TUGAS UAS FARMAKOEKONOMI

DOSEN PENGAMPU DR. Delina Hasan, M.Kes

COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF FLUOROURACIL, LEUCOVORIN,

AND IRINOTECAN VERSUS EPIRUBICIN, CISPLATIN, AND CAPECITABINE
IN PATIENTS WITH ADVANCED GASTRIC ADENOCARCINOMA

Di Susun Oleh :

Hamidah Rahmawati NIM: 5419220018 (Farmasi Bisnis)

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU KEFARMASIAN

UNIVERSITAS PANCASILA
JAKARTA
2020
 Cost-effectiveness Analysis of Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan versus
Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine in Patients with Advanced Gastric
Adenocarcinoma

Feng Wen, Hanrui Zheng, Yifan Wu , John Wheeler , Xiaoxi Zeng, Ping Fu & Qiu Li

1. ABSTRAK
Tidak ada pengobatan standar yang diterima secara luas untuk terapi lini pertama / kedua
untuk kanker lambung lanjut (AGC). Penelitian saat ini bertujuan untuk menentukan
strategi yang disukai antara FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin, dan irinotecan) dan ECX
(epirubicin, cisplatin, dan capecitabine) untuk AGC dari perspektif efektivitas biaya.
Menurut sebuah studi antar kelompok Perancis, dua kelompok (kelompok ECX dan
kelompok FOLFIRI) dan tiga negara kesehatan (kelangsungan hidup bebas perkembangan
(PFS), penyakit progresif (PD) dan kematian) dianalisis dalam model Markov saat ini.
Semua biaya medis dihitung dari perspektif masyarakat Cina. Meskipun FOLFIRI adalah
terapi lini pertama yang dapat diterima dalam pengobatan AGC dengan kegagalan
perawatan waktu (TTF) yang lebih baik dibandingkan dengan ECX, lengan ECX (ECX
diikuti oleh FOLFIRI) memperoleh 0,08 bulan hidup yang disesuaikan dengan kualitas
yang lebih baik (QALMs) manfaat manfaat yang lebih efektif dibandingkan dengan
kelompok FOLFIRI (FOLFIRI diikuti oleh ECX). Selain itu, biaya yang lebih rendah
ditemukan di lengan ECX ($ 23.813,13 dibandingkan $ 24.983,70). Oleh karena itu,
strategi lengan FOLFIRI didominasi oleh lengan ECX ($ 4.125,8 per QALM di lengan
FOLIRI; $ 3,879.724 per QALM di lengan ECX). ECX diikuti oleh FOLFIRI adalah
strategi yang lebih disukai dengan efektivitas lebih dan biaya lebih rendah dibandingkan
dengan FOLFIRI diikuti oleh ECX untuk pengobatan AGC.

