Terapi Antipiretik pada Pasien Septik yang

Kritis: Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta

Anne M. Drewry, MD, MSCI ; Enyo A. Ablordeppey, MD, MPH ; Ellen T. Murray, BA ;
1 2 3

Carolyn RT Stoll, MPH, MSW ; Sonya R. Izadi, BA ; Catherine M. Dalton, BA ; Angela C.

4 4 1

Hardi, MLS ; Susan A. Fowler, MLIS ; Brian M. Fuller, MD, MSCI ; Graham A. Colditz,
5 5 2

MD, DrPH 4

Tujuan: Meta-analisis ini bertujuan untuk menguji dampak terapi anti-piretik pada mortalitas pada orang dewasa
septik yang sakit kritis. Sumber Data: Pencarian literatur diimplementasikan dalam Ovid Medline, Embase,
Scopus, Indeks Kumulatif Keperawatan dan Sastra Kesehatan Sekutu, Cochrane Central, DaftarTerkontrol
Uji Coba, Database Evaluasi Ekonomi NHS, dan ClinicalTrials.gov hingga Februari 2016. Seleksi Penelitian:
Kriteria inklusi adalah penelitian observasional atau acak pada pasien septik, evaluasi pengobatan antipiretik,
mortalitas dilaporkan, dan versi bahasa Inggris tersedia. Studi dieksklusi jika mereka mendaftarkan pasien anak,
pasien dengan cedera neurologis, atau sukarelawan yang sehat. Kriteria diterapkan oleh dua pengulas
independen. Ekstraksi Data: Dua pengulas secara independen mengekstraksi data dan mengevaluasi kualitas
metodologi. Hasil termasuk kematian, frekuensi pembalikan goncangan, akuisisi infeksi nosokomial, dan
perubahan suhu tubuh, detak jantung, dan ventilasi menit. Studi acak dan observasi dianalisis secara terpisah.
Sintesis Data: Delapan studi acak (1.507 pasien) dan delapan penelitian observasional (17.432 pasien)
dianalisis. Terapi antipiretik tidak mengurangi mortalitas 28 hari / rumah sakit dalam studi acak (risiko relatif,
0,93; 95% CI, 0,77-1,13; I = 0,0%) atau studi observasional (rasio odds, 0,90; 95% CI, 0,54- 1,51; I = 76,1%).
2 2

Shock reversal (risiko relatif, 1,13; 95% CI, 0,68-1,90; I = 51,6%) dan akuisisi infeksi nosokomial (risiko relatif,
2

1,13; 95% CI, 0,61-2,09; I = 61,0%) adalah juga tidak berubah. Terapi antipiretik penurunan suhu tubuh (rata-rata
2

perbedaan, -0,38 ° C; 95% CI, -0,63 untuk -0,13; I = 84,0%), tetapi tidak detak jantung atau ventilasi menit.
2

Kesimpulan: Pengobatan antipiretik tidak secara signifikan meningkatkan mortalitas 28 hari / rumah sakit pada
pasien dewasa dengan sepsis. (Crit Care Med 2017; 45: 806–813) Kata Kunci: asetaminofen; antipiretik; demam;

