JOURNAL READING

The effectiveness of oxymetazoline plus intranasal steroid in the

treatment of chronic rhinitis: A randomised controlled trial

Dokter Pembimbing:
dr. Fitriah Shebubakar, Sp.THT-KL

Disusun Oleh:
Rif’ah Naa’imah
2015730111

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT THT-KL

RUMAH SAKIT ISLAM JAKARTA PONDOK KOPI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2019
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT karena atas rahmat dan hidayah-Nya penulis dapat
menyelesaikan tugas journal reading mengenai “The effectiveness of oxymetazoline plus
intranasal steroid in the treatment of chronic rhinitis: A randomised controlled trial” ini tepat
pada waktunya. Tidak lupa penulis mengucapkan terimah kasih kepada dr. Fitria Shebubakar
Sp.THT yang telah membimbing penulis dalam menyelesaikan tugas ini. Terima kasih juga
kepada seluruh pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tugas ini.

Penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk kesempurnaan

penulisan jurnal reading ini. Semoga dapat bermanfaat bagi para pembaca pada umumnya dan
bagi penulis pada khususnya.

Jakarta, Juli 2019

Efektivitas Oxymetazoline Ditambah Intranasal Steroid Dalam Pengobatan
Rinitis Kronis: Sebuah Uji Coba Terkontrol Secara Acak

Pendahuluan

Rinitis kronis, termasuk jenis alergi dan non alergi, yang sangat umum di Thailand dan
di seluruh dunia. obat yang direkomendasikan untuk rinitis kronis sedang sampai berat yaitu
intranasal steroid (INS). Meskipun khasiat INS dalam meredakan semua gejala hidung, hidung
tersumbat kadang-kadang sulit diatasi terhadap pengobatan setinggi 40% dari pasien, sehingga
dibutuhkan untuk perawatan tambahan. Dosis yang lebih tinggi dari INS untuk mengobati
rhinitis alergi menunjukkan penurunan yang sedikit lebih besar dalam skor gejala tetapi tidak
bermakna secara statistik. Oleh karena itu, pasien yang telah mengambil INS ditambah
antihistamin dan masih memiliki hidung tersumbat mungkin akhirnya menjalani
pengobatan bedah seperti frekuensi radio turbinoplasty atau imunoterapi.

Oxymetazoline (Oxymet) adalah imidazole derivatif yang langsung bekerja pada

reseptor α adrenergik dalam arteriol dari mukosa hidung. Hal ini menyebabkan penurunan
edema turbinat hidung. Durasi kerja dari obat ini hingga 12 jam, seperti yang ditunjukkan
oleh rinomanometri dan magnetic resonance imaging pada patensi hidung. Sebuah studi
baru-baru ini melaporkan bahwa Oxymet menambah keefektivitasan INS dalam
pengobatan rhinitis alergi tanpa pengembangan pengobatan rhinitis. Namun demikian,
kombinasi dari INS dan Oxymet belum pernah dipelajari pada pasien dengan non-alergi rhinitis
yang sering hadir dengan hidung tersumbat. Sesuai dengan penelitian sebelumnya, Oxymet
mungkin bisa membantu untuk mengobati hidung tersumbat sementara INS mencegah
perkembangan rhinitis medikamentosa. Dengan demikian, hipotesis kita bahwa kombinasi
dosis tinggi INS dan Oxymet akan meningkatkan hidung tersumbat untuk pasien dengan rinitis
kronis, baik alergi dan non-alergi, dibandingkan dengan INS sendiri tanpa menginduksi
medikamentosa rhinitis.

