TESIS
YUNILDA ANDRIYANI
1006826206
FAKULTAS KEDOKTERAN
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PARASITOLOGI KLINIK
JAKARTA
JUNI 2015
TESIS
YUNILDA ANDRIYANI
1006826206
FAKULTAS KEDOKTERAN
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PARASITOLOGI KLINIK
JAKARTA
JUNI 2015
Alhamdulillah, puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT karena atas
rahmat dan karunia-Nya dapat menyelesaikan tesis yang berjudul “IgG Anti-
Toxoplasma pada Cairan Otak Pasien Terinfeksi Hiv &AIDS dengan Meningitis”.
Penyusunan tesis ini merupakann salah satu syarat untuk menyelesaikan Program
Pendidikan Dokter Spesialis Parasitologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia.
Kepada penguji dan juga sekaligus reviewer tesis, dr. Darma Imran, SpS(K) dari
Departemen Neurologi Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, dan dr. Lisawati Susanto, MS, Sp.ParK, dari Departemen
Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, penulis sampaikan terima
kasih atas segala masukan dan saran bagi penyempurnaan penulisan tesis ini.
iv Universitas Indonesia
Terima kasih khususnya penulis sampaikan kepada suami tersayang dr. Wahyu
Diansyah, SpPD dan anak kami tercinta Aila Zada Diansyah, atas kesabaran,
dukungan, dan pengertiaannya selama penulis menjalani pendidikan. Rasa hormat
penulis sampaikan kepada orang tua, ibunda Hj. Nurchairani atas doa dan
dukungan moril sehingga penulis dapat meyelesaikan pendidikan ini. Begitu pula
kepada kedua mertua saya, dr. H. Abdul Wahid, SpPD dan dr. Hj. Syahrani Lubis
atas doa dan dukungannya kepada penulis. Tak lupa pula ucapan terima kasih
kepada saudara kandung penulis serta adik ipar yang turut memberi bantuan moril
selama penulis menjalani pendidikan.
Terima kasih juga kepada semua pihak yang tidak dapat penulis uraikan satu
persatu disini, yang telah membantu selama penulis menjalani pendidikan hingga
menyelesaikan tesis ini. Semoga budi baik Saudara/i mendapat imbalan dari Allah
SWT.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari yang diharapkan. Untuk itu,
dengan segala kerendahan hati, penulis menerima kritik dan saran dari semua
v Universitas Indonesia
Akhir kata, penulis mengucapkan banyak terima kasih dan semoga tesis ini dapat
berguna bagi kita semua.
Penulis
vi Universitas Indonesia
Toxoplasma gondii is obligate intracellular parasite that spread over the world.
Toxoplasmosis, infection of this parasite, infected over one third world
population. Toxoplasmosis become problem and life threatening in
immunocompromised patients. Toxoplasma encephalitis (TE) is reactivation of
latent infection of T. gondii, and usually manifest in severe stage of AIDS.
Diagnosis of central nervous system infection in AIDS is very difficult, because
many possibilities of infection that caused by bacteri, virus, and fungi. TE is only
diagnosed by asumption of clinical signs, radiology, and therapeutic respons. The
examination of IgG anti-Toxoplasma in organ fluid was rare. Because of this
reason and to answer, is IgG anti-Toxoplasma in cerebro spinal fluid has
important meaning for diagnosing TE, this study was done in HIV infection &
AIDS patients with meningitis.
From 50 cerebro spinal fluid of AIDS patients that sent to Parasitology
Laboratorium FKUI, 24 (48%) were positive, and 26 (52%) were negative of IgG
anti-Toxoplasma. From IgG positive samples, 5 (20,83%) were high, and 19
(79,17%) were in low level. There is no difference between IgG anti-Toxoplasma
level with radiology appearence, and with clinical diagnose for TE. No difference
between IgG anti-Toxoplasma level with history of cotrimoxazole as prophylaxis
therapy.
