Pemberian Profilaksis Cefazolin Yang Optimal Untuk

Persalinan Sesar
A Duffield1, P Sultan2, ET Riley3 and B Carvalho3

PENGANTAR
Persalinan sesar adalah satu-satunya faktor risiko yang paling penting untuk
mengembangkan infeksi postpartum.1 Infeksi di tempat operasi (Surgical site infection /SSI),
termasuk infeksi luka dan endometritis, tetap menjadi penyebab morbiditas dan mortalitas yang
signifikan pada populasi obstetri yang menjalani persalinan sesar.2-3 Anti-mikroba profilaksis,
faktor paling penting dalam mencegah infeksi di tempat operasi, secara signifikan mengurangi
risiko demam pascabedah, infeksi luka, endometritis, infeksi saluran kemih dan infeksi bakteri
yang serius.4 Untuk fokus utama tinjauan ini, kami melakukan pencarian literatur PubMed
dengan persyaratan ' farmakokinetik ',' cefazolin 'dan' kehamilan 'pada 9 April dan 13 September
2016. Kami mengidentifikasi 17 publikasi (termasuk 1 corrigendum). Sebuah tinjauan kritis oleh
dua penulis menemukan bahwa 6 tidak berhubungan dengan topik dan 1 adalah ulasan,
meninggalkan 10 artikel penelitian asli (Tabel 1). Makalah tambahan dipilih jika sesuai untuk
melengkapi bagian naratif dari tinjauan cefazolin pada kehamilan. Pada akhir ulasan ini, kami
memberikan rekomendasi terbaru untuk perubahan dosis profilaksis anti-mikroba dalam
persalinan sesar.

KONSENTRASI INHIBITORY MINIMUM

Agar profilaksis anti-mikroba efektif, konsentrasi antibiotik serum dan jaringan harus
melebihi konsentrasi penghambatan minimum (Minimum Inhibitory Concentration/MIC) untuk
bakteri yang rentan sebelum sayatan. Untuk mencegah infeksi superfisial di tempat operasi,
dalam, dan organ, kita harus membidik konsentrasi antibiotik di atas MIC pada kulit, jaringan
subkutan, fasia, otot, cairan amniotik, dan miometrium. Level terapi ini harus dipertahankan
setidaknya selama durasi operasi.5
REKOMENDASI MASA LALU DAN SAAT INI UNTUK PROPHYLAXIS ANTI-
MICROBIAL

Pada tahun 2002, Pusat Medicaid dan Layanan Medicare dan Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit merekomendasikan pemberian profilaksis anti-mikroba <1 jam sebelum
sayatan bedah (dan 2 jam untuk pasien yang menerima vankomisin atau ureoquinolon) sebagai
bagian dari langkah-langkah kinerja yang digariskan dalam National Surgical Infection
Prevention Project (SIP) .6 Tahun berikutnya, rekomendasi ini ditegaskan kembali dalam Proyek
Peningkatan Perawatan Bedah yang komprehensif.6 Pada 2013, American Society of Health-
System Pharmacists, bersama-sama dengan Infectious Diseases Society of America, the Surgical
Infection Society, dan Society for Healthcare Epidemiology of America, lebih lanjut
merekomendasikan bahwa dosis profilaksis antimikroba cefazolin untuk persalinan harus 2g
untuk wanita dengan berat <120kg dan 3g untuk mereka dengan berat >120kg.7 Selama beberapa
dekade, direkomendasikan bahwa profilaksis anti-mikroba untuk persalinan sesar diberikan
setelah penjepitan tali pusat, karena kekhawatiran paparan obat mengenai neonatal.3 Namun,
bukti yang lebih baru menunjukkan peningkatan efisiensi dengan dosis antibiotik sebelum
sayatan daripada setelah penjepitan tali pusat tanpa membahayakan keselamatan neonatal.8 Data
ini menyebabkan rekomendasi ACOG 1g cefazolin intravena diberikan dalam waktu satu jam
sebelum sayatan bedah, atau 2 g pada pasien obesitas (indeks massa tubuh (BMI) >30 kgm− 2
atau >100kg) .9 Ada bukti bahwa perubahan dalam pedoman ACOG untuk profilaksis anti-
mikroba persalinan sesar mungkin telah mengurangi kejadian endometritis, sehingga berpotensi
mengurangi morbiditas dan mortalitas pada populasi obstetrik.10 Namun, data dari literatur
menunjukkan bahwa pedoman dosis antibiotik ACOG untuk persalinan sesar terlalu rendah.
Mereka tidak mencerminkan rekomendasi terbaru oleh American Society of Health-System
Apoteker untuk meningkatkan dosis untuk pasien bedah umum. Selain itu, perubahan fisiologis
kehamilan dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat profilaksis anti-
mikroba, dan pasien sesar mungkin memerlukan dosis antibiotik yang lebih besar daripada
pasien bedah umum.
PERUBAHAN DOSIS CEFAZOLIN DALAM INDUKSI-KEHAMILAN

