Menerima: 16March 2018 Revisi: 2 Agustus 2018 Diterima: 3 Agustus 2018

DOI: 10,1002 / pbc.27421

Pediatric
ARTIKEL PENELITIAN Blood &
Kanker
American Society of Pediatric
Hematologi / Onkologi

Efek akhir berisiko tinggi yang selamat neuroblastoma diobati dengan

kemoterapi dosis tinggi dan penyelamatan stemcell

MahmoudM. Elzembely 1,3 Ann E. Dahlberg 1,2 Navin Pinto 2 Kasey J. Leger 2

Eric J. Chow 2 Julie R. Taman 2 Paul A. Carpenter 1,2 K. Scott Baker 1,2

1 ResearchDivision klinis, FredHutchinson Kanker Research

Center, Seattle, Washington

Abstrak
2 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Universitas Washington, Latar Belakang: strategi pengobatan saat ini telah meningkatkan hasil neuroblastoma berisiko tinggi (HRNB) pada biaya peningkatan

SeattleChildren'sHospital, Seattle, Washington akut dan efek akhir pengobatan. Meskipun kemoterapi dosis tinggi dengan penyelamatan sel induk (HDC-SCR) telah menggantikan

iradiasi tubuh total (TBI) terapi HRNB berdasarkan, efek akhir terapi tetap menjadi perhatian yang signifikan.
3 PediatricOncologyDepartment, SouthEgypt Cancer Institute,

Universitas Assiut, Assiut, Mesir

Korespondensi tujuan: Untuk menggambarkan akhir prevalensi efek, tingkat keparahan, dan risiko setelah HDC-SCR.

K. ScottBaker, ResearchDivision klinis, Fred

HutchinsonCancerResearchCenter, 1100 FairviewAveN, Mail metode: review grafik retrospektif korban HRNB kambuh bebas ≥ 1 tahun setelah HDCSCR tunggal antara tahun 2000 dan 2015 di

StopD5-280, Seattle, WA FredHutchinson Cancer Research Center.

98.109.

Email: ksbaker@fredhutch.org hasil: Enam puluh satu korban (30 laki-laki) yang memenuhi syarat. usia rata-rata (tahun) di SCR adalah 3,5 tahun (kisaran 0,7-27

tahun) dan median posttransplant tindak lanjut 5,4 tahun (1,2-16,3 tahun). FiftyThree (86,9%) selamat dikembangkan efek akhir yang

meningkat dari waktu ke waktu ( P < 0,001) dan bervariasi dalam tingkat keparahan dari kelas 1 (35) ke kelas 5 (1). Ini tidak

berhubungan dengan jenis kelamin atau usia. Frekuensi tinggi gangguan pendengaran terlihat pada 82% dari korban adalah hadir

kelainan yang paling umum dan 43% dari mereka alat bantu dengar yang diperlukan. Tujuh belas (27,9%) selamat dikembangkan efek

akhir gigi dan ini umum weremost pada anak-anak <2 tahun pada transplantasi ( P = 0,008). toksisitas lainnya termasuk endokrin (18%),

ortopedi (14,8%), ginjal (3,9%), Nevi melanotic (8,2%), gangguan neuropsikologi (8,2%), keganasan berikutnya (4,9%), paru (4,9%),

jantung ( 4,9%), dan focal nodular hyperplasia hati (3,3%). Pada 9 tahun posttransplant, ketinggian median dan berat

Z skor yang secara signifikan lebih rendah dari Z skor pada saat HDC-SCR (-0,01 / -1,08, P < 0,001;

- 0,14 / -0,78, P = 0,005).

Kesimpulan: Menghindari TBI tidak mengurangi kebutuhan untuk menyediakan rajin, pengawasan berkelanjutan untuk efek akhir.

KE YWORDS

kemoterapi dosis tinggi, efek akhir, neuroblastoma

1 PENGANTAR strategi pengobatan saat ini meliputi induksi intensif dengan kemoterapi multi agen, operasi, dosis

tinggi chemotherapywith autologous stemcell penyelamatan (HDC-SCR), radioterapi lokal, dan

Neuroblastoma adalah umum tumor padat yang paling ekstrakranial pada anak-anak di bawah 14 agen biologis untuk penyakit sisa minimal. pendekatan agresif ini telah meningkatkan 5 tahun

tahun, yang mewakili 7% dari seluruh diagnosis kanker anak di Amerika Serikat antara tahun tingkat atas-semua kelangsungan hidup untuk HRNB pada biaya peningkatan akut dan efek akhir

1999 dan 2013. 1 Highrisk neuroblastoma (HRNB) mewakili lebih dari setengah dari semua kasus pengobatan. 2 Total iradiasi tubuh (TBI) dalam kombinasi dengan HDC-SCR awalnya digunakan

baru didiagnosa 2 dan umumnya refrakter terhadap pengobatan konvensional. 3 untuk pengobatan HRNB. 4

Selanjutnya, Anak Oncology Group (COG) A3973 Tahap 3 uji klinis menunjukkan bahwa tingkat

Singkatan: COG, Anak Oncology Group; FHCRC, FredHutchinson Cancer Research Center; HDC-SCR, kemoterapi dosis tinggi dengan 5-tahun EFS tetap dipertahankan meskipun mengganti TBI dengan konsolidasi dosis intensif
penyelamatan stemcell; HRNB, berisiko tinggi neuroblastoma; IGF-1, insulin-like growth factor 1; IGFBP3, insulin-like growth
carboplatin, etoposid, dan melphalan dan terlibat situs radioterapi lokal,
factor-binding protein 3; PFS, kelangsungan hidup bebas perkembangan; SJLIFE, St Jude Lifetime Cohort Study