ix Universitas Indonesia
Halaman
HALAMAN JUDUL ....................................................................................... i
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................................ ii
HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................... iii
KATA PENGANTAR .................................................................................... iv
LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ...................... vii
ABSTRAK ..................................................................................................... viii
ABSTRACT ................................................................................................... ix
DAFTAR ISI ................................................................................................... x
DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... xiii
DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiv
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xv
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xvii
1. PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang .................................................................................... 1
1.2 Masalah ............................................................................................... 3
1.3 Tujuan Umum ...................................................................................... 3
1.4 Tujuan Khusus ...................................................................................... 4
2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Biologi Toxoplasma gondii .................................................................. 5
2.2 Siklus Hidup Toxoplasma gondii .......................................................... 6
2.3 Mekanisme Invasi Sel ........................................................................... 7
2.4 Mekanisme Sistem Imun terhadap Toxoplasma gondii di SSP
2.4.1 Respon Imun Alami atau Non Spesifik ..................................... 9
2.4.2 Respon Imun Spesifik
2.4.2.1 Imunitas Seluler ........................................................... 10
2.4.2.2 Imunitas Humoral ........................................................ 10
2.5 Mekanisme Sistem Imun terhadap Toxoplasma gondii di SSP ............ 12
2.6 Infeksi HIV & AIDS, serta Ensefalitis Toksoplasma ............................ 13
x Universitas Indonesia
3. METODE PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian ................................................................................. 24
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian ............................................................... 24
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian
3.3.1 Populasi Penelitian ..................................................................... 24
3.3.2 Sampel Penelitian
3.3.2.1 Besar Sampel ............................................................. 24
3.3.2.2 Kriteria Sampel ........................................................... 25
3.4 Definisi Operasional ............................................................................. 25
3.5 Pengumpulan Data
3.5.1 Jenis dan Sumber Data .............................................................. 26
3.5.2 Diagnosis Bahan Klinis ............................................................... 26
3.6 Analisis Data ....................................................................................... 27
3.7 Alur Penelitian ....................................................................................... 27
4. HASIL PENELITIAN
4.1 Karakteristik Subyek Penelitian
4.1.1 Jenis Kelamin dan Umur ............................................................. 28
4.1.2 Kadar CD4+ ................................................................................. 28
4.1.3 Faktor Risiko Menderita HIV & AIDS......................................... 28
4.1.4 Analisis Cairan Otak ..................................................................... 29
4.2 Kadar IgG Anti-Toxoplasma.................................................................... 30
4.2.1 Kadar IgG Anti-Toxoplasma pada Hasil Pencitraan, Diagnosis
Klinis, Riwayat Pemberian ARV, Terapi Toksoplasmosis, dan Infeksi
Cryptococcus......................................................................................... 31
4.3 Hubungan Kadar IgG Anti-Toxoplasma dan Hasil Pencitraan ET ......... 33
4.4 Hubungan Kadar IgG Anti-Toxoplasma dan Diagnosis Klinis ............. 35
4.5 Hubungan Kadar IgG Anti-Toxoplasma dan Riwayat Terapi
xi Universitas Indonesia
5. PEMBAHASAN ........................................................................................... 39
6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 Kesimpulan ............................................................................................... 44
6.2 Saran ...................................................................................................... 44
ET : Ensefalitis toksoplasma
Ig : Immunoglobulin
IL : Interleukin
NO : Nitric oxide
ROP : rhoptry
xv Universitas Indonesia
VP : vakuola parasitoforus
1
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
1.2 Masalah :
Bagaimana kadar IgG anti-Toxoplasma pada CSS pasien HIV & AIDS
dengan gejala meningitis?
1.3. Tujuan Umum : analisis pemeriksaan IgG anti-Toxoplasma pada CSS untuk
mendeteksi ET pada pasien HIV & AIDS dengan gejala meningitis atau gangguan
neurologis.
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
5 Universitas Indonesia
pada hewan. Pada penderita penyakit kongenital, yang paling sering dijumpai
adalah tipe I dan II.17
Hospes Definitif
Takizoit pada sel epitel usus reproduksi aseksual
merozoit reproduksi seksual
ookista dengan 4 sporozoit (sporogony)
Universitas Indonesia
Bila terjadi pada tubuh hospes perantara, takizoit akan memendek dan
berubah menjadi bentuk dorman, yaitu bradizoit. Bradizoit akan berada dalam
jaringan tubuh hospes perantara sepanjang hidupnya. Inilah yang menimbulkan
infeksi kronik T. gondii. Apabila terjadi pada tubuh hospes definitif, takizoit akan
menjalani siklus seksual pada sel epitel usus dengan pembentukan
makrogametosit dan mikrogametosit. Kemudian akan dihasilkan ookista yang
akan dikeluarkan melalui tinja dan matang dalam waktu dua sampai lima hari.8
Bentuk ookista kurang infeksius dan patogen pada hospes definitif dibandingkan
pada hospes perantara.3
Manusia terinfeksi T. gondii melalui beberapa cara yaitu melalui makanan
atau air yang terkontaminasi ookista matang, memakan daging mentah atau
kurang matang yang mengandung bradizoit, melalui plasenta dari ibu ke bayinya,
dan penerima transplantasi organ yang mengandung kista T. gondii. 1,22,23
Perubahan takizoit menjadi bradizoit tidaklah sepenuhnya dapat
dimengerti. Awalnya diduga hanya sistem imun yang berperan penting dalam
proses perubahan ini, ternyata juga terdapat faktor lain seperti perubahan pH
menjadi lebih basa, suhu, dan reaksi kimia lain yang terjadi dalam tubuh
pejamu.24
Kista jaringan memiliki afinitas yang tinggi terhadap jaringan saraf dan
otot, terutama pada SSP, mata, otot rangka, dan jantung. Meskipun kista dapat
bertahan dalam jangka waktu lama, pada waktu tertentu kista akan pecah dan
mengeluarkan bradizoit. Oleh sistem imun, reaktivasi ini dapat dihambat.
Reaktivasi infeksi laten sering dihubungkan dengan keadaan imunokompromi,
sehingga sistem imun berperan dalam mempertahankan infeksi laten ini.3,23
Universitas Indonesia
sehingga parasit dapat mengenal reseptor pada sel dan mengadakan perlekatan.
Kemudian parasit akan melakukan gerakan linear (gliding), yang terjadi akibat
interaksi aktin-myosin sel dan sitoskleton parasit. Proses memasuki sel
berlangsung sangat cepat, berkisar 15 hingga 30 detik. Selanjutnya, parasit akan
membentuk suatu sambungan antara bagian apical-nya dengan membran sel
pejamu, yang akan menyebabkan parasit mampu memasuki sel dan membentuk
vakuola parasitoforus (VP). Pada saat pembentukan vakuola, rhoptry (ROP)
memiliki peranan besar. ROP16, salah satu rhoptry, mampu memanipulasi
ekspresi gen dalam sel, sehingga mempengaruhi sekresi interleukin terhadap sel
terinfeksi. Selanjutnya dense granular berperan dalam memodifikasi karakteristik
biokimia membran vakuola parasitoforus (MVP) sehingga mencegah proses fusi
oleh lisosom atau vesikel sitoplasmik lainnya. Selain itu, dense granular juga
berperan dalam pembentukan tubuli membran yang membawa nutrien dari sitosol
sel pejamu masuk ke dalam parasit. Proses pembentukan energinya juga dibantu
oleh mitokondria sel, sehubungan dekatnya MVP dengan mitokondria sel
pejamu.