Metode

Dilakukan selama 6 minggu, secara acak, percobaan klinis double blind dalam 50
pasien, 18 tahun atau lebih, dengan rinitis kronis. Rinitis kronis termasuk rhinitis baik alergi
dan non-alergi didefinisikan yang memiliki gejala hidung minimal 3 bulan atau lebih. rhinitis
alergi didefinisikan sebagai memiliki gejala hidung dengan adanya IgE spesifik dengan skin
prick test positif atau in vitro pengujian untuk aeroallergen relevan sedangkan rhinitis non-
alergi tidak menunjukkan bukti memiliki IgE spesifik. Penyebab lain dari rhinitis non-alergi
termasuk obat, faktor hormonal dan pekerjaan dikeluarkan dari penelitian. Informed consent
tertulis diperoleh dari semua peserta sebelum pendaftaran. Penelitian ini disetujui oleh
kelembagaan Dewan Ulasan di Fakultas Kedokteran Rumah Sakit Siriraj, Universitas Mahidol.
Studi ini telah didaftarkan di http: // Clinicaltrials.gov (# NCT01847131).

Semua pasien sudah diobati dengan budesonide (Bunase, Okasa Pharma, India), 100
µg/spray atau setara, menggunakan 2 semprotan di setiap lubang hidung sekali sehari, dan
10 mg cetirizine sekali sehari selama minimal 2 minggu dan masih memiliki hidung
tersumbat. Pasien diperiksa oleh dokter THT untuk melihat adanya deviasi septum hidung
atau obstruksi mekanis lainnya dimana akan dikeluarkan dari penelitian, pasien diinstruksikan
untuk mencatat keparahan hidung tersumbat pada skala 0 sampai 3 (0 = tidak ada gejala,
1 = gejala ringan, 2 = gejala sedang dan 3 = gejala berat). Selama 3 hari sebelum kunjungan
awal, tujuh kali sehari intens dengan skor (2x sehari+ kunjungan pagi hari) untuk hidung
tersumbat diminta untuk menjadi 1 atau lebih besar untuk membuat pasien memenuhi
syarat untuk pengacakan.

Pasien berikut yang dikeluarkan dari penelitian: pasien dengan riwayat sugestif
kardiovaskular, penyakit hati atau ginjal, wanita hamil atau menyusui, pasien yang memakai
dekongestan oral atau nasal dalam waktu 7 hari, pasien yang diobati dengan imunoterapi,
pasien dengan polip hidung atau deviasi hidung dan pasien dengan riwayat infeksi saluran
pernapasan atas dalam waktu 14 hari. Skin prick test untuk aeroallergen sudah dilakukan.
Lima puluh pasien dikategorikan menjadi 2 kelompok, 25 pada kelompok intervensi dan
25 lainnya pada kelompok kontrol.

Pasien berurutan secara acak dengan nomor kode pasien yang dihasilkan oleh
koordinator penelitian yang tidak terlibat langsung dalam proses pengacakan. Oleh karena itu,
peneliti dan asisten peneliti lainnya tidak mengetahui responden yang diberi obat atau plasebo
(plasebo identik mengandung bahan yang sama kecuali untuk obat aktif). Seperti ditunjukkan
dalam Gambar 1, semua pasien menerima budesonide (Bunase, Okasa, India), 100 µg / semprot
atau setara, menggunakan 2 semprotan di setiap lubang hidung dua kali sehari dan dilanjutkan
10 mg cetirizine sekali sehari. Pasien dalam kelompok intervensi menerima 0,05% tambahan
Oxymet nasal spray (Oxymet, Lebih besar Pharma, Thailand), dengan 2 semprotan di setiap
lubang hidung dua kali sehari selama 4 minggu, sedangkan pasien dalam kelompok kontrol
menerima plasebo selama 4 minggu. Setelah 4 minggu, semua pasien dihentikan Oxymet atau
plasebo dan terus INS dan cetirizine pada dosis yang sama selama 2 minggu lebih. Setelah
pengacakan, peserta diminta untuk menyelesaikan buku harian gejala sehari-hari dan aliran
inspirasi puncak hidung direkam (AIPH). Tingkat keparahan hidung tersumbat, bersin-bersin
dan anosmia tercatat di pagi dan sore hari pada 0-10 skala visual analog (0 = tidak ada gejala
dan 10 = gejala yang paling parah). AIPH diukur dalam liter per menit dengan “Dalam Periksa
” Portable aliran inspirasi meter (Clement Clarke International Ltd, UK). Subyek diperoleh
AIPH 3 kali dan aliran terbaik dilakukan antara 3 nilai tercatat setiap pagi dan sore. Subyek
kembali ke klinik pada hari-hari 3, 7, 14, 28 dan 42 untuk review buku harian gejala mereka
dan catatan AIPH, penyelesaian Rhinoconjungtivitis Quality of Life Questionnaire (Rcq), dan
penggantian obat.