Pediatr Kanker Darah. 2018; e27421. wileyonlinelibrary.com/journal/pbc ©c2018Wiley Periodicals, Inc. 1 dari 8
https://doi.org/10.1002/pbc.27421
2 dari 8 ELZEMBELY ET AL.

berpotensi menghindari efek akhir yang merugikan dari TBI. 5 Chemotherapyonly dan SCR
sekarang standar theCOG untuk terapi konsolidasi HRNB; Namun, toksisitas akut dan efek akhir
terapi tetap menjadi perhatian yang signifikan. 3
2.1 Perawatan diterima
Pasien awalnya diobati dengan kemoterapi induksi per COG ANBL02P1 13 dan A9373 14 diikuti
oleh reseksi tertunda dari situs utama residual. Pasien dengan setidaknya penyakit stabil dan

bukti respon penyakit metastasis (MIBG Curie skor < 5) mulai HDC-SCR diikuti dengan radioterapi
Sejumlah penelitian telah menyoroti risiko yang signifikan untuk efek akhir antara korban dari
ke situs penyakit utama serta setiap MIBG-avid situs didokumentasikan sebelum HDC-SCR (akhir
HRNB termasuk keganasan sekunder, gangguan pendengaran, dan gangguan ginjal dan jantung. 6-9
kemoterapi induksi). Pasien yang memenuhi kriteria kelayakan untuk COGANBL0032 (dan acak
Namun, sebagian besar pengamatan ini dibuat pada pasien HRNB diobati dengan rejimen
ArmB) atau ANBL0931 menerima anti-ganglioside (GD2) imunoterapi. 15 Pasien melanjutkan
konsolidasi berbasis TBI. Di sini, kami melaporkan hasil analisis retrospektif dari efek akhir antara
isotretinoin selama 6 bulan setelah SCR. 16 Rincian pada jenis perawatan yang diterima ditemukan
kelompok yang selamat HRNB dari Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) yang
pada Tabel 1.
menerima kemoterapi saja dan SCR antara tahun 2000 dan 2015. Sementara efek akhir sangat

dipengaruhi oleh paparan dosis tinggi kemoterapi konsolidasi diberikan dengan transplantasi

autologous, efek kemoterapi pretransplant, operasi, atau radioterapi juga tidak bisa diabaikan.

Tujuan kami adalah untuk mencapai pemahaman yang lebih komprehensif dari spektrum dan

keparahan efek akhir dan faktor risiko yang terkait dalam rangka memberikan kontribusi untuk

rekomendasi perawatan kesintasan skrining berdasarkan bukti-dan jangka panjang untuk korban
2.2 Grading efek akhir
HRNB.

efek akhir yang dinilai sesuai dengan neuropsikologi acara kesehatan gradasi dan kronis,

akhir-onsetmedical keparahan acara dengan kadar seperti yang digunakan di St Jude Lifetime

Cohort (SJLIFE) Populasi penelitian. 17 karies gigi, penyakit periodontal, radang telinga tengah,

Nevi melanositik, dan hati hiperplasia nodular fokal yang dinilai sesuai dengan CTACE versi 4,03 18

karena mereka tidak tersedia di SJLIFE. Standar berbasis risiko tes skrining dan pemantauan

untuk mendeteksi efek akhir yang disesuaikan berdasarkan terapi spesifik yang diterima sesuai

2 PASIEN DAN METODE COG jangka panjang menindaklanjuti pedoman untuk selamat dari masa kanak-kanak, remaja,

atau kanker pada orang dewasa muda 19 dan ditunjukkan dalam Mendukung Informasi Tabel S1.

Catatan medis dari 83 pasien dengan HRNB yang menerima satu HDC-SCR di FHCRC dari

Januari 2000 sampai Desember 2015 secara retrospektif Ulasan. pasien yang memenuhi syarat

untuk analisis ini memiliki HRNB berdasarkan sistem neuroblastoma stadium internasional, 10

usia, MYCN status, ploidi, dan histologi pada diagnosis, dan kambuh gratis selama minimal 1

tahun setelah HDC-SCR. pasien yang memenuhi syarat mengikuti setiap 3 bulan pada tahun 2.3 Analisis statistik
pertama setelah menyelesaikan pengobatan. Setelah itu, mereka mengikuti setiap 6 bulan sampai
Data kuantitatif dinyatakan sebagai median atau cara withminimum dan maksimum nilai-nilai dan
24 bulan off terapi dan kemudian annualy. The FHCRC Database transplantasi ditinjau untuk
dibandingkan dengan Mann-Whitney U uji. Data kualitatif diungkapkan oleh jumlah dan persen
demografi, informasi pengobatan, dan data survival. Onkologi, endokrinologi, psikologi,
dan dibandingkan dengan uji chi-square atau tes sebenarnya Fischer yang sesuai. tingkat
echocardiography, audiometri, dan catatan klinik gigi ditinjau untuk kehadiran atau tidak adanya
signifikansi 0,05 digunakan dalam semua uji statistik. analisis survival dimanfaatkan metode
efek akhir yang spesifik. Timbulnya efek akhir diperkirakan dari tanggal diagnosis pertama ini
Kaplan-Meier. Secara keseluruhan survival (OS) dihitung dari tanggal SCR dengan waktu
kondisi medis di catatan medis. Data antropometri termasuk tinggi dan berat badan zscores
kematian dari setiap penyebab atau sampai yang terakhir tindak lanjut. Progresi-biaya hidup
ditentukan menurut Pusat Nasional untuk Statistik Kesehatan. 11 Perubahan tinggi atau berat
(PFS) dihitung dari tanggal SCR dengan waktu neuroblastoma kambuh atau perkembangan.
z-skor hanya dimasukkan jika tinggi atau berat yang tersedia sebelum kemoterapi awal untuk