Di dalam MVP, proses pembelahan takizoit (endodyogeny) berlangsung
selama 6 sampai 9 siklus, dimana dari satu sel induk dihasilkan dua sel anak.
Takizoit akan pecah keluar bila jumlahnya telah memenuhi VP, biasanya
berjumlah 64-128 takizoit.1,2
Excretory/secretory antigens (ESAs) T. gondii merupakan antigen yang
paling sering ditemukan pada serum penderita dengan toksoplasmosis akut.
Antigen ini dibentuk oleh takizoit, sporozoit, dan stadium bradizoit yang telah
enkistasi. Sekresi antigen kista bradizoit menyebabkan imunitas yang berlangsung
terus-menerus terhadap T. gondii, walaupan pada kadar yang tidak terlalu tinggi
bahkan cenderung menetap. ESAs yang dikeluarkan takizoit bersifat sangat
imunogenik, sehingga pada infeksi awal atau reaktivasi infeksi laten ditemukan
peningkatan kadar antibodi yang cukup tinggi.3
Universitas Indonesia
sistem imun, misalnya AIDS, maka bradizoit akan keluar dari kista dan berubah
menjadi takizoit dan kembali menginvasi sel-sel tubuh lainnya.25 Akibat
ketidakmampuan sistem imun menghambat proliferasi, maka akan menyebabkan
kerusakan otak berat. Mekanisme sistem imun yang terjadi pada infeksi T. gondii
akan diuraikan sebagai berikut.
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
infeksi adalah IgM. Akan tetapi kadarnya hanya akan meningkat dalam satu
minggu pertama hingga 28 hari pasca infeksi primer, kemudian menetap dan
menurun setelah delapan bulan infeksi, bahkan menghilang pada 25% pasien.
Pembentukan IgM akan dihambat bila IgG telah terbentuk. IgM merupakan
aktivator terbaik bagi sistem komplemen. IgM juga memiliki struktur yang mudah
mengalami agglutinasi sehingga berguna dalam diagnosis serologi. Antigen utama
yang menjadi target antibodi ini adalah protein permukaan parasit.1,17,25,27 Adanya
IgM anti-Toxoplasma pada bayi baru lahir, menandakan bayi tersebut
kemungkinan besar menderita toksoplasmosis kongenital. Tetapi, bila ditemukan
IgG anti-Toxoplasma, kemungkinan bisa berasal dari ibu atau bayi itu sendiri,
sehingga diperlukan pemeriksaan lebih lanjut untuk menegakkan toksoplasmosis
kongenital.17
IgG adalah antibodi kedua yang muncul berikutnya. Kadarnya bisa
dideteksi di serum setelah dua minggu pasca infeksi primer, dan akan semakin
meningkat hingga 6-14 bulan hingga kemudian menurun perlahan, tetapi akan
tetap positif seumur hidup. Antibodi ini berperan dalam proses antibody-
dependent cytotoxicity (ADCC) atau opsonisasi bersama dengan monosit
makrofag dan sel polinuklear, atau melakukan sitolisis yang dimediasi oleh
komplemen atau sel NK. IgG juga berperan penting dalam proteksi janin karena
kemampuannya menembus plasenta. Antigen permukaan parasit juga menjadi
target utama antibodi ini.25,27 Pemeriksaan antibodi IgG anti-Toxoplasma penting
pada pasien imunokompromi, karena peningkatan kadar IgG menunjukkan
reaktivasi infeksi laten, sedangkan pemeriksaan kadar IgM tidak terlalu penting
pada pasien imunokompromi karena umumnya tidak terjadi peningkatan kadar
antibodi baik itu pada infeksi aktif atau laten.17
Universitas Indonesia
IgM IgG
Gambar 2.2. Morfologi IgM dan IgG (dimodifikasi dari www.biologyexam4u.com)29
IgA dapat ditemukan pada mukosa saluran cerna dan serum. IgA pada
permukaan mukosa kemungkinan besar berperan untuk melindungi pejamu dari
reinfeksi T. gondii. Antibodi ini tidak dapat melalui plasenta, sehingga
peningkatan kadarnya bila IgM tidak dapat diperiksa menandakan adanya infeksi
kongenital. Tidak banyak studi yang meneliti peran IgE pada toksoplasmosis.
Analisis mengenai IgE umumnya disertai dengan analisis terhadap IgM dan IgA.
Secara umum, antibodi merupakan pertahanan lini pertama terhadap
infeksi. Bekerja dengan cara mengeliminasi takizoit ekstrasel, diikuti lisis sel yang
terinfeksi. Antibodi membatasi multiplikasi dengan cara melisis parasit yang
dimediasi oleh komplemen. Selain itu juga aktif dalam proses opsonisasi atau
fagositosis oleh makrofag.17,25
.
