Journal Reading

Comparison of Doxycycline and Benzathine Penicilin G

for the Treatment of Early Syphilis

Disusun Oleh:

Novri Ellyza 1740312131

Fairuz Fauzia 1740312434
Nissa Audiva 1740312122

Pembimbing:

Dr. dr. Satya Wydya Yenny, Sp. KK (K), FINSDV, FAADV

dr. Tutty Ariani, Sp. DV

BAGIAN DERMATOVENERLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
2018
 PERBANDINGAN DOKSISIKLIN DAN BENZATIN PENISILIN G PADA TERAPI
SIFILIS DINI
Hailu Xiao*1,2,3, Dianchang Liu*1,2,4, Zhen Li1,2,4, Rongtao Zheng1,2,4, Zhongwei
Li1,2,4, Jianling Hou1,2,4, Shengjia Zhang1,2, Tongsheng Chu1,2,4, Hongqing Tian1,2,4,
Furen Zhang1,2,3,5
Abstrak
Doksisiklin merupakan terapi lini kedua yang lebih direkomendasikan pada terapi dini sifilis.
Laporan baru-baru ini menunjukan doksisiklin cendrung mengalami penurunan kemanjuran
pada terapi dini sifilis. Tujuan penelitian ini untuk memperkirakan respon serologi pada
terapi dini sifilis dengan membandingkan doksisiklin dan benzatin penisilin G serta
mengevaluasi keefektifan doksisiklin sebagai agen aktif dalam terapi dini sifilis. Penelitian
retrospektif berdasarkan dokumen telah diselenggarakan. Pasien telah didiagnosis sifilis dini
pada klinik penyakit menular seksual dari 1 Januari 2008 sampai 31 Desember 2014. Mereka
diterapi dengan dosis tunggal benzatin penisilin G 2.4 MU atau doksisiklin oral 100 mg dua
kali sehari selama 14 hari. Tes chi-squared telah digunakan untuk menganalisis data. 601
kasus telah dimasukan ke dalam sampel akhir penelitian: 105 (17.5%) pasien menerima
doksisiklin selama 14 hari (grup doksisiklin) dan 496 (82.5%) pasien menerima benzatin
penisilin G dosis tunggal (grup BPG). Respon serologikal pada bulan ke 6 dan bulan ke 12
dibandingkan. Tidak ada perbedaan statistik secara signifikan yang ditemukan pada kedua
grup pada bulan ke 6 (69.52% vs. 75.00%, P=0.245), dan bulan ke 12 (92.38% vs. 96.17%,
P=0.115). Doksisiklin masih tetap digunakan sebagai agen yang efektif pada terapi dini
sifilis.

Kata kunci : sifilis, doksisilin, penisilin, terapi

PENDAHULUAN

Sifilis merupakan penyakit sistemik yang komplek disebabkan oleh Treponema

pallidum yang ditransmisikan melalui sexual dan dari ibu ke anak. Insiden sifilis telah
meningkat dengan cepat di Cina sejak 1978 dan merupakan penyakit menular seksual yang
secara ekonomis berkembang di Negara berkembang. Insiden pada laporan total sifilis
meningkat dari 8,71 kasus / 100.000 orang pada tahun 2011, menunjukan peningkatan
tahunan sebesar 25,5%.
Berdasarkan pedoman terapi untuk penyakit menular seksual oleh Pusat Kontrol dan
Pencegahan Penyakit (2015), benzatin penisilin G (BPG) lebih dipilih sebagai agen terapi
untuk sifilis dan satu dosis BPG (2,4 juta unit (MU)) secara intramuskular lebih
direkomendasikan untuk sifilis dini (primer, sekunder, dan sifilis laten dini). Keuntungan
mayor terapi BPG berupa keamanan, efektifitas, dan ketaatan yang baik dalam dosis tunggal
untuk sifilis dini. Doksisiklin dan sefalosperin lebih direkomendasikan sebagai agen alternatif
pada pasien yang tidak hamil jika mereka alergi terhadap penisilin atau tidak toleransi
terhadap BPG. Walaupun penelitin akhir-akhir ini mengindikasikan nilai yang lebih rendah
(<2,5%) dari rekativitas silang di antara sefalosperin dan penisilin, resiko reaktivitas-silang

1
penisilin di antara generasi kedua terbanyak (cefoxitin) dan semua generasi ke tiga
sefalosperin (cefixime dan ceftriaxone) dapat ditiadakan. Sampai sekarang, tidak ada data
yang berhubungan untuk mengevaluasi keampuhan doksisiklin dalam terapi sifilis dini di
Shandong, China. Kami melaksanakan penelitian retrospekstif berdasarkan dokumen untuk
membandingkan angka respon serologi pada pasien dengan sifilis dini yang diterapi BPG dan
doksisiklin dan mengevaluasi keefektifan sebagai agen terapi sifilis dini.

