Keamanan dan Efek Samping Rifampin versus Isoniazid pada Anak

LATAR BELAKANG
Pengobatan infeksi laten dengan Mycobacterium tuberculosis penting pada anak-anak karena
kerentanan mereka terhadap bentuk penyakit tuberkulosis yang mengancam jiwa.
Pengobatan standar saat ini - 9 bulan isoniazid - telah dikaitkan dengan kepatuhan yang
rendah dan efek toksik, yang telah menghambat efektivitas obat. Pada orang dewasa,
pengobatan dengan rifampisin 4 bulan telah terbukti lebih aman dan memiliki tingkat
penyelesaian lebih tinggi dari 9 bulan isoniazid.
METODE
Dalam uji coba multicenter, label terbuka ini, kami secara acak menugaskan 844 anak-anak
(<18 tahun) dengan infeksi M. tuberculosis laten untuk menerima rifampisin 4 bulan atau 9
bulan isoniazid. Hasil utama adalah efek samping dari grade 1 hingga 5 yang mengakibatkan
penghentian permanen obat percobaan. Hasil sekunder adalah kepatuhan pengobatan, profil
efek samping, dan kemanjuran. Panel peninjau independen yang anggotanya tidak
mengetahui penugasan kelompok uji coba memutuskan semua kejadian buruk dan
pengembangan menjadi TB aktif
HASIL
Dari anak-anak yang menjalani pengacakan, 829 memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam
analisis intention-to-treat yang dimodifikasi. Sebanyak 360 dari 422 anak-anak (85,3%) dalam
kelompok rifampisin menyelesaikan terapi per protokol, dibandingkan dengan 311 dari 407
(76,4%) pada kelompok isoniazid (perbedaan yang disesuaikan dalam tingkat penyelesaian
pengobatan, 13,4 poin persentase; 95 % interval kepercayaan [CI], 7,5 hingga 19,3). Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam tingkat efek samping, dengan kurang dari
5% dari anak-anak dalam kelompok gabungan dengan tingkat 1 atau 2 peristiwa ayat yang
dianggap mungkin terkait dengan obat percobaan. TB aktif, termasuk 1 kasus yang resistan
terhadap isoniazid, didiagnosis pada 2 anak dalam kelompok isoniazid selama 542 orang-
tahun masa tindak lanjut, dibandingkan dengan tidak ada kasus dalam kelompok rifampisin
selama 562 orang-tahun (perbedaan tingkat, −0,37 kasus per 100 orang-tahun; 95% CI, −0,88
hingga 0,14).
KESIMPULAN
Di antara anak-anak di bawah usia 18 tahun, pengobatan dengan 4 bulan rifampisin memiliki
tingkat keamanan dan kemanjuran yang sama tetapi tingkat kepatuhan yang lebih baik
daripada 9 bulan pengobatan dengan isoniazid. (Didanai oleh Lembaga Penelitian Kesehatan
Kanada dan Conselho Nacional de Pesquisa; nomor ClinicalTrials.gov, NCT00170209.)
TBC adalah masalah kesehatan global utama, dengan perkiraan 10,4 juta kasus baru di seluruh
dunia pada tahun 2016; dari kasus ini, 1,0 juta terjadi pada anak-anak.1 Diperkirakan bahwa
25% orang di seluruh dunia memiliki infeksi laten dengan Mycobacterium tuberculosis.2 Dari
reservoir yang sangat besar ini, diperkirakan bahwa TB aktif akan berkembang pada sekitar
10% dari mereka yang terinfeksi
Sebagai hasil dari meningkatnya pengakuan tentang pentingnya pengobatan infeksi laten
sebagai bagian dari Strategi TB Akhir, 4,5 Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) sekarang
merekomendasikan pengobatan untuk anak-anak di bawah usia 5 tahun. yang merupakan
kontak rumah tangga dari seseorang dengan tuber-culosis di semua rangkaian.6 Strategi ini
bermanfaat bagi anak-anak dengan mengurangi risiko mereka dari bentuk penyakit yang
mengancam jiwa7 dan mencegah penularan M. tuber-culosis di masa depan.8 Pengobatan
standar yang saat ini direkomendasikan untuk Infeksi TB laten adalah isoniazid (rejimen yang
dianggap aman pada anak-anak9) selama 6 atau 9 bulan, 6 dengan durasi yang lebih lama
menunjukkan kemanjuran perlindungan yang lebih besar.10
Namun, kedua rejimen isoniazid telah dibatasi oleh tingkat kepatuhan yang rendah. Pada
orang dewasa, 4 bulan pengobatan dengan rifampisin terbukti lebih aman (frekuensi rendah
dari tingkat 3 atau 4 hepatotoksisitas) 12,13 dan memiliki tingkat kepatuhan yang lebih baik.
