BAB 2.

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Pielonefritis

2.1.1. Definisi

Infeksi saluran kemih adalah bertumbuh dan berkembang biaknya kuman atau

mikroba dalam saluran kemih dan mengenai parenkim ginjal dalam jumlah

bermakna.4,7

Pielonefritis adalah infeksi parenkim ginjal dan biasanya merupakan lanjutan

dari sistitis akut (penyebaran asenden).7 Pada neonatus, pielonefritis akut muncul

dengan sepsis dengan gejala letargi, kejang, syok, suhu yang tidak stabil, ikterik

fisiologis yang persisten.8,9,10 Gejala non spesifik termasuk gagal tumbuh, muntah,

diare. Infeksi saluran kemih pada bayi usia dibawah 1 tahun mengindikasikan

pielonefritis akut.11,12,13

2.1.2. Epidemiologi

Infeksi saluran kemih pada masa neonatus bermanifestasi setelah 72 jam kehidupan.

Insidensinya berkisar antara 0,1 sampai 1% pada semua neonatus. Lebih sering pada

anak lelaki dan neonatus preterm dan dapat meningkat menjadi 10% pada bayi berat

badan lahir rendah.14

Universitas Sumatera Utara

2.1.3. Etiologi

Escherichia coli bertanggung jawab sekitar 80% dari infeksi saluran kemih, sisanya

oleh organisme lain seperti Proteus, Enterococcus, Pseudomonas, Klebsiella Sp,

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Candida. 7,14,15

2.1.4. Faktor predisposisi

Faktor predisposisi yang paling sering dijumpai pada neonatus adalah

• Neonatus laki-laki

• Pemasangan kateter urin

• Sepsis sistemik yang menyebar ke saluran kemih secara hematogen

• Kelainan anatomis (perlengketan labia)

• Refluk vesikoureter

• Obstruksi saluran kemih

• Neurogenic bladder

• Bakteri dengan P fimbriae 11,16,17

2.1.5. Gejala dan tanda klinis

Gejala dan tanda klinis pada neonatus dan bayi biasanya tidak spesifik dan tidak ada

gejala pielonefritis, kadang dapat dijumpai sepsis, demam, rewel, menyusu yang tidak

kuat, muntah, diare atau konstipasi, ikterik, hipotermi, gagal tumbuh, aktivitas yang

menurun, letargi.8,11,18

Universitas Sumatera Utara

 Pada neonatus, pielonefritis muncul dengan sepsis dengan gejala letargi,

kejang, syok, suhu yang tidak stabil, ikterik fisiologis yang persisten.8,9,10 Gejala non

spesifik termasuk gagal tumbuh, muntah, diare mungkin disebabkan oleh

pielonefritis. Urin mungkin berbau tidak enak. Pada bayi, demam yang tidak dapat

dijelaskan sebabnya mungkin gejala awal dari pielonefritis. Infeksi saluran kemih

pada bayi usia dibawah 1 tahun mengindikasikan pielonefritis.11,13,17

2.1.6. Patofisiologi terjadinya pielonefritis

Pielonefritis etiologinya multifaktorial dan secara jelas menunjukkan tidak

seimbangnya antara pejamu dan patogen. Kelainan anatomi yang abnormal

menyebabkan penyebaran dan efek pielonefritis. Penyebaran bakteri secara

hematogen pada saluran kemih mungkin dapat muncul meskipun sangat jarang.

Kebanyakan pielonefritis berasal dari kandung kencing kemudian asenden sehingga

menyebabkan pielonefritis. Infeksi asenden yang berasal dari kandung kencing

berdasarkan mekanisme :

1. Bakteri mungkin sangat virulen dan mempunyai vili yang memungkinkan

bakteri untuk menempelkan dirinya pada ureter dan bermigrasi ke atas, atau

2. Pasien mempunyai refluks ke pelvis renalis yang memungkinkan refluks intra

renal dan merusak parenkim ginjal.

3. Adanya kelainan seperti neurogenic bladder, katup uretra posterior, refluk

vesicouretra dan obstruksi ureteropelvik junction.12,19

Universitas Sumatera Utara

 Ketika bakteri masuk kedalam parenkim ginjal dengan tekanan yang sangat

tinggi, daerah fokal infeksi dan inflamasi semakin berkembang dan beberapa tahap

kompleks inflamasi bertingkat terbentuk. Bila proses ini tidak dicegah dengan

pengobatan, hal ini dapat menyebabkan kerusakan ginjal berat atau jaringan parut.