2. LATAR BELAKANG
Meskipun angka kejadian dan kematian akibat kanker lambung (GC) telah menurun dari
perspektif global, ia masih menempati urutan kedua dalam kematian terkait kanker setiap
tahunnya 1. Lebih dari setengah kasus yang baru didiagnosis terjadi di negara berkembang
dan sekitar 70% kematian terjadi di daerah yang kurang berkembang. Khususnya, sekitar
35-42% kasus di seluruh dunia terjadi di Tiongkok 2. Namun, hasil klinis kanker lambung
stadium lanjut (AGC) masih membuat frustrasi, dengan median keseluruhan kelangsungan
hidup (OS) kurang dari lima bulan di bawah pengelolaan perawatan suportif terbaik 3.
Secara umum, sebagian besar pasien menderita kekambuhan penyakit atau metastasis
setelah operasi 4. Kemoterapi paliatif untuk pasien AGC telah mencapai perkembangan
yang signifikan dalam meningkatkan kualitas hidup (QOL) dan memperpanjang OS 3.
Namun, tidak ada regimen kemoterapi standar yang diterima secara luas sebagai
pengobatan lini pertama atau lini kedua dalam praktik klinis. Dalam dekade terakhir,
penampilan beberapa rejimen baru, termasuk penggunaan oral fluorouracil, oxaliplatin,
irinotecan dan docetaxel menjanjikan untuk indikasi ini. Kombinasi baru, misalnya,
epirubisin, cisplatin dan capecitabine (ECX), epirubicin, oxaliplatin dan capecitabine
(EOX), fluorouracil, leucovorin dan oxaliplatin (FOLFOX) serta docetaxel, cisplatin dan
fluorouracil (DCF) sudah terbukti lebih baik daripada yang telah terbukti dibandingkan
dengan DCF). dibandingkan dengan rejimen kombinasi sebelumnya, seperti cisplatin dan
fluorouracil (CF) dan epirubicin, cisplatin, dan fluorouracil (ECF) sebagai pengobatan lini
pertama AGC, yang banyak digunakan dalam praktik saat ini; Namun, kelangsungan
hidup secara keseluruhan masih kurang dari satu tahun 5-7. Selain itu, kemoterapi
penyelamatan sebagai pengobatan lini kedua AGC telah diteliti dengan baik dalam
beberapa uji klinis. Di antara semua rejimen, irinotecan adalah obat anti-kanker semi-
sintetik yang menjanjikan yang berasal dari camptothecin. Dalam studi V306, kombinasi
irinotecan dan fluorouracil (IF) memiliki tolerabilitas dan reaktivitas yang lebih baik (32%
vs 26%) dibandingkan CF 9. Selain itu, irinotecan, fluorouracil dan leucovorin (FOLFIRI)
memperoleh lebih banyak tingkat respons (masing-masing 40%, 13% dan 27%) dan waktu
yang lebih lama untuk perkembangan (TTP) (masing-masing 6,0 bulan, 3,2 bulan, dan 4,9
bulan) serta OS yang lebih tinggi. (11,0 bulan, masing-masing 6,8 bulan dan 9,5 bulan)
dibandingkan dengan LF (fluorouracil dan leucovorin) dan CLF (cisplatin, fluorouracil
dan leucovorin) dalam studi klinis fase II 10. Berdasarkan data yang tersedia, FOLFIRI
adalah pilihan yang cukup untuk pasien dengan AGC 11.

Dalam percobaan terbuka berlabel, prospektif, acak fase III klinis baru-baru ini dilakukan
oleh antarkelompok Perancis di antara 71 pusat Perancis, FOLFIRI versus ECX sebagai
pengobatan lini pertama untuk pasien AGC dipelajari. Hasil menunjukkan bahwa pasien
dalam kelompok FOLFIRI memiliki waktu yang lebih lama terhadap kegagalan
pengobatan (TTF) dibandingkan dengan ECX sebagai pengobatan lini pertama untuk
AGC. Namun demikian, tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan dalam
kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan OS 12. Sebagai alternatif kemoterapi
berbasis non-platinum, FOLFIRI jelas tampaknya menjadi kandidat potensial bagi pasien
yang tidak dapat mentoleransi rejimen yang terkait dengan platinum. Selain itu, FOLFIRI
direkomendasikan sebagai kombinasi yang dapat diterima dalam pengobatan lini pertama
AGC oleh pedoman praktik klinis jaringan kanker komprehensif nasional (NCCN). Ini
juga dianggap sebagai tulang punggung yang menjanjikan untuk terapi target, namun,
beban medis akan meningkat secara dramatis dengan kombinasi kemoterapi dan agen
target. Oleh karena itu, sangat penting untuk membuat keputusan yang disukai untuk
pasien AGC dalam perawatan lini pertama dan lini kedua.

Keputusan yang lebih hati-hati harus dibuat di negara-negara berkembang, seperti Cina.
Perawatan optimasi kombinatorial dari perspektif efektivitas biaya harus menjadi
pertimbangan serius bagi pengambil keputusan untuk memaksimalkan efektivitas klinis
dengan biaya medis yang wajar. Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menentukan strategi yang disukai antara FOLFIRI diikuti oleh ECX dan ECX diikuti oleh
FOLFIRI untuk pasien AGC dengan analisis efektivitas biaya berdasarkan studi
antarkelompok Perancis dari perspektif masyarakat Cina.