tarif12-15 dari 9 bulan pengobatan dengan isoniazid. Dalam uji coba pencegahan TB yang
diberdayakan dengan adekuat yang melibatkan orang dewasa, 3 bulan ri-fampin ditemukan
tidak lebih rendah dari 6 bulan isoniazid16 dan 3 bulan isoniazid plus rifa-pentine ditemukan
noninferior hingga 9 bulan isoniazid. percobaan pediatrik baru-baru ini, 18 invasigator
menemukan tingkat keamanan dan kepatuhan yang lebih baik dengan isoniazid 3 bulan plus
rifapentin dibandingkan dengan 9 bulan isoniazid. Kami ingin membandingkan keamanan,
efek samping, dan kepatuhan penggunaan rifampin selama 4 bulan dengan isoniazid 9 bulan
pada anak-anak dalam uji coba acak.

Metode
Desain dan Hasil Uji Coba
Uji coba ini adalah bagian dari uji coba yang lebih besar yang melibatkan orang dewasa dan
anak-anak. Dalam edisi Journal ini, keseluruhan desain percobaan, definisi, prosedur
dominasi, pendaftaran, dan hasil dijelaskan dalam artikel oleh Menzies et al., 19 yang merinci
temuan pada peserta dewasa. (Lihat Lampiran Tambahan yang disediakan dengan teks
lengkap artikel oleh Menzies et al. Di NEJM.org, bersama dengan protokol untuk percobaan
pada anak-anak, juga tersedia di NEJM.org.)
Secara singkat, uji coba yang melibatkan anak-anak adalah uji coba acak tanpa label, label
terbuka, untuk melengkapi rifampisin 4 bulan dengan isoniazid 9 bulan untuk pengobatan
infeksi TB laten pada anak-anak (usia 0 hingga 17 tahun) di Australia , Benin, Brasil, Kanada,
Ghana, Guinea, dan Indonesia. Anak-anak di bawah usia 5 tahun yang memiliki kontak rumah
tangga dengan tuberkulosis tetapi memiliki hasil negatif pada tes kulit tuberkulin (<5 mm)
juga dapat didaftarkan dalam uji coba. Hasil utama adalah efek samping dari grade 1 sampai
5 yang mengakibatkan penghentian permanen obat percobaan. Hasil sekunder adalah
kepatuhan pengobatan, profil efek samping, dan tuberkulosis aktif yang dikonfirmasi secara
mikro-biologis selama 16 bulan masa tindak lanjut setelah pengacakan.
Semua analisis dilakukan dalam populasi yang dimodifikasi untuk mengobati, yang mencakup
semua anak yang telah menjalani pengacakan dengan pengecualian mereka yang berusia di
bawah 5 tahun yang memiliki hasil negatif pada tes kulit tubercu-lin. baik pada saat skrining
dan pada tes kedua dilakukan 8 minggu setelah akhir paparan rumah tangga terhadap TB
aktif. (Paparan seperti itu didefinisikan sebagai berakhir ketika rumah tangga anak itu kontak
dengan pengobatan yang dimulai dengan TB). Anak-anak ini dengan dua hasil negatif pada
pengujian dikeluarkan dari analisis hanya jika penyedia membuat keputusan untuk
menghentikan pengobatan.
