BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker menduduki peringkat kelima penyebab kematian di Indonesia dimana
terjadi peningkatan jumlah kasus setiap tahunnya. Lebih dari 40 % kanker pada
wanita merupakan kanker ginekologi (Aziz, 2009). Kanker ovarium merupakan salah
satu penyakit kanker ginekologi yang memiliki tingkat kematian/ mortalitas yang
tinggi (Budiana, 2018). Kanker ovarium bisa menyerang wanita dari segala usia
tetapi terdiagnosa paling sering pada usia 55-64 tahun (Doubeni, 2016 ) Sekitar
225.500 wanita mengalami kanker ovarium dari seluruh wanita di dunia pada tahun
2008. Pada tahun 2012, data kanker ovarium di dunia memperkirakan 238.700
kasus baru dan 151.900 kasus kematian terjadi pada wanita (Wang, 2014), Atau
diperkirakan sekitar 239.000 kasus baru dan 152.000 kasus kematian terjadi setiap
tahunnya (Reid, 2017). Prevelensi tinggi pada kanker ovarium umumnya juga terjadi
pada negara berkembang, di Negara-negara Eropa timur terjadi 11,4 kasus dalam
100.000 setiap tahunnya, Di tahun 2018, jumlah kasus kanker ovarium di Negara
Amerika Serikat mencapai 22.240 dengan 14.070 kasus kematian pada penyakit ini.
Negara di Afrika utara prevalensi penyakit ini mencapai 2,6 kasus dalam 100.000
setiap tahunnya, dan di Asia, perkiraan kasus di Negara China 4,1 kasus dalam
100.000 setiap tahunnya.(Reid, 2017)(budiana2018)(Torre, 2018). Pada tahun 2002,
di Indonesia kanker ovarium menduduki peringkat kedua kanker ginekologi setelah
kanker servik, dengan jumlah 829 kasus kanker ovarium dan usia pengidap kanker
ovarium terbanyak antara 45-54 tahun (Aziz 2009).
Kanker ovarium merupakan kelompok keganasan yang heterogen, yang
dibedakan berdasarkan sel / tempat asal, derajat patologis, prognosis, dan terapi.
Adapun untuk tempat asal sel meliputi sel epitel, sel stroma, dan Germ cell. Kanker
sel epitel ovarium tercatat hampir 90% dari seluruh kasus kanker ovarium pada
wanita dengan berbagai ras/ suku. Kanker ovarium yang berasal dari sel epitel
dibedakan menjadi dua tipe, yaitu tipe I yang umumnya bersifat lambat, besar,
unilateral, kistus, dapat berubah dari tumor jinak menjadi tumor ganas, sedangkan
untuk tipe II yang umumnya berasal dari luar ovarium bersifat agresif, biasanya
terdiagnosa pada stadium lanjut dan memiliki harapan hidup yang rendah bagi
penderitanya. Kanker ovarium yang berasal dari sel epitel pada tipe I secara
1
histologi terdiri dari Low-grade serous carcinoma (LGSC), Endometrioid carcinoma,
Clear-cell carcinoma, Mucinous carcinoma, Malignant Brenner tumor, Seromucinous
carcinoma. Sedangkan untuk tipe II terdiri dari High-grade serous carcinoma
(HGSC), Undifferentiated carcinoma, Carcinosarcoma (Torre, 2018; Mehta, 2019)
Pada penderita kanker ovarium tidak memberikan gejala yang khas. Gejala
yang mungkin di alami meliputi keluhan perut yang tidak spesifik, meteorismus,
perubahan kebiasaan buang air besar, perubahan berat badan atau massive
abdominal swelling. Gejala yang tidak khas ini akan menyulitkan diagnosa awal
kanker ovarium (burges 2011). Gejala tidak khas pada awal stadium dan gejala yang
memberat pada saat stadium lanjut akan meningkatkan resiko kematian pada
pasien. Hal ini menyebabkan kanker ovarium disebut juga silent killer
(Momenimovahed, 2019).
Kanker ovarium menjadi fokus penelitian dalam beberapa tahun terakhir yang
bertujuan untuk memahami proses/ mekanisme molekular, ekspresi reseptor pada
progresivitas tumor dan carsinogenesis (gasparri, 2017). Dengan analisa genom
menggunakan profil molekular yang dilakukan oleh cancer genome atlas dapat
mengidentifikasi beberapa kemungkinan terhadap perubahan metabolisme dan jalur
signal pada kanker ovarium (genom atlas, 2011).
Jalur signal PI3K/AKT/Mtor merupakan jalur signal intraselular yang sering di
teliti. Jalur ini memberikan pengaruh terhadap aktivitas selular antara lain
pertumbuhan sel, motilitas, survival, protein sintesis, proliferasi, autofagi, transkripsi
dan angiogenesis (Hay, 2004). Secara umum mekanisme jalur PI3K/AKT/mTOR
meliputi, PI3K class I yang terdiri dari subunit katalistik class IA (p110 α , p110 β ,
and p110 δ ) dan class IB (p110 γ ) serta subunit regulator p85,diaktivasi oleh
Growth Factor melalui reseptor G protein- coupled receptors (GPCRs) atau Tyrosine
Kinase Receptors (RTKs) (Martini, 2014). Aktivasi PI3k class I menfosforilasi
phospatidylinositols 3,4-biphospate(PIP2) menjadi phospatidylinositols 3,4,5-
biphospate(PIP3) dengan mengubah ATP menjadi ADP. PIP3 merupakan tempat
menempelnya protein yang mengandung pleckstrin homology (PH) dalam hal ini
AKT dan 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1(PDK1). PIP3 berikatan
dengan AKT, kemudian AKT difosforilasi oleh PDK1 pada aktif loop (T308)
menyebabkan AKT menjadi parsial aktif.. AKT menjadi aktif sepenuhnya/ full
Activation, melalui jalur lain yaitu MTORC2 dan DNA-PK yang melakukan fosforilasi
pada aktif loop S473. Modifikasi AKT ini akan mengaktifkan MTORC1 melalui proses
2
fosforilasi serta proses penghambatan/ inactivating PRAS40 dan TSC2.
Selanjutnya, MTORC1 melakukan fosforilasi pada protein ribosom seperti S6K1,
S6K2 dan elF4E. S6K1, S6K2 dan elF4E akan merangsang sintesis protein yang
berguna untuk pertumbuhan sel, proliferasi dan survival (Martini, 2014; Hemmings,
2012; karakas, 2006).
Onkogenesis/ aktivasi onkogen pada kanker ovarium dapat terjadi melalui
amplifikasi, mutasi atau ekspresi berlebih / overexpression. Mutasi tersering pada
jalur PI3K/AKT dan jalur RAS/RAF. Amplifikasi atau mutasi pada jalur PI3K tercatat
sekitar 50 % dari kanker ovarium, melalui mutasi PI3K p110α, mutasi aktif subunit
p85,mutasi tidak aktif pada PTEN dan amplikasi AKT (Mendelsohn, 2014). Jalur
PI3K/AKT memainkan peranan penting dalam progresivitas kanker dalam hal
metabolisme, pertumbuhan tumor, metastase, dan survival. (Khurum, 2013).
Penelitian ocana menjelaskan bahwa aktivitas jalur PI3K/AKT/mTOR pada kanker
ginekologi dan kanker gastrointestinal menyebabkan prognosis yang buruk atau
harapan hidup yang rendah (Ocana, 2014). Pada PI3K class IA yang terdiri dari
subunit regulator p85 dan subunit katalistik p110 yang terdiri dari 3 isomer, disandi
oleh tiga gen mengkode yaitu PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CA merupakan gen
yang paling sering mengalami mutasi pada kanker. Penelitian Campbell
menerangkan bahwa mutasi PIK3CA tercatat lebih sering terjadi pada tumor ovarium
dan tumor payudara (Campbell, 2004). Kanker ovarium tipe I dikarakteristikkan
dengan mutasi spesifik pada gen PIK3CA, KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNB1, PTEN
dan terkadang gen TP53 sedangkan pada tipe II tercatat mutasi gen TP53 yang
sangat tinggi ( Kurman, 2010). Mutasi PIK3CA pada kanker ovarium tercatat 92 %
terjadi pada kodon 545 domain helical ekson 9 dan sisanya 8 % terjadi pada kodon
1049, 1047, 1043 dan 1025 domain kinase ekson 20 (Levine, 2005). Mutasi pada
gen PIK3CA akan membuat jalur sinyal PI3K/AKT menjadi terganggu dimana PI3K
tetap aktif tanpa ada upstream dan dapat mengirimkan sinyal ke AKT untuk
merangsang terjadinya proliferasi sel (German, 2013; Martini, 2014). Mutasi PIK3CA
akan menganggu protein target dari AKT seperti mTOR, Bad, caspase 9 atau
forkhead transcription factors (Samuel, 2010). Derajat ekpresi PIK3CA dan pAKT
berhubungan dengan penurunan jumlah harapan hidup pada penderita kanker
ovarium dan digunakan sebagai marker untuk menentukan prognosis buruk pada
penderita kanker ovarium (Cheaib, 2015). Mutasi PIK3CA berhubungan dengan

