ARTIKEL PENELITIAN - Farmakokinetik, farmakodinamik dan Obat Transportasi dan

Metabolisme

Prediksi Farmakokinetik dan farmakodinamik dari Doripenem di

Pasien Anak

Yumiko Matsuo, Toru Ishibashi, KENJI Shimamura, Toshihiro Wajima

Farmakologi Klinik dan Farmakokinetik, Departemen Riset klinis, Shionogi & Co, Ltd

Menerima 15 Februari 2015; Menyampaikan Maret 2015 3

Diterbitkan online 26 Maret 2015 di Perpustakaan online Wiley (wileyonlinelibrary.com).

DOI 10.1002 / jps.24432

ABSTRAK: Tujuan dari makalah ini adalah untuk memprediksi farmakokinetik

doripenem di pediatri dari data farmakokinetik dewasa dan untuk menyelidiki regimen
dosis di pediatri menggunakan Monte-Carlo farmakokinetik / farmakodinamik (PK /
PD) simulasi sebelum inisiasi uji klinis pediatrik. Farmakokinetik dalam pediatri
diprediksi dengan menggunakan a

pendekatan yang dilaporkan sebelumnya untuk - antibiotik laktam. Simulasi Monte-Carlo

digunakan untuk menilai regimen dosis dalam pediatri berdasarkan profil farmakokinetik
yang diprediksi dan distribusi hambat minimum (MIC) distribusi Haemophilus influenzae
dan Streptococcus pneumoniae, yang sering menyebabkan penyakit pediatrik menular.
Probabilitas mencapai waktu target di atas MIC (40% T> MIC) dihitung untuk rejimen
dosis 1 - 30 mg / kg dengan dua atau tiga kali dosis harian (TID) berdasarkan simulasi
5000 pasien anak dan MIC. Hasilnya menyarankan 15 dan 5 mg / kg TID akan
memberikan sekitar 90% atau lebih kemungkinan pencapaian target terhadap
Haemophilus influenzae dan

Streptococcus pneumoniae, masing-masing. Studi fase 3 pediatrik menegaskan bahwa

farmakokinetik dalam pediatri dapat diprediksi dengan baik oleh metode ini,
menunjukkan bahwa dosis rejimen telah dipilih secara tepat. Kerangka pemilihan dosis
untuk uji klinis pediatrik berdasarkan prediksi profil farmakokinetik dan indeks PK /
PD harus dapat diterapkan untuk pengembangan antibiotik laktam lain untuk
penggunaan pediatrik. C

© 2015 Wiley Periodicals, Inc. dan American Pharmacists

Association J Pharm Sci 104: 3194 –3198, 2015

Kata kunci: antiinfeksi; farmakokinetik klinis; doripenem; Monte Carlo; pediatrik;

farmakodinamik

PENGANTAR
Evaluasi rinci farmakokinetik pada anak-anak pasien dengan pertimbangan variabilitas
selama pengembangan sulit karena
dari jumlah terbatas sampel darah
farmakokinetik biasanya tersedia di pediatrik
uji klinis. Oleh karena itu, rencana
pengambilan sampel darah harus dirancang
dengan baik sehingga sebanyak mungkin
informasi farmakokinetik mungkin dapat
berasal dari data yang terbatas. Dapat
memprediksi farmakokinetik pada anak-anak respon klinis dan mikrobiologi oleh
sebelum memulai uji klinis akan sangat
membantu
perencanaan jadwal sampling darah
farmakokinetik. Sehubungan dengan
antibiotik,
khasiat pada anak-anak biasanya
diekstrapolasi dari data untuk pasien dewasa
berdasarkan paparan
mempelajari obat karena perkembangan
penyakit yang sama dan respon obat
diasumsikan
orang dewasa dan anak-anak dalam penyakit aerob dan bakteri gram negatif dan
menular. Untuk obat ini, prediksi
farmakokinetik di
anak-anak digunakan dalam kombinasi
dengan pemahaman farmakokinetik /
farmakodinamik
(PK / PD) hubungan pada orang dewasa
berguna untuk memilih dosis (s) yang akan
diuji dalam uji klinis,
dan bisa menjadi alternatif untuk temuan dosis mengobati penyakit infeksi semacam itu
di pediatri.
Menentukan probabilitas pencapaian
target antibakteriidal antibiotik
profil farmakokinetik simulasi pada
farmakokinetik dan distribusi MIC dalam
isolat klinis. 2,4 –6
Dengan demikian, untuk pengembangan
obat dari $ -laktam di pediatri,
memprediksi farmakokinetik bisa menjadi
alat yang kuat untuk mensimulasikan
Monte-Carlo PK / PD
simulasi.
Doripenem, antibiotik carbapenem
parenteral, menunjukkan spektrum
yang luas
aktivitas antibakteri terhadap grampositif
anaerob dan memiliki potensi lebih tinggi
daripada carbapenems lainnya, terutama
melawan
Pseudomonas aeruginosa. 7 –11
Doripenemelah digunakan untuk
sebagai pneumonia, infeksi saluran kemih
rumit, dan infeksi intraabdominal, dan
dosis maksimum yang disetujui untuk
orang dewasa adalah 0,5 g setiap 8 jam. Di
2011, dosis lebih tinggi 1 g setiap 8 jam
disetujui untuk pasien dengan infeksi
serius
Jepang. Selain itu, penggunaan pediatrik
doripenemwas disetujui di Jepang pada
tahun 2012. Doripenem