.2.5 Mekanisme Sistem Imun terhadap Toxoplasma gondii di SSP
Toxoplasma gondii memiliki kemampuan untuk beradaptasi dengan sistem
imun tubuh pejamu sehingga mampu memanipulasi sistem imun. Aktivitas sel
Th1 terpicu selama masa infeksi akut. Proses masuknya T. gondii ke dalam SSP,
masih belum begitu jelas. Dari studi pada tikus percobaan, tampak bahwa sel
leukosit yang terinfeksi T. gondii masuk ke dalam SSP menembus sawar darah
otak.30 Bila terjadi reaktivasi infeksi laten di otak pada pasien AIDS, maka akan
terjadi Ensefalitis toksoplama.
Sel dendritik, yang dapat memproduksi IL-12, merupakan aktivator utama
respons imun sel Th1 pada infeksi T. gondii. Aktivasi makrofag akan
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Istilah AIDS pertama kali diperkenalkan pada tahun 1982 untuk survei
epidemiologi. AIDS dimaksudkan untuk menguraikan berbagai sindroma klinis,
infeksi opportunistik spesifik, atau keganasan yang timbul akibat infeksi HIV, dan
juga dijadikan sebagai pertanda bahwa infeksi HIV lanjut telah terjadi. Pada
pelaksanaannya, sering terjadi kebingungan antara pembagian berdasarkan
stadium klinis dan istilah AIDS. Berdasarkan hal ini, maka WHO menyatakan
bahwa yang dimaksud dengan pasien terinfeksi HIV/AIDS adalah penderita yang
memiliki gejala pada stadium klinis 3 atau 4, atau bila dilakukan pemeriksaan
CD4+, pada stadium klinis manapun dengan kadar CD4 <350/mm3. 33
Universitas Indonesia
infeksi laten. Sekitar 95% pasien AIDS memiliki hasil serologi positif terhadap T.
gondii sebelum mereka terkena ET. 20,33
Lebih dari 95% kasus ET pada pasien AIDS adalah akibat reaktivasi
infeksi kronik yang akibatnya akan fatal bila tidak segera ditangani. Oleh sebab
itu, diperlukan diagnosis yang cepat dan akurat.
Karakteristik kerusakan SSP akibat toksoplasmosis ditandai dengan
pembentukan fokus-fokus nekrosis yang melebar dan nodul-nodul mikroglia.
Area nekrotik dapat mengalami kalsifikasi sehingga memberikan gambaran yang
khas secara radiologis. Akan tetapi, gambaran ini tidak patognomonik untuk
toksoplasmosis. Pada biopsi, akan tampak takizoit dan kista di dalam dan sekitar
area nekrotik di dekat atau di dalam nodul-nodul glial. Gambaran abses otak
merupakan gambaran klinis yang paling sering terjadi pada pasien AIDS dengan
ET.19 Dengan CT-scan dan MRI, tampak lesi tunggal atau multipel ring-enhancing
lesions yang dikelilingi edema otak6 dengan predileksi pada area ganglia basal dan
cortico-medullary junction. Lesi dapat juga terjadi pada serebelum atau
talamus.20,30,34
Manifestasi ET pada pasien HIV/AIDS biasanya terjadi jika kadar CD4+
<100 sel/mm dengan gejala bervariasi mulai dari proses subakut bertahap selama
beberapa minggu hingga acute confusional state, dengan atau tanpa defisit
neurologik fokal. Gejala klinis yang timbul seperti perubahan status mental,
kejang, defisit motorik fokal, sakit kepala bilateral yang tidak responsif terhadap
analgesik, disorientasi, hemiparesis, perubahan refleks, dan koma. Selain itu
dijumpai manifestasi neuropsikiatrik hingga korioretinitis, serta komplikasi yang
berhubungan dengan adanya infeksi aktif di paru-paru dan jantung. 30,34
Universitas Indonesia
Jenis
antibodi/ Skrining Wanita Hamil Neonatus Peny.Mata Imunokompromi
Tes
IgG + + (identifikasi + (antibodi + (titer rendah + (identifikasi
wanita berisiko ibu dijumpai umumnya pada pasien berisiko
dan yang hingga umur pasien reaktivasi,
terlindungi) 12 bulan; reaktivasi misalnya pasien
pembedaan peny.kongenital AIDS,
IgG maternal ; produksi transplantasi
dan fetal antibodi sumsum tulang)
dengan intraokular
Western Blot (rasio titer
atau ELISA) antibodi okular
dan darah
IgG avidity - + (hasil aviditas - + (hasil aviditas -
tinggi tinggi
menandakan menandakan
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
2.8. Pengobatan
Pemberian terapi pre-emptive sebaiknya dipertimbangkan pada pasien
imunokompromi dengan serologi positif terhadap T. gondii. Apabila gejala klinis
Universitas Indonesia
telah menunjukkan adanya gangguan pada SSP, maka sebaiknya segera dilakukan
pemeriksaan dengan CT-Scan atau MRI, walaupun dengan pemeriksaan neurologi
tidak mengindikasikan telah terjadi defisit fokal.17
Bila pada pemeriksaan CT-Scan atau MRI ditemukan gambaran lesi otak
yang khas toksoplasmosis, antibodi IgG positif terhadap T. gondii, dan adanya
imunodefisiensi berat (misal AIDS), maka diagnosis ET dapat ditegakkan dan
terapi empirik dapat diberi.