METODE
Latar belakang penelitian
Kami melaksanakan penelitian retrospesktif berdasarkan dokumen. Peserta rata-rata
berumur dari 16 hingga 70 tahun dengan sifilis dini (primer, sekunder, atau tahapan laten
dini) didiagnosis di klinik Penyakit Menular Seksual di antara 1 January 2008 hingga 31
Desember 2014. Penelitian ini telah diakui the Human Medical and Ethics Committee of the
specialized institute.

Kumpulan Data
Diagnosis primer, sekunder, dan sifilis laten dini dibentuk oleh dokter terlatih di
klinik Penyakit Menular Seksual pada kriteria US CDC akhir-akhir ini. Informasi pasien
tentang karakteristik demographic, perjalanan seksual, gejala, hasil tes laboratorium,
diagnosis, dan terapi telah direkam secara detail oleh dokter.

Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien dalam grup terapi dengan benzatin penisilin G dan
grup terapi dengan doksisiklin
BPG Doxycycline
(n=496) (n=105) P value
n % n %
Age (years)
Median (IQR) 30 (24-40) 31 (25-41)
10-19 39 7.9 4 3.8 0.382
20-29 204 41.1 40 38.1
30-39 125 25.2 31 29.5
40+ 128 25.8 30 28.6
Sex 0.078
Male 244 49.2 42 40.0
Female 252 50.8 63 60.0
Ethnicity 0.751
Han 480 96.8 98 93.3
Minority 16 3.2 2 6.7
Stage of syphilis 0.711
Primary 99 20.0 19 18.1
Secondary 252 50.8 58 55.2
Early latent 145 29.2 28 26.7
RPR titer 0.313
≤1:4 50 10.1 10 9.5
1:8 40 8.1 12 11.4
1:16 165 33.2 25 23.8
1:32 106 21.4 28 26.7
≥1:64 135 27.2 30 28.6
Co-infection with other STDs 0.154
Yes 90 18.1 13 12.4
No 406 81.9 92 87.6

2
 Tabel 2. Tingkat respon serologis dan non-respon pada kelompok BPG dan
doksisiklin
BPG Doxycycline
n % n %
Titers drop 4-fold 236 47.58 39 37.14
Titers drop 8-fold 106 21.37 28 26.67
Titers drop 16-fold
or greater
Serofast 135 27.21 30 28.57
69 13.91 15 14.28
Serological non-responders 19 3.83 8 7.62

Pasien dengan tes Rapid Plasma Regain (RPR) dan Treponema pallidum particle
assay (TPPA) yang positif menjadi calon untuk diperiksa. Semua pasien dalam penelitian ini
diterapi dengan doksisiklin 100 mg secara oral dua kali sehari selama 14 hari atau dosis
tunggal BPG 2.4 MU. Hanya pasien yang alergi terhadap penisilin atau yang menolak
pemberian BPG secara intramuskular yang diterapi dengan doksisiklin.

Definisi
Respon serologis didefinisikan sebagai penurunan titer RPR sebesar 4 kali lipat atau
lebih besar dari nilai dasar pada 6 atau 12 bulan pengobatan dengan doxycycline atau BPG
jika titer RPR awal adalah 1: 8 atau lebih tinggi. Jika RPR titer awal adalah 1: 4, 1: 2, atau 1:
1 pada sifilis primer atau sifilis sekunder, pengobatan yang dianggap berhasil ketika lesi
menghilang dan RPR berubah menjadi negatif setelah pengobatan. Jika tindak lanjut tidak
memadai untuk menentukan hasil serologi pengobatan, pasien kemudian akan diekslusi.
Pasien dengan sifilis primer yang hasil tes serologinya tidak reaktif pada saat pengobatan
diekslusi, karena penelitian ini berfokus pada respon serologis. Semua subjek adalah HIV-
negatif dan tanpa infeksi bakteri lain dan menerima tindak lanjut tepat waktu, karena
sebagian besar pasien HIV-positif dirujuk ke Pusat Pengendalian dan Pencegahan HIV di
Jinan.

Analisis Data
Uji Pearson’s chi-squared atau uji Fisher’s exact digunakan untuk membandingkan
kategori variabel. Hasil dianggap signifikan secara statistik pada P <0,05 (2-tailed). Data
dianalisis menggunakan SPSS (Versi 17.0).
Kami membandingkan waktu untuk respon serologis antara pasien yang menerima
doksisiklin dan pasien yang menerima BPG. Waktu untuk respon serologis didefinisikan
sebagai tanggal paling awal setelah terapi ketika penurunan 4 kali lipat RPR

3
didokumentasikan. Nilai yang dihasilkan untuk memperkirakan tingkat respons serologis
pada 6 bulan dan 12 bulan setelah pengobatan (Gambar 1) dan perubahan tahunan total
tingkat keberhasilan selama periode penelitian (Gambar 2).