Untuk antibiotik $-laktam, hubungan PK /
PD telah terjalin dengan baik, dan
parameter yang terkait dengan aktivitas
antibakteri telah disarankan untuk menjadi
persentase
waktu dalam interval pemberian dosis untuk
konsentrasi mana sebagai fraksi bebas di atas
mereka konsentrasi penghambatan minimum
(MIC) (% T> MIC). 1 –3 Untuk carbapenems,
sudah
melaporkan bahwa 40% diperlukan sebagai% T> MIC untuk keampuhan maksimum
aktivitas antibakteri. 1 –3 Monte-Carlo
simulasi telah digunakan untuk
Korespondensi ke: ToshihiroWajima
(Telepon: + 81-6-6485-5088; Faks: + 81- 6- untuk $ -laktam
6375-5780; E-mail:
toshihiro.wajima@shionogi.co.jp)
menunjukkan farmakokinetik linier
dalam dosis hingga 2 g pada orang
dewasa. Ini dengan cepat dihilangkan dari
plasma terutama melalui ekskresi urin
dan sedikit akumulasi plasma diamati
setelah
dosis yang diberikan dua atau tiga kali
sehari. 12,13
Metode scaling alometrik sering
digunakan untuk memprediksi
farmakokinetik manusia
dari data binatang. Hal ini didasarkan
pada pengetahuan empiris bahwa
parameter farmakokinetik tersebut
sebagai total body clearance (CL) dan
volume distribusi ( V d ) berkorelasi
dengan berat badan
(BW) di antara spesies hewan termasuk
manusia. 14,15 Konsep alometrik ini juga
berlaku untuk ekstrapolasi dalam-spesies
pada manusia. 16,17 Dalam makalah kami
sebelumnya, kami
melaporkan metode untuk memprediksi
parameter farmakokinetik di pediatri
antibiotik dari data farmakokinetik pada
orang dewasa berdasarkan konsep
alometrik ini. 18

Penelitian ini sebagian disajikan pada Konferensi Dunia tentang Farmakognisi (WCoP),
Seoul, Korea,

September 2012.

Jurnal Ilmu Farmasi, Vol. 104, 3194 –3198 (2015)

© C 2015 Wiley Periodicals, Inc. dan American Pharmacists Association

3194 Matsuo dkk., JURNAL ILMU FARMASI 104: 3194 –3198, 2015
 ARTIKEL PENELITIAN - Farmakokinetik, Farmakodinamik dan
Transportasi Obat dan Metabolisme 3195

Dalam penelitian ini, kami menerapkan metode prediksi untuk doripenem, dan
kemudian mengevaluasi rejimen dosis tepat doripenem di pediatri menggunakan PK / PD
simulasi sebelum inisiasi uji klinis pediatrik.

