Blok Neoplasia -2018

Antineoplasia
Dr. Dra. Risdawati Djohan, M.Kes Apt.

1
Kanker
• Definisi:
• Suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur
multiplikasi dan fungsi homeostasis lainnya pada organisme multiseluler.
• Sifat umum :
1. pertumbuhan berlebihan umumnya berbentuk tumor
2. gangguan diferensiasi dari sel dan jaringan sehingga mirip jaringan mudigah
3. bersifat invasif, mampu tumbuh di jaringan sekitarnya (perbedaan pokok dengan
jaringan normal)
4. bersifat metastatik, menyebar ke tempat lain dan menyebabkan pertumbuhan
baru
5. memiliki heriditas bawaan (acquired heredity) yaitu turunan sel kanker juga dapat
menimbulkan kanker
6. pergeseran metabolisme ke arah pembentukan makromolekul dari nukleosida dan
asam amino serta peningkatan katabolisme karbohidrat untuk energi sel.

2
Kanker
• Sel kanker mengganggu k/
• desakan akibat pertumbuhan tumor
• penghancuran jaringan tempat tumor berkembang atau bermetastasis
• gangguan sistemik lain sebagai akibat sekunder dari pertumbuhan sel kanker.
• Di negara yang telah maju kanker merupakan penyebab kematian
kedua setelah penyakit kardiovaskular.
• Di Amerika, kanker penyebab utama kematian pada wanita antara 30-54 tahun dan anak-
anak antara 3-14 tahun.
• 1/3 jumlah pasien tertolong melalui pembedahan dan terapi radiasi.
• Kesembuhan hampir sempurna jika belum menyebar pada saat pembedahan.
• Diagnosis lebih dini  meningkatkan penyembuhan.

3
Pengobatan
• Kemoterapi +/- pengobatan lain dapat bersifat kuratif pada
• koriokarsinoma pada wanita
• limfoma Burkitt
• tumor Wilms pada anak
• sarkoma Ewing
• rabdomiosarkoma embrional
• beberapa kasus penyakit Hodgkin
• sarkoma osteogenik
• limfoma histiositik difusa
• tumor testis tertentu (pascaorkiektomi)
• insulinoma

4
Pengobatan
• Bila diagnosis cukup dini dan diberi kemoterapi dapat bersifat kuratif pada
leukemia limfositik akut pada anak
• kombinasi pembedahan + kemoterapi dan kemoterapi ajuvan dapat
memberi remisi jangka panjang pada kanker payudara stadium II & sarkoma
osteogenik.
• Setelah terjadi metastasis  perlu pendekatan sistemik melalui:
• kemoterapi kanker + pembedahan + radiasi + kemoterapi ajuvan
 biasanya hanya bersifat paliatif terhadap gejala, pencegahan
komplikasi, support psikologik, dan perpanjangan hidup yang
berarti.

5
Pengobatan
• Antikanker  diharapkan memiliki toksisitas selektif, toksik terhadap
sel kanker tanpa merusak sel jaringan normal
• Antineoplastik menekan pertumbuhan atau proliferasi sel dan
menimbulkan toksisitas
karena menghambat pembelahan sel normal yang proliferasinya cepat
misalnya sumsum tulang, epitel germinativum, mukosa saluran cerna,
folikel rambut dan jaringan limfosit.

• Terapi akan berhasil baik bila dosis untuk mematikan sel tumor yang ganas tidak
terlalu mengganggu sel normal yang berproliferasi.

6
Pengobatan
• Diperlukan informasi mengenai kinetika sel dan massa sel tumor untuk menjelaskan
keterbatasan efektivitas antikanker karena keberhasilan terapi keganasan berdasarkan
prinsip total cell-killed

• Sel yang mati oleh anti-kanker mengikuti kinetik orde pertama

• Antikanker membunuh sel sebanyak persentase tertentu setiap kalinya
Misalnya: pada pasien kanker metastatik  lebih dari 1012 sel kanker
jika antikanker dapat membunuh 99,99% sel kanker maka masih tertinggal
sebanyak 108 sel kanker.
• Tidak sama dengan infeksi bakteri, sisa sel kanker tidak dapat diatasi oleh faktor
pertahanan tubuh menyebabkan relaps.
• Dikembangkan kombinasi rasional beberapa obat dengan mekanisme kerja berbeda.
• Seperti pendekatan untuk mengatasi infeksi kronik (tuberkulosis dan malaria)

7
Pengobatan
• Pasien dengan keadaan umumnya masih baik  manfaat dari
pengobatan lebih besar, vice versa
• Status imunologik pasien (tu/ imunitas selular) berkorelasi baik
dengan hasil pengobatan
• Pada imunitas selularnya tidak terganggu  respons terhadap pengobatan
baik
• Pada imunokompetensinya rendah  respons buruk, hasil pengobatan ulang
 lebih buruk daripada pengobatan terdahulu.