Perubahan fisiologis selama kehamilan (seperti peningkatan aliran darah ginjal, filtrasi
glomerulus, peningkatan total air tubuh, perubahan pengikatan protein dan penurunan
11-13
konsentrasi albumin plasma) mengubah farmakokinetik cefazolin, dan karena itu dapat
mempengaruhi efikasinya dan risiko SSI selanjutnya. Penting untuk mempertimbangkan dan
memperhitungkan perubahan farmakokinetik / farmakodinamik obat pada kehamilan yang
diinduksi ketika meresepkan obat. Perubahan fisiologis yang unik pada kehamilan, termasuk
peningkatan volume distribusi (12,0 berbanding 6,9L pada wanita tidak hamil) 11 dan laju filtrasi
12
glomerulus (meningkat 50% pada trimester pertama), tingkat pengaruh obat cefazolin pada
14-15
wanita hamil. Meskipun data awal saling bertentangan, studi berikutnya menunjukkan
bahwa klirens ginjal pada penggunaan cefazolin dapat meningkat hingga dua kali lipat pada
11-16
kehamilan. Meskipun perbedaan yang nyata dalam eliminasi obat selama kehamilan,
rekomendasi ACOG profilaksis anti-mikroba untuk persalinan sesar adalah saat ini dimodelkan
pada pedoman pencegahan SSI untuk populasi bedah umum, tanpa penyesuaian dosis atau waktu
yang memperhitungkan perbedaan pada wanita hamil.
 Antibiotik yang farmakokinetiknya berubah selama kehamilan dijelaskan dengan baik.17
Sementara data farmakokinetik awal menunjukkan konsentrasi cefazolin di atas MIC pada saat
persalinan pada pasien yang hanya menerima 1g sebelum memilih persalinan sesar, 18 penelitian
selanjutnya menunjukkan bahwa dosis cefazolin saat ini untuk sesar mungkin tidak memadai.
15
Philipson et al. melaporkan peningkatan 57% klirens cefazolin di antepartum dibandingkan
dengan periode postpartum. Sebuah studi prospektif mengevaluasi farmakokinetik setelah
pemberian cefazolin 1g pada wanita yang menjalani persalinan sesar menemukan bahwa klirens
cefazolin meningkat sebesar 74% dibandingkan dengan yang tidak hamil.16 Sementara dosis 2g
cefazolin menghasilkan konsentrasi jaringan target di atas MIC untuk setidaknya 6 jam setelah
19
pemberian, simulasi computer dari darah tali pusat (sebagai pengganti jaringan target)
menentukan bahwa kemungkinan mempertahankan konsentrasi cefazolin bebas di atas MIC
terapeutik 8 μg ml-1 untuk bakteri Gram-positif yang rentan adalah <50% ketika cefazolin
diberikan dalam dosis <2g.16 Pemberian 2g memberikan tingkat pencapaian darah ibu dan tali
pusat yang optimal sambil menjaga tingkat neonatal dalam batas yang disetujui secara klinis.16
Temuan ini menekankan bahwa rekomendasi dosis ACOG saat ini dari 1 g cefazolin untuk sesar
mungkin tidak dapat diprediksi menghasilkan konsentrasi cefazolin yang memadai untuk durasi
pembedahan.16 Terapi singledose efektif pada sebagian besar pasien yang menjalani persalinan
8
sesar tanpa komplikasi; Namun, dalam persalinan sesar yang berkepanjangan, pengurangan
mungkin diperlukan. Data farmakokinetik menunjukkan bahwa karena peningkatan klirens obat
yang berhubungan dengan kehamilan, pengurangan setiap 3 jam mungkin lebih disukai
dibandingkan dengan 4 jam yang direkomendasikan pada populasi yang tidak hamil.16
Peningkatan dosis dan frekuensi pemberian ini mungkin diperlukan untuk mengkompensasi
percepatan eliminasi cefazolin pada kehamilan dan untuk mempertahankan konsentrasi plasma
obat ibu dan durasi terapi (yaitu, waktu bahwa tingkat antibiotik dalam darah tetap di atas MIC)