METODE

Prediksi Farmakokinetik Doripenem di Pediatrics

parameter farmakokinetik CL dan volume distribusi di steady state ( V ss ) untuk

doripenem di pediatri diprediksi dengan menggunakan metode kami yang diusulkan. 18
Metode ini untuk memprediksi parameter farmakokinetik $ -laktamisi dalam pediatri
berdasarkan pada konsep hubungan alometrik antara parameter farmakokinetik dan BW.
Dalam tulisan kami sebelumnya, efek pemodelan efek (MEM) diaplikasikan untuk
hubungan alometrik dari CL dan V ss untuk $ -laktam antibiotik, dan sarana (a dan b
dalam gabungan pada Tabel 1) dan varians dari variabilitas interdrug (T 2a dan T 2b )
untuk parameter alometrik dan juga varians untuk intradrug variabilitas (residual) (F 2 )
Rekomendasi dan disajikan (Tabel 1) menggunakan NONMEM skor software
farmakokinetik. 18,19 parameter fi alometrik Doripenem-spesifik untuk CL dan V ss
diperkirakan DENGAN pendekatan Bayesian empiris, Yaitu, MEM memperkirakan
sebesar $ lactamantibiotics (Tabel 1), digunakan sebagai Informasi dan farmakokinetik
parameter sebelumnya doripenem untuk review orangutan dewasa Yang Sehat Dari
Sebuah Penelitian 1 dosis tunggal fase di Jepang (n = 24, CL: 13.88 ±

1,61 L / jam, V ss : 12,08 ± 2,19 L, BW: 67,2 ± 5,6 kg) 20 sebagai pengamatan.
Kemudian, kira fi c alometrik doripenem-spesifik ( Sebuah j

dan b j pada Tabel 1) Diperoleh sebagai memperkirakan posterior menggunakan

NONMEM "post hoc " pilihan. 19 Dengan demikian, parameter farmakokinetik individu
doripenem pada pasien anak dapat diprediksi dengan memasukkan individu-individu
pasien berdasarkan fakta-fakta yang disebutkan di atas.

Plasma konsentrasi-waktu pro fi les dis cerdas untuk pasien anak-anak menggunakan
“kurva teori normal ” yang sebelumnya kita diusulkan. 18,21 Detail prosedur untuk
makalah kami sebelumnya. Penjelasan singkat tentang prosedur yang digunakan dalam
penelitian ini adalah sebagai berikut. Metode ini didasarkan pada asumsi bahwa plasma
Tabel 1. Dicampur Efek Pemodelan Parameter Perkiraan untuk alometrik Persamaan
Dilaporkan dalam Ref. 18 parameter farmakokinetik

alometrik Interdrug
Variabilitas
Parameter Berarti (SD)

log (
CL (L / j) Sebuah) 0,184 0,399
b 0,565 0,134
Residual
Variabilitas (SD) 0,131
log ( -
V ss ( L) Sebuah) 0,127 0,174
b 0,670 0,076
Residual
Variabilitas (SD) 0,144

Nilai untuk variabilitas diberikan sebagai standar deviasi (SD) ke rekan titik esti-.

Model yang sama: log ( P jk) = log ( Sebuah j) + b j × log (BW jk) + g jk.

P jk, parameter (CL ATAU V ss) k untuk review th subjek di j th obat; BW jk, berat
badan; Sebuah j

dan b j, parameter alometrik untuk j th obat; g jk, variabel acak untuk proses residual
diasumsikan terdistribusi secara normal dengan mean nol dan varians F 2.

log ( Sebuah j) = log ( Sebuah) + 0 Sebuah j; log ( b j) = log ( b) + 0 b j.

konsentrasi-waktu kurva dengan perluasan waktu dan konsentrasi kapak tepat
adalah geometris serupa antara orang dewasa dan pasien anak. 21 Di bawah kondisi
farmakokinetik linear, kita usemean waktu tinggal (MRT) dan dosis / V ss

sebagai faktor normalisasi pada x ( waktu) axis dan y ( Konsentrasi) dari kurva waktu
saja, masing-masing. Pertama, model kompartemen yang tepat didasarkan pada data
konsentrasi orang dewasa. Pada penelitian ini, farmakokinetik pro fi les dari
doripenem

yang baik oleh model dua-kompartemen, 20,22 dan parameter farmakokinetik (

SEBUAH, B, ", $, k 10 .

k 12 . k 21 . V c . dan V ss ) diduga dari konsentrasi data plasma-waktu yang

digunakan doripenem setelah infus intravena pada orang dewasa yang sehat. 20
Dengan parameter ini, kita menghitung MRT, CL, V ss ( CL × MRT), dan dosis / V ss .
Kedua, diprediksi MRT dan dosis / V ss pada pasien anak yang berasal dari CL
diprediksi dan V ss . dengan menyatakan dosis yang sewenang-wenang. Atas dasar
konsep "teori ditumpangkan " (lihat Ref. 21 Rupa), koefisien koefisien SEBUAH dan
B, dan eksponen "dan $ pada pasien pediatrik dapat dihitung dengan Persamaan (1)
dan (2), sebagai berikut:

SEBUAH Ped atau B × SEBUAH

Ped = ( dosis Ped / V Dewasa atau
ssPed B Dewasa (1)
dosis
Dewasa /
V ssAdult

)
" Ped atau $ Ped = × " Dewasa atau
( MRT Dewasa $ Dewasa (2)
MRT
Ped

di mana subskrip “Dewasa 'dan ' Ped 'menunjukkan parameter dalam (khas) subjek
dewasa dan pasien anak, masing-masing. Terakhir, konsentrasi plasma-time pro fi les
untuk pasien anak individu setelah infus intravena disivid dengan menghitung parameter
dosis-independen ( V c . k 10 . k 12 . k 21 ) dari parameter " diprediksi " biexponential
SEBUAH, B, ", dan $.
Simulasi untuk Farmakokinetik dan farmakodinamik dari Doripenem

parameter farmakokinetik untuk 5000 pasien anak yang dihasilkan oleh hubungan
alometrik yang diprediksi untuk doripenem. Log distribusi normal dengan rata-
rata rata-rata 14,7 kg dan standar deviasi 8,1 kg diasumsikan untuk pediatri Bwin
berdasarkan data dari percobaan klinis pediatrik dari meropenem di Jepang
(Maksimum maksimum dan minimal pada 50 dan 6,5 kg, masing-masing) . 23 30%
CV% diasumsikan untuk CL dan V ss . dan Pembayaran juga diasumsikan antara
CL dan

V ss dengan tukar koefisien 0,5. MIC isolat bakteri untuk 5000 pasien anak maya juga

dihasilkan dari distribusi MIC terhadap Haemophilus di fl uenzae (H. di fl uenzae) dan
Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) di pediatri, di mana mereka patogen penyebab
utama (Tabel

2). 24,25 Plasma konsentrasi-waktu pro fi les dan% T> MIC sebagai fraksi gratis
(protein bersama doripenem: 9%) 12 steady state disimulasikan menggunakan teori
normalisasi-kurva untuk setiap pasien virtual untuk setiap rejimen dosis, dan untuk
setiap patogen penyebab berdasarkan parameter farmakokinetik yang diprediksi
untuk anak-anak. Daerah harian di bawah waktu kurva konsentrasi- (AUC) di steady
state di pediatri untuk setiap rejimen adalah dosis dihitung berdasarkan parameter
farmakokinetik individu terkait untuk 5000 pasien anak. Juga dihitung adalah median
dan 90 interval% prediksi (PI) dari konsentrasi plasma. Probabilitas (dibandingkan
dari 5000 pasien) target pencapaian 40% T> MIC,

Sebuah dan b, trader rata-rata nilai; 0 Sebuah j dan 0 b j, variabel acak untuk
variabilitas interdrug untuk Sebuah dan b

diasumsikan terdistribusi secara normal dengan mean nol dan varians T 2a dan T 2b.

DOI 10.1002 / jps.24432 Matsuo dkk, JURNAL FARMASI ILMU 104 :. 3194-3198
2015
 ARTIKEL PENELITIAN - Farmakokinetik,
farmakodinamik dan Obat Transportasi dan
3196 Metabolisme
Meja 2. Konsentrasi Hambat Minimum Terhadap Doripenem untuk S. pneumoniae
dan H. Dalam fl uenzae Terisolasi di Rumah Sakit Jepang pada tahun 2004 23,24

MIC (:
g / mL)

MIC50 (: g MIC90 (:
bakteri 0,063 0,125 0,25 0,5 1 2 / mL) g / mL) n

S. pneumoniae 71 13 23 4 0,063 0,25 111

H. di fl
uenzae 15 22 19 15 19 5 0,25 1 95

yang dianggap berpengaruh bakter maksimal, 1-3

dihitung untuk setiap rejimen dosis untuk setiap patogen penyebab. Regimen dosis dari 1,
5, 10, 15, 20, dan 30 mg / kg diberikan dua dan tiga kali sehari dengan 1 jam infus di evalu.
Dosis maksimum hingga 0,5 g / dosis.
Tabel 3. Diprediksi AUC harian di Steady State of Doripenem di Pediatric Pasien Setelah
1-30 mg / kg Dosis Dua atau Tiga Kali harian dengan 1 jam Infus intravena