kematian; sepsis O ver

setiap tahunnya ing penyebab 1 juta di dari 1Departemen Anestesiologi, Washington University School ofMedi-,
cine St Louis, MO. 2Departemen Kedokteran Darurat dan Anestesiologi,Washington
Fakultas Kedokteran Universitas, St. Louis, MO. 3Fakultas Kedokteran Universitas Missouri-Columbia, Columbia, MO. 4Divisi Ilmu Kesehatan Masyarakat, Departemen
Bedah,Washington
Fakultas Kedokteran Universitas, St. Louis, MO. 5Bernard Becker Perpustakaan Medis, Fakultas Kedokteran Universitas Washington
, St. Louis, MO. Pekerjaan ini dilakukan di Fakultas Kedokteran Universitas Washington, St. Louis, MO. Konten digital
tambahan tersedia untuk artikel ini. Kutipan URL langsung muncul dalam teks yang dicetak dan disediakan dalam versi HTML
dan PDF dari artikel ini di situs web jurnal (http://journals.lww.com/ccmjournal). Drs. Drewry dan Fuller didukung oleh Institusi
Ilmu Klinis dan Translasional Washington University, memberi UL1 TR000448 dan KL2 TR000450 dari Pusat Nasional untuk
Memajukan Ilmu Pengetahuan Terjemahan dari National Institutes of Health (NIH). Drewry juga didukung oleh Yayasan
Pendidikan dan Penelitian Anestesi dan dengan dana dari Divisi Penelitian Klinis dan Translasional dari Departemen Anestesi
di Fakultas Kedokteran Universitas Washington. Dia menerima dana dari NIH. Ms. Murry didukung oleh Yayasan untuk
Pendidikan dan Penelitian Anestesi. Dalton mengungkapkan pekerjaan untuk disewa. Fuller menerima dukungan untuk
penelitian artikel dari NIH. Institusinya menerima dana dari penghargaan pengembangan karir KL2 dari Program NIH Clinical
and Translational Science Awards dan dari Barnes Jewish Hospital Foundation. Colditz menerima dana dari tim hukum dalam
litigasi talc dan kanker ovarium (ahli penyebab umum). Dia menerima dukungan untuk penelitian artikel dari Foundation for
Barnes Jewish Hospital. Ablordeppey, Dr. Stoll, Ms. Izadi, Dr. Fuller, dan Dr. Colditz didukung oleh Foundation for Barnes-
Jewish Hospital. Ablordeppey didukung oleh hibah Fakultas Beasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Washington. Para
penulis yang tersisa telah mengungkapkan bahwa mereka tidak memiliki potensi konflik kepentingan. Untuk informasi
mengenai artikel ini, E-mail: drewrya@anest.wustl.edu Hak Cipta © 2017 The Author (s). Diterbitkan oleh Wolters Kluwer
Health, Inc. atas nama Perhimpunan Kedokteran Perawatan Kritis dan Wolters Kluwer Health, Inc. Ini adalah artikel terbuka
yang didistribusikan di bawah ketentuan paraKreatif
pasiendirawat di rumah sakit dengan sepsis
Amerika Serikat, dan sepsis adalah kematian akibat timah hitam pada pasien yang
sakit kritis (1). Demam, tanda umum infeksi, terjadi pada sekitar 40% Lisensi Atribusi-Non Komersial-Tanpa Derivatif
4.0 (CCBY-NC-ND), di mana ia diizinkan untuk mengunduh dan berbagi pekerjaan asalkan dikutip dengan benar. Karya tidak
dapat diubah dengan cara apa pun atau digunakan secara komersial tanpa izin dari jurnal.
pasien septik sakit kritis di beberapa titik selama ICU mereka tinggal (2, 3). Ini adalah respons fisiologis yang
sangat kompleks dengan efek yang berpotensi menguntungkan dan berbahaya pada pasien septik. DOI: 10.1097 /
CCM.000000000000222285
Demam meningkatkan beberapa aspek kekebalan bawaan dan adaptif,
806 www.ccmjournal.org Mei 2017 • Volume 45 • Nomor 5
Hak Cipta © 2017 oleh Masyarakat Kedokteran Perawatan Kritis dan Wolters Kluwer Health, Inc. Semua Hak
Pendiam.
Investigasi klinis
menghambat pertumbuhan mikroorganisme, memperlambat replikasi virus, dan meningkatkan kemanjuran
antibiotik (4-8). Dalam model hewan, peningkatan suhu inti tubuh secara artifisial mengarah pada peningkatan
kelangsungan hidup dan beban infeksi yang lebih rendah (9, 10). Namun, generasi demam juga meningkatkan
laju metabolisme, meningkatkan konsumsi oksigen, dan dapat mempengaruhi fungsi jantung (11-13). Pada
pasien septik, yang rentan terhadap malperfusi dan hipoksia jaringan, biaya fisiologis ini bisa sangat merugikan.
Terlepas dari potensi manfaat demam pada pasien dengan sepsis, pengobatan dengan terapi antipiretik sering
ditemukan di ICU. Dalam sebuah survei internasional baru-baru ini terhadap para praktisi ICU di 23 negara,
lebih dari 80% responden melaporkan mengendalikan demam pada pasien yang sakit kritis hampir sepanjang
waktu (14). Data yang mendukung praktik ini, bagaimanapun, tetap tidak dapat disimpulkan karena ukuran
sampel yang terbatas dan kurangnya reproduktifitas hasil studi. Faktanya, beberapa penelitian telah
menyarankan bahwa antipyresis pada pasien septik yang sakit parah dapat berbahaya (15-17). Mayoritas meta-
analisis sebelumnya tentang efek terapi antipiretik pada orang sakit kritis belum berfokus pada pasien septik
(18-20). Karena terapi anti piretik dapat mempengaruhi pasien yang terinfeksi dan tidak terinfeksi secara
berbeda (16), kesimpulan dari penelitian ini sulit untuk ditafsirkan. Selain itu, keterbatasan metodologis dalam
evaluasi sebelumnya terapi antipiretik pada sepsis membuat pertanyaan manajemen demam optimal pada
populasi ini tidak jelas (21).
Tujuan dari meta-analisis ini adalah untuk mengevaluasi efek terapi antipiretik pada mortalitas pada pasien
septik yang sakit kritis. Tujuan sekunder termasuk menilai dampak pengendalian demam pada perolehan infeksi
nosokomial, shock reversal, dan variabel fisiologis seperti suhu tubuh, detak jantung, dan ventilasi menit.
Hipotesis utama adalah bahwa terapi antipiretik tidak akan meningkatkan mortalitas pada pasien septik.
BAHAN DAN METODE Meta-analisis ini dilakukan dan dilaporkan sesuai dengan Item Pelaporan Pilihan
untuk Ulasan Sistematik dan Meta-Analisis dan Analisis Meta Studi Observasional dalam pedoman