Gambar 1. Model Markov untuk kanker lambung stadium lanjut. Menurut profil
penelitian, dua kelompok dianalisis: kelompok ECX, pasien dengan kanker lambung lanjut
diobati dengan ECX diikuti oleh FOLFIRI; kelompok FOLFIRI, pasien dengan kanker
lambung lanjut diobati dengan FOLFIRI diikuti oleh ECX. Model Markov yang terdiri
dari tiga keadaan kesehatan (kelangsungan hidup bebas perkembangan, penyakit progresif
dan kematian) dibangun. ECX, epirubicin, cisplatin, dan capecitabine; FOLFIRI,
fluorouracil, leucovorin, andirinotecan; PD, penyakit perkembangan; PFS, kelangsungan
hidup bebas perkembangan.
3. METODOLOGI
Karakteristik Pasien.
Sebuah studi antarkelompok Perancis mendaftarkan pasien dalam uji coba terbuka fase III
berlabel terbuka, prospektif, acak di 71 pusat Prancis. Dalam studi ini, 416 pasien dengan
usia rata-rata 61,4 tahun dikonfirmasi secara histologis dengan sambungan lambung atau
esofago-lambung (EGJ) adenokarsinoma. Pasien secara acak masuk ke dalam dua
kelompok: kelompok ECX (ECX diikuti oleh FOLFIRI sebagai terapi lini pertama /
kedua) atau kelompok FOLFIRI (FOLFIRI diikuti oleh ECX sebagai terapi lini pertama /
kedua). Studi retrospektif ini disetujui oleh komite etika medis Rumah Sakit Cina Barat,
Universitas Sichuan, Republik Rakyat Tiongkok, dan kami tidak perlu mendapatkan
persetujuan tertulis dari para peserta. Tidak ada penulis kami yang berinteraksi secara
langsung dengan peserta penelitian.

Perawatan.
Uji klinis telah dijelaskan dalam publikasi asli [12]. Singkatnya, untuk kelompok ECX,
epirubisinat dengan dosis 50 mg / m2 diberikan dengan infus intravena (IV) dalam 15
menit, sementara itu, cisplatin 60 mg / m2 diberikan dengan infus IV dalam satu jam pada
hari berikutnya diikuti dengan capecitabine oral dengan dosis 1 g / m 2 dua kali sehari dari
hari 2 hingga hari 15. Regimen diulang setiap 3 minggu 22. Untuk kelompok FOLFIRI,
irinotecan diberikan infus IV dengan dosis 180 mg / m2 dalam 90 menit, dan 400 mg / m2
leucovorin diberikan dalam dua jam dengan infus IV diikuti oleh fluorouracil dengan dosis
400 mg / m2 bolus IV dan kemudian fluorourasil 2.400 mg / m2 dalam 46 jam dengan
infus terus menerus, yang diulang setiap dua minggu. Pengobatan dihentikan jika pasien
mengalami salah satu dari peristiwa berikut: diminta putus, perkembangan penyakit,
toksisitas yang tidak dapat diterima atau kematian. Interval bebas pengobatan untuk
pengobatan lini kedua setidaknya tiga minggu sampai pemulihan kondisi biologis dan
klinis. Respons tumor dievaluasi sebelum awal pengobatan dan diulang setiap 8 minggu
sampai perkembangan penyakit.