8
Obat antikanker
• Spesialistik
• Batas keamanannya sempit
 penggunaannya oleh dokter yang berpengalaman

• Penggunaan yang kurang cermat 

• menambah penderitaan
• dapat fatal
• pemborosan biaya.

9
KLASIFIKASI OBAT ANTIKANKER

10
KLASIFIKASI OBAT ANTIKANKER

11
KLASIFIKASI OBAT ANTIKANKER

12
KLASIFIKASI OBAT ANTIKANKER

13
Mekanisme kerja antikanker – siklus sel

14
Siklus sel

15
Siklus Sel Kanker/ sel tumor
Sel Tumor dapat berada dalam 3 kondisi:
1. Sedang membelah (siklus proliferatif)
• pascamitosis (G1), pada akhir fase G1   RNA, kemudian masuk fase S
• fase sintesis DNA (fase S)  replikasi DNA, akhir fase S, sel masuk fase G2
• fase pramitosis (G2)  ciri:
• sel berbentuk tetraploid
• mengandung DNA 2 x banyak daripada sel fase lain
• masih berlangsungnya sintesis RNA dan protein.
• fase mitosis (M)  sintesis protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba
terjadi pembelahan menjadi 2 sel
kemudian masuk fase G1 pada saat proliferasi atau memasuki fase istirahat (G0)
2. Dalam keadaan istirahat (tidak membelah, G0)
• sel masih potensial berploriferasi, yaitu pada sel klonogenik atau sel induk (stem cell)
• Tahap terjadi penambahan sel kanker
Penambahan sel kanker terjadi pada fase G1 dan G0
3. Tidak membelah secara permanen 16
MEKANISME KERJA
Berdasarkan siklus sel, Antikanker/antineoplasia dibagi 2 golongan

1. Cell cycle-specific (CSS)

• memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel
Contoh: vinkristin merkaptopurin metotreksat
vinblastin hidroksiurea asparaginase.
• efektif terhadap kanker yang berproliferasi cepat (ex. kanker sel darah)

2. Cell cycle-nonspecific (CCNS)

• Misal: zat alkilator
antibiotik antikanker
• Daktinomisin doksorubisin mitosin
• Daunorubisin plikamisin
sisplatin
prokarbazin
nitrosourea.

17
 Mekanisme KERJA
Alkilator

Ion karbonium
(Alkil) Resistensi:
•  kemampuan memperbaiki DNA yang rusak
Fosfat hidroksil (DNA repair)
Amino karboksil •  permeabilitas sel terhadap alkilator
Sulfhidril, gugus imidazol
•  produksi glutation ( menonaktifkan zat
(senyawa nukleofilik penting )
alkilator
Kompleks Ion karbonium -
senyawa nukleofilik
• Efek sitotoksik pada
Alkilasi sel kanker
DNA • Efek samping pada sel
normal
18
 Antimetabolit
A 5-fluorourasil
(5-FU ) B Merkaptopurin

FdUMP/ FUMP MMPR

Timidilat sintetase Nukleotida

Prekusor Prekusor Nukleotida
pirimidin Pirimidin purin Purin

5-FU 
• bersifat cell cycle specific
yang spesifik untuk fase S
• tidak berefek terhadap sel
yang tidak berproliferasi. RNA/DNA DNA

5-fluoro-2-deoksiuridin 5’ urasil monofosfat (FdUMP) 6-metil merkaptopurin (MMPR) 19

 Antimetabolit
C Prekusor
(Asam di/tetrafolat)
Metotreksat

Asam folat

Nukleosida
metotreksat menghambat sel
memasuki fase S  sehingga
DNA bersifat self limiting terhadap
efek sitotoksiknya