Epidemiologi (Tambahan Konten Digital 1, http://links.lww.com / CCM / C421) (22, 23). Protokol penelitian
(Tambahan Konten Digital 2, http://links.lww.com/ CCM / C422) dikembangkan sebelum memulai strategi
pencarian dan telah terdaftar di PROSPERO (nomor registrasi: CRD42016037622). Persetujuan etis dari kantor
perlindungan penelitian manusia tidak diperlukan.
Pencarian Sastra dan Pemilihan Studi Sastra yang diterbitkan secara elektronik dicari oleh dua
pustakawan medis (ACH, SAF) untuk konsep sepsis, demam, antipiretik, dan pendinginan fisik pada orang
dewasa. Strategi-strategi ini diimplementasikan dalam Ovid Medline, Embase, Scopus, Indeks Kumulatif
Keperawatan dan Sastra Kesehatan Sekutu, Cochrane Database Ulasan Sistematis, Cochrane Central Register of
Controlled Trials, Database Evaluasi Ekonomi NHS, dan ClinicalTrials.gov antara Januari 1946 dan Februari
2016. Strategi pencarian lengkap disediakan dalam Tambahan Konten Digital 3
(http://links.lww.com/CCM/C423).
Critical Care Medicine www.ccmjournal.org 807 Dua penulis (AMD, ETM) secara mandiri menyaring judul dan
abstrak untuk studi yang berpotensi memenuhi syarat. Ini termasuk penelitian observasional atau acak
mengevaluasi kematian pada pasien septik yang diobati dengan dan tanpa terapi antipiretik. Daftar lengkap
kriteria inklusi dan pengecualian tersedia di Konten Digital Tambahan 4 (http://links.lww.com/CCM/ C424).
Studi terapi antipiretik yang mencakup pasien septik dan nonseptik dimasukkan jika data kematian disediakan
untuk subkelompok pasien septik. Jika data ini tidak dilaporkan, penulis dihubungi melalui surat elektronik
untuk memintanya. Para penulis (AMD, ETM) juga meninjau bibliografi artikel termasuk dan melakukan
pencarian tangan jurnal terkait perawatan kritis untuk mengidentifikasi studi tambahan. Abstrak dari pertemuan
terkait perawatan kritis (daftar lengkap disediakan dalam protokol) dari 2008 hingga 2015 dicari untuk
mengidentifikasi literatur yang tidak dipublikasikan. Setiap artikel yang diidentifikasi oleh salah satu screener
yang berpotensi memenuhi syarat ditinjau secara penuh.
Setelah skrining awal, artikel lengkap ditinjau secara independen oleh dua penulis (AMD, BMF) dengan
penerapan kriteria inklusi dan eksklusi yang sama. Ketidaksepakatan tentang inklusi penelitian diselesaikan
dengan konsensus. Studi yang dikecualikan setelah tinjauan teks lengkap tercantum dalam Tabel Tambahan 1
(Tambahan Konten Digital 5, http://links.lww.com/CCM/C425).
Ekstraksi Data Data tentang karakteristik penelitian, karakteristik pasien, intervensi penelitian, dan hasil
diekstraksi secara independen dari setiap studi oleh dua anggota studi (AMD, EAA) menggunakan formulir
standar yang dibuat dalam sistem manajemen data online (24). Daftar lengkap variabel yang dikumpulkan
disediakan di Konten Digital Digital 2 (http://links.lww.com/CCM/C422). Data primer yang dilaporkan semata-
mata dalam bentuk grafik diekstraksi menggunakan alat ekstraksi data plot online (25). Ketika diperlukan,
penulis dihubungi untuk memberikan data yang hilang. Setelah ekstraksi, data dibandingkan dan
ketidaksepakatan diselesaikan dengan konsensus.
Hasil Hasil utama adalah kematian 28 hari. Studi yang melaporkan kematian di rumah sakit dikumpulkan
dengan yang melaporkan kematian 28 hari. Hasil sekunder termasuk kematian "dini" (didefinisikan sebagai
kematian pada atau sebelum hari 14 setelah pendaftaran atau dalam ICU), frekuensi akuisisi infeksi nosokomial,
frekuensi pembalikan goncangan, dan perubahan suhu rata-rata tubuh, denyut jantung, dan menit ventilasi
dengan pengobatan antipiretik. A priori, keputusan dibuat untuk menganalisis kematian 28 hari dan 14 hari
secara terpisah berdasarkan pengamatan tingkat kematian yang berbeda untuk periode tindak lanjut yang
berbeda ini (26, 27). Untuk uji coba secara acak, nilai-nilai fisiologis post-intervensi dikumpulkan untuk meta-
analisis daripada sebelum-perubahan nilai-nilai tersebut karena tidak ada penelitian yang memberikan ukuran
dispersi untuk perubahan sebelum-ke-pasca-intervensi. Ini dianggap sebagai pendekatan yang valid berdasarkan
asumsi bahwa dalam uji acak, perbedaan dalam nilai akhir rata-rata mirip dengan perbedaan dalam perubahan
nilai-nilai ini (28).
Hak Cipta © 2017 oleh Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Semua Hak Dilindungi.
Drewry et al
Penilaian Kualitas. Untuk uji acak, kualitas studi dinilai secara independen oleh dua pengulas (AMD, EAA)
menggunakan Cochrane Collaboration Risk of Bias Tool dengan kriteria standar untuk mengevaluasi bias dalam
tujuh domain (29). Kualitas penelitian observasional dievaluasi dengan Skala Newcastle-Ottawa (NOS), skala 9
poin menilai bias dalam bidang pemilihan pasien, perbandingan, paparan, dan hasil (30). Ketidaksepakatan
diselesaikan oleh reviewer ketiga (BMF). A priori, diputuskan bahwa studi acak dengan risiko bias tinggi atau
tidak jelas dalam kurang dari dua domain atau studi observasional dengan skor NOS lebih besar dari 7 akan
dianggap berkualitas tinggi.
Analisis Data Studi observasional dan acak dianalisis secara terpisah, seperti yang direkomendasikan oleh
pendapat ahli (31), menggunakan STATA /
808 www.ccmjournal.org Mei 2017 • Volume 45 • Nomor 5 IC 14.1 (StataCorp, College Station, TX). Untuk hasil
kategorikal, risiko relatif (RR) dengan 95% CI (untuk studi acak) atau rasio odds (OR) dengan 95% CI (untuk
studi observasional) dihitung untuk setiap studi. Data digabungkan menggunakan model efek acak DerSimonian
dan Laird (32) dan diplot sebagai plot hutan.Higgins I Ujidigunakan untuk menilai heterogenitas. Model efek
2

