FAKTOR PENYEBAB

KELAINAN KROMOSOM

Kelompok Tutorial 11

Pembimbing : drg. Pudji Astuti, M.Kes.

Oleh :

Ulfa Umaimah (181610101114)

Rana Salsabila Satiwi (181610101115)
Risma Nur Baiti (181610101117)

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS JEMBER

2018/2019

1
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ............................................................................................................... 2

BAB I PENDAHULUAN ........................................................................................... 3

BAB II PEMBAHASAN ............................................................................................5

II.1 Pengertian Mutasi ..........................................................................................5

II.2 Mutasi Kromosom Akibat Perubahan Jumlah ...............................................5

II.3 Mutasi Kromosom Akibat Perubahan Struktur...............................................8

II.4 Kelainan Manusia Akibat Perubahan Kromosom.........................................11

BAB III KESIMPULAN ............................................................................................17

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................18

BAB I

2
 PENDAHULUAN

Genetika adalah ilmu pewarisan faktor keturunan (hereditas) yang meliputi

studi mengenai apa yang dimaksud dengan gen, bagaimana gen dapat membawa
informasi genetik, gen direplikasikan dan dilewatkan dari generasi ke generasi,
dan bagaimana gen dapat mengekspresikan informasi di dalam organisme yang
akan menentukan karakteristik organisme yang bersangkutan.
Informasi genetik di dalam sel disebut genom. Genom sel diorganisasi di
dalam kromosom. Kromosom adalah suatu struktur yang mengandung DNA,
dimana DNA secara fisik membawa informasi herediter. Kromosom mengandung
gen. Gen adalah segmen dari DNA (kecuali pada beberapa virus RNA), dimana
gen mengkode protein. Bahan genetis bersifat tidak konstan karena suatu ketika
akan mengalami perubahan.
Bahan genetis sesungguhnya terlindung jauh di dalam jaringan tubuh.
Merupakan suatu hal yang luar biasa kekuatan daya tembusnya yang bisa
mencapai dan melakukan perubahan genetis pada struktur dan molekul materi
genetis. Agar perubahan genetis itu diwariskan kepada keturunannya terus
menerus harus dibawa lewat gamet. Gamet dihasilkan dalam gonad. Gonad
memiliki selaput yang berlapis-lapis dan pada umumnya tersimpan aman dalam
rongga tubuh.
Secara umum perubahan sifat keturunan disebut dengan mutasi. Mutasi
adalah perubahan materi genetik (gen atau kromosom) suatu sel yang diwariskan
kepada keturunannya. Mutasi 7 dapat disebabkan oleh kesalahan replikasi materi
genetika selama pembelahan sel oleh radiasi, bahan kimia (mutagen), atau virus,
atau dapat terjadi selama proses meiosis. Tetapi ada juga mutasi yang tidak jelas
mutagennya, yang diperkirakan hanya karena suatu kealpaan atau kekeliruan
suatu proses metabolisme dalam sel. Hal ini terjadi karena adanya ilmu
kemungkinan (probability), bukan karena pengaruh luar tetapi karena kebetulan
belaka.
Mutasi belum tentu menimbulkan perubahan mendadak pada fenotip. Hal
ini karena ada mutasi kecil dan mutasi besar. Mutasi kecil hanya menimbulkan
perubahan kecil yang kadang tidak jelas pada fenotip. Atau dengan kata lain
terdapat variasi dimana individu yang bermutasi hanya sedikit berbeda dari
tetuanya. Sebaliknya, mutasi besar menimbulkan perubahan yang jelas pada
fenotip yang menyebabkan fenotip keturunannya berbeda dan mengarah ke
abnormal atau cacat. Mutasi besar merupakan dasar bagi sumber variasi
organisme hidup yang bersifat terwariskan (heritable).
Tujuan mutasi adalah menghadapi perubahan alam yang sewaktu-waktu
akan timbul. Kalau perubahan sudah muncul, ada dua kemungkinan yang dapat
timbul yaitu:1) sifat yang bermutasi lebih mudah beradaptasi dibandingkan
dengan sifat yang asli, sehingga karakter asli kemungkinan hilang dari peredaran,