AUC Per Hari (: gh /

mL)

regimen dosis Dua kali Tiga kali

subyek (1 jam infus) Harian Harian

Evaluasi Prediksi farmakokinetik di Pasien Anak

Untuk mengatasi kinerja prediktif metode kami untuk doripenem, diprediksi plasma
konsentrasi-waktu pro fi les untuk pasien anak-anak dibandingkan dengan studi dari studi
fase 3 pada pasien anak. 26 Penelitian Suami Pasien Anak Jepang DENGAN penyakit
menular Dan 100 Pasien DENGAN pneumonia, Infeksi Saluran kemih, otitis Tengah,
septikemia, ATAU Infeksi Anak lainnya. Pasien menerima infus 20 mg / kg per dosis
doripenem (dosis maksimum yang ditetapkan sebesar 0,5 g / dosis) lebih 0,5-1 jam dua
atau tiga kali sehari. Median dan 95% PI untuk konsentrasi plasma diprediksi setelah 20
mg / kg / dosis infus intravena lebih 1 jam untuk 5000 pasien anak maya dihitung dan
ditumpangkan pada pengamatan.

HASIL

hubungan alometrik dari CL dan V ss untuk doripenem diprediksi oleh kami

sebelumnya reportedmethod dari parameter farmakokinetik pada orang dewasa yang
sehat dan membuang pada pers. (3) dan (4).
 5,45 (3,15- 8,18 (4,73-
Pediatrik 1 mg / kg 9,49) 14,2)
Pasien 27,3 (15,8- 40,9 (23,6-
Sebuah 5 mg / kg 47,5) 71,2)
54,5 (31,5- 81,8 (47,3-
10 mg / kg 94,9) 142,4)
81,4 (47,1-
15 mg / kg 141) 122 (70,8-212)
107 (62,7-
20 mg / kg 182) 160 (94,0-274)
148 (85,5- 223 (128-
30 mg / kg 254) 380)
0,5 g
Dewasa TID 130 (64,2-337)
pasien b

Median (90% PI).

Sebuah Dosis maksimum ditetapkan untuk 0,5 g.

b Data AUC pada 1 g tiga kali sehari dalam fase 3 untuk pasien dewasa adalah normal-
terwujud dengan 0,5 g.

target pencapaian diperkirakan dengan dosis 5 mg / kg untuk

S. pneumoniae dan dengan orang-orang dari 15 mg / kg untuk H. di uenzae fl. Regimen

dosis yang diharapkan mencukupi efektivitas antibakteri di pediatri.

median farmakokinetik yang disimulasikan pro fi le dan 95% nya PI setelah 20 mg /

dosis kg dibandingkan dengan konsentrasi plasma yang diamati dalam pediatrik fase 3
studi (Gambar. 2). Prediksi setuju dengan baik dengan pengamatan.

CL = 0,755 × BW
0,689 (3)

V ss = 0,724 × BW
0,666 (4)

parameter farmakokinetik yang diprediksi untuk 5000 pasien anak virtual berdasarkan
hubungan alometrik diberikan dalam pers. (3) dan (4) dari distribusi diasumsikan BW
untuk setiap rejimen dosis, dan kemudian konsentrasi plasma - waktu mereka pro fi les
disigma. AUC harian steady state untuk setiap rejimen dosis dihitung berdasarkan
parameter farmakokinetik diprediksi, dengan Tabel 3 hasil bersama-sama dengan orang-
orang untuk orang dewasa di steady state setelah

0,5 g tiga kali dosis harian. 13 Gambar 1 probabilitas target pencapaian 40% T> MICISA
dari plasma bebas konsentrasi-waktu pro fi les untuk setiap rejimen dosis, 1-30 mg / kg
diberikan dua atau tiga kali sehari, untuk setiap patogen penyebab, S. pneumoniae dan H.
di uenzae fl. Dosis tiga kali sehari secara individual dibidang probabilitas yang lebih tinggi
dari pencapaian target dibandingkan dengan dosis dua kali sehari; terutama terhadap H.
di uenzae fl, dosis tiga kali sehari untuk mencapai 90% probabilitas target pencapaian
40% T> MIC. Mengetahui dosis tiga kali sehari, lebih dari 90% dari probabilitas
DISKUSI