atau
Klindamisin 600 mg (4x/hari) **
Oral atau intravena
Trimetoprim 5 mg/kg oral atau iv **
(komponen trimetoprim-
sulfametoksazol) 2x/hari
Pirimetamin + **
Regimen leukovorin + salah satu
alternatif di bawah ini
Klarithromycin 1g 2x/hari (oral) **
Atovaquon 750 mg 4x/hari (oral) **
Azitromisin 1200-1500 mg/hari(oral) **
Dapson 100 mg/hari (oral) **
Tabel 2.3. Terapi Ensefalitis Toksoplasma pada Pasien AIDS
(disadur dari Montoya JG. Toxoplasmosis. 2004)19
** = lama pemberian sama seperti pirimetamin
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Perkembangan Aseksual di
enterosit
Takizoit
IgM ↑↑ (membelah sangat cepat )
Hospes Perantara Hospes Definitif
Makrogametosit dan
Kista Jaringan terutama di Mikrogametosit
SSP, mata, otot rangka, dan
jantung
Ookista pada tinja
Toksoplasmosis
Imunokompromis Imunokompeten
IgG ↑↑
- Reaktivasi infeksi laten atau infeksi - Infeksi Primer IgM -/+
primer - Asimptomatik (>80%) IgG +
- Simptomatik : pembesaran kel. Getah bening,
mialgia, lemah,dan gejala tidak spesifik lainnya,
chorioretinitis
Ibu hamil : abortus, bayi lahir cacat
Neonatus : toksoplasmosis kongenital
.............Bersambung
Universitas Indonesia
..........Sambungan
Imunokompromis
- Reaktivasi infeksi laten atau infeksi
primer
Infeksi Non-infeksi
- Tumor
- Kelainan syaraf lainnya
Bakteri Parasit Jamur Virus
Toxoplasma gondii
Radiologi
PCR
Universitas Indonesia
Zα2pq
n=
d2
24 Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Diagnosis sementara
CD4+
Riwayat terapi
toksoplasmosis
Universitas Indonesia
28 Universitas Indonesia
berdiri sendiri dan merupakan gabungan dari beberapa lainnya. Pada promiskuitas
tidak diketahui apakah berasal dari hubungan heteroseksual atau homoseksual.
Tabel 4.2 memperlihatkan faktor risiko infeksi HIV & AIDS pada subyek
penelitian ini.
Universitas Indonesia
Tabel 4.4. Analisis CSS, Kadar CD4+, dan Gejala Neurologis, Berdasarkan
IgG Anti-Toxoplasma
IgG Anti-Toxoplasma
Tinggi Rendah Negatif
Median n Median n Median n
(min-max) (min-max) (min-max)
Analisis CSS
Sel PMN (sel/µL) 3 (0-16) 5 10 (1-10) 5 1,5 (0-441) 6
Sel MN (sel/µL) 89,5 (9-160) 5 9 (6-9) 5 12 (6-49) 6
Protein (mg/dL) 203,5 (25-442) 5 30 (20-45) 5 89,5 (6-202) 6
Glukosa CSS 38 (23-61) 5 52 (43-53) 5 35 (22-54) 6
(mg/dL)
Glukosa Serum 103 (88-127) 4 94 (92-111) 3 83,5 (61-122) 4
(mg/dL)
CD4 (sel/mm3)
+
26 (10-168) 5 31 (1-192) 19 54,5 (1-198) 26
Gejala Neurologis
Sakit Kepala 5 12 14
Penurunan 4 9 11
Kesadaran
Kelemahan Sisi 1 4 10
Tubuh
Gangguan Fungsi 1 1 4
Luhur
Kejang 0 3 4
Mual Muntah 1 2 5
Gangguan 0 4 3
Pandangan
Dari Tabel 4.4, sampel positif IgG yang disertai hasil analisis jumlah sel
PMN, MN, protein, dan kadar glukosa CSS ada 10 dari 16 sampel. Untuk kadar
glukosa serum hanya 7 dari 11 sampel. Median sel MN yang tinggi kadar IgG
Universitas Indonesia
89,5 sel/µL, dan protein 203,5 mg/dL. Median CD4+ untuk yang tinggi kadar IgG
26 sel/mm3, dan yang rendah 31 sel/mm3, sedangkan negatif 54,5 sel/mm3.
Berdasarkan median, rasio glukosa CSS/serum pada kadar tinggi 0,37, kadar
rendah 0,55, dan negatif 0,42.
Berdasarkan sampel yang positif IgG, gejala klinis sehubungan gangguan
neurologis yaitu sakit kepala 17 (70,8%), penurunan kesadaran 13 (54,2%),
kelemahan sisi tubuh 5 (20,8%), gangguan fungsi luhur 2 (8%), kejang 3 (12,5%),
mual muntah 3 (12,5%), dan gangguan pandangan 4 (16,7%).
Universitas Indonesia
terapi ARV. Ditemukan empat sampel yang berasal dari belum pernah mendapat
ARV tinggi kadar IgG. Pada kelompok putus ARV tidak dijumpai sampel dengan
kadar tinggi IgG. Median IgG anti-Toxoplasma pada yang belum mendapat ARV
adaah 23,31 IU, yang sedang mendapat ARV adalah 0,00 IU, dan yang putus
ARV juga 0,00 IU. (Tabel 4.5) Berdasarkan uji Fisher’s Exact p=0,158 (p>0,05),
berarti secara statistik tidak ada hubungan antara kadar IgG anti-Toxoplasma dan
riwayat terapi ARV.