Hasil
Dari 747 kasus sifilis primer yang dilaporkan selama masa penelitian, 601 kasus
dimasukkan (inklusi) dalam sampel penelitian akhir. Secara keseluruhan, usia rata-rata
peserta adalah 33 tahun dan 286 (47,6%) adalah laki-laki. Dari 286 pasien pria ini, 8 pasien
menyatakan diri mereka sebagai pria yang pernah berhubungan seks dengan pria (LSL); 118
pasien (19,6%) menderita sifilis primer, 310 (51,6%) menderita sifilis sekunder, dan 173
(28,8%) menderita sifilis laten dini. Terdapat distribusi yang sama dari karakteristik pasien di
setiap kelompok perlakuan (Tabel 1). Selama masa penelitian, 105 (17,5%) pasien menerima
terapi doxycycline selama 14 hari, dan 496 (82,5%) pasien menerima dosis tunggal BPG.
Semua pasien di kedua kelompok ditindaklanjuti setidaknya selama 12 bulan.
Kami membandingkan respon serologis pada 6 bulan dan 12 bulan setelah
pengobatan. Tabel 2 menyajikan tingkat respons serologis dan tingkat non-respons secara
rinci. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok doxicycline dan
kelompok penicillin pada 6 bulan (69,52% vs 75,00%, P = 0,245), dan pada 12 bulan
(92,38% vs 96,17%, P = 0,115) (Gambar 1). Waktu median perkiraan median adalah 106 hari
(rata-rata = 127,4; kisaran 30-296) pada kelompok doksisiklin dan 132 hari (rata-rata = 146,8;
kisaran 28-395) pada kelompok BPG. Kecenderungan tingkat keberhasilan tahunan
doxycycline dan BPG ditunjukkan pada Gambar 2. Secara total, tidak ada perbedaan dalam
efikasi (keberhasilan) tahunan terapi doxycycline (P = 0,274).

Diskusi
Doxycycline adalah alternatif yang direkomendasikan dalam pengobatan pasien
dengan sifilis yang alergi atau tidak toleran terhadap BPG. Titer non-treponemal adalah
kriteria yang paling banyak digunakan dalam mengevaluasi respon untuk pengobatan sifilis
(8-12). Dalam beberapa tahun terakhir, pengamatan klinis (13,14) telah menunjukkan
kemanjuran doxycycline menurun dalam pengobatan sifilis dini.

4
 Studi observasional multi-center di Taiwan(13) menunjukkan tingkat keberhasilan
yang rendah baik pada kelompok penisilin dan doxycycline dalam pengobatan sifilis dini
pada pasien terinfeksi HIV. Li J et al. (14) juga menunjukkan kecenderungan penurunan
keberhasilan penggunaan doxycycline dalam pengobatan sifilis dini di Beijing, Cina. Dari
641 kasus sifilis dini dalam penelitian ini, 606 (94,5%) menerima penisilin dan 35 (5,5%)
menerima doksisiklin/tetrasiklin. Tingkat keberhasilan pada kelompok
doxycycline/tetracycline adalah 82,9% (29/35). Hasil kami sesuai dengan penelitian baru-
baru ini yang menunjukkan bahwa doksisiklin masih sebagai agen yang efektif untuk
pengobatan sifilis dini.

Saatnya Menuju Pengobatan Serologis

Dalam sebuah penelitian di Baltimore (15), pengobatan yang berhasil untuk sifilis
primer, sekunder, dan laten dini (didefinisikan sebagai penurunan titer minimum 4 kali dalam
tes rapid plasma reagin pada 9-13 bulan) dilaporkan dalam 106 hari untuk doxycycline,
dibandingkan dengan 137 hari untuk penisilin. Penelitian oleh Wong et al. (16), perkiraan
waktu paruh adalah 43 hari untuk doksisiklin dan 72 hari untuk BPG. Hasil kami, bersama
dengan hasil dari dua studi ini, menunjukkan bahwa doxycycline memiliki waktu respon
serologis yang sama dengan BPG.
Kesimpulan dan Batasan
Perbandingan tingkat respons serologis pada 6 bulan dan 12 bulan setelah pengobatan
adalah salah satu kekuatan dari penelitian ini, khususnya. Namun, masih ada beberapa
batasan yang perlu diberikan perhatian penuh. Pertama, karena ini adalah penelitian
retrospektif dan pengobatan tidak dialokasikan secara acak, faktor pembaur seperti usia, jenis