3
2) sifat yang bermutasi tidak cocok terhadap lingkungan yang baru, sehingga
individu atau populasi suatu spesies yang memilikinya akan susut atau punah.
Berdasarkan hal ini dapat dikatakan bahwa cocok atau tidaknya bagi individu
yang bermutasi tergantung pada daerah dimana individu atau populasi tersebut
tinggal. 8 Istilah mutasi pertama kali dipergunakan oleh Hugo de vries, untuk
mengemukakan adanya perubahan fenotip yang mendadak pada bunga oenothera
lamarckiana dan bersifat menurun. Ternyata perubahan tersebut terjadi karena
adanya penyimpangan dari kromosomnya. Seth wright juga melaporkan peristiwa
mutasi pada domba jenis Ancon yang berkaki pendek dan bersifat menurun.

4
 BAB II

PEMBAHASAN

II.1 Pengertian Mutasi

Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun
RNA), baik pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada taraf
kromosom. Mutasi pada tingkat kromosomal biasanya disebut aberasi. Mutasi
pada gen dapat mengarah pada munculnya alel baru dan menjadi dasar bagi
kalangan pendukung evolusi mengenai munculnya variasi-variasi baru pada
spesies. Istilah mutasi petama kali digunakan oleh Hugo de Vries, untuk
mengemukakan adanya perubahan fenotipe yang mendadak pada bunga
Oenothera lamarckiana dan bersifat menurun. Ternyata perubahan tersebut terjadi
karena adanya penyimpangan dari kromosomnya. Seth wright juga melaporkan
peristiwa mutasi pada domba jenis Ancon yang berkaki pendek dan bersifat
menurun. Penelitian ilmiah tentang mutasi dilakukan pula oleh Morgan (1910)
dengan menggunakan Drosophila melanogaster (lalat buah). Akhirnya murid
Morgan yang bernama Herman Yoseph Muller berhasil dalam percobaannya
terhadap lalat buah, yaitu menemukan mutasi buatan dengan menggunakan sinar
X (Anonim, 2009). Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Makhluk
hidup yang mengalami mutasi disebut mutagen. Mutasi bersifat acak, 90%
sesungguhnya bersifat merugikan bagi individu atau populasi suatu spesies.
Dikatakan bersifat merugikan karena mutasi 10 menimbulkan perubahan suatu
karakter dari keadaan yang biasanya padahal karakter itu sudah beradaptasi
selama jutaan tahun terhadap lingkungan. Dengan adanya perubahan, maka
makhluk itu harus beradaptasi lagi.

II.2 Mutasi Kromosom Akibat Perubahan Jumlah Kromosom

Idealnya, gelendong meiosis mendistribusikan kromosom ke sel-sel

anakann tanpa kesalahan. Namun terkadang ada kesalahan yang terjadi, disebut
gagal berpisah (nondisjunction), yaitu anggota-anggota pasangan kromosom
homolog yang tidak terpisah dengan benar saat meiosis I. kemungkinan lain,
kromatid-kromatid saudara gagal memisah saat meiosis II.

5
 Pada kasus-kasus ini, satu gamet menerima dua kromosom dari tipe yang
sama sedangkan gamet yang satu lagi tidak menerima salinan kromosom dari tipe
tersebut. Kromosom-kromosom lain biasanya dibagikan secara normal.

Jika salah satu gamet yang cacat menyatu dengan gamet normal saat
fertilisasi, zigot juga akan memiliki jumlah kromosom abnormal. Kondisi ini
dikenal sebagai aneuplodi (aneuoploidy). (Aneuploidi bias melibatkan lebih dari
satu kromosom). Fertilisasi yang melibatkan gamet tanpa salinan kromosom
tertentu akan menyebabkan zigot kekurangan satu kromosom (sehingga sel
memiliki kromosom sebanyak 2n-1). Zigot aneuploidy disebut monosomik
(monosomic) untuk kromosom tersebut. Jika kromosom terdapat sebagai triplikat
(salinan rangkap tiga) dalam zigot (sehingga sel memiliki kromosom 2n + 1), sel
aneuploidy bersifat trisomik (trisomic) untuk kromosom tersebut. Mitosis
setelahnya akan meneruskan anomali tersebut kepada semua sel embrio. Jika
bertahan hidup, organisme tersebut biasanya memiliki sekumpulan sifat yang
disebabkan oleh dosis abnormal dari gen yang terkait dengan satu kromosom yang
berlebih atau kurang. Sindrom Down merupakan contoh trisomy pada manusia
yang akan dibahas nanti. Gagal berpisah juga dapat terjadi saat mitosis. Jika
kesalahan semacam itu terjadi saat perkembangan embrio dini, maka kondisi
aneuploidy diteruskan oleh mitosis ke banyak sel dan mungkin mendatangkan
efek besar kepada organisme.