Universitas Indonesia
yang sedang mendapat terapi empiris, ada 2 tinggi kadar IgG, 6 rendah, dan 7
negatif. (Tabel 4.5)
Hasil pemeriksaan tinta India dan antigen dengan metode lateral flow
assay (LFA), dijumpai 9 (18%) positif, dan 41 (82%) negatif Cryptococcus. Pada
Tabel 4.5, ada satu sampel yang positif Cryptococcus yang juga tinggi kadar IgG
anti-Toxoplasma. Berdasarkan uji Mann-Whitney, didapatkan p=0,512 (p >0,05),
berarti secara statistik tidak ada perbedaan bermakna antara kadar IgG anti-
Toxoplasma dengan infeksi Cryptococcus.
Universitas Indonesia
IgG anti-Toxoplasma
ET Non ET
Hasil Pencitraan
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
IgG Anti-Toxoplasma
Universitas Indonesia
Dari Tabel 4.8, maka dapat diperoleh sensitivitas 56%, spesifisitas 57%,
nilai duga positif (positive predictive value) 41%, dan nilai duga negatif (negative
predictive value) 71%.
Universitas Indonesia
Telah dilakukan studi untuk melihat profil IgG anti-Toxoplasma dari pasien AIDS
yang mengalami defisit neurologis. Sampel berasal dari cairan otak pasien yang
diduga meningitis dan dirawat di RSCM Jakarta. Sampel dikirim ke Departemen
Parasitologi FKUI selama rentang tahun 2013 hingga Maret 2015. Sampel yang
memenuhi kriteria inklusi adalah 50 sampel, hal ini melebihi jumlah sampel
minimal yang telah ditetapkan yaitu 39 sampel.
Subyek penelitian didominasi oleh jenis kelamin laki-laki yaitu 45 orang
(90%), dan perempuan hanya 5 orang (10%). Berdasarkan laporan dari
Kementerian Kesehatan RI September 2014, penderita AIDS laki-laki lebih
banyak dibandingkan perempuan yaitu 65% dan 35%.41 Umur subyek penelitian
berada pada usia 20 sampai 57 tahun, dengan nilai tengah 34 tahun. Hasil ini juga
sesuai dengan laporan statisitik Kementerian Kesehatan RI 2014 bahwa rentang
usia penderita AIDS usia produktif (20-59 tahun) berkisar 91% dimana usia
terbanyak berada pada kelompok umur 20-39 tahun (74%).41 Oleh karena itu,
sampel penelitian ini dapat mewakili jenis kelamin dan usia terbanyak penderita
AIDS di Indonesia.
Penderita AIDS yang dimaksud dalam penelitian ini adalah yang
menderita HIV stadium 4, dimana kadar CD4+ kurang dari 200 sel/mm3 atau
kurang dari 15%.32 Pada penelitian ini, kadar terendah 1 sel/mm3 dan tertinggi 198
sel/mm3, dengan nilai tengah 31,5 sel/mm3. Hal ini sesuai dengan studi oleh
Derouin, dkk yang menyatakan pemeriksaan untuk menilai kejadian ET sebaiknya
dilakukan pada mereka dengan kadar CD4+ kurang dari 200 sel/mm3 untuk
melihat kemungkinan reaktivasi subklinikal kista dorman Toxoplasma.37
Faktor risiko terbesar seseorang mendapat infeksi HIV & AIDS menurut
laporan Kementerian Kesehatan 2014 berasal dari hubungan heteroseksual 62%,
sedangkan IDUs berada pada peringkat kedua yaitu 15,3%.41 Pada penelitian ini,
IDUs merupakan faktor risiko terbesar dibandingkan hubungan seksual.
Kemungkinan karena informasi yang diperoleh sebagian besar berasal dari pihak
39 Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
(31,7%) dialami oleh penderita yang didiagnosis ET.43 Akan tetapi, dari beberapa
laporan kasus ET yang dilaporkan oleh Silaban44, Jayawardena45, Diguvinti46, dan
George47, sakit kepala yang semakin memberat kemudian diikuti penurunan
kesadaran dan disertai kejang, merupakan gejala klinis utama pasien. Oleh karena
itu, secara umum gejala klinis yang dialami subyek penelitian dengan kadar IgG
tinggi tidak jauh berbeda dengan gejala klinis yang dialami penderita AIDS yang
didiagnosis menderita ET.
