4.

Peran stress oksidatif dalam sel β neogenesis

Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa tekanan oksigen rendah atau hipoksia
mengendalikan komitmen batang dan garis keturunan dari beberapa tipe sel prekusor selama
perkembangan, termasuk sel β pancreas. Baru-baru ini, Liang et al. mengamati sebuah
pengamatan dinamis tingkat ROS dalam perkembangan pankreas, di mana ROS terdeteksi pada
pankreas embrionik tikus sedini E12.5 dan memuncak pada E15.5 (gambar 2 (b)) [40]. Dengan
membiakkan sel pankreas pankreas embrionik di bawah control konsentrasi O2, peneliti
melaporkan sel β neogenesis tersebut dikontrol secara positif oleh tekanan oksigen dalam
sebuah cara yang tergantung dosis melalui Hypoxia Inducible Factor (HIF-) α. Dengan itu,
ditemukan bahwa ekspresi HIF-1 α yang ditekan untuk peningkatan pengembangan endokrin
positif Ngn3, yang menghasilkan peningkatan neogenesis sel β dan pengembangannya [41 ].
Keterlibatan HIF-1α yang diinduksi hipoksia dalam ekspresi Ngn3 dan neogenesis sel β juga
dikonfirmasi pada embrio manusia dan tikus pankreas [42]. Penghapusan Von Hippel-Lindau
(VHL), gen yang mengkode protein yang diperlukan untuk proteasomal degradasi HIF-1α,
menyebabkan gangguan perkembangan sel β yang selanjutnya mengkonfirmasi dampak negatif
dari HIF-1α pada neogenesis sel β [42]. Menariknya, meskipun stress oksidatif diamati pada
pankreas embrionik di bawah kondisi hipoksia (3% pO2), tampaknya memiliki efek yang kecil pada
penekanan Ngn3 yang diinduksi hipoksia (gambar 2 (b)) [42]. Meskipun efek yang ditimbulkan
oleh hipoksia menekan pada sel β neogenesis, bukti yang muncul menunjukkan bahwa ROS
dengan sendirinya dapat merangsang regenerasi sel β. Penghambatan NADPH oksidase, yang
merupakan sumber utama ROS endogen, mengurangi ekspresi marker untuk diferensiasi oleh sel
endokrin termasuk Ngn3. Penambahan ROS eksogen terbalik dengan efek ini, yang selanjutnya
menegaskan bahwa ekspresi Ngn3 tergantung pada ROS. Tikus yang baru lahir menunjukkan
spontan remisi kerusakan yang diinduksi oleh sel β yang segera setelah pemberian
streptozotocin- (STZ-). Menariknya, NADPH oksidase inhibitor dapat melemahkan regenerasi sel
β setelah dilakukan penginjeksian dengan STZ pada anak tikus, yang mendukung efek positif RAD
yang diturunkan NADPH oksidase pada diferensiasi sel progenitor [40]. Dengan hal ini, pankreas
tikus eksplan yang diobati dengan angiotensin (1-7) menghasilkan peningkatan level ROS yang
disertai dengan ekspresi Ngn3 yang meningkat. Ini juga diblokir oleh kehadiran NADPH oksidase
inhibitor [43]. Bahkan, Hoarau et al. melaporkan bahwa H2O2 dapat meningkatkan neogenesis sel
β pada pankreas embrionik tikus dan pengobatan tikus yang sedang bunting dengan agen
antioksidan, N-asetil-sistein (NAC), mengurangi diferensiasi sel β pada keturunannya. Mereka
mengusulkan bahwa kinase yang diatur oleh sinyal ekstraseluler ½ (ERK1/2) jalur diaktifkan oleh
H2O2 dan memainkan peran penting dalam neogenesis sel β yang diinduksi oleh ROS [44]. Baru-
baru ini, Sun et al. menemukan kondisi hipoksia (2% pO2) secara efektif mengarahkan sel punca
mesenkim (MSC) diferensiasi menjadi progenitor sel β awal itu selanjutnya diinduksi menjadi sel
β penghasil insulin. Dengan hal tersebut terdeteksi tingkat diferensiasi sel β yang jauh lebih tinggi
dengan penanda Pdx-1 dan HNF6 pada MSC yang diobati dengan hipoksia dibandingkan dengan
kelompok normoxia; namun, ekspresi Ngn3 tampaknya terganggu dalam kondisi ini (gambar 2
(b)) [45].