Hasil klinis.
Dalam kelompok studi antarkelompok Perancis ini, median TTP adalah 5,1 bulan pada
kelompok FOLFIRI dibandingkan dengan 4,1 bulan pada kelompok ECX (p = 0,008).
Sementara, median PFS dan OS adalah 5,3 bulan dan 9,5 bulan pada kelompok ECX
dibandingkan dengan 5,8 bulan dan 9,7 bulan pada kelompok FOLFIRI, yang tidak
berbeda secara signifikan. Untuk pengobatan lini pertama, toksisitas kadar 3/4 total adalah
15,0% lebih tinggi pada kelompok ECX dibandingkan kelompok FOLFIRI (84,0%
berbanding 69,0%, p <0,001). Selain itu, tingkat toksisitas hematologi tingkat tinggi
adalah 64,3% pada kelompok ECX dibandingkan dengan 38,0% pada kelompok FOLFIRI
(p <0,001). Tetapi efek samping non-hematologis pada ECX serupa dengan yang terjadi
pada kelompok FOLFIRI (53,5 v 53,0%, p = 0,81).

Konsep keseluruhan dari model Markov.

Perangkat lunak Treeage (Treeage, Williamstown, MA, USA) diterapkan untuk
membangun model keputusan Markov yang mengevaluasi konsekuensi ekonomi dan
kemanjuran terapeutik yang terkait dengan variabel minat dan strategi perawatan.
Cakrawala waktu adalah 10 tahun, yang hampir seumur hidup dan panjang siklus transisi
adalah satu bulan. Diagram transisi di antara negara-negara model disajikan pada Gambar.
1.
Biaya dihitung dari perspektif masyarakat Cina, dan kelangsungan hidup dilaporkan dalam
kualitas hidup disesuaikan bulan (QALMs). Rasio efektivitas biaya tambahan (ICER),
yang didefinisikan sebagai biaya per unit kelangsungan hidup, dihitung sebagai perbedaan
dalam biaya dibagi dengan perbedaan efektivitas antara strategi yang diberikan dan
alternatif yang paling hemat biaya.

Strategi dan struktur model Markov.

Menurut profil studi kelompok Perancis, dua kelompok dianalisis: pada kelompok ECX,
pasien dengan AGC diobati dengan ECX diikuti oleh FOLFIRI; Kelompok FOLFIRI,
pasien dengan AGC diobati dengan FOLFIRI diikuti oleh ECX. Tiga hasil klinis
diperiksa: PFS, penyakit progresif (PD) dan kematian (Gambar 1). Pasien diasumsikan
memasuki model di negara bagian PFS, yang menerima terapi ECX atau pengobatan
FOLFIRI sebagai rejimen lini pertama sampai perkembangan penyakit, toksisitas yang tak
tertahankan atau kematian. Di negara PD, pengobatan lini kedua telah ditentukan
sebelumnya, yaitu, FOLFIRI untuk lengan ECX dan ECX untuk lengan FOLFIRI.
Probabilitas transisi dari status kesehatan diperkirakan berdasarkan pada persamaan yang
digunakan sebelumnya: P (1 bulan) = [1 - (0,5) ^ (1 / median waktu kejadian), yang
diturunkan dari persamaan di bawah ini: P = 1 - e −R dan R = −ln [0,5] / (waktu ke acara /
jumlah siklus pengobatan) 23,24. Berdasarkan persamaan, probabilitas transisi bulanan
dari negara PFS ke negara PFS (pPFS-PFS), dari PFS ke penyakit perkembangan (PD)
 (pPFS-PD), dari PFS ke kematian (pPFS-kematian), dari PD ke PD ( pPD-PD) dan dari
PD sampai mati (pPD-death) dijelaskan pada Tabel 3.

Utilitas.
Kami menghitung efektivitas biaya dalam setiap kelompok berdasarkan kualitas hidup
terkait kesehatan. Skor utilitas status kesehatan berbasis preferensi diperoleh dari studi
yang diterbitkan sebelumnya dan nilai ditetapkan pada 0,797 untuk kondisi PFS, 0,6 untuk
kondisi PD dan 0 untuk status kematian masing-masing 21. Karena status kinerja pasien
dan perjanjian

