A.

Definisi Penyakit Leukemia

Leukemia adalah penyakit akibat terjadinya proliferasi sel leukosit yang
abnormal dan ganas serta sering disertai adanya leukosit dalam jumlah yang berlebihan
dari sel pembuat darah yang bersifat sistemik dan biasanya berakhir fatal.
Leukemia umumnya muncul pada diri seseorang sejak dimasa kecilnya.
Sumsum tulang tanpa diketahui dengan jelas penyebabnya telah memproduksi sel darah
putih yang berkembang tidak normal atau abnormal. Dalam keadaan normal, sel darah
putih memproduksi ulang bila tubuh memerlukannya atau sel darah putih, berfungsi
sebagai pertahanan tubuh, akan terus membelah dalam suatu kontrol yang teratur.
Tubuh manusia akan memberikan tanda/signal secara teratur kapankah sel darah
diharapkan berproduksi kembali.
Pada penderita leukemia, sumsum tulang memproduksi sel darah putih yang
tidak normal yang disebut sel leukemia. Sel leukemia yang terdapat dalam sumsum
tulang akan terus membelah dan semakin mendesak sel normal, sehingga produksi sel
darah normal akan mengalami penurunan, sel darah putih tidak merespon kepada
tanda/signal yang diberikan. Akhirnya produksi yang berlebihan tidak terkontrol
(abnormal) akan keluar dari sumsum tulang dan dapat ditemukan di dalam darah perifer
atau darah tepi. Jumlah sel darah putih yang abnormal ini bila berlebihan dapat
mengganggu fungsi normal sel lainnya.
B. Klasifikasi
Klasifikasi utama leukemia adalah dengan membaginya menjadi empat tipe
yaitu leukemia akut dan kronik yang masing-masing dibagi lagi menjadi limfoid dan
myeloid.

Tabel 1 Klasifikasi Leukemia

Akut Kronik
Limfoid Acute Lymphoblastic Leukemia Chronic Lymphocytic Leukemia
Myeloid Acute Myelogenous Leukemia Chronic Myelogenous Leukemia

a. Leukemia Akut
Leukemia akut biasanya bersifat agresif, dimana proses keganasan terjadi di
hemopoietic stem cell atau sel progenitor awal. Perubahan genetika diduga berperan
pada sistem biokimia yang menyebabkan peningkatan laju proliferasi, mengurangi
apoptosis dan menghalangi proses diferensiasi selular. Jika tidak ditangani,
penyakit ini bersifat fatal namun lebih mudah untuk diobati dari pada leukemia
kronik. Selanjutnya, leukemia akut dikelompokkan menjadi acute myelogenous
leukemia dan acute lymphoblastic leukemia berdasarkan jenis sel blast yang
ditemukan
1. Acute Myelogenous Leukemia
Acute myelogenous leukemia (AML) atau leukemia myeloid akut
adalah penyakit keganasan bone marrow dimana sel-sel prekursor
hemopoietik terperangkap di fase awal perkembangannya. Kebanyakan
subtipe dari AML dibedakan dari kelainan darah lainnya berdasarkan
jumlah blast yang berada di bone marrow, yaitu sebanyak lebih dari 20%.
Patofisiologi yang mendasari AML adalah kegagalan maturasi sel-sel
bone marrow di fase awal perkembangan. Mekanismenya masih diteliti,
namun pada beberapa kasus, hal ini melibatkan aktivasi gen-gen abnormal
melalui translokasi kromosom dan kelainan genetik lainnya.
Gejala klinis yang muncul pada pasien AML berakibat dari kegagalan
bone marrow dan atau akibat infiltrasi sel-sel leukemik pada berbagai organ.
Durasi perjalanan penyakit bervariasi. Beberapa pasien, khususnya anak-
anak mengalami gejala akut selama beberapa hari hingga 1-2 minggu.
Pasien lain mengalami durasi penyakit yang lebih panjang hingga berbulan-
bulan.
Anemia, neutropenia dan trombositopenia muncul akibat kegagalan
bone marrow mempertahankan fungsinya. Gejala anemia yang paling sering
adalah fatigue. Penurunan kadar neutrofil menyebabkan pasien rentan
terkena infeksi. Perdarahan gusi dan ekimosis merupakan manifestasi akibat
trombositopenia. Jika perdarahan terjadi di paru-paru, saluran cerna dan
sistem saraf pusat, hal ini sangat membahayakan jiwa pasien (Seiter, 2012).
Limpa, hati, gusi dan kulit adalah tempat-tempat yang sering disinggahi
akibat infiltrasi sel-sel leukemik. Pasien dapat mengalami splenomegali,
gingivitis dan gejala lainnya (Seiter, 2012).
Selain pemeriksaan fisik, pemeriksaan yang harus dilakukan antara lain
adalah pemeriksaan darah, pemeriksaan bone marrow, yang merupakan tes
diagnostik defenitif, analisis kelainan genetik dan pencitraan.
Pada pemeriksaan hasil aspirasi bone marrow, dapat dihitung jumlah sel
blast. Menurut FAB, AML adalah ketika terdapat lebih dari 30% sel blast di
bone marrow. Menurut klasifikasi terbaru WHO, AML sudah tegak jika
terdapat lebih dari 20% sel blast di bone marrow.
 Tabel 2 Klasifikasi Acute Myelogenous Leukemia