WAKTU PEMBERIAN PREINCISION PROPHYLAXIS ANTI-MICROBIAL

Ada bukti yang jelas bahwa antibiotik harus diberikan sebelum sayatan untuk persalinan
sesar10 dan pemberian >60 menit sebelum sayatan bedah meningkatkan kejadian SSI.5 Saat ini,
masalah kontroversial adalah apakah kita harus mempersempit jendela optimal untuk pemberian
profilaksis anti-mikroba. Pada tahun 2004, Proyek Pencegahan Infeksi Bedah Nasional
menghasilkan pernyataan penasehat yang diperbarui meringkas rekomendasi mereka sebelumnya
untuk pemberian profilaksis anti-mikroba dalam waktu 60 menit.5 Penulis selanjutnya
menetapkan bahwa antibiotik harus diberikan sedekat mungkin dengan waktu sayatan untuk
memperpanjang durasi konsentrasi terapeutik dan meminimalkan tingkat SSI.5 Sejak saat itu,
beberapa uji coba besar telah berusaha untuk mengatasi masalah waktu optimal anti-mikroba.20
Dua uji coba multicenter prospektif besar yang melibatkan masing-masing 1922 dan 4472 pasien
bedah, masing-masing menunjukkan bahwa yang terendah Tingkat SSI terjadi ketika profilaksis
anti-mikroba diberikan dalam waktu 30 menit sebelum sayatan bedah.21-22 dalam penelitian
retrospektif waktu profilaksis anti-mikroba dan SSI di 112 US Veterans Affairs Hospitals, data
dari 32.459 pasien yang memiliki ortopedi, ginekologi, operasi kolorektal atau pembuluh darah
menunjukkan tingkat SSI yang lebih rendah pada pasien yang menerima antibiotik dalam 60
menit sayatan bedah dibandingkan dengan >60 menit sayatan.23 Selanjutnya, pemodelan aditif
umum menunjukkan bahwa semakin dekat antibiotik diberikan pada saat sayatan, semakin
rendah risiko SSI berikutnya. Berbeda dengan studi di atas, studi observasional besar yang
melibatkan 3836 pasien yang menjalani prosedur bedah non-obstetri berturut-turut menunjukkan
kemanjuran yang lebih besar (menggunakan analisis regresi logistik multivariabel) dari
profilaksis anti-mikroba yang diberikan 30 hingga 60 menit sebelum operasi dibandingkan
dengan 1 hingga 30 menit. Hasil ini, bagaimanapun, harus ditafsirkan dengan hati-hati karena
mereka menemukan dari populasi yang tidak hamil, dan berbeda dengan perilaku farmakokinetik
yang diharapkan dari cefazolin. Pedoman American Society of HealthSystem Apoteker 2013
mengindikasikan bahwa sementara bukti yang tersedia dalam populasi bedah umum
menunjukkan bahwa 1 hingga 30 menit waktu optimal, kurangnya data yang kuat mencegah
rekomendasi apa pun selain yang sekarang dikutip 1 hingga 60 menit sebelum sayatan.7