acak digunakan bahkan jika tidak ada heterogenitas yang diamati karena keterbatasan uji statistik untuk
heterogenitas. Untuk studi observasional, OR yang disesuaikan, jika tersedia, lebih disukai digunakan dalam
meta-analisis. Untuk penelitian yang mengevaluasi beberapa metode antipirresis, keseluruhan ATAU untuk
semua jenis antipirresis digunakan dalam metaanalisis. Namun, jika OR secara keseluruhan tidak dilaporkan,
OR untuk setiap metode antipirres dimasukkan secara terpisah. Untuk hasil yang berkelanjutan, perbedaan rata-
rata tertimbang dihitung menggunakan model efek acak untuk hasil yang berkelanjutan. Untuk data kontinu
yang dilaporkan sebagai median dan rentang interkuartil, rata-rata dan SD diperkirakan menggunakan metode
yang telah diterbitkan sebelumnya (33). Nilai p kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Bias publikasi dinilai menggunakan plot corong dan uji Egger. Plot saluran yang diperluas dibuat untuk secara
grafis menampilkan ukuran efek dan SE yang kombinasidiperlukan untuk percobaan acak tambahan untuk
mengubah hasil meta-analisis (34, 35). Metode simulasi digunakan untuk membuat grafik yang menunjukkan
kekuatan yang dicapai oleh percobaan acak tambahan untuk mengubah hasil meta-analisis pada ukuran sampel
yang berbeda hingga maksimum 30.000 pasien (36, 37).
Analisis bertingkat dilakukan untuk hasil utama berdasarkan jenis intervensi, durasi pengobatan, dan tujuan
utama penelitian (evaluasi pengobatan antiinflamasi atau evaluasi pengobatan demam). Analisis subkelompok
yang telah ditentukan sebelumnya untuk hasil primer dilakukan untuk subset penelitian dengan risiko bias yang
rendah dan untuk subset pasien dengan demam dan Gambar 1. Diagram alur seleksi penelitian.
syok septik.
Hak Cipta © 2017 oleh Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Semua Hak Dilindungi.
Investigasi Klinis
HASIL
dari perhitungan ukuran sampel berbasis simulasi. Untuk mencapai Rincian mengenai pencarian literatur dan
pemilihan studi adalah
kekuatan 80% untuk mengubah hasil meta-analisis ini, ditunjukkan pada Gambar 1. Sebanyak 16 studi
(delapan studiacak
tambahanakan membutuhkan ukuran sampel total studi pendekatan dan delapan studi observasional) memenuhi
kriteria kelayakan hampir
29.000 pasien. (15, 16, 26, 27, 38-49). Karakteristik studi ditunjukkan pada Tabel2 Tambahan(Konten Digital
Tambahan 5, http: // Link
Studi Observasional.lww.com/CCM/C425 ).
Delapan studi observasi dianggap memenuhi syarat. Tabel Tambahan 6 dan 7 (Konten Digital Tambahan 5,
http: // Randomized Trials
links.lww.com/CCM/C425) menjelaskan karakteristik pasien. Studi acak ini mendaftarkan total 1.531 pasien
dan hasil penilaian kualitas. Enam studi tinggi (1.507 pasien dimasukkan dalam analisis hasil primer).
kualitas; dua, kualitas rendah. Karakteristik pasien dan data hasil untuk tri-individu
. Sebanyak 2.058 pasien septik (enam studi) dimasukkan juga ditunjukkan dalam Tabel Tambahan 3 dan 4
(Tambahan
dalam analisis kematian 28 hari / rumah sakit; 15.374 septik Konten Digital 5,
http://links.lww.com/CCM/C425). Risiko
pasien (dua studi) dimasukkan dalam analisis penilaian bias awal ditunjukkan pada Tambahan Tabel 5
(Tambahan
mortalitas. Data hasil untuk studi individu, termasuk Konten Digital 5, http://links.lww.com / CCM / C425).
OR yang disesuaikan dan tidak disesuaikan untuk mortalitas, ditunjukkan Lima studi memiliki risiko bias yang
rendah.
dalam Tabel Tambahan 8 (Konten Digital Tambahan 5, Hasil meta-analisis untuk hasil primer dan sekunder
tercantum pada Tabel 1.Empat studi (1.198 pasien) melaporkan mortalitas 28 hari dengan gabungan RR sebesar
0,93 (95%) CI,
http://links.lww.com/CCM/C425) Pooled OR untuk mortalitas 28 hari / rumah sakit adalah 0,90 (95% CI, 0,54-
1,51; I = 76,1%) (Gbr. 2). OR yang dikumpulkan untuk mortalitas dini adalah 0,22 (95% CI, 0,77-1,13; I =
2 2