HRNB. Diagnosis defisiensi hormon pertumbuhan didasarkan pada perlambatan kecepatan

pertumbuhan dan konfirmasi biokimia termasuk penurunan insulin-like growth factor 1 (IGF-1) dan

insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP3). Hypothyroidism itu diagnosedwhen bebas

serum tiroksin levelswere rendah dalam kombinasi dengan elevasi serum thyrotropin (kasus

primer) atau pengurangan tingkat thyrotropin (kasus sekunder). Hypogonadismwas didiagnosis

dengan kegagalan untuk memasuki pubertas dengan ketinggian gonadotropin serum atau
3. HASIL
gonadotropin rendah dan kadar serum rendah steroid gonad. 12

3.1 Karakteristik pasien

Di antara 83 pasien dengan HRNB yang menerima HDC-SCR selama masa studi, 61 pasien yang

selamat kambuh bebas selama minimal 1 tahun pasca-HDC-SCR memenuhi syarat untuk analisis

ini. Pasien dikeluarkan karena penyakit kambuh sebelum 1 tahun (empat pasien), kematian

sebelum 1 tahun (dua belas pasien), tindak lanjut perawatan providedby lembaga lain (lima

pasien), atau diterima tandem HDC-SCR (satu pasien). Rincian tentang karakteristik pasien

ditemukan pada Tabel 1.

ELZEMBELY ET AL. 3 dari 8

TABEL 1 karakteristik pasien

karakteristik pasien Frekuensi (%)

Jumlah 61

Seks

- Pria 30 (49%) 31
(51%)
- Wanita

Ras

- putih 36 (59%) 6
(9,8%) 6
- Asia
(9,8%) 6
- Hitam
(9,8%) 7
- Lainnya (12%)

- tidak diketahui

Usia saat diagnosis, median 2,5 (0,3-26) tahun

(Kisaran) tahun
GAMBAR 1 Sepuluh tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan
Usia saat transplantasi, median 3,5 (0,75-27) tahun
(Kisaran) tahun

Umur akhirnya tindak lanjut, median 8,25 (2,67-31,5) tahun

3.2 Kelangsungan Hidup
(Kisaran) tahun

induksi kemoterapi 31 (51%) per COGANBL02P1 Di antara 61 pasien yang selamat minimal 1 tahun, 19 kemudian meninggal (31%) kambuh
termasuk:
fromeither ( n = 18) atau secondarymalignancy (n = 1) yang mengakibatkan OS 10-tahun dan PFS

- topotecan dari 60 ± 7,4% dan 57,7 ± 7,7%, masing-masing (Gambar 1).

- siklofosfamid

- sisplatin

- etoposid

- vincristine 3.3 efek Akhir

- doxorubicin
median follow up setelah HDC-SCR adalah 5,4 tahun (kisaran 1,2
30 (49,2%) per A9373 termasuk:
16,3 tahun). Lima puluh tiga pasien (86,9%) mengembangkan 125 efek akhir. Jumlah rata-rata
siklofosfamid sisplatin etoposid vincristine
doxorubicin efek akhir per selamat adalah 1 (kisaran 0-7 efek akhir) dengan 21 (34,4%) yang selamat memiliki

setidaknya satu efek akhir dan tujuh (11,5%) selamat dengan lima atau lebih akhir efek. Efek akhir

bervariasi dalam tingkat keparahan dari kelas 1 ( n = 35) untuk kelas 5 ( n = 1). Distribusi, frekuensi,

dan kadar efek akhir ditunjukkan pada Gambar 2A dan B. Jumlah efek akhir di setiap survivor

rejimen pendingin 45 (74%) menerima CEM 1 berkorelasi positif dengan waktu berlalu sejak HDC-SCR ( P < 0,001,
14 (23%) menerima carpoblatin / topotecan /
thiotepa 2

2 (3,3%) menerima Bu / Mel 3

imunoterapi 32 (53%) per ANBL0032 termasuk:
- dinutuximab
- Faktor granulocytemacrophage koloni
merangsang (sargramostim)
- interleukin 2 (aldesleukin).
r 2 = 0,67; Gambar 3A). Median waktu untuk terjadinya terjadinya efek akhir tertentu dengan sistem
organ ditunjukkan pada Gambar 3B. gangguan pendengaran yang parah dan efek akhir ginjal
terjadi sebelumnya (onset median
0,67 dan 1,67 tahun, masing-masing), sedangkan efek akhir jantung dan okular terjadi kemudian
(onset rata-rata 11,5 dan 11,75 tahun, masing-masing). Panjang rata-rata tindak lanjut pada
mereka yang mengembangkan efek akhir secara signifikan lebih lama dibandingkan dengan

isotretinoin 61 (100%) mereka yang tidak (5,8 vs 3,4 tahun, P < 0,001). regresi logistik multivariat menunjukkan bahwa

kematian 19 (31%) jumlah efek akhir secara signifikan berhubungan dengan durasi tindak lanjut ( P < 0,001) tetapi

tidak berhubungan dengan usia saat HDC-SCR atau jenis kelamin korban ( P = 0,782, 0,704,
Penyebab kematian

masing-masing).
Kambuh 18 (95%) 1
Secondarymalignancy (5,3%)

Persentase dibulatkan jadi total mungkin tidak sama 100%.