Tidak ada penelitian yang secara spesifik mengeksplorasi batas optimal untuk pemberian
profilaksis antimikroba yang dilakukan pada populasi obstetri. Data farmakokinetik terbaik yang
tersedia menunjukkan bahwa konsentrasi serum puncak cefazolin terjadi dalam beberapa menit
setelah pemberian dan menurun secara stabil setelahnya. Konsentrasi cefazolin darah ibu
tertinggi terjadi pada 30 menit pertama setelah pemberian dosis, dengan ~ 20% kemungkinan
mencapai MIC pada 1 jam setelah cefazolin 1g dan ~ 70% setelah cefazolin 2g. 16 Hasil ini
konsisten dengan peningkatan pembersihan obat yang dihilangkan secara renik ini di pasien
hamil, dan menyarankan bahwa dosis prefrisi yang lebih pendek diperlukan untuk mengimbangi
eliminasi cefazolin yang dipercepat pada kehamilan. Pemberian dosis yang lebih dekat dengan
waktu operasi akan menjaga konsentrasi plasma obat dan memungkinkan MIC dipertahankan
selama operasi. Secara teoritis, semakin jauh dari waktu sayatan bedah cefazolin diberikan,
semakin besar konsentrasi obat intraoperatif akan berada di bawah MIC dalam jaringan ibu,
terutama selama operasi panjang. Namun, waktu untuk penetrasi efektif cefazolin intravena ke
kulit, jaringan subkutan, jaringan dalam dan organ belum sepenuhnya dijelaskan dan waktu
keseimbangan ini dapat mempengaruhi efikasi obat ketika diberikan pada saat sayatan bedah.
Secara seimbang, bukti menunjukkan bahwa pemberian lebih dekat (1 hingga 30 menit) ke
waktu sayatan mungkin lebih disukai.

Gambar 1. Ringkasan tingkat jaringan adiposa cefazolin setelah sayatan kulit dan sebelum
penutupan kulit selama persalinan sesar dari lima penelitian berbeda pada pasien kebidanan.
Semua peneliti mengukur konsentrasi cefazolin menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi,
32
dengan pengecualian Pevzner et al., yang menggunakan uji difusi agar mikrobiologis. Garis
putus-putus pada 8μgg-1 mewakili MIC terapi untuk bakteri Gram-positif yang rentan. Hasilnya
dikelompokkan berdasarkan indeks massa tubuh (BMI) dan dosis cefazolin. Karena pelaporan
yang tidak seragam, data dilaporkan sebagai sarana atau median yang konsisten dengan apa yang
−2
dilaporkan dalam makalah asli. Stitely et al.33 wanita yang terdaftar dengan BMI >35 kg m .
Untuk grafik ini, data mereka dikelompokkan dengan kelompok BMI >40 kg m− 2. Young et al.31
dan Maggio et al.35 mendaftarkan pasien dengan BMI lebih dari 30 kg m− 2. Data mereka
−2
dimasukkan dalam kelompok BMI 30 hingga 40 kg m . Waktu pemberian cefazolin bervariasi
di antara penelitian. Young et al.31 menggunakan cefazolin dalam 30 menit sayatan, Pevzner et
al.32 dan Swank et al.34 dalam 30 hingga 60 menit sebelum sayatan, Maggio et al.35 dalam 60
menit sebelum sayatan dan Stably et al.33 melalui intravena rata-rata 12 menit sebelum sayatan.

PERUBAHAN DOSIS CEFAZOLIN PADA PASIEN OBESITAS

Obesitas telah mencapai proporsi epidemi. Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan

bahwa 1,6 miliar orang dewasa di seluruh dunia kelebihan berat badan dan 400 juta orang
mengalami obesitas. Di Amerika Serikat, 35% wanita usia reproduksi mengalami obesitas (BMI
>30 kg m− 2). 28
Penyesuaian dosis antimikroba harus dipertimbangkan dengan hati-hati dalam
subset pasien kebidanan ini, karena SSI lebih sering terjadi pada ibu hamil gemuk yang
−2
menjalani persalinan sesar, 29-30
dan setiap 1kgm peningkatan BMI dikaitkan dengan 13,8 μg
ml-1 konsentrasi plasma cefazolin yang lebih rendah hingga 8 jam setelah pemberian dosis awal.
Beberapa penelitian baru-baru ini telah membahas farmakokinetik cefazolin pada ibu yang
mengalami obesitas. Gambar 1 menunjukkan tingkat jaringan cefazolin pada sayatan dan
penutupan kulit. Dua studi dosis 2g pada pasien obesitas dikaitkan dengan rata-rata atau
− 1 − 1
konsentrasi cefazolin jaringan rata-rata mendekati 4 μgg , dan jauh di bawah 8 μgg
direkomendasikan terapi MIC. Banyak pasien obesitas yang menerima 2g cefazolin akan
memiliki tingkat jaringan yang kurang dari MIC untuk beberapa bakteri yang ditargetkan.
Sebuah penelitian oleh Pevzner et al.32 merekrut 29 wanita (19 digolongkan sebagai obesitas
dengan BMI >30kg m− 2) yang menerima cefazolin 2g secara intravena 30 hingga 60 menit
sebelum operasi.32 Mereka melaporkan lima pasien obesitas dengan konsentrasi cefazolin
jaringan di bawah MIC untuk terapi terhadap Gram batang negatif pada saat sayatan kulit, enam
pasien obesitas dengan kadar di bawah MIC pada saat penutupan kulit dan dua pasien obesitas
yang tidak sehat (BMI >40kg m-2) yang kemudian didiagnosis dengan SSI.32 Sebaliknya, Stitely
et al,33 mengidentifikasi tidak ada pasien dengan konsentrasi cefazolin jaringan di bawah MIC
pada saat sayatan kulit dalam studi mereka dari 20 ibu melahirkan obesitas (BMI >35kg m-2),
menerima cefazolin 2 atau 4g untuk sesar.

Stitely et al.33 menemukan konsentrasi situs sayatan subkutan secara konsisten di atas
MIC pada saat sayatan kulit dan penutupan kulit pada pasien obesitas bahkan menerima dosis 2g
yang sama seperti dalam studi Pevzner et al.32, menunjukkan bahwa waktu pemberian cefazolin
dalam kaitannya dengan waktu sayatan bedah mungkin memiliki peran penting dalam
kemanjurannya. Pasien dalam studi Stitely et al.33 diberi antibiotik secara intravena yang cepat
selama time-out, rata-rata 12 menit sebelum sayatan bedah.33 Sebuah studi baru-baru ini oleh
−2
Swank et al.34 menemukan hanya 20% wanita dengan BMI 30 hingga 40 kgm , dan tidak ada
− 1
satu pun kohort dengan BMI >40 kg m-2 mencapai MIC ⩾8 μgml setelah 2g cefazolin
diberikan 30 hingga 60 menit sebelum sayatan sesar. Sebaliknya, semua wanita dengan BMI 30
hingga 40 kg m − 2 dan 71% wanita dengan BMI >40 kg m – 2 mencapai target nilai MIC setelah
menerima 3g. Temuan ini ditantang oleh dua uji coba terkontrol acak baru-baru ini yang
menyelidiki konsentrasi cefazolin jaringan adiposa pada wanita gemuk yang menerima 2 vs 3g
35
cefazolin. Maggio et al. menemukan proporsi yang sama dari wanita dengan konsentrasi
jaringan adiposa di atas 8 μg-1 pada wanita yang menerima 2 vs 3g cefazolin dalam 60 menit
sebelum sayatan kulit (61% vs 73%, P = 0,35). Fakta bahwa sebagian besar wanita tidak
mencapai MIC di kedua kelompok adalah signifikan. Waktu pemberian dosis cefazolin yang
tepat untuk kedua kelompok tidak dilaporkan. Young et al.31 menemukan konsentrasi cefazolin
plasma dan jaringan adiposa yang lebih tinggi pada wanita gemuk yang diberikan 3 vs 2g dalam
30 menit sebelum sayatan. Para peneliti menyimpulkan bahwa kedua kelompok mencapai
− 1
konsentrasi jaringan di atas MIC 4 μgg di semua titik waktu. Sebelum masuk fasia,
−1
konsentrasi jaringan adiposa pada wanita yang diberikan cefazolin 2g adalah <8 μgg (7,4 vs
− 1
12,0 μgg pada wanita yang diberikan 3g, P = 0,18). Sebuah penelitian observasional besar
yang meneliti tingkat SSI pada wanita gemuk yang menjalani persalinan sesar tidak menemukan
perbedaan dalam hasil SSI pada wanita yang menerima 2 vs 3g cefazolin.36 Namun, penelitian
ini melibatkan wanita yang bekerja serta mereka yang memilih persalinan sesar, dan tidak cukup
bertenaga. untuk menilai efek dosis 2 vs 3g pada infeksi luka vs endometritis secara terpisah.
Risiko SSI dikaitkan dengan persalinan, lamanya ketuban pecah, taksiran kehilangan darah
>1500ml dan penutupan luka staples.36 Mengingat efek yang tidak jelas dari dosis cefazolin yang
lebih besar pada tingkat infeksi luka pada ibu hamil yang gemuk dan hasil studi farmakokinetik
yang tidak konsisten, jelaslah bahwa penelitian lebih lanjut secara khusus meneliti efek dari
waktu dan dosis profilaksis anti-mikroba pada ibu melahirkan yang gemuk diperlukan. Namun,
secara bersama-sama, bukti farmakokinetik yang tersedia menunjukkan bahwa dosis cefazolin
>2g (yaitu, 3g) yang diberikan dekat dengan waktu sayatan mungkin diperlukan untuk
− 1
memastikan bahwa konsentrasi dalam jaringan ibu tetap di atas MIC sebesar 8 μgg pada
pasien hamil yang mengalami obesitas.33 Sementara studi lebih lanjut diperlukan, data saat ini
menunjukkan tidak adanya toksisitas neonatal ketika dosis cefazolin hingga 4g diberikan pada
populasi ini.