0,0%) membandingkan terapi antipiretik dengan kontrol. Empat studi lainnya melaporkan kematian di rumah
sakit, menambahkan data ini ke dalam analisis (1,507 total pasien) menghasilkan RR dikumpulkan dari 0,93
(95% CI, 0,79-1,09; I = 0,0%) (Gbr. 2). Analisis subkelompok kematian 28 hari / rumah sakit pada pasien
2

demam (RR, 0,96; 95% CI, 0,80-1,14 ; I = 0,0%) dan pasien dengan syok (RR, 0,91; 95% CI, 0,74-1,11; I = 0,0)
2 2

menghasilkan hasil yang sama. Analisis bertingkat berdasarkan jenis terapi dan tujuan pengobatan juga tidak
berbeda secara signifikan dari aggrega te data (Tabel 1).
0,004–13,14; I = 86,7%) (Gambar Tambahan 1, Konten Digital Tambahan 5, http://links.lww.com/CCM/C425).
2

Hasil sekunder lainnya tidak dilaporkan dalam jumlah penelitian yang cukup untuk dianalisis. Tidak ada metode
antipiretik spesifik yang secara signifikan terkait dengan manfaat mortalitas, dan stratifikasi berdasarkan
kualitas penelitian tidak menghasilkan hasil yang berbeda dari keseluruhan OR (Tabel 1). Bias publikasi tidak
terbukti (uji Egger, p = 0,54). (Tambahan Gambar. 4, Tambahan Konten Digital 5,
http://links.lww.com/CCM/C425). Analisis hasil sekunder (Tabel 1) menunjukkan penurunan yang signifikan
dalam kematian dini (RR, 0,68; 95% CI, 0,49-0,92;
PEMBAHASAN I = 0,0%) dengan terapi antipiretik. Suhu tubuh postintervensi.
2

Meskipun kurangnya bukti yang menunjukkan manfaat terapi antipiretik juga secara signifikan lebih rendah
(perbedaan rata-rata, -0,38 ° C;
pada pasien septik, pengobatan demam ada di mana-mana dalam 95% CI, -0,63 hingga -0,13; I = 84.0%) pada
2

pasien yang dirawat dengan

ICU (14). Meta-analisis ini dilakukan untuk memberi tahu para ilmuwan tentang antipiretik. Analisis bertingkat
dari praktik suhu tubuh postintervensi
dengan menilai hasil yang terkait dengan status antipiretik berdasarkan jenis intervensi menunjukkan
bahwapendinginan fisik
terapi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa, sementara terkait dengan obat antiinflamasi nonsteroid dan
(NSAID) menurunkan
penurunan suhu tubuh, terapi antipiretik tidak suhu tubuh (perbedaan rata-rata, -0,80 ° C; 95% CI, -1,06
memberi waktu 28 hari) / manfaat mortalitas rumah sakit pada pasien septik hingga -0,54 dan perbedaan rata-
rata, -0,59 ° C; 95% CI, -16,16 hingga -0,03;
Hasil sekunder, termasuk shock reversal dan acquisi- I = 85,4%) lebih efektif daripada acetaminophen (
2

perbedaan rata-rata
infeksi nosokomial, juga tidak terpengaruh oleh anti-ence, -0,14 ° C; 95% CI, -0,37 hingga 0,10; I 71,3%).
2