1 CEM = carboplatin (425mg / m 2 / hari) fromD-7 throughD-4; etoposid (338mg / m 2 / hari) fromD-7
3.4 neoplasma berikutnya
PTK-4 andmelphalan (70mg / m 2 / hari) fromD-7 throughD-5.
selamat sepuluh dikembangkan neoplasma sekunder, jinak ( n = 7) atau ganas ( n = 3). Dari
2 Carboplatin (500mg / m 2 / hari) fromD-7 throughD-5, topotecan (1.5mg / m 2 / hari) fromD-6
neoplasma jinak, twowith osteochondromas diobati dengan operasi pengangkatan karena sakit
throughD-2, dan thiotepa (300mg / m 2 / hari) fromD-4 throughD-2.
(kelas 2); semua orang lain yang managedwith pengamatan saja (kelas 1). Neoplasma

3 Bu / Mel = Busulfan (4mg / kg / dosis IVwith menargetkan tingkat bu untuk AUC <5500 themalignant, akut myeloid leukemia / sindrom myelodysplastic dengan 8 p penghapusan dan t (2:

μ mol / L / min) fromd-6 melalui d-3 andmelphalan 140mg / m 2 / hari d-1. 8) yang dikembangkan dalam satu selamat 1,3 tahun pasca-HDC-SCR
4 dari 8 ELZEMBELY ET AL.

GAMBAR 2 ( A) Bar grafik yang menunjukkan jumlah korban menurut sejumlah efek akhir yang

dialami. (B) Bar grafik yang menunjukkan jumlah korban menurut SJLIFE gradasi efek akhir
F IGURE 3 ( A) Jalur grafik menunjukkan hubungan jumlah efek akhir di setiap selamat untuk

waktu posttransplant ( P < 0,0001,

r 2 = 0.67). (B) showingmedian Boxplot dan jangkauan kuartil dalam untuk waktu diagnosis
pertama efek akhir organ-spesifik

(kelas 4). Pasien ini mengalami sukses cocok saudara transplantasi sumsum tulang donor dan

tetap hidup selama 14 tahun kemudian. Osteosarcoma dikembangkan dalam bidang radiasi tumor

primer dalam dua pasien, satu di 10 tahun postHDC-SCR mengakibatkan kematian 2 tahun 3.5.4 paru

setelah secondarydiagnosis (Grade5) andanother di 7.9years postHDC-SCRwho saat menerima Semua korban yang dikembangkan efek akhir paru menjalani toraks bedah reseksi dan dada
terapi (kelas 4). radioterapi sebagai bagian dari pengobatan awal HRNB mediastinum posterior mereka.

3,5 efek akhir khusus oleh organ 3.5.5 gastrointestinal

Jenis dan tingkat keparahan gradasi untuk semua efek akhir dirinci pada Tabel 2. Dua korban (3,3%) yang dikembangkan hiperplasia nodular fokal; masing-masing menerima

radioterapi perut termasuk jaringan hati.

3.5.1 ginjal

Tiga pasien mengembangkan uropati obstruktif (kelas 1). Setiap radioterapi perut diterima dan 3.5.6 endokrin

dua operasi perut juga menjalani. Lima korban dikembangkan baik pusat ( n = 3) atau primer ( n = 2) hipotiroidisme dan semua terapi

penggantian menerima hormon tiroid (kelas 2). Korban yang dikembangkan hypothyroidismhad

pusat semua menerima radioterapi pada tengkorak. Empat perempuan dari 12 yang peripubertal

3.5.2 okuler (usia ≥ 11 tahun) dan radioterapi perut diterima kemudian dikembangkan kegagalan ovarium

primer (kelas 3).

Dua pasien yang mengembangkan katarak telah menerima konsolidasi radioterapi di situs

penyakit metastasis orbital.

3.5.3 Gigi 3.5.7 Pertumbuhan

Enam dari 17 korban dengan efek akhir gigi telah menerima 2100 cGy radiasi pada tengkorak Median tinggi dan berat badan Z-skor dianalisis dalam subset dari 51 korban antara waktu

sebagai bagian dari pengobatan awal untuk HRNB. Efek akhir gigi secara signifikan lebih sering di HDCSCR sampai 9 tahun setelah HDCSCR. Sepuluh dikeluarkan karena baik mereka

antara korban <2 tahun pada saat HDC-SCR dibandingkan 2-5 tahun, dan mereka> 5 tahun pada pascapubertas pada saat diagnosis ( n = 2) atau tidak memiliki data antropometrik ( n = 8). Pada

saat HDC-SCR (52,6% vs. 22,2% vs. saat HDC-SCR, ketinggian median Z-skor adalah -0,01 (berkisar dari -2,8 menjadi 3,02). Pada 9

tahun pasca-HDC-SCR, ketinggian median

6,7%, P = 0,008).
ELZEMBELY ET AL. 5 dari 8

MEJA 2 Jenis efek akhir dan nilai menurut, acara kronis akhir-onset medis, dan neuropsikologi acara kesehatan keparahan gradasi di St Jude Lifetime Cohort Study

efek akhir Frekuensi, N (%) kelas ( N) Definisi

neoplasma sekunder 10 (16%)

neoplasma jinak 7 1 (5) intervensi bedah rendah gradewhere tidak diindikasikan

observasi atau biopsi invasif minimal

2 (2) Hanya kelas rendah yang memerlukan intervensi bedah. Tidak termasuk SSP atau
intervensi bedah kardiotoraks

neoplasma ganas 3 4 (2) Mengancam kehidupan, terapi gradewheremultimodal tinggi yang diperlukan atau
beberapa agen kemoterapi