Selama ini diagnosis ET lebih berdasarkan hasil pencitraan kepala, baik itu
dengan CT-Scan maupun MRI. Sampel yang hasil pencitraan mengarah ET
dijumpai 16 sampel, sedangkan sampel yang positif IgG dan hasil pencitraan juga
mengarah ET, hanya dijumpai pada 9 dari 16 sampel. Begitupun dengan diagnosis
klinis, dari 18 sampel yang dicurigai sebagai ET, ada 11 sampel yang positif IgG
anti-Toxoplasma. Secara statistik ternyata tidak dijumpai perbedaan atau
hubungan antara kadar IgG anti-Toxoplasma dengan hasil pencitraan atau pun
diagnosis klinis. Walaupun demikian, median kadar IgG pada sampel dengan hasil
pencitraan mengarah ET lebih tinggi dibandingkan yang bukan ET. Begitupun
pada sampel yang diagnosis klinisnya dicurigai ET, memiliki median kadar IgG
yang lebih tinggi. (Tabel 4.5)
Studi oleh Vidal, dkk, yang membandingkan hasil ELISA IgG anti-Toxoplasma
dan PCR dengan sampel CSS, menemukan 12 sampel yang dinyatakan positif
oleh ELISA juga positif dengan PCR.10 Pada pasien AIDS bisa terjadi gambaran
radiologi yang tidak khas karena bisa bersamaan dengan infeksi lain dan tumor
otak.48 Menurut hasil studi Octaviani mengenai pemberian terapi empiris untuk
ET berdasarkan hasil pencitraan, sekitar 77% yang mengalami perbaikan.49
Bahkan pada mereka yang menderita infeksi jamur otak, terutama jamur
berfilamen, memiliki gambaran radiologi yang mirip dengan Toxoplasma.50,51
Berdasarkan riwayat pemberian ARV, terdapat 26 orang yang belum
mendapat ARV, dan 16 diantaranya positif IgG anti-Toxoplasma. Berdasarkan hal
ini peneliti ingin mencari hubungan antara riwayat terapi ARV dengan kadar IgG
anti-Toxoplasma. Walaupun hasilnya secara statistik tidak ada hubungan, perlu
diperhatikan median IgG pada subyek yang belum mendapat ARV, yaitu 23,32
IU, sedangkan median pada sedang mendapat ARV dan putus terapi ARV 0 IU.
Universitas Indonesia
Hal ini didukung oleh studi Mzileni52 dan Rajagopalan53, bahwa pemberian highly
active anti-retroviral therapy (HAART) lebih dini dapat mengurangi angka
kematian pasien AIDS, dimana angka kematian terbesar diakibatkan oleh infeksi
opportunistik (47,6%).
Untuk mencari hubungan antara riwayat terapi toksoplasmosis, hanya
yang dengan riwayat mendapat terapi ko-trimoksazol saja yang dihubungkan
dengan kadar IgG anti-Toxoplasma. Hal ini bertujuan untuk melihat manfaat
terapi profilaksis terhadap infeksi Toxoplasma. Tetapi, secara statistik tidak ada
perbedaan bermakna atau hubungan kadar IgG anti-Toxoplasma dengan riwayat
pemberian profilaksis. Walaupun begitu, median kadar IgG pada yang mendapat
profilaksis lebih rendah (0 IU), dibandingkan yang sedang diterapi toksoplasmosis
(16,6 IU) dan yang tidak diketahui riwayat terapinya (10,08 IU). Bila dilihat
berdasarkan hasil pencitraan, hanya satu sampel dari 18 sampel, dengan riwayat
pemberian kotrimoksazol yang hasil pencitraannya mengarah toksoplasmosis.
(Tabel 4.7). Pemberian ko-trimoksazol sebagai profilaksis berperan sebagai
antimikroba luas terhadap berbagai bakteri patogen dan protozoa, termasuk
Toxoplasma gondii.54,55 Dan hal ini didukung dari studi yang dilakukan Beraud,
dkk, bahwa ko-trimoksazol dapat dijadikan sebagai terapi alternatif untuk ET,
walaupun dengan dosis yang berbeda dari profilaksis.56
Pada sampel Cryptococcus positif, ada satu sampel yang tinggi IgG anti-
Toxoplasma, yaitu 200,53 IU. Bila selanjutnya pada sampel penelitian ini
ditemukan Toxoplasma dengan teknik PCR, kemungkinan terjadi infeksi bersama
antara jamur dan parasit pada pasien tersebut. Apalagi Cryptococcus merupakan
penyebab utama meningitis jamur dan meningoensefalitis pada 5-10% pasien
AIDS.50
Dari beberapa studi sebelumnya, ET bisa terjadi dengan semakin
menurunnya kadar CD4+.16 Pada penelitian, ini secara statistik tidak ditemukan
perbedaan antara kadar CD4+ dan IgG anti-Toxoplasma. Walaupun demikian,
median CD4+ pada sampel yang tinggi kadar IgG cenderung lebih rendah
dibandingkan yang kadar IgG rendah dan negatif. (Tabel 4.4). Uji korelasi
menghasilkan korelasi negatif antara kadar CD4+ dan IgG, yang berarti semakin
rendah kadar CD4+ akan semakin tinggi kadar IgG anti-Toxoplasma, walaupun
Universitas Indonesia
kekuatan korelasinya sangat lemah. Menurut Nissapatorn, dkk, pasien AIDS yang
hasil serologi Toxoplasma positif, CD4+ <100 sel/mm3, dan tidak mendapat terapi
profilaksis, akan berisiko menderita ET.57
Dalam penelitian ini, ingin juga diuji pemeriksaan IgG anti-Toxoplasma
sebagai alat diagnostik. Hasil pemeriksaan radiologi dijadikan sebagai alat
diagnostik baku. Nilai duga negatif yang cukup baik (71%), setidaknya memiliki
arti bagi klinisi bahwa uji ini bisa menduga seseorang tidak menderita ET sebesar
71%. Masih dibutuhkan pemeriksaan lanjutan untuk melihat infeksi T. gondii
pada sampel penelitian ini. Oleh karena itu akan dilanjutkan dengan pemeriksaan
PCR Toxoplasma.