Namun, hanya
perawatan piretik. Konsistensi dalam hasil diperlihatkan satu studi menggunakan pendinginan fisik
sebagaiantipiretik primer utama
desain studiserta dalam subkelompok priori dan stratifikasi. Denyut jantung postintervensi dan ventilasi menit
adalah
analisis yang rumit. Selain itu, analisis plot corong diperpanjang tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok. Frekuensi
menunjukkan bahwa hasil ini cenderung kuat terhadap dampak infeksi nosokomial dan pergantian kejutan juga
tidak berubah
dari uji coba tambahan di masa depan; tidak ada studi yang ada (petak hutan yang ditunjukkan pada Gambar
Tambahan. 1-3,Tambahan
iesmenghasilkan efek ukuran-SE kombinasiyang dapat mengubah Konten Digital 5,
http://links.lww.com/CCM/C425).
RR dikumpulkan untuk mendukung pengobatan antipiretik. Selain itu, bias Publikasi tidak jelas (Egger test, p =
0,60)
analisis simulasi menunjukkan bahwa untuk mencapai kekuatan yang wajar (Tambahan Gambar. 4, Tambahan
Konten Digital 5, http: //
untuk mengubah hasil meta-analisis, percobaan tambahan akan links.lww.com/CCM/C425). Plot saluran yang
diperluas, yang
perlu mendaftarkan puluhan ribu pasien. Berdasarkan pada grafik menunjukkan kombinasi ukuran efek dan
ukuran dan durasi pendaftaran dari multicenterada SE yangyang akan diperlukan untuk studi tambahan untuk
mengubah
studi, percobaan ukuran ini tampaknya tidak layak. Hasil meta-analisis untuk mendukung 28-hari / rumah sakit
mor-
Menariknya, kematian dini (terjadi dalam 14 d atau manfaat tality dengan terapi antipiretik, ditunjukkan pada
Gambar3.
selama ICU tinggal) secara signifikan menurunkan pada pasien yang diobati Tambahan Gambar 5 (Tambahan
Konten Digital 5, http: //
dengan terapi antipiretik dalam studi acak. Ini out- links.lww.com/CCM/C425) menunjukkan kurva daya yang
dihasilkan
datang dianalisis secara terpisah dari mortalitas 28 hari / rumah sakit
Critical Care Kedokteran www.ccmjournal.org 809
Hak Cipta © 2017 oleh Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Semua Hak Dilindungi
Undang-Undang.
Drewry et al
TABEL 1. Ringkasan Meta-Analisis Hasil
Analisis
810 www.ccmjournal.org Mei 2017 • Volume 45 •Nomor 5Jumlah
Studi AcakStudi Observasi
Studi
Risiko Relatif (95% CI) atau MeanSampel
Perbedaan Ukuran
(95% CI) P I ,% Jumlah
2

Studi
Sampel
UkuranATAU (95% CI) P I ,% 2

Hasil primer
28-d / kematian di rumah sakit 8 1,507 0,93 (0,79-1,09) 0,36 0,0 6 2,058 0,90 (0,54-1,51) 0,70 76,1
Angka kematian 28-d 4 1,198 0,93 (0,77-1,13) 0,49 0,0 - - - - -
Pasien demam 5 1,341 0,96 (0,80-1,14) 0,60 0,0 4 1160 0,59 (0,32-1,07) 0,08 48,5
Pasien dengan syok 2 493 0,91 (0,74-1,11) 0,34 0,0 - - - - -
a

Penelitian berkualitas tinggi 5 1,238 0,93 (0,76-1,12) 0,43 0,0 5 2028 0,99 (0,62-1,60) 0,98 74,0
b

Hasil sekunder
Kematian dini (≤ 14 d / ICU) 4 960 0,68 (0,49-0,92) 0,01 0,0 15,374 1,35 (1,15-1,59) <0,001 0,0
Frekuensinosokomial
infeksi
3 684 1,13 (0,61-2,09) 0,69 61,0 - - - - - -
c

Pembalikan kejut 3 232 1,13 (0,68-1,90 ) 0.63 51.6 - - - - -

pascapintervensi
Temperatur(° C)
8 1.510 –0.38 (–0.63 hingga –0.13) <0.003 84.0 - - - - -
Detak jantung postintervention
(denyut / menit)
5 594 –4.2 (–10.2 hingga 1.9 ) 0,18 42,9 - - - - --
Ventilasi menit pascaintervensi (L / mnt)
3 514 –0,10 (–1,15 hingga 0,94) 0,85 0,0 - - - - -
Analisis bertingkat analisis
mortalitas 28-d / rumah sakit
berdasarkan jenis intervensi
Acetaminophen 3 753 0,93 (0,68 –1.40) 0.90 0.0 5 2028 0.81 (0.46-1.42) 0.46 74.6 d

NSAID 4 554 0.94 (0.68–1.31) 0.72 17.4 1 606 2.61 (1.11–6.12) 0.03 -
Pendinginan fisik 1 200 0.88 (0.65–1.19) 0.40 - 2 636 0,20 (0,00-10,91) 0,43 85,5
28-d / mortalitas rumah sakit berdasarkan tujuan pengobatan Pengobatan
antiinflamasi 5 594 0,92 (0,66-1,28) 0,61 15,4 1 292 0,48 (0,25-0,92) 0,03 -
Pengobatan demam 3 913 0,93 (0,74– 1,18) 0,55 0,0 5 1,766 1,00 (0,57-1,75) 0,99 75,7
28-d / mortalitas di rumah sakit
menurut lama pengobatan
≥ lama tinggal di ICU 2 713 1,01 (0,70-1,46) 0,95 0,0 2 1,287 1,37 (0. 75–2.50) 0.31 77.1
<lama tinggal di ICU 6 794 0.91 (0.77–1.08) 0.29 0.0 4 771 0.51 (0.26–0.98) 0.05 47.6
Suhu pasca intervensi berdasarkan jenis intervensi
Acetaminophen 3 756 –0.14 (–0.37 hingga 0.10) 0.26 71.3 - - - - -
NSAID 4 554 –0.59 (–1.16 hingga –0.03) 0.04 85.4 - - - - -
Pendinginan fisik 1 200 –0.80 (–1.06 hingga –0.54) <0.001 - - - - - -
NSAID = anti-inflamasi nonsteroid obat, OR = rasio odds. a Memiş et al (41) dikeluarkan dari analisis (mortalitas 100% pada kedua kelompok). b Studi acak dengan risiko bias