5 (1) Kematian

ginjal 3 (4,9%)

uropathy obstruktif 3 1 (3) pengamatan tanpa gejala, klinik atau diagnostik hanya

Telinga 55 (90%)

Gangguan pendengaran 50 (82%) 1 (12) ≥ 40 dB pada frekuensi 6-12 kHz,> 20 dan <40 dB pada 4 kHz

Bilateral 47 (94%) 2 (10) ≥ 40 dB pada 4 kHz dan di atas,> 20 dan <40 dB setiap
frekuensi <4 kHz

3 (14) ≥ 40 dB pada 2 atau 3 kHz dan di atas

4 (14) ≥ 40 dB pada 1 kHz dan di atas

radang telinga tengah 5 2 (5) Serosa otitis, intervensi medis mengindikasikan

Mendengar penggunaan bantuan 26

Mata 2 (3.3%)

Katarak 2 1 (2) Asimtomatik, klinis atau pengamatan diagnostik saja,

Intervensi tidak diindikasikan

Dental 17 (28%)

Gigi mal-pembangunan 14 1 (11) Asimtomatik, hipoplasia gigi atau enamel

2 (3) bedah mulut Penurunan correctablewith

Karies gigi 11 1 (7) Satu atau lebih karies gigi, tidak melibatkan akar

2 (3) karies gigi yang melibatkan akar

3 (1) Karies gigi mengakibatkan pulpitis atau abses periapikal atau dihasilkan
di gigi

Penyakit periodontal 8 1 (6) resesi gingiva atau gingivitis, terbatas perdarahan saat probing, ringan
keropos tulang lokal

2 (2) Moderat resesi gingiva atau gingivitis, beberapa situs perdarahan

saat probing, kehilangan tulang moderat

Kulit 5 (8,2%)

nevi melanositik 5 1 (5) Asimtomatik, klinis atau pengamatan diagnostik saja,

Intervensi tidak diindikasikan

paru 3 (4,9%)

ventilator membatasi 3 1 (1) TLC: 74-70%

cacat

2 (2) TLC: 69-60% diprediksi, membatasi ADL berperan

difusi paru 2 1 (1) DLCO: 74-60% diprediksi

cacat

2 (1) DLCO: <60-40% diprediksi

pneumonitis 2 2 (2) Gejala, intervensi medis mengindikasikan, membatasi

ADL berperan

apnea tidur obstruktif 2 1 (1) Dokumentasi apnea, tidak perlu untuk pengobatan

3 (1) Dokumentasi apnea moderat, CPAP dimulai atau ditunjukkan

GIT 2 (3.3%)

hiperplasia nodular Focal 2 1 (2) Asimtomatik, klinis atau pengamatan diagnostik saja,
Intervensi tidak diindikasikan

ortopedi 9 (15%)

Kepadatan mineral tulang 5 1 (3) bukti radiologis lowBMDwith z skor dari ≤ -2.0 dan tidak ada riwayat patah tulang
cacat yang signifikan
(Berlanjut)
6 dari 8 ELZEMBELY ET AL.

MEJA 2 ( lanjutan)

efek akhir Frekuensi, N (%) kelas ( N) Definisi

2 (2) LowBMDwith z skor ≤ -2,0) dan sejarah patah tulang yang signifikan Sebuah,
Terapi untuk meningkatkan BMD ditunjukkan

Hip arthritis 1 1 (1) painwith peradangan ringan, eritema, atau sendi bengkak

modal tergelincir femoralis 1 3 (1) Parah namun tidak segera mengancam kehidupan, rawat inap
epiphysis ditunjukkan, menonaktifkan, membatasi perawatan diri

panjang tungkai perbedaan 1 2 (1) moderat panjang ketidaksesuaian 2-5 cm, angkat sepatu ditunjukkan, membatasi
ADL berperan

Skoliosis 1 2 (1) ≥ 15-30 derajat, terlihat dengan fleksi ke depan, membatasi berperan
ADL

Kelenjar endokrin 11 (18%)

Hypothyroidism 5 2 (5) Gejala, penggantian tiroid diindikasikan atau dimulai, membatasi

ADL berperan

pertumbuhan Childhood 5 2 (5) Gejala, intervensi medis mengindikasikan, membatasi

kekurangan hormon ADL berperan

kegagalan ovarium primer 4 3 (4) Primer hadir kegagalan ovarium

jantung 3 (4,9%)

Hipertensi 1 1 (1) Prehipertensi (sistolik dan / atau diastolik BP ≥ 90 persentil

tapi <95 persentil untuk jenis kelamin, usia, dan tinggi

hipertensi pulmonal 1 1 (1) dyspnea minimal, temuan pada examor fisik evaluasi lainnya

Meninggalkan sistolik ventrikel 1 1 (1) Tak dapat diterapkan

penyelewengan fungsi

neuropsikologi 5 (8,2%)

defisit fungsi eksekutif 2 2 (1) Kinerja> 2 tapi <3 SDbelow themeanOR> 1 tetapi <2 SD
di bawah gangguan themean DAN fungsional

3 (1) Kinerja adalah> 3 kinerja SDbelow themeanOR pada tugas

adalah> 1 tetapi <3SDbelow themean DAN dampak fungsional dalam aktivitas
perawatan diri

Motorik ketangkasan 4 2 (3) Kinerja> 2 tapi <3 SDbelow themeanOR> 1 tetapi <2 SD
defisit di bawah gangguan themean DAN fungsional