KESIMPULAN
Pedoman ACOG tidak konsisten dengan data farmakokinetik terkait kehamilan saat ini
mengenai dosis anti-mikroba untuk sesar profilaksis SSI. Berdasarkan bukti farmakokinetik yang
tersedia pada kehamilan, rekomendasi dosis ACOG saat ini untuk pemberian cefazolin dapat
menyebabkan tingkat obat di bawah parameter efektif terapeutik pada banyak pasien hamil yang
menjalani persalinan sesar. Hasil studi pada wanita hamil mengenai dosis optimal dan waktu
pemberian antibiotik untuk persalinan sesar masih diperlukan untuk memberikan bukti dan
pedoman yang jelas untuk profilaksis anti-mikroba. Namun, sementara penelitian lebih lanjut
menunjukkan hasil farmakodinamik dan SSI cefazolin dalam populasi obstetri diperlukan, bukti
farmakokinetik saat ini menunjukkan pentingnya akuntansi untuk perubahan fisiologis
kehamilan pada wanita yang menjalani sesar. Studi konsentrasi obat ini menunjukkan bahwa
hanya mengekstrapolasi hasil studi dan pedoman dari bedah umum ke populasi kebidanan
mungkin salah arah. Bukti menunjukkan bahwa dengan tidak adanya kontraindikasi, dosis awal
rutin cefazolin untuk persalinan sesar harus setidaknya 2g untuk mengimbangi efek perubahan
fisiologis kehamilan pada farmakokinetik obat. Dosis cefazolin >2g (yaitu 3g) mungkin
diperlukan pada wanita gemuk yang tidak sehat (BMI >40kg m− 2 atau 100kg) yang menjalani
persalinan sesar. Selain itu, berdasarkan pada studi farmakokinetik yang tersedia pada
kehamilan, dan ekstrapolasi dari hasil penelitian pada operasi persalinan yang bukan sesar,
mempersempit dosis menjadi interval waktu sayatan mendekati waktu sayatan (yaitu, 1 hingga
30 menit) pada wanita hamil yang menjalani persalinan sesar mungkin lebih disukai untuk
meningkatkan tingkat terapeutik pada saat operasi dan dengan demikian mengurangi risiko SSI.
Ini mungkin sangat penting pada ibu hamil yang gemuk di mana kadar antibiotik dapat menurun
lebih cepat. Data dalam populasi hamil menunjukkan bahwa memodifikasi interval reduksi
menjadi 3 jam, daripada 4 jam yang direkomendasikan pada populasi yang tidak hamil, mungkin
juga lebih baik untuk memastikan bahwa tingkat antibiotik tetap di atas MIC selama operasi
persalinan sesar yang berkepanjangan.