Perawatan Narkoba
Anak-anak yang ditugaskan pada kelompok isoniazid menerima 10 hingga 15 mg obat per kilo-
gram berat badan per hari, dan mereka yang ditugaskan pada kelompok rifampisin menerima
10 hingga 20 mg obat per kilogram per hari. Obat tersebut diberikan oleh peserta atau
pengasuhnya. Pada setiap kunjungan, penyedia melakukan penghitungan pil untuk
menentukan dosis masing-masing obat yang telah diberikan. Rincian mengenai administrasi
dua obat dan persiapan obat disediakan pada Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan.
Kelengkapan pengobatan per protokol didefinisikan sebagai penerimaan setidaknya 80% dari
dosis selama periode waktu yang ditentukan sebelumnya.
Pengawasan Trial
Percobaan keseluruhan disponsori oleh Institut Penelitian Kesehatan Kanada, dan Conselho
Nacional de Pesquisa mensponsori bagian dari persidangan di Brasil. Pabrik obat uji tidak
menyediakan obat untuk digunakan dalam uji coba dan tidak memiliki peran lain dalam uji
coba. Percobaan ini disetujui oleh dewan etika penelitian klinis biomedis di Pusat Kesehatan
Universitas McGill dan oleh komite etik peninjau ulang di setiap situs yang berpartisipasi.
Orang tua atau perwakilan hukum anak-anak memberikan persetujuan tertulis, dan anak-
anak yang berusia 7 tahun atau lebih tua memberikan persetujuan untuk berpartisipasi.
Semua penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan analisis dan data yang dilaporkan dan
untuk kepatuhan uji coba terhadap protokol
Analisis statistik
Kami menentukan bahwa pendaftaran 411 anak-anak dalam setiap kelompok akan
memberikan uji coba dengan kekuatan 80% untuk mendeteksi noninferioritas rifampisin,
dibandingkan dengan isoniazid, dengan mempertimbangkan kembali kejadian buruk yang
mengakibatkan penghentian per-manent dari obat percobaan (hasil primer), dengan asumsi
tingkat efek samping 6% dengan isoniazid dan perbedaan antar kelompok maksimum 5 poin
persentase. Tingkat yang diharapkan dari efek samping diperkirakan dari frekuensi kejadian
tersebut di antara orang dewasa yang menerima 9 bulan isoniazid, seperti yang kami laporkan
sebelumnya-ly.12 Jumlah peserta ini juga memberikan kekuatan lebih dari 80% untuk
mendeteksi perbedaan 10 persen poin mendukung rifampisin dalam tingkat penyelesaian
pengobatan, dengan asumsi bahwa 60% dari anak-anak akan menyelesaikan 9 bulan
pengobatan dengan isoniazid. Perkiraan ukuran sampel disesuaikan untuk memperhitungkan
kelainan anak-anak yang ditugaskan ke kelompok uji coba yang sama dalam rumah tangga
yang sama.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS, versi 9.4 (SAS
Institute), dan diarahkan oleh penulis terakhir secara buta sampai analisis diselesaikan.
Penghitungan tingkat TB aktif didasarkan pada orang-waktu masa tindak lanjut; anak-anak
yang mangkir memberikan kontribusi pada waktu orang sampai kontak terakhir. Perbedaan
tingkat dan interval kepercayaan 95% diperkirakan dengan menggunakan persamaan
estimasi umum berdasarkan distribusi Poisson, dengan tautan log.22 Penyelesaian
pengobatan dihitung sebagai proporsi, dan perbedaan dalam tingkat penyelesaian
pengobatan dan perbedaan risiko untuk efek samping (dengan 95% kepercayaan antar-vals)
dihitung dengan distribusi binomial dengan tautan identitas setelah penyesuaian untuk
pengelompokan dalam keluarga dengan menggunakan persamaan estimasi umum. Jika tidak
ada efek samping yang terjadi, perbedaan risiko diperkirakan dengan penggunaan metode
Newcombe
Hasil
Peserta Uji Coba
Dari Oktober 2011 hingga Januari 2014, kami menilai 2.176 calon peserta di bawah usia 18
tahun. Dari 890 anak-anak yang memenuhi kriteria inklusi, 46 (5,2%) menolak untuk
berpartisipasi, yang meninggalkan 844 yang menjalani pengacakan (Gbr. 1). Menurut
protokol, 15 anak kecil dikeluarkan dari percobaan setelah pengacakan karena mereka
memiliki hasil negatif pada pengujian kulit tuberkulin 8 minggu setelah akhir paparan rumah
tangga untuk TB aktif dan pengobatan dihentikan. Dari 829 anak-anak yang tetap dalam uji
coba, 11 (1,3%) tidak menyelesaikan tindak lanjut 16 bulan setelah pengacakan
Karakteristik anak-anak serupa dalam dua kelompok (Tabel 1). Dosis rata-rata dari dua obat
percobaan lebih tinggi pada kelompok usia yang lebih muda. Dari semua peserta, 128 di
bawah 5 tahun, dan 79 di bawah 2 tahun. Tidak ada anak yang terinfeksi dengan human
immunodeficiency virus (HIV) yang masuk.