3 (1) Kinerja adalah> 3 kinerja SDbelow themeanOR pada tugas

adalah> 1 tetapi <3 SDbelow themean DAN dampak fungsional dalam aktivitas
perawatan diri

defisit memori 2 2 (1) Kinerja> 2 tapi <3 SDbelow themeanOR> 1 tetapi <2 SD
di bawah gangguan themean DAN fungsional

3 (1) Kinerja adalah> 3 kinerja SDbelow themeanOR pada tugas

adalah> 1 tetapi <3 SDbelow themean DAN dampak fungsional dalam aktivitas
perawatan diri

Depresi 2 1 (1) Skor> 1 SD di atas themean intervensi kesehatan andmental tidak

ditunjukkan

2 (1) Skor <1,5 SD di atas themean dan pengobatan terbatas pada 1 dimulai
atau intervensi kesehatan indicatedmental; gejala mengganggu fungsi sosial
atau pekerjaan

Kegelisahan 2 1 (1) Skor> 1 SD di atas themean intervensi kesehatan andmental tidak

ditunjukkan

2 (1) Skor <1,5 SD di atas themean dan pengobatan terbatas pada 1 dimulai
atau intervensi kesehatan indicatedmental; gejala mengganggu fungsi sosial
atau pekerjaan

Sebuah fraktur yang signifikan: Hal ini didefinisikan sebagai fraktur panjang tulang tungkai bawah, kompresi tulang belakang, dan dua atau lebih panjang fraktur tulang ekstremitas atas.

Z-skor adalah -1,08 (berkisar dari -2,89 ke -0,13); tinggi Z-skor menurun secara signifikan dari pasca-HDC-SCR, berat median Z skor adalah -0,78 (berkisar dari

waktu ke waktu ( P < 0,001) tetapi tidak secara signifikan berbeda antara tiga kelompok umur: <2 - 2,86-0,4). Berat Z skor menurun secara signifikan dari waktu ke waktu ( P = 0,005) dan, mirip

tahun, 2-5 tahun, atau> 5 tahun ( P = 0,68). dengan ketinggian, tidak berbeda antara tiga kelompok umur. Lima pasien didiagnosis dengan

penurunan IGF-1 dan IGFBP3 sebagai bagian dari pan-hipopituitarisme. Empat dari themreceived

Mengenai massa tubuh, berat median Z skor adalah -0,14 (berkisar dari -2,23 menjadi 2,62) kranial radioterapi.

pada saat HDC-SCR. Pada 9 tahun

ELZEMBELY ET AL. 7 dari 8

3.6 Efek Akhir inHRNB korban yang menerima immunotherapy radioterapi; semua yang mungkin mempengaruhi efek akhir ginjal. 29

Agaknya dosis dari carboplatin berdasarkan fungsi ginjal untuk pengkondisian HDCASCR

mencegah, setidaknya dalam kelompok ini, jangka panjang nefrotoksisitas.

Tiga puluh dua korban (52,5%) menerima anti-GD2 imunoterapi setelah HDC-SCR. Panjang

rata-rata tindak lanjut secara signifikan lebih lama di korban yang tidak menerima immunotherapy
Sementara hasil ini menunjukkan bahwa efek akhir dapat dikurangi ketika TBI dieliminasi dari
(7,4 tahun, rentang
pengkondisian, jumlah kasus di seri sebelumnya diterbitkan kecil, metode kasus pemastian
1,3-16,3 tahun) dibandingkan dengan mereka yang menerima immunotherapy setelah HDC-SCR
berbeda (dimasukkannya pasien hanya hidup), dan panjang tindak lanjut adalah variabel.
(4,1 tahun, berkisar 1,2-11,2 tahun, P = nilai 0,01). Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan
Studi-studi lain belum menggunakan sistem penilaian standar untuk efek akhir sehingga mustahil
dalam jumlah efek akhir antara korban yang melakukan atau tidak menerima immunotherapy ( P = 0,16).
bagi kita untuk menentukan apakah atau tidak penghapusan TBI telah menghasilkan perbaikan

dalam tingkat keparahan keseluruhan efek akhir.

Ini adalah salah satu studi pusat tunggal terbesar dari efek akhir yang selamat HRNB dan yang

4. DISKUSI pertama untuk menggabungkan keparahan kadar efek akhir dan menyediakan data pada kohort

yang telah diikuti postHDC-SCR di pusat yang sama selama lebih dari 15 tahun. Selain itu, kami

Neuroblastoma biasanya didiagnosis pada usia muda dan intensifikasi terapi datang pada biaya telah memasukkan data pada semua pasien yang selamat setidaknya 1 tahun setelah HDC-SCR

peningkatan akut dan efek akhir pengobatan. 4 Dalam penelitian kami, efek akhir dikembangkan di tanpa memandang status kelangsungan hidup saat ini, dan dengan demikian menangkap peristiwa

86,9% dari pasien yang menjalani kemoterapi dosis tinggi-satunya pendingin berbasis dengan yang mungkin telah mengakibatkan kematian. Penelitian kami terbatas dalam menjadi sebuah

median dari 1 (0-7) efek akhir per selamat, yang kurang dari yang dilaporkan oleh penelitian lain penelitian retrospektif. Kohort dalam penelitian ini masih relatif muda andwhether riskof kanker
setelah pengkondisian berdasarkan TBI- . 7,8,20 lainnya atau waktu increaseover lateeffectswill belum terlihat. Kami telah menunjukkan bahwa

korban HRNB memiliki beban yang signifikan dari efek akhir dengan lebih dari 50% mengalami

Waktu berlalu fromHDC-SCR ditemukan menjadi faktor risiko yang signifikan untuk kondisi kelas 3 atau 4 tingkat keparahan.