5. Stres oksidatif mempengaruhi siklus sel regulator dalam proliferasi sel β
Seperti pada sel lain pada mamalia, siklus sel dalam sel β adalah diatur secara intraseluler
oleh berbagai kompleks siklin dan kinase dependensiklin (CDK) dan oleh penghambatnya. Siklin
D1 dan D2 diusulkan menjadi penting untuk pertumbuhan sel β pascanatal pada tikus dan
mengatur kompensasi replikasi sel β sebagai respons terhadap nutrisi atau insulin yang
berlebihan resistensi [35, 46, 47]. CDK inhibitor, seperti CDK interacting protein (CIP)/protein
kinase inhibitor (KIP) termasuk keluarga p21 dan p27, terlibat dalam siklin mengikat dan fungsi
penghambatan kinase. Strategi skrining RNAi menunjukkan pembungkaman p21 tersebut
dengan memfasilitasi masuknya siklus sel β pankreas manusia dewasa. Ekspresi berlebihan p27
dalam sel β menyebabkan hiperglikemia pada usia 4 sampai 8 pekan dan berkurang secara nyata.
Pecan-pekan ini menunjukkan peran penting p 21 dan p27 dalam proliferasi sel β. Namun,
bagaimana regulator siklus sel ini dimodulasi dalam sel β masih belum jelas. Bukti yang muncul
menunjukkan bahwa oksidatif stress dapat berperan dalam mengatur siklus sel (gambar 3).
Kaneto et al. melaporkan bahwa stress oksidatif yang diinduksi H2O2 secara signifikan
meningkatkan p21 mRNA pada tikus. Khususnya, pada tikus Zucker terbukti ditemukan bahwa
p21 mRNA meningkat ketika terjadi diabetes berlemak (ZDF) in vivo [49]. Dengan hal ini, Zhang
et al. mengamati bahwa intermiten glukosa tinggi menginduksi peningkatan produksi ROS
intraseluler yang menyebabkan penurunan ekspresi siklin D1 serta meningkatkan ekspresi p21
dan p27 dan mengurangi tingkat proliferasi dalam garis sel INS-1 β [50]. Subfamili reseptor nuklir
2 anggota grup E1 (NE2E1), pengatur penting pertumbuhan batang sel saraf, telah dilaporkan
mengatur proliferasi sel β. Knockdown NE2E1 di garis sel β lain, sel-sel MIN6, mengakibatkan
penurunan proliferasi dengan penangkapan sel G0/G1 parsial. Menariknya, kekurangan NE2E1
juga dapat menyebabkan penurunan enzim antioksidan dan augmentasi stress oksidatif yang
diinduksi oleh palmitate dalam sel β, menunjukkan sebuah peran potensial dari sistem oksidan
yang tidak seimbang di Indonesia regulasi proliferasi sel β [51]. Sebaliknya, hipoksia intermeten
yang meniru stress hipoksia hadir dalam apnea tidur obstruktif, tampaknya memicu proliferasi
sel β. Yokoe et al. ditemukan bahwa tikus yang terpapar hipoksia intermeten menunjukkan
tingkat proliferasi yang jauh lebih tinggi dalam sel β pankreas dibandingkan dengan sel yang
berada dalam kelompok normoxia [52]. Demikian pula, Xu et al. diterapkan hipoksia intermeten
dan mengamati peningkatan yang signifikan dari proliferasi sel β. Invitro dan invivo, keduanya
yang bertepatan dengan peningkatan siklin translokasi D2 ke nucleus. Namun, ekspresi berlebih
dari MnSOD tidak memengaruhi efek mitogenik intermeten hipoksia [53]. Meskipun demikian,
mekanisme molekuler yang mendasari proliferasi sel β yang diinduksi hipoksia intermeten adalah
masih tidak terbatas. Perbedaan eksperimental antara hipoksia intermeten dan metode induksi
lainnya stress oksidatif (pengobatan H2O2 atau glukosa tinggi sebagai disebutkan di atas) dapat
membantu menjelaaskan hal ini dengan jelas temuan yang bertantangan.