Penyelesaian pengobatan
Tingkat penyelesaian pengobatan secara keseluruhan secara signifikan lebih tinggi di antara
anak-anak dalam kelompok rifampisin dibandingkan di antara mereka dalam kelompok
isoniazid (perbedaan yang disesuaikan, 13,4 poin persentase; interval kepercayaan 95% [CI],
7,5 hingga 19,3) (Tabel 2). Jumlah dosis masing-masing obat yang diberikan didasarkan pada
jumlah pil pada 90,9% dari semua kunjungan. Alasan paling umum untuk tidak menyelesaikan
terapi percobaan adalah keputusan anak-anak atau orang tua mereka untuk menghentikan
obat percobaan lebih awal
Kejadian Buruk
Satu kematian terkait dengan kecelakaan lalu lintas yang terjadi pada kelompok rifampisin,
dan satu kehamilan terjadi pada kelompok isoniazid (Tabel 3). Tidak ada kejadian tingkat 1
sampai 5 yang dikaitkan dengan obat percobaan. Untuk memperhitungkan periode
pengobatan yang lebih lama dan lebih banyak kunjungan tindak lanjut dalam kelompok
isoniazid, kami memperkirakan persentase rata-rata kunjungan di mana gejala minor seperti
sakit perut, nafsu makan yang buruk, atau kelelahan dilaporkan. Di antara anak-anak yang
kembali untuk setidaknya satu kunjungan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam persentase yang melaporkan gejala minor (Tabel 3)
Khasiat pengobatan
Di antara anak-anak dalam kelompok rifampisin, tidak ada kasus TB aktif yang didiagnosis
selama total 562 orang-tahun masa tindak lanjut, dibandingkan dengan 2 kasus dalam 542
orang-tahun masa tindak lanjut dalam kelompok isoniazid (tingkat perbedaan; .30,37 kasus
per 100 orang-tahun; 95% CI, −0,88 hingga 0,14) (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
Diagnosis dikonfirmasi dengan kultur pada satu anak dan dengan tes amplifikasi asam nukleat
pada anak lainnya (tidak ada kultur tersedia). Satu kasus terjadi pada anak yang telah
menyelesaikan 9 bulan isoniazid, yang sesuai dengan tingkat 0,24 (95% CI, 0,03-1,71) per 100
orang-tahun, dan 1 terjadi pada anak yang belum menyelesaikan terapi tersebut, yang sesuai
dengan tingkat 0,78 (CI 95%, 0,11-5,52) per 100 orang-tahun. Anak yang terakhir telah
menerima kurang dari 10% dari dosis isoniazid yang ditetapkan dan ditemukan memiliki TB
yang resistan terhadap isoniazid lebih dari 9 bulan setelah menghentikan obat. Anak ini
adalah kontak rumah tangga dari pasien indeks di mana TBC telah didiagnosis berdasarkan
mikroskop smear dalam pengaturan di mana kultur dan pengujian kerentanan obat tidak
dilakukan secara rutin, sehingga hasil seperti itu tidak tersedia.