pengembangan efek akhir mirip dengan yang dilaporkan oleh Oeffinger et al. 21 Juga mirip dengan

laporan lainnya, pendengaran dan efek akhir gigi adalah kondisi yang paling umum ditemukan. 7,22

Eksposur dosis tinggi cisplatin dan / atau carboplatin dan / atau obat ototoksik lainnya termasuk Menghindari TBI tidak mengurangi kebutuhan untuk menyediakan rajin dan pengawasan

diuretik dan aminoglikosida adalah penyebab potensi ototoksisitas di selamat HRNB. 23-25 Efek berkelanjutan untuk efek akhir setelah menyelesaikan terapi untuk HRNB. penilaian standar

akhir gigi juga secara signifikan terkait dengan usia muda pada saat HDC-SCR seperti yang juga pasien HRNB seperti inour doneperformed analysesmay mempromosikan thedevelopment

dilaporkan oleh Gawad et al. 26 Efek akhir gigi yang berhubungan dengan paparan radiasi dan / pedoman monitoring yang jelas, yang akan sangat berguna sebagai korban HRNB transisi ke

atau kemoterapi. perawatan dewasa.

Kami melaporkan penurunan yang signifikan dalam growthandweight linear untuk korban
KONFLIK KEPENTINGAN
HRNB pasca-HDC-SCR. Hal ini berbeda dengan studi oleh Hovi et al bahwa dibandingkan
Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.
pertumbuhan antara korban HRNB yang melakukan atau tidak menerima TBI dan menemukan

bahwa tinggi pasca-HDC-SCR secara signifikan menurun hanya dalam kelompok TBI. 27 Hal ini

dapat dijelaskan oleh pengamatan bahwa korban dalam kelompok non-TBI dilaporkan byHovi et al ORCID

menerima radiasi lokal chemotherapyonlywithout, sedangkan pasien cohortmost inour menerima

MahmoudM. Elzembely http://orcid.org/0000-0002-1067-7520
radioterapi lokal untuk tempat tidur tumor dan ke situs penyakit metastatik, yang sering
Navin Pinto http://orcid.org/0000-0002-8775-6710
memasukkan tengkorak, tulang belakang, atau tulang panjang. Selain itu, semua pasien di

kelompok kami menerima cis-retinoic acid pasca-HDC-SCR yang dapat menyebabkan penutupan

dini epiphysis dengan usia tulang canggih. 28

REFERENSI

1. Kelompok US Kanker Statistik Kerja. Amerika Serikat Kanker Statistik: 1999-2013 Insiden
dan laporan berbasis web kematian. Atlanta:
Kami menemukan sejumlah besar efek akhir endokrin dalam kelompok ini. Prevalensi
AS Departemen Kesehatan dan Layanan Manusia, Pusat Pengendalian dan Pencegahan
hipotiroidisme itu kurang dari yang dilaporkan oleh orang lain, 7,22 tapi ini kemungkinan besar Penyakit dan National Cancer Institute; 2016. www.cdc.gov/uscs. AccessedMarch 14,

dijelaskan oleh fakta bahwa sebagian besar pasien dalam studi mereka menerima TBI dan / atau 2018.

radiolabeled radioimmunotherapy. Hypothyrodism dalam kelompok kami dapat dijelaskan 2. Shusterman S, George R, Neuroblastoma. Dalam: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D,

sebagian oleh paparan I 131 atau saya 123 skintigrafi sebagai prosedur diagnostik. Lihatlah AT, Fisher DE, Lux S, eds. Nathan dan Oski ini Hematologyof
InfancyandChildhoodE-Book. NewYork, NY: ElsevierHealth Sciences; 2008: 509-540.

3. Speleman F, Taman JR, Henderson TO. Neuroblastoma: kacang sulit untuk retak. Am Soc
Anehnya, Tak satu pun dari korban HRNB dalam kelompok kami memiliki bukti klinis yang
Clin Oncol Educ Book. 2016; 36. https: // doi. org / 10,14694 / edbk_159169.
signifikan dari kerusakan ginjal kronis meskipun paparan kemoterapi nefrotoksik (cisplatin,