4. HASIL DAN PEMBAHASAN

Efektivitas.
Menurut hasil studi kelompok Perancis, perbedaan manfaat bertahan hidup tidak
signifikan antara ECX dan kelompok FOLFIRI, tetapi PFS dan OS sedikit lebih lama pada
kelompok FOLFIRI daripada kelompok ECX (PFS: 5,8 bulan berbanding 5,3 bulan; OS:
9,7 bulan berbanding 9,5 bulan). Berdasarkan hasil model saat ini (Gbr. 1), lengan ECX
memperoleh 6,14 QALMs, sedangkan FOLFIRI memperoleh 6,06 QALMs. Secara rinci,
efektivitas untuk status PFS adalah 3,69 QALM untuk lengan ECX dan 3,93 QALM untuk
lengan FOLFIRI, dan efektivitas untuk status PD adalah 2,45 QALM untuk lengan ECX
dan 2,12 QALM untuk lengan FOLFIRI. Rinciannya tercantum dalam Tabel 1.

Biaya.
Biaya terkait pengobatan dinyatakan per bulan per pasien dalam satu siklus transisi dari
perspektif masyarakat Cina pada 2015, yang tercantum dalam Tabel 2. Karena rejimen
FOLFIRI jauh lebih mahal daripada rejimen ECX ($ 2,275.46 berbanding $ 959,68), biaya
untuk keadaan PFS lebih tinggi di lengan FOLFIRI daripada di lengan ECX ($ 18.481,71
versus $ 8.499,92). Sebaliknya, biaya untuk negara PD lebih tinggi di lengan ECX
daripada di lengan FOLFIRI ($ 15.313,21 dibandingkan $ 6.501,98). Secara total, biaya
tambahan adalah $ 1,170.57 untuk lengan FOLFIRI dibandingkan dengan lengan ECX ($
24,983.70 dibandingkan $ 23,813,13). Informasi mengenai 3/4 AE yang dianalisis dalam
model diilustrasikan pada Tabel 2, dan biaya pencegahan atau perawatan AE jauh lebih
murah dibandingkan dengan agen kemoterapi pada umumnya.
Tabel 1. Hasil analisis efektivitas biaya. AE, efek samping; PFS,
kelangsungan hidup bebas perkembangan; PD, penyakit progresif; QALM,
bulan kehidupan yang disesuaikan kualitasnya; ECX, epirubicin, cisplatin, dan
capecitabine; FOLFIRI, fluorouracil, leucovorin, dan irinotecan.
 Tabel 2. Biaya efek samping pasien kanker lambung stadium lanjut yang diobati dengan
ECX atau FOLFIRI per siklus per pasien. ECX, epirubicin, cisplatin, dan capecitabine;
FOLFIRI, fluorouracil, leucovorin, dan irinotecan; N, angka.

Analisis efektivitas biaya.

Jelas, ECX diikuti oleh strategi FOLFIRI lebih efektif dengan biaya lebih rendah
dibandingkan dengan kelompok FOLFIRI. Yaitu, kelompok ECX menghabiskan $
3.879,72 per QALM dibandingkan dengan $ 4.125,84 per QALM untuk kelompok
FOLFIRI (Gbr. 2A). Secara umum, sebagian besar scatterplot biaya / efektivitas kelompok
FOLFIRI didistribusikan di tengah-tengah kelompok ECX (Gambar 2B).