tinggi atau tidak jelas dalam kurang dari dua domain pada Risiko Kolaborasi Cochran dari Alat Bias atau studi observasional dengan
skor Skala Newcastle-Ottawa lebih besar dari 7 dianggap berkualitas tinggi. c Niven et al (42) dikeluarkan dari analisis (0 infeksi nosokomial pada pasien septik di
kedua lengan). d Dua studi oleh Mohr et al (46, 47) dianalisis dalam subkelompok acetaminophen karena dilaporkan rendahnya penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid dalam studi tersebut. Tanda
garis menunjukkan tidak cukup data untuk dianalisis.
Hak Cipta © 2017 oleh Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Semua Hak Dilindungi.
Investigasi Klinis
 Adari beban metabolik yang biasanya terkait dengan peningkatan suhu tubuh (50). Meta-analisis ini
menunjukkan bahwa walaupun terapi antipiretik efektif dalam menurunkan suhu tubuh, detak jantung dan
ventilasi menit tidak terlalu terpengaruh. Juga, antipiretik tidak meningkatkan mortalitas pada subkelompok
pasien dengan syok septik, yang kemungkinan besar akan mendapat manfaat dari pengurangan beban metabolik.
Hasil ini menunjukkan bahwa potensi manfaat fisiologis terapi antipiretik dapat dilebih-lebihkan dan tidak B
diterjemahkan ke dalam peningkatan hasil.
Definisi demam berkisar dari suhu tubuh 38,0 ° C hingga 38,4 ° C dalam studi acak dan dari 37,3 ° C hingga
39,5 ° C dalam studi observasi. Rentang definisi demam yang lebih besar dalam studi observasi mungkin telah
berkontribusi (bersama dengan faktor-faktor lain seperti variasi dalam desain penelitian, populasi pasien, dan
teknik analisis) untuk heterogenitas yang lebih besar yang diamati dalam hasil meta-analisis. Dari catatan,
pengamatan- Gambar 2. Hasil meta-analisis selama 28 hari per kematian di rumah sakit dalam (A) studi acak dan (B)
studi nasional dengantertinggi studi observasional. Risiko relatif (RR) atau rasio odds (OR) kurang dari 1 lebih menyukai
terapi antipiretik. Ukuran- kotak abuabu sesuai dengan berat dalam analisis efek acak. NSAID = obat antiinflamasi nonsteroid.
ambang batas untuk pengobatan demam (39,5 ° C) menunjukkan
karena beberapa penelitian melaporkan tingkat kematian 14 hari / ICU yang berbeda dari yang di titik waktu
kemudian (26, 27). Pentingnya peningkatan mortalitas dini, dipertanyakan sebagai hasil yang berpusat pada
pasien, dan temuan ini seharusnya tidak mempengaruhi praktik klinis. Satu hipotesis untuk penurunan kematian
dini, tetapi tidak kemudian, adalah bahwa pengobatan demam menumpulkan
peningkatan yang paling substansial dalam mortalitas 28 hari / rumah sakit dengan terapi antipiretik (44).
Namun, implikasi dari temuan ini tidak jelas, karena ukuran sampel penelitian yang kecil, keterbatasan
metodologi, dan metode pendinginan fisik yang unik (continuous venovenous hemofiltration).
Meta-analisis ini memiliki keterbatasan penting. Banyak manfaat studi-imunologis dari hipertermia yang
menyebabkan peningkatan
ies yang termasuk dalam analisis tidak dirancang terutama untuk infeksi evakuosokomial kemudian di rumah
sakit. Hasil
menunjukkan efek klinis dari pengobatan demam tetapi efek dari meta-analisis ini menunjukkan tidak ada
perbedaan signifikan
tindakan antiinflamasi spesifik dari intervensi dalam perolehan infeksi nosokomial di antara pasien yang
diteliti. Dengan demikian, pasien demam dan demam yang terdaftar, yang melakukan dan tidak menerima terapi
antipiretik. Analisis
dan pemberian antipiretik lain di luar spesifik hasil ini, bagaimanapun, hanya mencakup tiga studi,
sehinggabukti
terapiyang dipelajari tidak terkontrol. Untuk mengatasi ini terbatas. Ini mungkin area untuk studi di masa
depan.
Keterbatasan, analisis hasil primer dikelompokkan berdasarkan para pendukung advokat pengobatan demam
yang menjadi kepala
penelitian ini (evaluasi pengobatan antiinflamasi terapi antipiretik pada pasien yang sakit kritis adalah
pengurangan dan
evaluasi pengobatan demam ) dan analisis subkelompok
Critical Care Medicine www.ccmjournal.org 811
Hak Cipta © 2017 oleh Society of Critical Care Medicine dan Wolters Kluwer Health, Inc. Semua Hak Dilindungi
Undang-Undang.
Drewry et al.
KESIMPULAN Pengobatan antipiretik tidak secara signifikan meningkatkan mortalitas 28 hari / rumah sakit
pada pasien dewasa dengan sepsis. Studi tambahan tidak mungkin cukup didukung untuk mengubah kesimpulan
ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Lagu T, Rothberg MB, Shieh MS, dkk: Rawat inap, biaya, dan hasil sepsis berat di Amerika Serikat 2003 hingga 2007. Crit
Care Med 2012; 40: 754-761 2. Kushimoto S, Gando S, Saitoh D, et al; JAAM Sepsis Registry Study Study Group: Dampak
kelainan suhu tubuh pada keparahan penyakit dan hasil pada pasien dengan sepsis berat: Analisis dari multicenter, survei
prospektif sepsis berat. Crit Care 2013; 17: R271
Gambar 3. Plot saluran yang diperluas menunjukkan ukuran efek dan SE yang kombinasidiperlukan dari studi acak tambahan
untuk mengubah hasil meta-analisis ini menggunakan model efek tetap dengan tingkat alfa 0,05. Titik hitam mewakili ukuran
efek dan SEdari studi acak yang disertakan. Untuk mengubah hasil meta-analisis untuk mendukung antipiretik, penelitian
tambahan perlu memiliki perkiraan efek
3. PJ muda, Saxena M, Beasley R, et al: Suhu puncak awal dan kematian pada pasien sakit kritis dengan atau tanpa infeksi .
Perawatan Intensif Med 2012; 38: 437-444 4. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT: Demam dan pengaturan termal kekebalan:
Sistem kekebalan merasakan panas. Nat Rev Immunol 2015; 15: 335–349 dan SE kombinasiyang jatuh di area abu-abu gelap .
Perhatikan bahwa
5. Lee CT, Zhong L, TA Mace, dkk: Peningkatan suhu tubuh hingga tidak ada penelitian saat ini yang memiliki efek ukuran-SE di
abu-abu gelap wilayah;
rentang demam meningkatkan dan memperpanjang respon selanjutnya dari hal ini menunjukkan bahwa hasil meta-analisis
akan kuat untuk
makrofag untuk tantangan endotoksin. PLoS One 2012; 7: e30077 studi tambahan.
 6. PM kecil, Täuber MG, Hackbarth CJ, dkk: Pengaruh suhu tubuh pada tingkat pertumbuhan bakteri dalam pneumokokus
eksperimental termasuk hanya pasien demam yang dilakukan. Hasil analisis ini hampir identik dengan RR
dikumpulkan dan
meningitis pada kelinci. Imun Infect 1986; 52:484–487 7. Chu CM, Tian SF, Ren GF, et al: Occurrence of temperature-
sensitive
influenza A viruses in nature. J Virol 1982; 41:353–359 95% CI reported for the entire cohort indicating that this limi-
8. Mackowiak PA, Marling-Cason M, Cohen RL: Effects of tempera- tation should not significantly affect the overall
conclusions of this meta-analysis.
The studies included in this meta-analysis also varied considerably in terms of the specific antipyretic interven-
ture on antimicrobial susceptibility of bacteria. J Infect Dis 1982; 145:550–553 9. Jiang Q, Cross AS, Singh IS, et al: Febrile
core temperature is essen- tial for optimal host defense in bacterial peritonitis. Infect Immun 2000; 68:1265–1270 tions being
evaluated (NSAIDs, acetaminophen, physical
10. Kluger MJ, Ringler DH, Anver MR: Fever and survival. Science 1975; cooling)
and the duration of antipyretic
treatment. Each intervention is associated with distinct effects beyond fever control which could potentially
affect patient outcomes.
188:166–168 11. Frankenfield DC, Smith JS Jr, Cooney RN, et al: Relative association of fever and injury with
hypermetabolism in critically ill patients. Injury 1997; 28:617–621 Despite this, study heterogeneity was low (I2 = 0.0%)
in the
randomized studies, and stratified analysis did not
12. Manthous CA, Hall JB, Olson D, et al: Effect of cooling on oxygen
show significant differences in mortality among different inter- vention types or intervention durations.
However, since fewer studies were analyzed in each stratum as compared to
consumption in febrile critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:10–14 13. Haupt MT, Rackow EC: Adverse
effects of febrile state on cardiac
performance. Am Heart J 1983; 105:763–768 14. Niven DJ, Laupland KB, Tabah A, et al; EUROBACT Investigators: the
overall meta-analysis, it is possible that future studies of specific treatments would have more power to change
these stratified results at any given sample size than indicated by our sample size simulation analysis.
Diagnosis and management of temperature abnormality in ICUs: A EUROBACT investigators' survey. Crit Care 2013; 17:R289