Lebih lanjut, bila infeksi berulang terus menerus tanpa terapi yang adekuat, hasil

jangka panjang adanya jaringan parut ginjal yang signifikan, yang lebih ekstrim lagi

menyebabkan refluk nephropahy, yang menyebabkan end stage renal disease.19

Pada neonatus dan bayi, diagnosis pielonefritis sulit karena gambaran klinis

dari sepsis terlihat pada kondisi lain. Meskipun skan DMSA (Dimercaptosuccinic

acid) dapat dilihat pada gambar 1. menunjukkan daerah yang uptake korteks

kontrasnya berkurang, 20 diperkirakan sebagai pielonefritis, hal ini jarang dibutuhkan

pada kenyataannya.13

Gambar 1. Gambar A. Ginjal kanan dengan parut ginjal (ditunjuk oleh panah),
Gambar B. Ginjal kanan dengan hypodysplasia.20

Universitas Sumatera Utara

 Pada infeksi saluran kemih, bakteri telah mencapai kandung kencing dan atau

ginjal yang menyebabkan respon lokal pejamu. Diperkirakan infeksi bakteri

meningkatkan respon sitokin Interleukin-6 lainnya yang diperantarai mediator

pejamu.21 Berdasarkan penelitian di Denver tahun 2010, IL -6 urin meningkat dalam

6 jam pertama setelah terjadinya proses infeksi dengan tingkat sensitifitas 88%,22

sedangkan dari hasil penelitian di swedia tahun 1997, menyatakan adanya

peningkatan IL-6 di urin pada 24 jam pertama proses infeksi dan tetap meningkat

setelah 6 jam dimulainya terapi serta IL-6 serum meningkat lebih lama pada pasien

bakterinemia.21

2.2. Diagnosis

Infeksi saluran kemih penyebab morbiditas yang bermakna pada neonatus,

predominan meliputi traktus urinarius bagian atas dan dapat menyebabkan parut

korteks ginjal yang akan menyebabkan terjadinya insufisiensi ginjal dan hipertensi.

Untuk menegakkan diagnosis pasti pielonefritis adalah dengan kultur urin.17 Penanda

adanya inflamasi pada parenkim ginjal dapat membantu diagnosis pielonefritis.

Skanning dengan 99mTc-dimercaptosuccinic acid (99mTc-DMSA) dilakukan saat

infeksi atau post infeksi dilakukan untuk mencari proses inflamasi korteks ginjal yang

merupakan pemeriksaan radioaktif. Sebagai alternatif beberapa pemeriksaan

biomarker telah dievaluasi. Banyak sitokin diproduksi saat terjadi respon imun lokal

terhadap patogen dapat berguna untuk mendiagnosis kerusakan jaringan oleh karena

inflamasi. Interleukin-6 merupakan sitokin yang berfungsi sebagai pirogen yang

Universitas Sumatera Utara

berkerja pada hemopoesis dan menstimuasi produksi protein fase akut, mengaktivasi

limfosit dan meningkatkan sekresi immunoglobulin A. Interleukin-6 disintesis oleh

berbagai macam sel termasuk makrofag, fibroblast, sel endotel dan sel epitel tubulus

ginjal.23

2.3. Interleukin-6 (IL-6)

Interleukin-6 adalah protein dengan berat 21 kDa – 28 kDa. Dengan crystallography

menunjukkan bahwa IL-6 terbentuk oleh 4 heliks, terdiri dari 2 pasang heliks anti-

pararel yang dapat dilihat pada gambar 2.24

Gambar 2. Empat struktur dari IL-6 yang terdiri dari empat heliks (berwarna) yang
dihubungkan oleh sebuah loop (warna abu-abu).24

Interleukin-6 merupakan sitokin yang berkarakteristik oleh reaksi pleiotropic,

dapat berubah sesuai fungsi seperti proliferasi sel dan diferensiasi serta apoptosis,

akan tetapi fungsi utamanya adalah proses inflamasi.23

Interleukin-6 merupakan sitokin multifungsi dengan proinflamasi dan fungsi

imunoregulator. Interleukin-6 merupakan kunci pengaktifan respon fase akut dan

Universitas Sumatera Utara

bekerja pada pusat pengaturan suhu di hipotalamus. Hal ini sesuai dengan ditemukan

pada pasien pielonefritis dengan peningkatan suhu tubuh dan sirkulasi reaktan fase

akut seperti C-reaktif protein (CRP). Interleukin-6 pada keadaan pielonefritis

merupakan mediator kunci dari respon ini.21

2.4. Patofisiologi terjadinya proses inflamasi oleh karena pielonefritis

Infeksi bakteri pada saluran kemih menyebabkan pelepasan sitokin proinflamasi

seperti Interleukin-6 dan Interleukin-8 ke aliran darah sehingga menyebabkan respon