3
rendahnya harapan hidup pasien mCRC yang dilakukan terapi dengan anti-EGFR
monoclonal antibodies (MoAbs) (Martini, 2014).
Adanya mutasi gen PIK3CA berhubungan dengan sensitivitas pemberian
regimen penghambat PI3K/mTOR. Sebagai tambahan, kombinasi inhibitor PI3K dan
liposomal doxorubicin memberikan respon yang baik pada pasien dengan mutasi
gen PIK3CA (janku, 2012).Oleh karena itu, Pentingnya menyelidiki gen mutasi yang
menyebabkan kanker seperti mutasi gen PIK3CA bertujuan untuk memudahkan
dalam mendiagnosis, melakukan intervensi farmakologi dan menentukan prognosis
(Levine, 2005; Campbell, 2004; Karakas, 2006).
Berdasarkan pernyataan-pertanyaan di atas, peneliti ingin membahas
Ekspresi mutasi PIK3CA pada kanker ovarium.

1.2 Perumusan Masalah

Dari latar Belakang yang telah diuraikan di atas, peneliti ingin mengetahui
“Bagaimana Ekspresi mutasi PIK3CA kodon 545 dan kodon 1047 pada kanker
ovarium?”

1.3.Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan Umum
Mengidentifikasi Ekspresi mutasi PIK3CA pada kanker ovarium
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui distribusi penderita kanker ovarium berdasarkan tipe
histopatologi kanker ovarium.
2. Untuk mengamati distribusi Frekuensi mutasi PIK3CA pada kanker ovarium di
RSUD Soetomo
3. Untuk mengamati dan menganalisa mutasi pada gen PIK3CA kodon 545
penderita kanker ovarium.
4. Untuk mengamati dan menganalisa mutasi pada gen PIK3CA kodon 1047
penderita kanker ovarium.

1.4. Manfaat Penelitian

1. Dapat memberikan informasi atau data ilmiah tentang Ekspresi mutasi
PIK3CA pada kanker ovarium di RSUD Soetomo.
2. Diharapkan bisa digunakan untuk deteksi dini kanker ovarium
4
3. Dapat memudahkan dalam melakukan intervensi farmakologi.
4. Data yang diperoleh selanjutnya dapat digunakan sebagai data awal untuk
penelitian selanjutnya.