6
 Beberapa organisme memiliki lebih dari dua set kromosom lengkap dalam
semua sel somatic. Istilah umum bagi perubahan kromosomal tersebut adalah
poliploidi (polyploidy). Istilah spesifik triploidi (3n) mengindikasikan tiga set
kromosom, sedangkan tetraploidi (4n) mengindikasikan empat sel kromosom.
Salah satu cara sel triploid bias muncul adalah melalui fertilisasi sel telur diploid
abnormal yang diakibatkan oleh kegagalan berpisah semua kromosom.
Tetraploidi dapat muncul akibat kegagalan zigot 2n membelah setelah mereplikasi
kromosom-kromosomnya. Pembelahan mitosis normal setelahnya akan
menghasilkan embrio 4n.

Poliploidi cukup sering terjadi dalam kingdom tumbuhan. Kemunculan

individu poliploid yang spontan memainkan peranan penting dalam evolusi
tumbuhan. Banyak spesies tumbuhan yang kita makan bersifat poliploid.
Misalnya, pisang bersifat triploid sedangkan gandum bersifat heksaploid (6n).
dalam kingdom hewan, spesies poliploid jauh lebih jarang, walaupun diketahui
ada ikan dan ambifia yang seperti itu. Para peneliti di Cile merupakan pihak
pertama yang mengidentifikasi mamalia poliploid, yaitu sejenis redonsia dengan
sel-sel tetraploid. Satu spesies yang berkerabat dengan rodensia tersebut
tampaknya juga tetraploid. Secara umum, poliploid berpenampilan lebih normal
daripada aneuploidy. Kelebihan (atau kekurangan) satu kromosom tampaknya
lebih mengacaukan keseimbangan genetic daripada kelebihan satu set utuh
kromosom.

7
II.3 Mutasi Kromosom Akibat Perubahan Struktur Kromosom

Kesalahan saat meiosis atau agen perusak seperti radiasi dapat

menyebabkan patahnya kromosom, yang mengakibatkan empat jenis perubahan
struktur kromosom.

1. Delesi (deletion)
Terjadi ketika suatu fragmen kromosom hilang. Kromosom yang
mengalami delesi tidak memiliki beberapa gen tertentu. (Jika sentromer
terdelesi, keseluruhan kromosom akan hilang). Delesi terbagi menjadi :
a. Delesi terminal; ialah delesi yang kehilangan ujung segmen
kromosom.
b. Delesi intertitial; ialah delesi yang kehilangan bagian tengah
kromosom.
c. Delesi cincin; ialah delesi yang kehilangan segmen kromosom
sehingga berbentuk lingkaran seperti cincin.
d. Delesi loop; ialah delesi cincin yang membentuk lengkungan pada
kromosom lainnya.

8
2. Duplikasi (duplication)
Fragmen yang ‘terdelesi’ mungkin melekat sebagai segmen
tambahan ke kromatid saudara, menghasilkan duplikasi. Alternatif yang
lain, fragmen yang lepas akan melekat ke kromatid nonsaudara pada
kromosom homolog. Akan tetapi jika itu yang terjadi, segmen-segmen
yang ‘terduplikasi’ mungkin tidak identik karena homolog mengandung
alel-alel yang berbeda pada gen-gen tertentu. Dulikasi dapat terjadi
melalui beberapa cara seperti: pematahan kromosom yang kemudian
diikuti dengan transposisi segmen yang patah, penyimpangan dari
mekanisme crossing-over pada meiosis (fase pembelahan sel),
rekombinasi kromosom saat terjadi translokasi, sebagai konsekuensi dari
inversi heterosigot, dan sebagai konsekuensi dari perlakuan bahan
mutagen.