5
kelamin, dan kombinasi dengan PMS lain perlu dipertimbangkan. Meskipun demikian,
karakteristik dasar dari kedua kelompok perlakuan sebanding dengan karakteristik demografi
dan klinis yang diperiksa. Kedua, kepatuhan pengobatan adalah pertanyaan kunci lainnya.
Tidak ada catatan pasti tentang kepatuhan pengobatan untuk memastikan bahwa terapi dosis
penuh dengan doksisiklin oral selama 14 hari diikuti oleh semua pasien, dan pasien yang
mengikuti saran dokter lebih mungkin untuk datang kembali untuk pemeriksaan serologis
lanjutan. Selain itu, faktor lain, seperti infeksi ulang, status serofast, atau bahkan resistansi
terhadap doksisiklin dapat mengakibatkan rendahnya keberhasilan pengobatan dengan
doxycycline dalam penelitian kami. Ketiga, data surveilans kami mengecualikan pasien
terinfeksi HIV, yang dapat mempengaruhi tingkat respons serologis dibandingkan dengan
pasien dengan sifilis sederhana. Bahkan, ada 5 kasus sifilis primer dengan infeksi HIV yang
dikeluarkan dari penelitian dan dirawat di klinik khusus HIV. Keempat, catatan didasarkan
pada survei kuesioner di klinik PMS. Kami menganggap alasan rendahnya tingkat MSM di
Shandong ada hubungannya dengan budaya tradisional. Kebanyakan pasien merasa malu atau
menolak untuk mengakui perilaku homoseksual di China.
Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa doxycycline masih efektif
untuk pengobatan sifilis dini.

6
 DAFTAR PUSTAKA

1. Tipple C, Jones R, McClure M, Taylor G. Rapid Tre-ponema pallidum Clearance

from Blood and Ul-cer Samples following Single Dose Benzathine Pe-nicillin
Treatment of Early Syphilis. PLoS Negl Trop Dis 2015;9:e0003492.
2. Chen XS, Yin YP, Wang QQ, Wang BX. Historical perspective of syphilis in the past
60 years in Chi-na: eliminated, forgotten, on the return. Chin Med J (Engl)
2013;126:2774-9.
3. Zhang L, Liang S, Lu W, Pan SW, Song B, Liu Q, et al. HIV, syphilis, and behavioral
risk factors among female sex workers before and after implementa-tion of harm
reduction programs in a high drug-using area of China. PLoS One 2014;9:e84950.

4. Yang LG, Tucker JD, Yang B, Shen SY, Sun XF, Chen YF, et al. Primary syphilis
cases in Guangdong Pro-vince 1995–2008: opportunities for linking syphi-lis control
and regional development. BMC Public Health 2010;10:793.
5. Liu D, Chu T, Chen S. The syphilis epidemic in Shandong province, China: An
analysis based on surveillance data from 2004 to 2011. Indian J Der-matol Venereol
Leprol 2013;79:553.
6. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015.
MMWR Re-comm Rep 2015;64:1-137.
7. Kaplan EL. Benzathine penicillin G: a documen-tably important antibiotic in need of
a tune-up? Pediatr Infect Dis 2012;31:726-8.
8. Owusu-Edusei K Jr, Koski KA, Ballard RC. The tale of two serologic tests to screen
for syphilis--trepo-nemal and nontreponemal: does the order mat-ter? Sex Transm Dis
2011;38:448-56.
9. Fiumara NJ. Treatment of primary and secondary syphilis. Serological response.
JAMA 1980;243:2500-2.
10. Brown ST, Zaidi A, Larsen SA, Reynolds GH. Sero-logical response to syphilis
treatment. A new ana-lysis of old data. JAMA 1985;253:1296-9.
11. Larsen SA, Steiner BM, Rudolph AH. Laboratory diagnosis and interpretation of tests
for syphilis. Clin Microbiol Rev 1995;8:1-21.
12. Romanowski B, Sutherland R, Fick GH, Mooney D, Love EJ. Serologic response to
treatment of infec-tious syphilis. Ann Intern Med 1991;114:1005-9.
13. Tsai JC, Lin YH, Lu PL, Shen NJ, Yang CJ, Lee NY, et al. Comparison of
Serological Response to Doxy-cycline versus Benzathine Penicillin G in the Tre-

7
 atment of Early Syphilis in HIV-Infected Patients: A Multi-Center Observational
Study. PloS One 2014;9:e109813.
14. Li J, Zheng HY. Early syphilis: serological treatment response to
doxycycline/tetracycline versus ben-zathine penicillin. J Infect Dev Ctries
2014;8:228-32.
15. Ghanem KG, Erbelding EJ, Cheng WW, Rompolo AM. Doxycycline compared with
benzathine pe-nicillin for the treatment of early syphilis. Clin In-fect Dis
2006;42:e45-9
16. Wong T, Singh AE, De P. Primary syphilis: Serolo-gical treatment response to
doxycycline/tetra-cycline versus benzathine penicillin. Am J Med 2008;121:903-8.