Klasifikasi AML menurut FAB adalah sebagai berikut :

M0 Undifferentiated leukemia
M1 Myeloblastic without differentiation
M2 Myeloblastic with differentiation
M3 Promyelocytic
M4 Myelomonocytic; M4eo – Myelomonocytic with eosinophilia
M5 Monoblastic leukemia; M5a – Monoblastic without differentiation
M6 Erytroleukemia
M7 Megakaryoblastic leukemia

2. Acute Lymphoblastic Leukemia

Leukemia Limfoblastik akut adalah penyakit keganasan klonal bone marrow
dimana prekursor awal limfoid berproliferasi dan menggantikan kedudukan sel-
sel hemopoietik di marrow (Seiter, 2012).
Hal ini akibat ekspresi gen abnormal, paling sering akibat translokasi
kromosom. Karena limfoblast menggantikan posisi komponen-komponen
marrow normal, terjadi peningkatan signifikan terhadap produksi sel-sel darah
normal. Selain di marrow, sel-sel ini juga berproliferasi di hati, limpa dan nodus
limfe.
Gejala klinis ALL tersering adalah demam tanpa adanya bukti terjadinya
infeksi. Namun, setiap demam yang terjadi pada pasien ALL tetap harus diduga
sebagai infeksi hingga ada bukti yang menyangkalnya, karena kegagalan
mengobati infeksi secara cepat dan tepat dapat berakibat fatal. Infeksi merupakan
penyebab kematian tersering pada pasien ALL (Seiter, 2012).
Pada pemeriksaan bone marrow, menurut FAB, harus ditemui setidaknya 30%
sel limfoblast atau ditemukannya 20% sel limfoblast di darah dan atau di bone
marrow (WHO, 2002) untuk menegakkan diagnosis ALL.
 Tabel 3 Klasifikasi ALL

Klasifikasi ALL menurut FAB adalah sebagai berikut :

L1 Small cells with homogenous chromatin,
regular nuclear shape, small or absent
nucleolus, and scanty cytoplasm; subtype
represents 25-30% of adult cases
L2 Large and heterogenous cells, heterogenous
chromatin, irregular nuclear shape and
nucleolus often large; subtype represents
70% of cases
L3 Large and homogenous cells with multiple
nucleoli, moderate deep blue cytoplasm and
cytoplasmic vacuolization that often overlies
the nucleus (most prominent feature);
subtype represents 1-2% of adult cases

Sistem pengklasifikasian WHO, mengelompokkan subtipe L1 dan L2 ALL

sebagai precursor B lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma atau
precursor T lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma tergantung asal
Universitas Sumatera Utara selnya. Subtipe L3 ALL dikelompokkan kedalam
grup mature B-cell neoplasms sebagai subtipe dari Burkitt lymphoma/leukemia.