Analisis sensitivitas.
Untuk menguji respon model dan ketahanan hasil kami, analisis sensitivitas satu arah
dilakukan. Variabel dalam analisis sensitivitas bervariasi pada kisaran ± 30%, dan hasilnya
ditunjukkan dalam diagram tornado pada Gambar. 3. Manfaat moneter bersih (NMB)
diterapkan dalam diagram tornado. Menurut rumus perhitungan NMB = Efektivitas ×
WTP - Biaya, NMB menggabungkan biaya, efektivitas dan WTP ke dalam pengukuran
tunggal, dan itu dapat menunjukkan pada titik apa dalam rentang variabel apakah kita
memiliki perubahan dalam strategi yang direkomendasikan berdasarkan efektivitas biaya
(ambang batas) ) 13. Hasil analisis sensitivitas menggambarkan bahwa utilitas untuk
keadaan PD dan keadaan PFS adalah parameter yang paling berpengaruh, diikuti oleh
probabilitas transisi di lengan ECX dan lengan FOLFIRI. Secara khusus, dengan
perubahan nilai utilitas negara PD dan utilitas negara PFS, opsi yang lebih disukai selalu
adalah lengan ECX, dan deringan NMB untuk lengan ECX jelas, yang ditunjukkan dalam
diagram tornado. Dalam hal probabilitas transisi untuk keadaan PD hingga mati
(pPD_death), status PFS hingga mati (pPFS_death) dan status PFS ke keadaan PD
(pPFS_PD) di kedua grup, strategi yang disarankan diubah dengan variasi nilai. Misalnya,
ketika nilai pPD_death untuk lengan ECX (pPD_death_ECX) tiba di 0,17, keputusan yang
lebih disukai berubah dari ECX ke FOLFIRI. Dari catatan, perubahan untuk biaya
FOLFIRI (cFOLFIRI) memiliki dampak terbesar pada hasil di antara semua biaya terkait
perawatan, diikuti oleh biaya dukungan pada kelompok FOLFIRI
(cSupportive_FOLFIRI). Selain itu, analisis efektivitas biaya juga sensitif terhadap biaya
untuk ECX (cECX) dan biaya untuk obat-obatan yang mendukung lengan ECX
(cSupportive_ECX).
Analisis sensitivitas probabilistik (batas penerimaan).
Perbatasan penerimaan efektivitas biaya menunjukkan probabilitas berdasarkan analisis
probabilitas probabilitas strategi menjadi biaya-efektif. Untuk ambang WTP yang berbeda,
strategi yang berbeda adalah optimal. Sehubungan dengan WTP, karena nilainya
bervariasi dari $ 0 hingga $ 100.000, proporsi kelompok ECX yang dapat diterima secara
stabil di atas 60%, sementara persentase yang dapat diterima untuk kelompok FOLFIRI
secara stabil di bawah 40% (Gbr. 4).

Gambar 2. Efektivitas biaya digambarkan dengan dua kelompok. (A) Dua kelompok
dianalisis: kelompok ECX, pasien dengan kanker lambung lanjut diobati dengan ECX
diikuti oleh FOLFIRI; kelompok FOLFIRI, pasien dengan kanker lambung lanjut diobati
 dengan FOLFIRI diikuti oleh ECX. (B) scatterplot efektivitas-biaya dari dua kelompok.
ECX, epirubicin, cisplatin, dan capecitabine; FOLFIRI, fluorouracil, leucovorin,
andirinotecan; QALM, kualitas disesuaikan bulan hidup; CE, Efektivitas biaya.