3. Inversi (inversion)
Fragmen kromosom akan melekat kembali ke kromosom awal
namun secara terbalik menghasilkan inversi. Inversi ialah mutasi yang
mengalami perubahan letak gen-gen, karena selama meiosis kromosom
terpilin dan terjadi kiasma. Inversi terjadi karena kromosom patah dua kali
secara simultan setelah terkena energi radiasi dan segmen yang patah
tersebut berotasi 180o dan menyatu kembali. Kejadian bila centromere
berada pada bagian kromosom yang terinversi disebut pericentric,
sedangkan bila centromere berada di luar kromosom yang terinversi
disebut paracentric. Inversi pericentric berhubungan dengan duplikasi atau
penghapusan chromatid yang dapat menyebabkan aborsi gamet atau
pengurangan frequensi rekombinasi gamet. Macam-macam inversi antara
lain sebagai berikut:
a) Inversi parasentrik; teriadi pada kromosom yang tidak bersentromer.
b) lnversi perisentrik; terjadi pada kromosom yang bersentromer.

9
 4. Translokasi (translocation)
Kemungkinan keempat akibat perpatahan kromosom adalah fragmen
tersebut bergabung ke kromosom non homolog, penyusunan ulang yang di
sebut translokasi (translocation). Macam-macam translokasi antara lain
sebagai berikut :
a. Translokasi homozigot (resiprok)
Translokasi homo zigot ialah translokasi yang mengalami pertukaran
segmen kedua kromosom homolog dengan segmen kedua kromosom non
homolog.
b. Translokasi heterozigot (non resiprok) Translokasi heterozigot ialah
translokasi yang hanya mengalami pertukaran satu segmen kromosom ke
satu segmen kromosom nonhomolog.
c. Translokasi Robertson Translokasi Robertson ialah translokasi yang
terjadi karena penggabungan dua kromosom akrosentrik menjadi satu
kromosom metasentrik, maka disebut juga fusion (penggabungan).
Translokasi terjadi apabila dua benang kromosom patah setelah terkena
energi radiasi, kemudian patahan benang kromosom bergabung kembali
dengan cara baru. Patahan kromosom yang satu berpindah atau bertukar
pada kromosom yang lain sehingga terbentuk kromosom baru yang
berbeda dengan kromosom aslinya. Translokasi dapat terjadi baik di dalam
satu kromosom (intrachromosome) maupun antar kromosom
(interchromosome). Translokasi sering mengarah pada ketidakseimbangan
gamet sehingga dapat menyebabkan kemandulan (sterility) karena
terbentuknya chromatids dengan duplikasi dan penghapusan.

Delesi dan duplikasi sangat mungkin terjadi saat meiosis. Pada pindah
silang, kromatid nonsaudara terkadang bertukar segmen DNA yang berukuran tak
sama, sehingga salah satu pasangan kehilangan gen lebih banyak daripada yang
diterima. Produk-produk pindah silang nonresiprokal (nonresiprocal) adalah
suatu kromosom dengan delesi dan suatu kromosom dengan duplikasi.

10
 Embrio diploid yang homozigot untuk suatu delesi besar (atau memiliki
satu kromosom X tunggal dengan delesi besar, pada jantan) biasanya kehilangan
banyak gen yang sangat penting, kondisi yang biasanya letal. Duplikasi dan
translokasi juga cenderung membahayakan. Pada translokasi resiprokal, ketika
segmen-segmen dipertukarkan antara kromosom-kromosom nonhomolog, dan
pada inversi, keseimbangan gen tidaklah abnormal, semua gen terdapat dalam
dosis normal. Meskipun demikian, translokasi dan inversi dapat mengubah
fenotipe karena ekspresi gen mungkin dipengaruhi oleh lokasinya di antara gen-
gen tetangga. Peristiwa semacam itu terkadang memiliki efek yang sangat
merusak.

II.4 Kelainan Manusia Akibat Perubahan Kromosom

Perubahan jumlah dan struktur kromosom terkait dengan beberapa

kelainan parah pada manusia. Kegagalan bepisah saat meiosis menghasilkan
aneuploidy pada gamet dan zigot apapun yang dihasilkan. Walaupun frekuensi
zigot aneuploidy mungkin cukup tinggi pada manusia, sebagian besar perubahan
kromosom ini sedemikian merusak perkembangan sehingga embrio yang
mengandung perubahan itu gugur lama sebelum dilahirkan. Akan tetapi, beberapa
tipe aneuploidi tampaknya mengacaukan keseimbangan genetic secara lebih
ringan daripada aneuploidy lain, dengan akibat berupa individu pengidap kondisi
aneuploidy tertentu dapat bertahan hidup sampai kelahiran dan hidup beberapa
lama. Orang-orang ini memiliki serangkaian sifat sindrom yang khas untuk tipe
aneupliodi yang diidap. Kelainan genetik akibat aneuploidy dapat didiagnosis
sebelum kelahiran melalui pwngujian janin.