Gambar 1. Diagram desain studi pengobatan rejimen. Oxymate, oxymetazoline; INS, intranasal
steroid

Analisis Statistik

Ukuran sampel dari 25 pasien per kelompok diperlukan 5% kesalahan tipe I dan 20%
kesalahan tipe II yang diterima. Data dianalisis dengan statistik deskriptif yang dirangkum
menggunakan rata-rata, standar deviasi, frekuensi dan persentase. Uji Kolmogorov Smirnov
digunakan untuk menguji distribusi data. Untuk variabel terdistribusi secara normal, kami
menggunakan Student t-test untuk membandingkan rata-rata dari data kontinu dan Chi-square
test untuk membandingkan proporsi data kategoris antara dua kelompok. Data skor gejala
hidung harian dikumpulkan pada hari-hari 3, 7, 14, 28 dan 42 sesuai dengan kunjungan klinik.
Untuk meminimalkan variasi skor gejala hidung harian, analisis dilakukan dengan
menggunakan penjumlahan data pada interval hari 1-3, 4-7, 8-14, 15-28 dan 29-42.
Transformasi akar kuadrat dari skor gejala hidung mean dan AIPH diterapkan untuk
menyesuaikan data untuk distribusi normal. Kemudian, kemiringan grafik antara kedua
kelompok dibandingkan. Untuk menguji kemungkinan tersumbatnya hidung yang mengganjal,
dipasangkan t-tes digunakan untuk membandingkan akar kuadrat dari mean skor hidung
tersumbat pada kelompok Oxymet antara hari terakhir pengobatan (Hari 28) dan akhir
penelitian (Hari 42). Untuk mengkonfirmasi bahwa tidak ada efek yang mengganjal, kami juga
membandingkan data antara hari pertama pengobatan (Hari 1) dan hari terakhir setelah
penghentian terapi (Hari 42). ANCOVA dengan post hoc analisis (uji Bonferroni) dilakukan
untuk membandingkan dua lereng regresi hubungan antara hasil dasar klinis (kovariat) dan titik
klinis. analisis pengukuran berulang varians dilakukan untuk membandingkan perubahan rata-
rata skor Rcq selama 4 kunjungan. Tingkat signifikansi statistik yang ditetapkan sebesar p-
value ≤ 0,05. SPSS versi 18,0 software (IBM ® SPSS ® Statistik Server, New York, Amerika
Serikat) digunakan untuk analisis data.

Hasil

Lima puluh subjek dengan rinitis kronis yang direkrut ke dalam penelitian. Kedua kelompok
sebanding pada catetan untuk usia, jenis kelamin, uji sensitivitas kulit dan skor hidung
tersumbat (Tabel 1).

Table 1. karakteristik awal

Oxymet (N Plasebo (N pvalue

variabel = 25) = 25)

Gender, laki-laki (%) 4 (16,0) 4 (16,0) 1

Usia, tahun, mean ± SD 38,6 ± 12,5 37,5 ± 11,5 0,752

Positif SPT, n (%) 18 (72.0) 16 (64,0) 0,544

Tungau debu, n (%) 16 (64,0) 14 (56,0) 0,564

Kucing, n (%) 6 (24,0) 5 (20,0) 0,733

Anjing, n (%) 4 (16,0) 3 (12,0) 1

Molds , n (%) 5 (20,0) 2 (8.0) 0,417

Rumput, n (%) 11 (44,0) 9 (36,0) 0,564

1,73 ± 0,54 1.78 ± 0.64 0,752
Skor hidung tersumbat, mean ± SD
SD, standar deviasi; SPT, skin prick test; n, jumlah skin test positif;

Oxymet, oxymetazoline; tungau debu meliputi Dermatophagoides pteronyssinus dan

Dermatophagoides farinae; Molds meliputi Alternaria, Aspergillus dan Penicillium; Rumput
termasuk Bermuda dan Johnson.
Analisis subjek dengan rinitis kronis (N = 50)

Setelah skor rata-rata hidung tersumbat ditransformasikan ke nomor akar kuadrat,

secara signifikan oxymet mengurangi hidung tersumbat dibandingkan dengan plasebo pada
hari-hari 15-28 dan 29-42 ( p = 0.034 dan 0.038, masing-masing) seperti yang ditunjukkan
pada Gambar 2. Oxymet juga secara signifikan mengurangi bersin dan anosmia dibandingkan
dengan plasebo pada hari 15-28 ( p = 0,042 dan p = 0,008, masing-masing).

Gambar 2. Skor harian hidung gejala pada subyek dengan rinitis kronis (N = 50) selama 4
minggu pengobatan aktif dan 2 minggu periode tindak lanjut setelah penghentian terapi. Data
ditampilkan sebagai akar kuadrat dari sarana. Dibandingkan dengan plasebo, Oxymet secara
signifikan mengurangi skor sumbatan hidung pada hari 15-28 dan 29-42 ( p = 0,034 dan p =
0,038 masing-masing), bersin dan skor anosmia pada hari 15-28 ( p = 0,042 dan p = 0,008
masing-masing).
Gambar 3. Skor harian hidung gejala pada subyek dengan rhinitis alergi (N = 34) selama 4
minggu pengobatan aktif dan 2 minggu periode tindak lanjut setelah penghentian terapi. Data
ditampilkan sebagai akar kuadrat dari sarana. Dibandingkan dengan plasebo, Oxymet secara
signifikan mengurangi skor sumbatan hidung pada hari 4-7, 8-14, 15-28 dan 29-42 ( p = skor
0,028, 0,007, 0,001 dan 0,006 masing-masing) dan anosmia pada hari 4-7, 8-14, 15-28 dan 29-
42 ( p = 0,023, 0,007, 0,003 dan 0,036 masing-masing).

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dari AIPH antara Oxymet dan
kelompok plasebo. Kedua kelompok perlakuan menyebabkan penurunan yang signifikan
dalam domain keseluruhan Rcq, menunjukkan klinis yang signifikan perbaikan. Namun
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor Rcq antara kedua kelompok perlakuan
pada salah satu titik waktu.

Analisis subyek dengan rhinitis alergi (N = 34)

Skor hidung tersumbat pada kelompok Oxymet secara signifikan meningkat

dibandingkan dengan kelompok plasebo pada hari 4-7, 8-14, 15-28 dan 29-42 ( p = 0,028,
0,007, 0,001 dan 0,006, masing-masing) seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3. skor
Anosmia pada kelompok Oxymet meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok
plasebo pada hari 4-7, 8-14, 15-28 dan 29- 42 ( p = 0,023, 0,007, 0,003 dan 0,036, masing-
masing). Bersin skor tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.
 Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dari AIPH antara Oxymet dan
kelompok plasebo. Ada peningkatan yang signifikan dalam skor Rcq dari baseline dalam
setiap kelompok. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor Rcq ditemukan
antara kelompok.

Analisis subyek dengan rhinitis non-alergi (N = 16)

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dari skor gejala hidung,
NPIF/AIPH dan Rcq antara Oxymet dan kelompok plasebo.

Analisis subkelompok dengan post hoc test

Analisis dilakukan untuk membandingkan empat kelompok subjek dengan rhinitis

alergi atau non-alergi baik menerima Oxymet atau plasebo, seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 2a, 2b dan 2c. Perbedaan yang signifikan dalam skor hidung tersumbat ditemukan pada
hari-hari 8-14 dan 15-28 dengan analisis post hoc menunjukkan perbedaan antara Oxymet /
alergi vs Oxymet / Non-alergi ( p < 0,05) dan Oxymet / alergi vs Placebo / alergi ( p < 0,05).
Sebuah perbedaan yang signifikan dalam skor anosmia ditemukan pada hari-hari 8-14 dan 15-
28 dengan analisis post hoc menunjukkan perbedaan antara Oxymet / alergi vs Placebo / alergi
( p < 0,05). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam bersin skor ditemukan di antara empat
kelompok.

Analisis kemungkinan kemacetan Rebound hidung

Ketika semua subjek dengan rinitis kronis dalam kelompok Oxymet dianalisis, rata-
rata skor sumbatan hidung antara hari 28 dan hari 42 tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan. skor hidung tersumbat secara signifikan meningkat pada akhir penelitian (Hari
42) dibandingkan dengan hari pertama pengobatan ( p <0,001).

Jumlah efek samping sebanding pada kedua kelompok, seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 3. Tidak mengancam jiwa efek samping yang ditemukan.
Diskusi

Peneliti lain menunjukkan efek yang lebih besar dari kombinasi INS dan Oxymet pada
skor hidung tersumbat dibandingkan dengan INS monoterapi. Setiap kelompok
mengungkapkan peningkatan yang signifikan dalam hidung tersumbat dan skor Rcq pada
akhir penelitian dibandingkan dengan baseline, menunjukkan bahwa tidak ada bukti
pengobatan rhinitis yang diamati. Pada subjek dengan rhinitis alergi, gabungan INS dan
Oxymet bekerja untuk tingkat yang lebih besar dari minggu pertama pengobatan selama
penelitian dibandingkan dengan rhinitis kronis yang melibatkan kedua jenis alergi dan non-
alergi. Pada kelompok Oxymet, analisis post hoc menunjukkan bahwa subyek dengan rhinitis
alergi meningkat secara signifikan skor hidung tersumbat dibandingkan dengan individu non-
alergi.

Oxymetazoline adalah α-agonis yang secara langsung mengurangi edema dari turbinat
hidung dengan durasi kerja hingga 12 jam. Meskipun Oxymet memiliki efek dekongestan yang
kuat, pedoman terbaru merekomendasikan membatasi penggunaannya untuk beberapa hari di
sebagian karena kekhawatiran dari tachyphylaxis dan sumbatan yang menganjal. Namun,
bukti-bukti tidak konsisten mengenai potensi risiko tachyphylaxis dengan penggunaan
dekongestan topikal jangka panjang. Watanabe et al. melaporkan bahwa penggunaan 0,05%
oxymetazoline, menggunakan 2 semprotan di setiap lubang hidung 3 kali sehari, selama 4
minggu tidak terkait dengan sumbatan mengganjal atau tachyphylaxis, sedangkan Yoo et al.
menunjukkan bahwa penggunaan Oxymet sekali setiap malam selama 4 minggu tidak
menyebabkan pengobatan rhinitis. Namun, Graf et al. menunjukkan bahwa pengobatan rhinitis
berkembang setelah penggunaan Oxymet 3 kali sehari selama 4 minggu. Bukti menunjukkan
bahwa penggunaan bersamaan INS dengan Oxymet dapat mencegah Oxymet-induced
pengobatan rhinitis. Sebagai tambahan, setelah pengobatan rhinitis telah dikembangkan,
INS tetap pengobatan yang efektif. Oleh karena itu, menggabungkan INS dan Oxymet yang
menarik untuk penggunaan klinis karena memegang dekongestan dan kegiatan anti-
inflamasi serta mencegah pengobatan rhinitis. Penurunan edema mukosa hidung juga akan
memfasilitasi akses INS. Kami melakukan penelitian ini menggunakan Oxymet dua kali
sehari bersamaan dengan budesonide dosis tinggi dan berhipotesis bahwa dosis tinggi INS
akan mencegah pengobatan rhinitis dan mungkin meningkatkan gejala hidung dari pasien
pada kelompok plasebo.
 Pada pasien dengan rinitis kronis yang masih memiliki gejala sisa meskipun
menggunakan INS dan antihistamin oral, pedoman lain merekomendasikan tambahan
antagonis leukotrien. Namun, efektivitas antagonis leukotrien agak sederhana, terutama pada
pasien dengan hidung tersumbat yang sulit diatasi. Pada pasien dengan rhinitis alergi sedang
sampai persisten berat yang gejalanya tidak membaik dalam waktu 2-4 minggu setelah
menggunakan INS dan antihistamin, menurut pedoman direkomendasikan meningkatkan dosis
INS. Penelitian kami menunjukkan bahwa meningkat dosis tinggi INS secara signifikan pada
hidung tersumbat, menunjukkan bahwa meningkatkan dosis dari INS bisa efektif khususnya
dalam jangka pendek. Ini konsisten dengan studi sebelumnya yang menunjukkan dosis
tinggi flutikason propionate menunjukan skor gejala dan aliran udara hidung pada pasien
dengan rhinitis alergi. Dalam kasus yang lebih parah, penelitian kami menunjukkan bahwa
gabungan Oxymet dan dosis tinggi INS bisa memberikan manfaat tambahan. Subjek
dengan alergi rhinitis dalam penelitian kami menghasilkan respon yang lebih besar untuk
gabungan INS dan Oxymet dibandingkan dengan mereka dengan rinitis kronis, mungkin
karena INS secara teoritis efektif untuk mengobati rhinitis alergi dan hanya subtipe dari
rhinitis non-alergi termasuk rinitis vasomotor dan NARES (non-alergi rhinitis dengan
sindrom eosinofilia). Pada kelompok Oxymet, analisis post hoc menunjukkan bahwa subyek
dengan rhinitis alergi meningkat secara signifikan skor hidung tersumbat dibandingkan dengan
individu non-alergi. Ini tersirat bahwa hidung tersumbat pada pasien non-alergi lebih sulit
diatasi untuk mengobati dibandingkan dengan individu alergi. Mengenai evaluasi untuk
sumbatan mengganjal, kami membandingkan skor hidung tersumbat pada hari 1 vs hari 42
serta hari 28 vs hari 42. Jika pengobatan rhinitis dikembangkan dalam kelompok oxymet, kami
harapkan hasilnya akan lebih buruk dibandingkan dengan kelompok placebo dan untuk
kembali ke dasar setelah 2 minggu tanpa pengobatan.
Tabel 3. Jumlah efek samping

Efek samping Kelompok oxymet Kelompok plasebo

Ketidaknyamanan hidung 5 6
Sakit kepala 1 3
Insomnia 1 0
Mati rasa bibir atau lidah 1 1
Epistaksis 0 1
Oxymet, oxymetazoline; ketidaknyamanan hidung termasuk sensasi terbakar dan kekeringan

Kedua kelompok perlakuan meningkat secara signifikan skor Rcq dibandingkan

dengan baseline, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok.
Perbedaan NPIF antara kedua kelompok tidak mencapai signifikansi statistik. Ini mungkin
disebabkan oleh disconcordance antara persepsi pasien gejala dan pengukuran skor Rcq serta
NPIF. Sesuai dengan buku pegangan Cochrane, proses pengacakan menggunakan nomor
kode pasien berpotensi menyebabkan risiko bias. Oleh karena itu, kami diminimalkan
masalah ini dengan hati-hati membutakan asisten peneliti, peneliti, mata pelajaran dan
menggunakan plasebo cocok. Penelitian lebih lanjut dengan angka yang lebih besar dari
mata pelajaran dan jangka waktu yang lebih tindak lanjut diperlukan untuk mengevaluasi
nilai Rcq, NPIF dan kemacetan Rebound mungkin atau efek samping lainnya.
Kesimpulan, kombinasi INS dan Oxymet disediakan keuntungan luar INS monoterapi
dalam mengurangi hidung tersumbat pada subyek dengan rhinitis kronis. Subyek dengan
rhinitis alergi ternyata memiliki respon yang lebih besar untuk kombinasi dibandingkan
dengan mereka dengan rhinitis kronis. Pada kelompok Oxymet, subyek dengan rhinitis alergi
meningkat secara signifikan skor hidung tersumbat dibandingkan dengan individu non-alergi.
Selain itu, kombinasi INS dan Oxymet tidak berhubungan dengan rhinitis medicamentosa.