pejamu pada pasien dengan pielonefritis. Normalnya Interleukin-6 urin tidak

ditemukan pada urin orang sehat. Peningkatan Interleukin-6 serum kebanyakan

ditemukan pada pasien dengan demam oleh karena pielonefritis.21

Pada pielonefritis, infeksi bakteri telah mencapai ginjal yang menyebabkan

respon lokal pejamu, meningkatkan respon sitokin Interleukin-6 lainnya yang

diperantarai mediator pejamu.21 Interleukin-6 muncul di urin dalam 6 jam setelah

terjadinya proses infeksi dengan tingkat sensitifitas 88% sampai pada 24 jam pertama

kemudian menurun setelah 6 jam terapi serta meningkat lebih lama pada pasien

bakterinemia.21,22

Respon sitokin saluran kemih diawali ketika bakteri mencapai permukaan

mukosa. Penempelan pada sel epitel mengaktifkan rangkaian pertama sitokin

termasuk diantaranya adalah IL-6, IL-1, IL-8 dan kemokin lainnya. Besar dan

pelepasan sitokin dipengaruhi oleh virulensi dari infeksi kuman, termasuk fimbrae.

Aktivasi sel epitelial diikuti oleh munculnya neutrofil dan sel inflamasi lainnya di

Universitas Sumatera Utara

daerah lokal dan beberapa saat kemudian diikuti oleh respon sitokin. Inflamasi lokal

menyebabkan gejala lokal yang berhubungan dengan pielonefritis. Peningkatan suhu

dan respon fase akut bila bakteri, komponen bakteri, atau mediator pejamu, keluar

dari saluran kemih dan mencapai hepar, hipotalamus atau daerah sistemik lain dimana

muncul respon pejamu.21

Secara ringkas dapat dilihat pada gambar 3. yang menerangkan patofisiologi

pielonefritis yang disebabkan oleh Escherichia coli sebagai berikut ini.25

Gambar 3. Patofisiologi pielonefritis yang disebabkan oleh Escherichia coli.25

Bakteri Escherichia coli menempel pada reseptor pada permukaan sel dengan

menggunakan vili atau P fimbrae, setelah menempel bakteri akan masuk kedalam sel

dimana akan terjadi proses replikasi. Penempelan atau invasi kemudian mengaktifkan

proses apoptosis didalam sel yang akan mengakibatkan eksfoliasi dan pelepasan sel

Universitas Sumatera Utara

rusak dari pejamu. Interaksi antara Escherichia coli dan pejamu akan menginduksi

sitokin inflamasi yang akan mengakibatkan masuknya leukosit polimorfonuklear

kedalam sel.22 Gambar 4. memperlihatkan rangkaian respon fisiologis pada proses

inflamasi.

Gambar 4. Interleukin-6 merupakan sitokin yang mengawali respon seluler

fisiologis secara luas yang berperan dalam proses inflamasi.26

Sistem reseptor Interleukin-6 memiliki konfigurasi yang tidak biasa. Terdiri

dari dua rantai polipeptida. Sebuah reseptor IL-6 dengan berat 80 kDa dan sebuah

signal transduser dengan berat 130 kDa. Reseptor terdiri dari 2 bentuk, yaitu bentuk

transmembran dan bentuk terlarut. Bentuk transmembran memiliki daerah

intrasitoplasmik yang pendek dan stimulasinya oleh molekul IL-6, pemicunya

berhubungan dengan gp-130. Reseptor terlarut dapat membentuk komplek stimulasi

Universitas Sumatera Utara

dengan IL-6 dan dapat berhubungan dengan gp-130 dan memicu peristiwa seluler

yang disebut trans-signaling, gp-130 memiliki domain transmembran dan berperan

menghantarkan sinyal ke membran.27

Sinyal Interleukin-6 diregulasi oleh umpan balik negatif oleh supressors of

cytokine signaling (SOCS) dan protein inhibitors of activated STATs (PIAS).

Interaksi Interleukin-6 atau reseptor IL-6 menyebabkan aktivasi STAT3 kemudian

SOCS-1. Molekul SOCS-1 berikatan dengan janus activated kinase (JAK) tyrosine

kinase yang bertindak sebagai regulator negatif dari transduksi sinyal gp-130. SOCS-

1, SOCS-2 dan SOCS-3 diinduksi oleh beberapa sitokin termasuk IL-6, IFN-γ, IL-4,

dan granulocyte colony-stimulating factor serta beberapa faktor lainnya, kemudian

menghambat jalur sinyal cytokine-activated JAK/STAT yang dapat dilihat pada

gambar 5.24

Gambar 5. Regulasi umpan balik sinyal IL-6 oleh Supressors Of Cytokine

Signaling (SOCS), IL.24

Universitas Sumatera Utara

 Pada proses terjadinya pielonefritis, Interleukin-6 akan muncul dalam urin.