Kelainan Yang Disebabkan oleh Perubahan Struktur Kromosom

II.4.A Sindrom Down (Trisomi 21)

Salah satu kondisi aneuploidy, sindrom Down (Down Syndorme),
memengaruhi kira-kira satu dari seriap 700 anak yang terlahir di Amerika Serikat.
Sindrom Down biasanya disebabkan oleh kromosom 21 ekstra, sehingga setiap sel
tuuh memiliki total 47 kromosom. Karena sel-sel itu trisomik untuk kromosom
21, Down Sindro sering disebut trisomy 21. Sindrom down mencakup ciri-ciri
wajah yang khas, tubuh pendek, cacat jantung, kerentanan terhadap infeksi
pernapasan, dan retardasi mental. Selain itu, pengidap sindrom Down rentan
terserang leukimia dan penyakit Alzheimer. Walaupun penderita sindrom Down
rata-rata hidup lebih singkat daripada orang biasa, ada yang hidup sampai separuh
baya atau bahkan lebih. Sebagian besar penderita tidak mengalami perkembangan
seksual yang sempurna dan steril (mandul).

11
 Frekuensi sindrom Down meningkat seiring usia ibu. Kelainan ini hanya
terjadi pada 0,04% anak yang dilahirkan oleh wanita berusia di bawah 30, namun
risikonya meningkat menjadi 0,92% untuk ibu berusia 40 tahun, dan bahkan lebih
tinggi lagi untuk wanita yang lebih tua. Korelasi sindrom Down dengan usia ibu
belum berhasil dijelaskan. Sebagian besar kasus adalah akibat gagal berpisah saat
meiosis I, dan beberapa penelitian menunjukkan keberadaan abnormalitas terkait
usia dalam titik pemeriksaan meiosis yang normalnya menunda anaphase sampai
semua kinetokor melekat ke gelendong (seperti titik pemeriksaan fase M pada
siklus sel mitotic). Trisomi dari beberapa kromosom lain juga meningkat seiring
bertambahnya usia ibu, walaupun anak pengidap trisomy autosomal lain jarang
bertahan hidup lama. Pemeriksaan trisomy embrio prenatal kini ditawarkan
kepada semua wanita hamil, sebab keuntungan yang bisa diperoleh lebih besar
daripada risikonya.

II.4.B Sindrom Edward

Autosom mengalami kelainan pada kromosom nomor 16,17, atau 18.
Penderita sindrom ini mempunyai tengkorak agak lonjong, bahu lebar pendek,
telinga agak ke bawah dan tidak wajar.

12
 II.4.C Sindrom Patau
Autosom mengalami kelainan pada kromosom 13, 14, atau 15. Kelainan
ini terjadi karena kesalahan dalam pemisahan kromosom homolog atau non
disjunction selama proses meiosis. Insiden sindrom Patau terjadi 1: 12000
kelahiran hidup, insiden ini akan meningkat dengan meningkatnya usia ibu.
Karakteristik trisomy 13 adalah anomaly sistem saraf pusat, wajah, ginjal, defek
jantung, dan anomaly ekstrimitas.

II.4.D Aneuploidi Kromosom Seks

Gagal berpisah dari kromosom seks menghasilkan berbagai macam kondisi
aneuploidy. Sebagian besar kondisi ini tampaknya tidak terlalu mengganggu
keseimbangan genetikdibandingkan kondisi aneuploidy yang melibatkan autosom.
Ini mungkin karena kromosom Y membawa gen dalam jumlah yang relative
sedikit dan Salinan ekstra kromosomX terinaktivasi sebagai badan Barr dalam sel-
sel somatic.