Diskusi
Dalam uji coba ini, 829 anak-anak secara acak ditugaskan untuk menerima isoniazid selama 9
bulan atau rifampisin selama 4 bulan, dengan obat yang diberikan oleh peserta atau pengasuh
mereka. Dari anak-anak ini, 79 berada di bawah usia 2 tahun, kelompok usia dengan risiko
tertinggi penyakit tuberkulosis yang mengancam jiwa. Tidak ada masalah keamanan yang
signifikan yang diidentifikasi dengan kedua rejimen, tetapi kelompok rifampisin memiliki
tingkat penyelesaian pengobatan yang lebih baik.

Tidak ada efek samping yang mengakibatkan penghentian permanen obat percobaan terjadi
pada kedua kelompok. Tingkat ini jauh lebih rendah dari yang diharapkan berdasarkan
pengalaman dengan regi-mens yang sama pada orang dewasa.12-15 Namun, hasil ini serupa
dengan temuan dalam uji coba baru-baru ini di mana tidak ada efek samping serius yang
berkembang di salah satu anak-anak yang menerima 3 bulan isoniazid sekali seminggu plus
rifapentin, 18 sedangkan dalam uji coba skala besar yang melibatkan orang dewasa yang
menerima rejimen yang sama, 6% memiliki efek samping tingkat 3 atau 4, dan 5%
menghentikan pengobatan.17 Meskipun terjadinya efek samping Peristiwa dalam kelompok
isoniazid jauh lebih rendah dari yang diperkirakan, kita masih dapat menyimpulkan bahwa 4
bulan rifampisin tidak kalah dengan 9 bulan isoniazid sehubungan dengan keamanan,
mengingat bahwa batas atas dari interval kepercayaan 95% dari perbedaan tingkat (0,7
persentase poin) berada di bawah perbedaan maksimal yang ditentukan sebelumnya yaitu 5
poin persentase. Selain itu, kedua rejimen tersebut dikaitkan dengan tingkat gejala minor
yang sama rendahnya, sebuah temuan yang konsisten dengan hasil yang dilaporkan oleh
Lardizabal et al.15 Namun, dua temuan ini berbeda dari hasil yang dilaporkan oleh Fresard et
al., 24 yang menemukan bahwa pasien yang menerima 4 bulan rifampisin memiliki frekuensi
gejala gastrointestinal, asthenia, reaksi kulit transien yang lebih besar, dan gejala neurologis
yang lebih besar daripada mereka yang menerima isoniazid 6 bulan, walaupun pengobatan
tidak dihentikan karena gejala-gejala ini.
Satu penjelasan yang mungkin untuk frekuensi rendah efek samping dan sedikit efek samping
adalah bahwa paparan obat yang sebenarnya dalam populasi ini terlalu rendah. Dalam
percobaan ini, kami mengikuti rekomendasi dosis baru berdasarkan usia WHO, dengan dosis
tertinggi dalam kisaran obat yang diberikan kepada anak-anak yang sangat muda. Dosis
seperti itu seharusnya sudah memadai untuk mencapai target konsentrasi serum
rifampisin.25 Namun, penelitian farmakokinetik terbaru26,27 telah menunjukkan bahwa
bahkan dengan dosis dalam kisaran yang direkomendasikan 10 sampai 20 mg rifampisin per
kilogram, target yang diinginkan untuk konsentrasi serum mungkin tidak tercapai pada anak-
anak yang sangat muda yang sedang dirawat karena TB aktif. Dalam penelitian terbaru ini,
rifampisin diberikan dalam kombinasi dosis tetap untuk tikar, dan ada kemungkinan bahwa
konsentrasi serum akan lebih tinggi ketika formulasi obat tunggal digunakan untuk infeksi TB
laten. Jelas bahwa studi lebih lanjut dari aktivitas farmakokinetik rifampisin dalam kelompok
usia ini diperlukan
Dalam uji coba kami, tingkat penyelesaian dalam kelompok rifampisin secara signifikan lebih
tinggi daripada tingkat pada kelompok isoniazid, sebuah temuan yang konsisten dengan hasil
dua uji acak yang melibatkan orang dewasa, 12,14 satu studi observasional melibatkan anak-
anak, 28 dan beberapa penelitian observasional yang melibatkan orang dewasa.13,15,29