5. DAFTAR PUSTAKA

1. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 65, 5–29,
doi: 10.3322/caac.21254 (2015).
2. Torre, L. A. et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 65, 87–108, doi:
10.3322/caac.21262 (2015).
3. Wagner, A. D. et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database
Syst Rev, CD004064, doi: 10.1002/14651858. CD004064.pub3 (2010).
4. Wagner, A. D. et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and
meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 24, 2903–2909, doi: 24/18/2903
(2006).
5. Cunningham, D. et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric
cancer. N Engl J Med 358, 36–46, doi: 10.1056/ NEJMoa073149 (2008).
6. Al-Batran, S. E. et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma
with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 26, 1435–1442, doi: 10.1200/
JCO.2007.13.9378 (2008).
7. Van Cutsem, E. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil
compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:
a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 24, 4991–4997, doi: 24/31/4991 (2006).
8. Kang, J. H. et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized
phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care
alone. J Clin Oncol 30, 1513–1518, doi: 10.1200/JCO.2011.39.4585 (2012).
9. Dank, M. et al. Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid
(FA) vs CDDP + 5FU in 1st-line advanced gastric cancer patients. Journal of Clinical
Oncology 23 (2005).
10. Bouche, O. et al. Randomized multicenter phase II trial of a biweekly regimen of
fluorouracil and leucovorin (LV5FU2), LV5FU2 plus cisplatin, or LV5FU2 plus
irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation
Francophone de Cancerologie Digestive Group Study–FFCD 9803. J Clin Oncol 22,
4319–4328, doi: 22/21/4319 (2004).
11. Pozzo, C. et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with
cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma:
results of a randomized phase II study. Ann Oncol 15, 1773–1781, doi: 15/12/1773
(2004).
12. Guimbaud, R. et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in
advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Federation Francophone de
Cancerologie Digestive, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and
Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie) study. J Clin Oncol 32, 3520–3526,
doi: 10.1200/JCO.2013.54.1011 (2014).
13. Stinnett, A. A. & Mullahy, J. Net health benefits: a new framework for the analysis of
uncertainty in cost-effectiveness analysis. Med Decis Making 18, S68–S80 (1998).
14. Galizia, E., Berardi, R., Scartozzi, M. & Cascinu, S. A cost-benefit analysis of
chemotherapy for gastric cancer. Expert Opin Pharmacother 5, 2109–2114, doi:
EOP051007 (2004).
15. Waddell, T. et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without
panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer
(REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 14, 481–489, doi:
10.1016/S14702045(13)70096-2 (2013).
16. Lordick, F. et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients
with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label
phase 3 trial. Lancet Oncol 14, 490–499, doi: 10.1016/S1470-2045(13)70102-5 (2013).
17. Ohtsu, A. et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy
in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III
study. J Clin Oncol 29, 3968–3976, doi: 10.1200/JCO.2011.36.2236 (2011).
18. Bang, Y. J. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus
chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-
oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.
Lancet 376, 687–697, doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X (2010).
19. Elixhauser, A. & Halpern, M. T. Economic evaluations of gastric and pancreatic
cancer. Hepatogastroenterology 46, 1206–1213 (1999).
20. Nishimura, Y., Mitsutake, N., Nakanishi, S. & Konishi, T. [Cost analysis on stomach
cancer treatment in Japanese hospitals]. Gan To Kagaku Ryoho 27, 1360–1368 (2000).
21. Shiroiwa, T., Fukuda, T. & Shimozuma, K. Cost-effectiveness analysis of trastuzumab
to treat HER2-positive advanced gastric cancer based on the randomised ToGA trial. Br J
Cancer 105, 1273–1278, doi: 10.1038/bjc.2011.390 (2011).
22. Cho, E. K. et al. A phase II study of epirubicin, cisplatin and capecitabine combination
chemotherapy in patients with metastatic or advanced gastric cancer. Oncology 68, 333–
340, doi: 86972 (2005).
23. Petrou, P. K. & Talias, M. A. Cost-effectiveness of sorafenib compared to best
supportive care in second line renal cell cancer from a payer perspective in Cyprus. Expert
Rev Pharmacoecon Outcomes Res 14, 131–138, doi: 10.1586/14737167.2014.873703
(2014).
24. Purmonen, T. et al. Economic evaluation of sunitinib malate in second-line treatment
of metastatic renal cell carcinoma in Finland.Clin Ther 30, 382–392, doi:
10.1016/j.clinthera.2008.02.013 (2008).
25. Elbasha, E. H. & Messonnier, M. L. Cost-effectiveness analysis and health care
resource allocation: decision rules under variable returns to scale. Health Econ 13, 21–35,
doi: 10.1002/hec.793 (2004).
26. Murray, C. J., Evans, D. B., Acharya, A. & Baltussen, R. M. Development of WHO
guidelines on generalized cost-effectiveness analysis. Health Econ 9, 235–251, doi:
10.1002/(SICI)1099-1050(200004)9:3<235::AID-HEC502>3.0.CO;2-O (2000).
27. Eichler, H. G., Kong, S. X., Gerth, W. C., Mavros, P. & Jonsson, B. Use of cost-
effectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making: how are cost-
effectiveness thresholds expected to emerge? Value Health 7, 518–528, doi:
10.1111/j.1524-4733.2004.75003.x (2004).