifat onkogenik. Oleh karena itu, kadar LMP1 yang rendah

pada karsinoma nasofaring cenderung mencerminkan ko-evolusi dengan sel inang

menyebabkan LMP1 dapat dipilih untuk masuk dalam tiga kriteria yaitu

mempunyai sifat onkogenik, penghindaran kekebalan tubuh dan sifat patogenesis

EBV. Sebuah penelitian yang meneliti mengenai keanekaragaman urutan LMP1

mengidentifikasi bahwa C-terminus secara molekuler membedakan setidaknya 7

varian LMP1 yang dilambangkan sebagai alur LMP1 yaitu B95-8, China1, China2,

Med+, Med-, Alaskan, North Carolina). Hanya satu alur LMP1 yang dapat

ditemukan pada karsinoma nasofaring. Alur yang dapat terdeteksi tersebut adalah

China1 yang dapat ditemukan pada karsinoma nasofaring endemik maupun non-

endemik, dengan frekuensi deteksi hingga mencapai 80% pada karsinoma

nasofaring endemik.

Sampai sekarang, sudah ada 33 genom LMP1 yang didapatkan dari pasien

dengan karsinoma nasofaring. Salah satu proses nuclear yang termodulasi oleh

LMP1 adalah aktivasi faktor transkripsi NF-B dan STAT3. Selain proses biologis

di dalam sel, LMP1 dapat menyebabkan efek ekstraseluler melalui pengantaran

extracellular vesicles (EVs) yang dimodulasi oleh LMP1 dan dengan memodulasi

interaksi sel-sel dan interaksi sel-matriks ekstraseluler.

14
 DAFTAR PUSTAKA

1. Wang LW, Jiang S, Gewurz BE. Epstein-Barr virus LMP1 mediated

oncogenicity. [Internet]. 2017 [cited 2019 January 18]. Available from:

https://jvi.asm.org/content/jvi/early/2017/08/17/JVI.01718-16.full.pdf

2. Dawson CW, Tramountanis G, Eliopoulos AG, Young LS. Epstein-Barr

virus latent membrane protein 1 (LMP1) activates the

phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt pathway to promote cell survival and

induce actin filamen remodeling. [Internet]. 2003 [cited 2019 January

18]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446712

3. Yang L, Liu L, Xu Z, Liao W, Feng D, Dong X, et al. EBV-LMP1

targeted DNAzyme enhances radiosensitivity by inhibiting tumor

angiogenesis via the JNKs/HIF-1 pathway in nasopharyngeal

carcinoma. [Internet]. 2015 [cited 2019 January 27]. Available from:

https://www.researchgate.net/publication/272839930_EBV-

LMP1_targeted_DNAzyme_enhances_radiosensitivity_by_inhibiting_

tumor_angiogenesis_via_the_JNKsHIF

1_pathway_in_nasopharyngeal_carcinoma

4. Su-xia L, Yong-sheng Z, Han-liang L, Bi-ling Z, Zhi L, Ying-jie L.

Effects of EBV encoded LMP1 on differentiation of nasopharyngeal

carcinoma cells. [Internet]. 2003 [cited 2019 January 27]. Available

from: https://link.springer.com/article/10.1007/BF02974888

5. Shair KHY, Reddy A, Cooper VS. New insights from elucidating the

role of LMP1 in nasopharyngeal carcinoma. [Internet]. 2018 [cited 2019

15
 January 19]. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29561768

6. Young LS, Dawson CW. Epstein-Barr virus and nasopharyngeal

carcinoma. [Internet]. 2014 [cited 2019 January 19]. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4308653/

7. Niedobitek G. Epstein-Barr virus infection in the pathogenesis of

nasopharyngeal carcinoma. [Internet]. 2016 [cited 2019 January 27].

Available from: https://mp.bmj.com/content/53/5/248

8. Chou J, Lin YC, Kim J, You L, Xu Z, He B, et al. Nasopharyngeal

carcinoma-review of the molecular mechanisms of tumorigenesis.

[Internet]. 2008 [cited 2019 January 27]. Available from:

https://www.sbccp.org.br/arquivos/HN_07-

2008_nasophariyngeal_carcinoma.pdf

9. Sudiono J, Hassan I. DNA Epstein-Barr virus (EBV) sebagai biomarker

diagnosis karsinoma nasofaring. 2013 [cited 2019 January 27].

Available from: https://e-

journal.unair.ac.id/MKG/article/download/774/547

10. Borthakur P, Kataki K, Keppen C, Khamo V, Medhi S, Deka M.

Expression of epstein barr virus encoded EBNA1 and LMP1

oncoproteins in nasopharyngeal carcinomas from northeast india. 2016

[cited 2019 January 27]. Available from:

https://pdfs.semanticscholar.org/68b2/a59924fd326a117abf6f7eb1944

8ac436b72.pdf

16