Respon mediator pejamu terhadap pielonefritis terdapat perbedaan besaran dan

tingkatan respon penderita dengan pielonefritis dan bakteriuria asimptomatik dengan

perbedaan gejala klinis.28

Pielonefritis akan mengaktifkan respon lokal dan sistemik. Serum IL-6, urin

lebih tinggi pada pasien dengan demam pielonefritis dibandingkan dengan bakteriuria

asimptomatik. Interleukin-6 merupakan mediator awal proses inflamasi. Interleukin-6

merupakan pirogen endogen yang mengaktivasi fase akut, terutama CRP dan faktor

maturasi untuk limfosit mukosa. Interleukin-6 disintesis oleh bermacam-macam sel

termasuk makrofag, fibroblast, sel endotelial dan sel epitel tubulus renalis.25

Pemeriksaan awal konsentrasi IL-6 pada urin dapat berguna sebagai petanda

diagnostik perubahan pielonefritis pada neonatus untuk mencegah timbulnya parut

ginjal.6 Konsentrasi interleukin-6 pada urin meningkat pada menit awal kerusakan

mukosa. Setelah beberapa jam, leukosit polimorfonuklear muncul dan diekskresikan

pada urin.23 Berdasarkan hasil penelitian di California tahun 2001, respon IL-6 stabil

tetapi segera menurun setelah pemberian antibiotik, hal ini menunjukkan adanya

kerusakan ginjal pada saat awal terjadinya pielonefritis.29

2.5. Sampel urin dan jumlah koloni

Berikut ini adalah teknik pengambilan sampel urin :

1. Aspirasi suprapubis

Universitas Sumatera Utara

 Tekhnik pengambilan sampel aspirasi suprapubis tingkat keberhasilannya

rendah dan harus dilakukan oleh yang sudah ahli, tingkat keberhasilan lebih

tinggi bila dibimbing oleh USG. Penemuan satu kuman sudah memastikan

adanya infeksi kuman pada infeksi saluran kemih.30,31

2. Kateterisasi urin

Proses pengambilan sampel kurang direkomendasikan oleh karena invasif dan

traumatika. Kateterisasi trans urethra merupakan tindakan untuk mengevaluasi

infeksi saluran kemih bila ada faktor resiko infeksi berulang. Bila didapatkan

10000 sampai 100000 koloni kuman sudah dinyatakan adanya

pielonefritis.30,31

3. Urin porsi tengah (mid stream)

Dapat dilakukan pada anak yang sudah bisa berkemih sendiri. Dari hasil

kultur didapatkan >100000 koloni kuman atau >10000 koloni kuman pada

infeksi saluran kemih simptomatik. Tidak dapat diandalkan pada anak yang

belum disirkumsisi atau fimosis. 30,31

4. Infant urin bag collector

Dengan menggunakan kantung penampung urin steril yang sebelumnya telah

dilakukan disinfeksi daerah genital, kantung dilekatkan dan buat dalam

keadaan rapat sehingga tidak ada udara yang bisa masuk. Bila dijumpai

>50000 koloni kuman dengan kuman yang sama diduga terdapat infeksi

saluran kemih yang kemudian dikonfirmasi ulang dengan tindakan kateterisasi

urin. 32,33

Universitas Sumatera Utara

 Penting untuk mencegah pertumbuhan bakteri kontaminasi. Untuk mencapai

tujuan ini, urin harus dipertahankan pada suhu 40C dengan cara memasukkan sampel

ke dalam tempat penyimpanan yang menggunakan rantai pendingin sampai sampel

tiba di laboratorium. Standar teknik kultur termasuk menggoreskan pada media agar

darah MacConkey.34

2.6. Kerangka konsep

Faktor pejamu: Sangkaan Faktor

Usia Pyelonefritis organisme:
Jenis kelamin Jenis organisme
Anatomi saluran kemih Virulensi
Perlekatan kuman ke
sel uroepitel

Kultur urin Kultur urin

Positif Negatif

Pemeriksaan Pemeriksaan
interleukin 6 urin interleukin 6 urin

: yang diperiksa

Gambar 6. Kerangka konsep penelitian

Universitas Sumatera Utara