Percobaan lain telah menunjukkan tingkat penyelesaian yang lebih tinggi dengan rejimen
yang mengandung rifamycin dibandingkan dengan 9 bulan isoniazid. Dalam satu percobaan,
88% dari anak-anak yang telah menandatangani untuk menerima 3 bulan terapi iso-niazid
sekali seminggu ditambah rifapentine selesai, dibandingkan dengan 81% dari mereka yang
ditugaskan untuk menerima 9 bulan isoniazid.18 Dalam percobaan lain, anak-anak yang
ditugaskan untuk menerima isoniazid plus ri-fampin selama 3 sampai 4 bulan memiliki tingkat
penyelesaian yang lebih tinggi daripada yang ditugaskan untuk menerima 9 bulan isoniazid
Meskipun satu-satunya kasus TB aktif yang didiagnosis pada kelompok isoniazid, kami tidak
dapat menyimpulkan bahwa 4 bulan rifampisin lebih baik atau lebih rendah dari 9 bulan iso-
niazid untuk pencegahan TB aktif. Namun, karena tidak ada kasus tu-berculosis aktif dalam
kelompok rifampisin dalam percobaan kami atau di antara 434 anak yang menerima 3 bulan
isoniazid sekali seminggu plus rifapentin dalam percobaan lain, 18 kami menyarankan bahwa
rejimen yang mengandung rifamycin yang lebih pendek ini efektif. . Kemungkinan efikasi
rifampisin 4 bulan pada anak-anak juga didukung oleh hasil uji coba pendamping yang
melibatkan orang dewasa, terutama karena prosedur uji coba yang sama diikuti, dan orang
dewasa dan anak-anak didaftarkan di pusat uji coba yang sama.
Pengadilan kami memiliki beberapa kekuatan. Faktor-faktor ini termasuk desain acak, dengan
tindak lanjut lengkap lebih dari 98% dari peserta dalam populasi niat-untuk-mengobati yang
dimodifikasi. Ukuran sampel besar untuk uji coba pediatrik terhadap perawatan untuk infeksi
TB laten, yang mengisi kesenjangan pengetahuan penting tentang keamanan, profil efek
samping, dan kepatuhan terhadap rejimen rifampisin pada anak-anak, yang datanya terbatas.
15,28 Uji coba kami mencakup anak-anak dari negara-negara berpenghasilan tinggi serta dari
negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah, yang meningkatkan kemampuan
generalisasi hasil kami. Kedua obat percobaan diberikan setiap hari tanpa pengawasan
langsung, berbeda dengan uji coba di mana isoniazid diberikan tanpa super-visi langsung
setiap hari tetapi kombinasi isoniazid-plus-rifapentine diberikan pengawasan langsung
mingguan. Oleh karena itu, tindakan tingkat penyelesaian tidak dikacaukan oleh mode
administrasi yang berbeda, dan hasil kami harus berlaku di pengaturan di mana pengobatan
yang diamati secara langsung tidak tersedia.

Keterbatasan utama dari uji coba adalah desain label terbuka, yang dapat menimbulkan bias,
terutama untuk memastikan penyelesaian atau peristiwa tambahan. Namun, desain seperti
itu telah digunakan dalam semua uji coba lain dari rejimen berbasis rifamycin yang lebih
pendek, 17,18,31,32 hanya karena durasi yang lebih pendek adalah salah satu keunggulan
utama rejimen ini. Untuk mengurangi risiko bias dalam memastikan dan melaporkan hasil,
semua kejadian buruk dan kasus TB aktif diadili oleh panel independen secara buta. Kami juga
mendaftarkan hanya 128 anak di bawah usia 5 tahun dan tidak ada anak yang terinfeksi HIV,
yang mengurangi potensi penerapan temuan kami pada populasi berisiko tinggi ini.

Sebagai kesimpulan, pada anak-anak dengan tuberkulosis laten, rejimen 4 bulan rifampisin
memiliki tingkat penyelesaian yang lebih baik daripada 9 bulan isoniazid, dengan profil
keamanan yang serupa pada kedua kelompok uji coba. Rifampin memiliki keuntungan
menjadi rejimen obat tunggal dengan formulasi palatable yang ada untuk anak-anak.