carboplatin), agen nefrotoksik lain (aminoglikosida, asiklovir), dan untuk beberapa, perut 4. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Pengobatan highrisk neuroblastoma dengan
kemoterapi intensif, radioterapi,
8 dari 8
autologous transplantasi sumsum tulang, dan asam 13-cis-retinoic. N Engl J Med. 1999;
341: 1165-1173.
5. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al. Dibersihkan dibandingkan nonpurged
transplantasi sel induk darah perifer untuk berisiko tinggi neuroblastoma (COG A3973):
acak fase 3 percobaan. Lancet Oncol.
2013; 14: 999-1008.
6. Applebaum MA, Vaksman Z, Lee SM, et al. selamat Neuroblastoma berada pada
peningkatan risiko untuk keganasan kedua: laporan dari Proyek Grup neuroblastoma Risiko
Internasional. Eur Kanker J.
2017; 72: 177-185.
7. Hobbie WL, Moshang T, Carlson CA, et al. efek akhir yang selamat dari tandem transplantasi
sel induk darah perifer untuk neuroblastoma berisiko tinggi. Pediatr Kanker Darah. 2008; 51:
679-683.
8. Trahair TN, Vokal MR, Johnston K, et al. Tujuan jangka panjang pada anak dengan
neuroblastoma berisiko tinggi diobati dengan transplantasi sel induk autologus. Sumsum
tulang Transplantasi. 2007; 40: 741-746.
9. Laverdière C, Liu Q, Yasui Y, et al. hasil jangka panjang di selamat dari neuroblastoma:
laporan dari Childhood Cancer Survivor Study.
J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 1131-1140.
10. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al. The International NeuroblastomaRiskGroup
(INRG) sistem pementasan: sebuah INRGTaskForceReport.
J Clin Oncol. 2009; 27: 298-303.
11. Kuczmarski RJ, Ogden CL, Guo SS, et al. 2000 grafik pertumbuhan CDC untuk Amerika
Serikat: metode dan pembangunan. Vital Stat Kesehatan. 11, 2002; (246): 1-90.
12. Chang KW, Chinosornvatana N. sistem penilaian Praktis untuk mengevaluasi cisplatin
ototoksisitas pada anak-anak. J Clin Oncol. 2010; 28: 1788-1795.
13. Taman JR, Scott JR, Stewart CF, et al. Pilot rejimen induksi incorporatingpharmacokinetically
dipandu topotecan untuk pengobatan newlydiagnosed neuroblastoma berisiko tinggi: a
Childrens Oncology Group Study.
J Clin Oncol. 2011; 29: 4351-4357.
14. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R. Neuroblastoma. Lanset.
2007; 369: 2106-2120.
15. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. antibodi anti-GD2 dengan GMCSF, interleukin-2, dan
isotretinoin untuk neuroblastoma. N Engl J Med.
2010; 363: 1324-1334.
16. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Pengobatan highrisk neuroblastoma dengan
kemoterapi intensif, radioterapi, autologous transplantasi sumsum tulang, dan asam
13-cis-retinoic. N Engl J Med. 1999; 341: 1165-1173.
17. HudsonMM, Ehrhardt MJ, Bhakta N, et al. Pendekatan untuk klasifikasi dan tingkat
keparahan kadar jangka panjang dan peristiwa kesehatan akhir-onset antara korban kanker
anak di St Jude Lifetime Cohort. Kanker Epidemiol Biomarkers Prev. 2016; 26: 666-674.
18. AS Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan. Kriteria terminologi umum untuk efek
samping (CTCAE) version4.03. 2010. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2016.
19. Landier W, Bhatia S, ESHELMAN DA, et al. Pengembangan pedoman berbasis risiko bagi
penderita kanker anak: yang Childrens Onkologi
ELZEMBELY ET AL.
Kelompok jangka panjang pedoman tindak lanjut dari Childrens Oncology Group Akhir
Komite Efek dan Keperawatan Disiplin. J Clin Oncol.
2004; 22: 4979-4990.
20. Sung KW, SonMH, Lee SH, et al. kemoterapi Tandemhigh dosis dan transplantasi sel
autologous stem pada pasien dengan neuroblastoma berisiko tinggi: hasil SMC NB-2004
studi. Bone Marrow Transplant.
2012; 48: 68-73.
21. OeffingerKC, MertensAC, SklarCA. Chronichealthconditions inadult selamat dari kanker anak. Oncol
Times. 2007; 29: 26.
22. Cohen LE, Gordon JH, Popovsky EY, et al. Efek akhir pada anak-anak diobati dengan terapi
multimodal intensif untuk neuroblastoma berisiko tinggi: tingginya insiden masalah endokrin
dan pertumbuhan. Bone Marrow Transplant. 2014; 49: 502-508.
23. LandierW, Ksatria KR, WongFL, et al. Ototoksisitas di childrenwithhighrisk neuroblastoma:
prevalensi, faktor risiko, dan konkordansi grading laporan sisik-A dari Childrens Oncology
Group (COG). J Clin Oncol. 2011; 29: 9515-9515.
24. Schacht J, Talaska AE, Rybak LP. Cisplatin dan antibiotik aminoglikosida: gangguan
pendengaran dan pencegahannya. Anat Rec. 2012; 295: 1837-
1850.
25. Punnett A, Bliss B, Dupuis LL, et al. Ototoksisitas berikut pediatrik hematopoietik
transplantasi sel induk: sebuah studi kohort prospektif.
Pediatr Kanker Darah. 2004; 42: 598-603.
26. Gawade PL, Hudson MM, Kaste SC, et al. Sebuah tinjauan sistematis efek akhir gigi di
selamat dari kanker anak. Pediatr Kanker Darah.
2013; 61: 407-416.
27. Hovi L, Saarinen-Pihkala U, Vettenranta K, et al. Pertumbuhan pada anak dengan
neuroblastoma berisiko buruk setelah rejimen dengan atau tanpa Total iradiasi tubuh
inpreparation untuk bonemarrowtransplantation autologous. Sumsum tulang Transplantasi. 1999;
24: 1131-1136.
28. HobbieWL, Moab SM, Carlson CA, et al. Prevalensi usia tulang maju dalam kelompok pasien
yang menerima cis-retinoic acid untuk neuroblastoma berisiko tinggi. Pediatr Kanker Darah. 2010;
56: 474-476.
29. Naughton CA. Obat-induced nefrotoksisitas. Am Fam Physician.
2008; 78: 743-750.
INFORMASI PENDUKUNG
Tambahan pendukung yang informationmay ditemukan secara online di bagian Informasi
Pendukung di akhir artikel.
Bagaimana mengutip artikel ini: Elzembely MM, Dahlberg AE, Pinto N, et al. Efek
akhir berisiko tinggi yang selamat neuroblastoma diobati dengan kemoterapi dosis tinggi
dan batang penyelamatan sel. Pediatr Kanker Darah. 2018; e27421. https://doi.org/
10,1002 / pbc.27421