Sayangnya, dalam penelitian ini tidak dapat disertakan hasil uji serologi
darah Toxoplasma gondii. Menurut hasil studi Colombo, dkk, yang melakukan
PCR dari darah pasien AIDS untuk deteksi T. gondii, menemukan sensitivitas
sebesar 80% dan spesifitas 98%. Dan studi ini juga menyatakan, kadar IgG anti-
Toxoplasma dari darah penderita ET lebih tinggi dibandingkan yang tidak
menderita ET.20 Studi yang menilai kadar antibodi terhadap T. gondii pada CSS
masih sangat terbatas. Meira, dkk menilai kadar IgG anti-Toxoplasma pada CSS
dengan mengggunakan Excretory/secretory antigen (ESA), yaitu suatu antigen
utama yang dihasilkan takizoit pada fase akut.58 Ternyata, kadar IgG anti-
Toxoplasma penderita ET tiga kali lebih tinggi dibandingkan yang tidak. Dalam
hal ini, mereka juga menyatakan IgG4 yang sebaiknya dinilai untuk menegakkan
ET.59
Diharapkan dengan rancangan penelitian yang lebih kompleks,
mengikutkan beberapa sentra HIV & AIDS, dan jumlah sampel yang lebih
banyak, dapat menghasilkan hubungan yang bermakna antara variabel
pemeriksaan. Apalagi pada penelitian ini ditemukan adanya kecenderungan
peningkatan kadar IgG pada beberapa variabel yang dapat membantu menegakkan
ET.
Universitas Indonesia
6.1. Kesimpulan
1. Profil IgG anti-Toxoplasma pada penderita AIDS dengan meningitis
adalah 24 (48%) positif dan 26 (52%) negatif. Dari IgG positif, 5
(20,83%) kadar tinggi, dan 19 (79,17%) kadar rendah.
2. Median kadar CD4+ IgG positif tinggi 26 sel/mm3, rendah 31 sel/mm3,
dan negatif 54,5 sel/mm3. Dengan hasil uji korelasi terbalik antara
kadar CD4+ dan IgG anti-Toxoplasma
3. Tidak ada perbedaan bermakna antara kadar IgG anti-Toxoplasma
dengan hasil pencitraan maupun diagnosis klinis.
4. Tidak ada hubungan antara kadar IgG anti-Toxoplasma dengan riwayat
terapi profilaksis ko-trimoksazol.
6.2. Saran
1. Diperlukan penelitian lanjutan yang disertai hasil pemeriksaan serologi
darah IgG anti-Toxoplasma.
2. Dilakukan penelitan prospektif untuk melihat hubungan antara kadar
IgG anti-Toxoplasma dengan kejadian ET pada pasien HIV/AIDS.
3. Sebaiknya dilakukan penelitian bersama antara beberapa sentra
HIV/AIDS sehingga didapatkan jumlah sampel yang cukup besar.
4. Melengkapi data rekam medis rumah sakit sehingga tidak kesulitan
dalam proses pencarian data pasien.
5. Menjadi bahan pertimbangan bagi klinisi dalam menegakkan diagnosis
dan memilih alat diagnostik yang tepat.
44 Universitas Indonesia
45 Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
49. Octaviani D. Respon terapi empiris pada pasien HIV-AIDS yang diduga
ensefalitis toksoplasma di RSCM dan faktor yang mempengaruhinya.
Departemen Neurologi FKUI. 2013
50. Zarrin M, Mahmoudabadi AZ. Central nervous system fungal infection : A
review article. Jundishapur J Microbiol. 2010;3(2):41-47
51. Starkey J, Moritani T, Kirby P. MRI of CNS fungal infections : Review of
aspergillosis to histoplasmosis and everything in between. Clin Neuroradiol.
2014. 24:217-30
52. Mzileni MO, Longo-Mbenza B, Chephe TJ. Mortality and causes of death in
HIV-positive patients receiving anti retroviral therapy at Tshepang Clinic in
Doctor George Mukhairi Hospital. Polskie Archiwum Medycyny Wwnetrzenej.
2008;118(10):548-53
53. Rajagopalan N, Suchitra JB, Shet A, Khan ZK, Martin-Gracia J,
Nonnemacher MR, et al. Mortality among HIV-infected patients in resource
limited settings : A case controlled analysis of in patients at a community care
center. Am J Infect Dis. 2009;5(3):219-24
54. WHO. Guidelines on co-trimoxazole prophylaxia for HIV Related infections
among children, adolescent and adults. WHO. 2006
55. Grimwade K, Swingler GH. Co-trimoxazole prophylaxis for opportunistic
infectons in adults with HIV. The Cochrane Collaboration. 2009
56. Beraud G, Francois P, Fotzer A, Abel S, Liautaud B, Smadja D, et al. Co-
trimoxazole for treatment of cerebral toxoplasmosis : An observational cohort
study during 1994-2006. Am J Trop Med Hyg. 2009;80(4):583-7
57. Nissapatorn V, Lee C, Quek KF, Leong CL, Mahmud R, Abdullah KA.
Toxoplasmosis in HIV/AIDS patients : A current situation. Jpn J Infect Dis.
2004;57:160-5
58. Meira CS, Vidal JE, Costa-Silva TA, Frazati-Gallina N, Ciocola VLP, et al.
Immunnodiagnosis in cerebrospinal fluid of cerebral toxoplasmosis and HIV-
infected patients using Toxoplasma gondii excreted/secreted antigens. Diagn
Microbiol Infect Dis. 2011;71:279-85
59. Meira CS, Vidal JE, Costa-Silva TA, Motoie G, Gava R, Hiramoto RM, et al.
IgG4 spesific to Toxoplasma gondii excretory/secretory antigens in serum
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia