Bioavaibilitas & Bioekivalensi

M.K BIOFARMASI
TIM DOSEN KEILMUAN FARMASETIKA & TEKNOLOGI FARMASI

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

1
wahyupriyoL
 BIOAVAIBILITAS (KETERSEDIAAN HAYATI)

• Bioavaibilitas : kecepatan dan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik dan
secara keseluruhan menunjukkan kinetik dan perbandingan zat aktif yang mencapai
peredaran darah terhadap jumlah obat yang diberikan.

• Istilah bio-Ekivalen zat aktif (ZA) suatu obat dikenal setelah adanya ketidaksetaraan
terapetik diantara sediaan bermerek dagang yang mengandung ZA yang sama dan
dibuat dalam bentuk yang sama

• ZA bisa menjadi bentuk tidak aktif atau toksik.

• Metoda fabrikasi dan formulasi mempengaruhi bioavaibilitas obat.

• Pengkajian terhadap bioavaibilitas ini, tergantung pada absorpsi obat ke dalam

sirkulasi umum serta pengukuran dari obat yang terabsorpsi. 2
wahyupriyoL
 • Penerapan bioavaibilitas berkembang dalam dua arah, yaitu Farmasi klinik dan
Farmasetik
1. Farmasi klinik
Rasionalisasi keadaan individu penderita, artinya penyesuaian posologi yg
tepat pada setiap penderita, dengan mempertimbangkan perubahan
farmakokinetika in vivo, baik karena interaksi obat maupun karena perubahan
fungsi fisiologik.
2. Farmasetika
Rasionalisasi pengembangan suatu obat, yaitu penyesuaian optimal jalur
pemberian obat dan bentuk sediaan terhadap karakteristik farmakokinetika
zat aktif.
• Arah pengembangan tercantum dlm penelitian biofarmasetik dan berkaitan dgn
penyesuaian pada kurva profil kadar zat aktif dlm darah penderita dan yang diteliti.

3
wahyupriyoL
 APA ALASAN PERLUNYA DILAKUKAN PENGUJIAN INI ?
1. Sebagian besar obat memperlihatkan gambaran laju disolusi yg terbatas dan absorpsi
in vivo yg tidak lengkap.
2. Formulasi obat kemungkinan mengubah laju dan jumlah absorpsi, sehingga
menghasilkan kegagalan terapi
3. Banyak obat-obat yang mengalami peristiwa extensive first pass effect, yang
menyebabkan variasi kadar darah yang tinggi antar individu.

Data bioavaibilitas DIGUNAKAN UNTUK APA ?

1. Banyaknya obat yg diabsorpsi dari formulasi atau sediaan.
2. Kecepatan obat diabsorpsi.
3. Lama obat berada dlm cairan biologi atau jaringan dan dikorelasikan dgn respon
pasien.
4. Hubungan antar kadar obat dlm darah dan efikasi klinis serta toksisitas.
4
wahyupriyoL
 MATERIAL APA SAJA YANG PERLU DIUJI BIOAVAIBILITAS ?

• Senyawa-senyawa kimia (chemical) atau senyawa murni (pure) yang

meliputi :
– New Chemical Entity (NCE)
– Modified Chemical Entity (MCE).
• Sediaan farmasetika (Pharmaceutical Dosage Form), misalnya tablet,
supositoria, sediaan lepas lambat dan produk2 generik.

5
wahyupriyoL
 Studi Bioavaibilitas
FDA
• Bioavaibilitas dilakukan terhadap ZA yg telah disetujui FDA (Food Drug
Association) dan ZA dgn terapetik yg belum disetujui utk dipasarkan.
• FDA dlm menyetujui suatu produk obat utk dipasarkan harus yakin
bahwa produk obat aman dan efektif sesuai label indikasi
penggunaannya.
• Produk obat hrs memenuhi seluruh standar yg digunakan dlm identitas,
kekuatan, kualitas dan kemurniaan.

6
wahyupriyoL
 • Studi bioavaibilitas in vivo dilakukan terhadap formula baru dari ZA yg
telah mendapat persetujuan dari NDA (New`Drug Application) dan
disetujui utk dipasarkan.
• Tujuan: utk menentukan bioavaibilitas dan karakterisasi farmakokinetika
formulasi, bentuk sediaan, terhadap suatu formula pembanding.
• Setelah bioavaibilitas dan parameter2 farmakokinetika dari ZA diketahui,
aturan dosis dapat diajukan untuk mendukung pemberian label obat.
• Jadi studi klinik berguna untuk menentukan keamanan dan efikasi
produk obat

7
wahyupriyoL
 FDA memberikan pengecualian persyaratan bioavaibilitas(in vivo) untuk:
1. Produk intravena yg berisi obat yang sama (kadar dan solvennya)
2. Produk inhalasi berisi obat yang sama
3. Produk obat larutan oral atau terlarut (eliksir, tincture) yang mengandung obat dan
dosis yang sama, berisi ZA yang diketahui mempengaruhi absorpsi obat tidak
signifikan
4. Produk obat untuk pemakaian topikal dgn efek lokal.
5. Produk obat untuk pemakaian oral dengan tujuan tidak diabsorpsi (misalnya
antasida).

8
wahyupriyoL
 MACAM BIOAVAIBILITAS
RELATIF
ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan
terhadap suatu standar yang diketahui.

RELATIF

ABSOLUT
suatu obat dapat diukur dengan
membandingkan AUC produk yang
ABSOLUT bersangkutan setelah pemberian oral dan
intravena.

wahyupriyoL
 Bioavaibilitas Relatif
• Bioavaibilitas relatif : Bioavaibilitas relatif dari dua produk yang diberikan pada rute
pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan
• Produk standar (reference) yang digunakan:
 Senyawa Kimia (Chemical Compound):
– Obat dlm bentuk larutan murni (intravaskular atau ekstravaskular)
– Obat dlm bentuk sistem terlarut atau suspensi
 Dalam bentuk sediaan farmasetika (Pharmaceutical Dosage Form).

(Data darah)

(Data urin)

10
wahyupriyoL
 Bioavaibilitas Absolut

• Bioavaibilitas absolute suatu obat dapat diukur dengan membandingkan

AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena.
• Persamaan bioavaibilitas absolute dari data darah:

11
wahyupriyoL
 METODE PENILAIAN BIOAVAIBILITAS
• Penilaian bioavaibilitas pada sukarelawan dpt dilakukan dgn metode :
– Metode data darah
– Metode data urin
– Metode data farmakologis atau klinis.
• Data darah atau data urin lazim digunakan untuk menilai ketersediaan
hayati sediaan obat yang metode analisis zat berkhasiatnya telah
diketahui cara dan validitasnya.

12
wahyupriyoL
 Bioavailability and the Biologic Response

13
wahyupriyoL
 Data Plasma
1. Konsentrasi puncak (Cmaks)
• Konsentrasi plasma maksimal dalam darah (Cmaks), menggambarkan konsentrasi obat
tertinggi dlm sirkulasi sistemik. satuannya adalah satuan konsentrasi, misalnya:
μg/ml dan mg/ml
• Konsentrasi ini tergantung pada:
1. konstanta absorpsi
2. Dosis
3. volume distribusi
4. waktu pencapaian konsentrasi obat maksimum dalam darah.

“Konsentrasi puncak seringkali dikaitkan dg intensitas respon biologis dan harus di atas
konsentrasi efektif minimum dan tidak melebihi konsentrasi toksik minimum”

14
wahyupriyoL
 Data Plasma

2. Waktu untuk konsentrasi puncak (tmaks)

• Waktu utk mencapai konsentrasi plasma maksimal (tmaks), menggambarkan
lamanya waktu tersedia untuk mencapai konsentrasi puncak dari obat dalam
sirkulasi sistemik. Satuannya adalah waktu misalnya: menit dan jam.
• Parameter ini tergantung pada konstanta absorpsi yang menggambarkan
permulaan dari level puncak dari respon biologis dan bisa digunakan sebagai
perkiraan kasar untuk laju absorpsi.

15
wahyupriyoL
 Data Plasma
3. Luas daerah dibawah kurva (AUC)
• total area dibawah kurva konsentrasi vs waktu: perkiraan jumlah obat yang berada pada
sirkulasi sistemik.
• parameter ini menggambarkan jumlah ketersediaan hayati dan bisa digunakan sebagai
perkiraan kasar jumlah obat yang diabsorpsi.
• Luas daerah dibawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu, dari t=0 sampai t=∞(AUC0-∞),
satuannya mg jam/ml
• AUC dapat dihitung sebagai berikut:

[AUC0-∞] = ∫ Cp dt (1)
Cp = konsentrasi obat dlm plasma
[AUC0-∞] = FDo = FDo (2)
CL KVd
F = fraksi dosis diabsorpsi
Do = dosis
K = tetapan laju eliminasi
Vd = volume distribusi
CL = volume darah

16
wahyupriyoL
 Data Plasma
• Dari persamaan (2) diatas AUC tidak tergantung pada rute pemberian dan
proses eliminasi obat tidak berubah.
• AUC bergantung pada jumlah total obat yg tersedia (FDo) dibagi tetapan
laju eliminasi (K) dan volume distribusi (Vd).
• F : fraksi dosis terabsorpsi,
• Pemberian intravena: F = 1, karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi
sistemik dan obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian iv
• Pada pemberian oral: F = 0 sampai 1

17
wahyupriyoL
 Data Urin
• Agar didapat perkiraan yang tepat, obat harus diekskresi
dalam jumlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin
harus dikumpulkan secara lengkap.
• Keuntungan, yaitu menghindari gangguan dan bahaya dari
pengambilan secara intravena dan
• Kerugian, yaitu tidak semua obat dieksresikan melalui urin,
sehingga eksresi urin hanya mewakili sebagian kecil dari
fraksi kecil ketersediaan hayati obat

18
wahyupriyoL
 Efek Farmakologi Akut
• Merupakan pengukuran kuantitatif yang dilakukan dgn melihat efek
farmakologi akut yang ditimbulkan, misalnya efek pada diameter pupil,
kecepatan denyut jantung atau tekanan darah, dpt digunakan sebagai
indeks dari ketersediaan hayati obat.
• Untuk menentukan ketersediaan hayati, memerlukan adanya kaitan
dosis-respon.
• Ketersediaan hayati dpt ditentukan dengan memeriksa kurva dosis–
respon, maupun total area dari kurva efek farmakologi akut-waktu.

19
wahyupriyoL
 Respon Klinik
• Perbedaan pada respon klinik mungkin disebabkan oleh perbedaan
farmakokinetika atau farmakodinamika obat antar individu.
• Produk2 obat yang bioekivalen harus mempunyai ketersediaan hayati
sistemik yang sama, sehingga respon obat yang sama dapat diperkirakan.
• Perbedaan farmakodinamika yang menyangkut hubungan antara obat
dan reseptor disebabkan perbedaan kepekaan reseptor terhadap obat.
• Faktor2 yang mempengaruhi perilaku farmakodinamika obat,
diantaranya umur, toleransi obat, interaksi obat, dan faktor2 patofisiologik
yang tidak diketahui.

20
wahyupriyoL
 ANALISIS PADA MATERIAL DARAH

wahyupriyoL
wahyupriyoL
 Dari Gb.1,
• Setelah pemberian suatu obat, jika sampel
darahnya diambil dari pasien pada waktu
tertentu, kemudian dianalisis kandungan
obatnya, data yang dihasilkan bisa diplot
pada kertas grafik biasa untuk
menghasilkan tipe kurva level obat dalam
darah.
• Sumbu tegak lurus (Y) menunjukkan
konsentrasi obat yang ada dalam darah,
serum atau plasma.
• Sumbu Horizontal (X) menunjukkan waktu
sampel itu diperoleh, setelah pemberian
obat. Pada waktu obat diberikan (pada
waktu nol), maka konsentrasi obat dalam
darah harus nol juga.

23
wahyupriyoL
 Dari Gb.1, (lanjutan)
• Jika pengambilan sampel dan analisis
dilanjutkan, sampel darah menunjukkan
meningkatnya konsentrasi obat sampai
konsentrasi obat maksimum (Cmaks)
dicapai.
• Kemudian level obat dalam darah secara
progresif menurun dan jika tidak diberi
dosis tambahan akhirnya jatuh sampai nol.
• Berkurangnya level obat dalam darah,
setelah tercapainya konsentrasi puncak,
menunjukkan bahwa laju eliminasi aliran
darah lebih besar daripada laju absorpsi
obat ke dalam sistem sirkulasi.
• Laju absorpsi obat tidak berhenti setelah
konsentrasi puncak tercapai tapi bisa
berlanjut untuk beberapa waktu.
• Proses eliminasi obat pun merupakan
proses yang kontinu.
24
wahyupriyoL
 Dari Gb.2
• Kurva menunjukkan
perbedaan tinggi puncak
untuk jumlah obat yg sama
dari dua formulasi berbeda
(A dan B) setelah
pemberian oral.

• Bila konsentrasi efektif

minimum (MEC) adalah 4,0
mcg/ml, maka formula “A”
akan mencapai level obat
dlm darah utk
menghasilkan efek
farmakologis yang
dikehendaki, sedangkan
formula “B” tidak.
25
wahyupriyoL
 Dari Gb.3.
• konsentrasi efektif minimum
adalah 2,0mcg/ml, dan
kons.toksik minimum (MTC)
4,0 mcg/ml.
• Dosis yg sama untuk dua
formulasi akan menghasilkan
efek toksik utk formulasi “A”,
dan efek yang dikehendaki
utk formulasi “B”.
• Tujuan dalam pendosisan bagi
masing2 pasien adalah untuk
mencapai MEC ,tapi tidak
mencapai MTC-nya.

wahyupriyoL
 Dari Gb.4,
• Pengaruh dosis terhadap
kurva darah-waktu untuk
suatu obat yang diberikan
dengan rute dan bentuk
sediaan sama.
• Dalam contoh ini, dianggap
bahwa semua dosis
diabsorpsi dengan sempurna
dan dieliminasikan pada laju
yang sama terbukti bila dosis
meningkat, Cmak lebih tinggi
dan AUC lebih besar,waktu
puncak Tmaks sama untuk
masing2 dosis.
27
wahyupriyoL
 Dari Gb.5,
• menggambarkan kurva
konsentrasi Vs waktu untuk
tiga perbedaan formulasi
dari jumlah obat yang sama
dengan daerah kurva yang
sangat berbeda.
• Dari kurva diatas terlihat
absorpsi formulasi ”A” ,
absorbsinya jauh lebih
besar dibandingkan dengan
dua formulasi yang
lainnya.
• Daerah bawah kurva bisa
diukur secara matematik,
dengan menggunakan
teknik yang disebut
trapezoidal rule.
• Satuan : Obat/vol.cairan x
waktu(mcg/ml x jam)
28
wahyupriyoL
 “THE trapezoidal rule”

• Menurut trapezoidal rule, daerah dibawah kurva, dapat diperkirakan

melalui asumsi bahwa AUC dapat dinyatakan dengan suatu seri
trapesium.
• AUC total : jumlah luas dari masing2 trapesium.
• Luas dari msg2 trapesium dihitung dengan meng-gunakan rumus:
• ½(Cn-1 +Cn) (tn-tn-1),
– Cn adalah konsentrasi dalam darah plasma atau serum.
– tn adalah waktu.

29
wahyupriyoL
 Luas dari msg2 trapesium dihitung
dengan meng-gunakan rumus:
½(Cn-1 +Cn) (tn-tn-1),
-Cn adalah konsentrasi dalam darah plasma
atau serum.
-tn adalah waktu.

30
wahyupriyoL
Sampel12 Waktu(jam) Konsentrasi dlm AUC
plasma (ug/ml)
1 0 0
2 0.5 1
3 1.0 11
4 1.5 28
5 2 30
6 3 21
7 4 17
8 6 9
9 8 4
10 10 2
11 12 1
12 18 0 31
wahyupriyoL
 35

30
kadar oral (ug/ml)

25

20

15

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Waktu (jam)
wahyupriyoL
 Sampel Waktu Konsentrasi dlm plasma (ug/ml) AUC
(jam)
1 0 0
2 0.5 1 ½(0+1)(0.5-0) = 0.25
3 1.0 11 ½(1+11)(1-0.5) =3
4 1.5 28 ½(11+28)(1.5-1.0) = 9.75
5 2 30 ½(28+30)(2-1.5) = 14.5
6 3 21 ½(30+21)(3-2 ) = 25.5
7 4 17 ½(21+17) (4-3 ) = 19
8 6 9 ½(17+9) (6-4 ) = 26
9 8 4 ½(9+4) (8-6) = 13
10 10 2 ½(4+2) (10-8) =6
11 12 1 ½(2+1 ) (12-10) =3
12 18 0 ½(1+0) (18-12) =3
AUC = 123
wahyupriyoL
 A uji B std

Waktu Kadar Waktu Kadar

TUGAS
(Jam) (µg/ml) (Jam) (µg/ml)
0 0 0 0
0.5 3.24 0.5 2.75
1 6.5 1 6.24
1.5 9.5 1. Buatlah grafik waktu terhadap kadar
2. Hitung AUC setiap jam
1.5 8.5
2 10.04 3. Hitung AUC keseluruhan 2 9.81
4. Hitung nilai bioavaibilitas relatifnya jika diketahui :
3 7.03 Kedua sediaan tersebut memiliki zat aktif dengan kekuatan 3 7.43
dosis yang sama
4 4.6 *setelah waktu 8 jam kadar dianggap 0 (nol) 4 5.6
6 2.19 6 3.19
8 0 (Data darah)
8 0
wahyupriyoL
 TERIMAKASIH ...
Materi selanjutnya :
Korelasi antara Bioavaibilitas dan Bioekivalensi

wahyupriyoL