Selama pengembangan obat untuk pediatri, penggunaan maksimal dari ekstrapolasi dari
data orang dewasa diperlukan untuk mengungkapkan anak-anak untuk eksperimen yang
tidak perlu dari perspektif etika. Jika program saat perkembangan penyakit, respon
terhadap intervensi obat, dan hubungan PK / PD terlihat atau dapat cukup diasumsikan
sama antara anak-anak dan orang dewasa, ekstrapolasi data fi keampuhan ef dewasa
untuk anak-anak dapat dilakukan. Yang akan memungkinkan pelabelan anak-anak
berdasarkan informasi farmakokinetik dan studi media privasi pada anak-anak tanpa uji
klinis kemanjuran yang luas. 27 Untuk kasus tersebut, dosis pediatrik akan dipilih. Sistem
ini dapat digunakan pada anak-anak yang pada orang dewasa berdasarkan informasi
farmakokinetik. Seperti antibiotik, hubungan PK / PD telah memberikan informasi yang
baik, dan dengan demikian pemahaman farmakokinetik pada anak-anak adalah penting
untuk membangun dosis yang efektif. Namun, informasi farmakokinetik di pediatri
umumnya terbatas karena penyusunan kebijakan di bidang farmakokinetik dan
pengambilan sampel darah farmakokinetik di pediatri. Sebagai pengembangan obat untuk
pediatrik dari
Pengembangan sumber daya manusia untuk pembangunan, pembangunan, dan
pendidikan untuk orang-orang dengan menggunakan data farmakokinetik dewasa harus
masuk akal dan berguna, dan hasil prediksi dalam kombinasi dengan informasi
farmakodinamik harus bermanfaat untuk perencanaan uji klinis di pediatri. Dalam
pekerjaan kami sebelumnya, kami mengembangkan metode menggunakan rumus
sederhana untuk memprediksi parameter farmakokinetik di pediatri dari data
farmakokinetik dewasa untuk $ -laktam antibiotik. Pada saat ini, kami mencoba untuk
memprediksi farmakokinetik doripenem di pediatri dari data farmakokinetik orang
dewasa dan untuk mengukur jumlah dosis untuk analisis dengan menggunakan harga
kami sebelumnya.

Untuk carbapenems, 40% T> MIC telah diberitahu diperlukan selama interval
pemberian dosis untuk efektivitas bakterisida dan 25% T> MIC untuk efek statistik untuk
efektivitas antibakteri. 1-3 Pada saat ini, kami menetapkan 40% sebagai target% T> MIC
untuk memastikan keampuhan bakterisida. Simulasi menunjukkan bahwa 5 dan 15 mg /
kg diberikan tiga kali sehari lebih maksimal dari 90% probabilitas target pencapaian 40%
T> MIC untuk S. pneumoniae dan H. di uenzae fl, masing-masing, menunjukkan bahwa
mencukupi efek antibakteri yang bisa memungkinkan pada 15 mg / kg dan lebih diberikan
tiga kali sehari terhadap infeksi pediatrik. Selain itu, dilakukan pada AUC harian pada
pasien anak pada 20 mg / kg tiga kali sehari pada rentang AUC pasien dewasa diberikan
0,5 g tiga kali sehari. Atas dasar inilah, studi fase 3 di pediatri dilakukan pada rejimen
dosis 20 mg / kg (0,5 g maksimum) diberi tiga kali sehari. 26,28 Meskipun 20 mg / kg dosis
dua kali sehari dan juga digunakan dalam protokol sebagai opsi tambahan, hanya lima
pasien anak benar-benar. Dua kali sehari dalam studi fase 3. Hasil studi klinis
menunjukkan bahwa doripenem diberikan 20 mg / kg tiga kali sehari secara klinis untuk
pasien dengan septikemia, pneumonia, dan penyakit menular lain, dan tidak ada yang
baru pada pasien dengan pemberian 20 mg / kg. 28 Setelah selesai studi fase 3 dari
doripenem diberikan kepada pasien anak dengan penyakit infeksi, kami dapat
menggunakan yang farmakokinetik di pediatri bisa baik diprediksi, menunjukkan bahwa
regimen dosis telah dipilih dengan tepat. Kerangka untuk mengukur klinis pediatrik
berdasarkan prediksi farmakokinetik pro fi les di pediatri dari data farmakokinetik pada
orang dewasa harus berlaku untuk pengembangan obat lainnya