b. Leukemia Kronik
1. Chronic Myelogenous Leukemia
Leukemia myeloid kronis atau Chronic Myelogenous Leukemia (CML) adalah
salah satu myeloproliferative disorder yang ditandai dengan peningkatan
proliferasi sel-sel granulositik tanpa kehilangan kemampuan berdiferensiasi.
Selain itu, gambaran darah perifer menunjukkan peningkatan jumlah granulosit
dan prekursor imaturnya termasuk beberapa jenis sel blast.
CML merupakan satu dari beberapa kanker yang disebabkan oleh mutasi
genetik tunggal. Lebih dari 90% kasus, muncul akibat aberasi sitogenetik yang
dikenal dengan sebutan Philadelphia chromosome.
CML berkembang melewati tiga fase: chronic, accelerated, dan blast. Pada fase
kronik, sel-sel matur berproliferasi; pada fase accelerated, terjadi kelainan
 sitogenetik tambahan; pada fase blast, terjadi proliferasi cepat sel-sel imatur.
Sekitar 85% pasien terdiagnosa pada fase kronik yang kemudian berlanjut ke fase
accelerated dan i dalam waktu 3-5 tahun. Diagnosis CML ditegakkan berdasarkan
temuan histopatologi di darah perifer dan Philadelphia chromosome di sel-sel
bone marrow.
Kejadian CML berkisar 20% dari seluruh leukemia yang mengenai orang
dewasa, khususnya individu berusia separuh baya. Hanya sedikit yang terjadi pada
pasien-pasien yang lebih muda. CML yang terjadi pada pasien yang lebih muda
biasanya lebih agresif terutama pada fase accelerated atau saat blast crisis.
Manifestasi klinis CML bersifat insidious, artinya muncul perlahan dengan
gejala tersamar namun dengan efek yang besar. Biasanya penyakit ini ditemukan
pada fase kronis, ketika terlihat peningkatan jumlah sel darah putih pada
pemeriksaan darah rutin atau ketika limpa yang membesar teraba pada saat
pemeriksaan fisik umum.
Gejala non-spesifik seperti fatigue dan penurunan berat badan biasanya timbul
cukup lama setelah onset penyakit. Kehilangan tenaga dan menurunnya toleransi
kegiatan fisik terjadi beberapa bulan setelah fase kronik.
Pasien biasanya mengalami gejala-gejala akibat pembesaran limpa, hati atau
keduanya. Pembesaran limpa mendesak lambung sehingga pasien merasa cepat
kenyang yang berakibat pada menurunnya asupan makanan. Nyeri abdomen pada
bagian kuadran kanan atas menunjukkan kemungkinan adanya infark pada limpa.
Pembesaran limpa juga mungkin berhubungan dengan keadaan hipermetabolik,
demam, penurunan berat badan dan keletihan yang berlebihan. Beberapa pasien
CML menderita low grade fever dan keringat berlebihan akibat keadaan
hipermetabolik.
Pasien yang datang dalam keadaan fase accelerated atau fase akut dari CML,
gejala yang paling khas adalah ditemukannya perdarahan, peteki, dan ekimosis.
Apabila terjadi demam pada fase ini, maka penyebab paling mungkin adalah
infeksi. Sedangkan gejala khas fase blast adalah nyeri tulang dan demam serta
peningkatan fibrosis pada bone marrow.
2. Chronic Lymphocytic Leukemia
Leukemia Limfoblastik Kronik atau Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
adalah kelainan monoklonal yang ditandai dengan akumulasi limfosit yang
inkompeten secara fungsional secara progresif. Menurut Elter pada tahun 2006,
CLL merupakan bentuk leukemia paling umum yang ditemukan pada dewasa di
negara-negara Barat. Seperti kasus malignansi lainnya, penyebab pasti CLL belum
diketahui. Penyakit ini merupakan penyakit yang didapat, jarang sekali ditemukan
kasus familial (Slager, 2009). Onsetnya perlahan, dalam bentuk tersamar namun
dengan hasil yang berbahaya dan jarang ditemukan secara tidak sengaja pada
pemeriksaan hitung jenis sel darah untuk tujuan lain. Sebanyak 25-50% pasien
CLL tidak menunjukkan gejala. Pembesaran nodus limfe merupakan gambaran
klinis yang paling umum terjadi. Namun pasien dengan CLL bisa saja
menunjukkan gejala yang sangat beragam.
Sel-sel B klonal yang merupakan sel asal kanker pada pasien CLL, terperangkap
di jalur diferensiasi sel B yaitu diantara pre sel-B dan sel-B matur. Secara
morfologis, sel-sel ini menyerupai bentuk limfosit matur di darah perifer.
Pada pasien CLL, pemeriksaan darah lengkap (CBC) menunjukkan limfositosis
absolut dengan lebih dari 5000 Sel-B/μl yang persisten selama lebih dari tiga
bulan. Klonalitas harus dipastikan dengan flow cytometry. Sitopenia yang
disebabkan oleh keterlibatan sel klonal di bone marrow juga dapat menegakkan
diagnosis CLL tanpa memperhatikan jumlah sel-B perifer.
Pemeriksaan apusan darah tepi dilakukan untuk melihat limfositosis. Biasanya
ditemukan smudge cells yang merupakan artifak limfosit akibat kerusakan selama
pembuatan slide apusan. Sel-sel atipikal besar, cleaved cells dan sel prolimfositik
juga sering ditemukan dan bisa mencapai 55% dari total limfosit perifer.
Flow cytometry darah perifer merupakan pemeriksaan paling baik untuk
memastikan diagnosis CLL. Melalui pemeriksaan ini, tampak sel-B klonal yang
mengekspresikan CD5, CD19, CD20(dim), CD 23 dan hilangnya FMC-7 staining.