15. Zhang Z, Chen L, Ni H: Antipyretic therapy in critically ill patients with sepsis: An interaction with body temperature. PLoS
One 2015; 10:e0121919 Additionally, although the search was the most rigorous
16. Lee BH, Inui D, Suh GY, et al; Fever and Antipyretic in Critically ill and comprehensive one on this topic to date,
several studies that included mixed populations of infected and noninfected patients were excluded because
mortality data could not be
patients Evaluation (FACE) Study Group: Association of body tem- perature and antipyretic treatments with mortality of critically
ill patients with and without sepsis: Multi-centered prospective obser- vational study. Crit Care 2012; 16:R33 obtained for the
subset of infected patients. Based on the
extended funnel plot and the power curve
17. Yang YL, Liu DW, Wang XT, et al: Body temperature control in patients
generated from sim- ulated sample size calculations, the inclusion of these studies would not have changed the
results of the primary outcome.
with refractory septic shock: Too much may be harmful. Chin Med J (Engl) 2013; 126:1809–1813 18. Jefferies S, Weatherall M,
Young P, et al: The effect of antipyretic med- ications on mortality in critically ill patients with infection: A systematic Finally,
sepsis is a heterogeneous syndrome by definition.
review and meta-analysis. Crit Care Resusc 2011; 13:125–131 Although
our results strongly suggest that antipyretic
therapy, across a broad cohort of septic patients, does not improve out- come, it is unable to inform on the
individual septic patient who may accrue benefit from fever control.
19. Niven DJ, Stelfox HT, Laupland KB: Antipyretic therapy in febrile criti- cally ill adults: A systematic review and meta-
analysis. J Crit Care 2013; 28:303–310 20. Serpa Neto A, Pereira VG, Colombo G, et al: Should we treat fever in critically ill
patients? A summary of the current evidence from
812 www.ccmjournal.org May 2017 • Volume 45 • Number 5
Copyright © 2017 by the Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. All Rights Reserved.
Clinical Investigations
three randomized controlled trials. Einstein (Sao Paulo) 2014; 12:
35. Langan D, Higgins JP, Gregory W, et al: Graphical augmentations to 518–523
the funnel plot assess the impact of additional evidence on a meta- 21. Zhang Z: Antipyretic therapy in critically ill patients with
established
analysis. J Clin Epidemiol 2012; 65:511–519 sepsis: A trial sequential analysis. PLoS One 2015; 10:e0117279
36. Crowther MJ, Hinchliffe SR, Donald A, et al: Simulation-based sam- 22. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al; PRISMA
Group: Preferred report- ing items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. BMJ 2009; 339:b2535
ple-size calculation for designing new clinical trials and diagnositic test accuracy studies to update an existing meta-analysis.
Stata J 2013; 13:451–473
23. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al: Meta-analysis of observational studies in epidemiology: A proposal for reporting.
Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA
37. Sutton AJ, Cooper NJ, Jones DR, et al: Evidence-based sample size calculations based upon updated meta-analysis. Stat
Med 2007; 26:2479–2500 2000; 283:2008–2012
38. Bernard GR, Reines HD, Halushka PV, et al: Prostacyclin and 24. Harris PA, Taylor R, Thielke R, et al: Research electronic
data capture (REDCap)–a metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics
support. J Biomed
 thromboxane A2 formation is increased in human sepsis syndrome. Effects of cyclooxygenase inhibition. Am Rev Respir Dis
1991; 144: 1095–1101 Inform 2009; 42:377–381
39. Haupt MT, Jastremski MS, Clemmer TP, et al: Effect of ibuprofen in 25. Rohatgi A: WebPlotDigitizer Version 3.9. October
2015. Available at:
http://arohatgi.info/WebPlotDigitizer. Accessed February 10, 2016
patients with severe sepsis: A randomized, double-blind, multicenter study. The ibuprofen study group. Crit Care Med 1991;
19:1339–1347
26. Schortgen F, Clabault K, Katsahian S, et al: Fever control using exter- nal cooling in septic shock: A randomized controlled
trial. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:1088–1095
40. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, et al: The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis.
The ibuprofen in sepsis study group. N Engl J Med 1997; 336:912–918
27. Young P, Saxena M, Bellomo R, et al; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical
Trials Group: Acet-
41. Memiş D, Karamanlioğlu B, Turan A, et al: Effects of lornoxicam on the
physiology of severe sepsis. Crit Care 2004; 8:R474–R482 aminophen for fever in critically ill patients with suspected infection.
N
42. Niven DJ, Stelfox HT, Léger C, et al: Assessment of the safety and Engl J Med 2015; 373:2215–2224
feasibility of administering antipyretic therapy in critically ill adults: A 28. Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG, et al: Analysing
data and undertak-
pilot randomized clinical trial. J Crit Care 2013; 28:296–302 ing meta-analyses. In: Cochrane Handbook for Systematic
Reviews
43. Janz DR, Bastarache JA, Rice TW, et al; Acetaminophen for the of Interventions. Version 5.1.0 [updated March 2011].
Higgins JPT, Green S (Eds). The Cochrane Collaboration, 2011. Available at: handbook.cochrane.org. Accessed Februrary 10,
2016 29. Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC, et al: Assessing risk of bias in included studies. In: Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0 [updated March 2011]. Higgins JPT, Green S (Eds). The Cochrane
Collaboration, 2011. Available at:
Reduction of Oxidative Injury in Severe Sepsis Study Group: Ran- domized, placebo-controlled trial of acetaminophen for the
reduction of oxidative injury in severe sepsis: The acetaminophen for the reduc- tion of oxidative injury in severe sepsis trial.
Crit Care Med 2015; 43:534–541 44. Pestaña D, Casanova E, Villagrán MJ, et al: Continuous hemofiltration
in hyperthermic septic shock patients. J Trauma 2007; 63:751–756 handbook.cochrane.org. Accessed February 10, 2016
45. Selladurai S, Eastwood GM, Bailey M, et al: Paracetamol therapy for 30. Wells GA, Shea B, O'Connell D, et al: The
Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomised Studies in Meta-
septic critically ill patients: A retrospective observational study. Crit Care Resusc 2011; 13:181–186 Analyses. 2014. Available
at: http://www.ohri.ca/programs/clinical_
46. Mohr NM, Fuller BM, McCammon CA, et al: Antipyretic use does epidemiology/oxford.asp. Accessed February 10, 2016
not increase mortality in emergency department patients with severe 31. Reeves BC, Deeks JJ, Higgins JPT, et al: Including
non-randomised
sepsis. Acad Emerg Med 2012; 19:S161–S162 studies. In: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interven-
47. Mohr N, Skrupky L, Fuller B, et al: Early antipyretic exposure does tions. Version 5.1.0 [updated March 2011]. Higgins JPT,
Green S
not increase mortality in patients with gram-negative severe sepsis: A (Eds). The Cochrane Collaboration, 2011. Available at:
handbook.
retrospective cohort study. Intern Emerg Med 2012; 7:463–470 cochrane.org. Accessed February 10, 2016
48. Janz DR, Bastarache JA, Peterson JF, et al: Association between cell- 32. DerSimonian R, Laird N: Meta-analysis in clinical
trials. Control Clin

free hemoglobin, acetaminophen, and mortality in patients with sep- Trials 1986; 7:177–188
sis: An observational study. Crit Care Med 2013; 41:784–790 33. Wan X, Wang W, Liu J, et al: Estimating the sample mean
and stan-
49. Suzuki S, Eastwood GM, Bailey M, et al: Paracetamol therapy and dard deviation from the sample size, median, range
and/or interquar-
outcome of critically ill patients: A multicenter retrospective observa- tile range. BMC Med Res Methodol 2014; 14:135
tional study. Crit Care 2015; 19:162 34. Crowther MJ, Langan D, Sutton AJ: Graphical augmentations to the
50. Mohr NM, Doerschug KC: Point: Should antipyretic therapy be funnel plot to assess the impact of a new study on an
existing meta-
given routinely to febrile patients in septic shock? Iya. Chest 2013; analisis. The Stata Journal 2012; 12:606–622
144:1096–1098; discussion 1101
Critical Care Medicine www.ccmjournal.org 813
Copyright © 2017 by the Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. All Rights Reserved.