Suatu kromosom X ekstra pada laki-laki menghasilkan XXY, terjadi sekitar antara
2000 kelahiran hidup. Pada penderita sindrom ini, disebut sindrom klinefelter,
memiliki organ kelamin laki-laki, namun testisnya lebih kecil dari ukuran normal
dan mereka pun steril. Walaupun kromosom X ekstra itu diinaktivasi, pembesaran
payudara dan ciri tubuh perempuan yang lain umumnya terjadi. Penderita
mungkin memiliki intelijensia di bawah normal. Laki-laki dengan kromosom Y
ekstra XYY tidak menunjukkan sindrom apa pun yang bisa didefinisikan dengan
jelas, namun cenderung lebih tinggi dari rata-rata.

Perempuan bertrisomi X (XXX) yang terjadi pada satu dari sekitar 1000 kelahiran
hidup, sehat dan tidak bisa dibedakan dari perempuan XX kecuali melalui
kariotipe. Monosomi X disebut sindrom Turner, terjadi pada sekitar satu dari 5000
kelahiran dan merupakan satu-satunya monosomy dengan pengidap yang bisa
bertahan hidup pada manusia. Walaupun individu-individu X0 ini berfenotipe

13
perempuam, mereka mandul karena organ kelaminnya tidak berkembang, Ketika
diberi penggantian esterogen, ciri seks sekunder para perempuan penderita
sindrom Turner pun berkembang. Sebagian besar perempuan ini beritelijensi
normal. Berikut beberapa gambaran dari kelainan kromosom pada kromosom
seks:

II.4.E syndrome turner

II.4.F syndrome trisomy X

II.4.G Syndrom Jacobs

14
 II.4.H Syndrome Klinefelter

Kelainan Yang Disebabkan oleh Perubahan Struktur Kromosom

Banyak delesi pada kromosom manusia, bahkan dalam kondisi

heterozigot, menyebabkan gangguan parah. Salah satu sindrom semacan itu
dikenal sebagai cri du chat (tangisan kucing), disebabkan oleh suatu delesi
spesifik pada kromosom 5. Anak yang terlahir dengan delesi ini mengalami
keterbelakangan mental, kepala yang kecil dengan ciri-ciri wajah yang tak umum,
dan suara tangisan mirip suara kucing marah. Individu semacam ini biasanya
meninggal dunia saat bayi atau balita.

15
 Translokasi kromosom terbukti menyebabkan beberapa kanker termasuk
leukimia mielogen kronik (chronic myelogenous leukimia, CML). Penyakit ini
timbul ketika translokasi resiprokal terjadi selama mitosis pada sel-sel yang akan
menjadi sel darah putih. Dalam sel-sel ini, pertukaran potongan besar kromosom
22 dengan fragmen kecil di ujung kroosom 9 menghasilkan kromosom 22 jaug
lebih pendek dan bisa dikenali.

16
 BAB III

KESIMPULAN

 Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun
RNA), baik pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada taraf
kromosom
 Akibat mutasi pada kromosom dibagi menjadi dua yaitu, jumlah kromosom
dan struktur kromosom
 Mutasi kromosom akibat jumlah kromosom terbagi menjadi dua yaitu
monosomik (hanya terdapat satu kromosom), dan trisomik ( kromosom
memiliki salinan rangkap tiga)
 Mutasi kromosom akibat struktur kromosom terbagi menjadi empat yaitu
delesi (menghilangkan sebuah segmen kromosom), duplikasi (mengakibatkan
sebuah segmen berulang), inversi (membalik sebuah segmen dalam sebuah
kromosom), translokasi (memindahkan segmen dari satu kromosom ke
kromosom nonhomolog)
 Perubahan jumlah kromosom per sel atau dalam struktur kromosom individual
dapat mempengaruhi fenotipe. Perubahan semacam itu dapat menyebabkan
sindrom Down (biasanya akibat trisomi kromosom 21), beberapa kanker yang
berkaitan dengan translokasi kromosom, dan berbagai kelainan lain pada
manusia

17
 DAFTAR PUSTAKA

 Campbell, Neil A. dan Reece, Jane B. 2008. Biologi Edisi Kelima Jilid 1.
Alih Bahasa: Lestari, R, dkk. Jakarta: Erlangga.
 Sadler TW. 2000. Embriologi kedokteran Langman. 12th ed. Jakarta:
EGC.

18