20
 A Alkaloid Vinka Produk Alamiah
(Vinkristin dan Vinblastin)
Taksan
B
tubulin
(Paklitaksel & dosetaksel)
(komponen protein
mikrotubulus, spindle mitotik)
spindle poison
Kompleks tubulin -
vinkristin/vinblastin

Polimerisasi

Sel terhenti dalam metafase

Disolusi mikrotubulus
 Kel obat spindle poison
21
 Produk Alamiah
C Epipodofilotoksin
(Etoposid & teniposid)

Kamptotesin
Membentuk kompleks D
Irinotekan & topotekan
tersier dengan
topoisomerase & DNA
Menghambat
topoisomerase I
Penggabungan kembali
DNA terganggu

Kerusakan DNA

Kematian sel
Topoisomerase I  pemotongan dan penyambungan
kembali single strand DNA 22
 Produk Alamiah: Antibiotik
C Antrasiklin
(daunorubisin, doksorubisin, mitramisin) D Aktinomisin

Interkalasi DNA Bereaksi dengan sito- kompleks antara • pembentukan radikal

krom P450 reduktase obat dengan DNA bebas
• Kerja topoisomerase II

Pertukaran sister Menghasilkan Untai tunggal

Menghambat
chromatid terganggu
& untai DNA putus
radikal bebas RNA polimerase DNA putus
yang dependen
terhadap DNA

23
Produk Alamiah: Antibiotik Produk Alamiah: Enzim
E Bleomisin
F Asparaginase

Memecah DNA
mengkatalisis enzim untuk hidrolisis
asparagin menjadi aspartat dan
amonia
Sitotoksik

Kematian sel
In vitro:
• Akumulasi sel pada fase G2
• Abrasi kromosom (fragmentasi
& translokasi kromatid)

24
Tempat kerja berbagai
antikanker

25
EFEK SAMPING
• Indeks terapi antikanker sempit
• Semua antikanker dapat menyebabkan efek toksik berat  kematian secara
langsung maupun tidak langsung
• Bekerja pada sel yang sedang aktif  efek samping utama mengenai
jaringan dengan proliferasi tinggi:
• sistem hemopoetik (leukopenia, trombositopenia atau anemia)
leukosit < 2000/mm3 & trombosit < 100.000/mm3  pengobatan stop

• gastrointestinal:
anoreksia ringan diare mual
perforasi diare hemoragik muntah
stomatitis sampai berat (ulserasi oral dan intestinal)
Lesi selaput lendir mulut umumnya oleh metotreksat, fluorourasil,
daktinomisin, vinblastin, dan antrasiklin 26
EFEK SAMPING

Kulit Ginjal

• Siklofosfamid, vinkristin, vinblastin, • pada pasien leukemia, limfoma

metotreksat, daktinomisin,
fluorourasil:
• Eritem
• urtikaria
• erupsi makulopapular sampai
sindrom Stevens-Johnson (perlu
penghentian terapi)
• antrasiklin  alopesia (reversibel)
dan tumor yang berproliferasi
cepat  Nefropati hiperurisemik
& gagal ginjal
• Hiperurisemia dapat dicegah
• Hidrasi
• alkalinisasi urin
• pemberian alopurinol.
27
EFEK SAMPING
• sifat teratogenik pada binatang
• Sebaiknya tidak diberikan pada kehamilan trimester pertama

28
EFEK SAMPING
Alkilator
• depresi hemopoetik (ireversibel)
• Stomatitis aftosa lebih jarang
• Siklofosfamid  jarang
trombositopenia
• Mekloretamin  reaksi
gastrointestinal & sakit kepala >>
• Sifat iritatif menyebabkan
nekrosis pada ekstravasasi obat.
Asparaginase
• efek toksik minimal terhadap
sumsum tulang dan saluran
cerna
• toksik terhadap hati, ginjal,
pankreas, SSP dan mekanisme
pembekuan darah
• Menekan sistem imun & sintesis
antibodi
• Bersifat antigenik
29
Antimetabolit
• Efek samping Kontraindikasi
• Depresi hemopoetik • pasien dengan status gizi buruk
• Gangguan saluran cerna • leukopenia berat atau
• Stomatitis aftosa trombositopenia.
• Metotreksak
• Pada pasien dengan gangguan hati
• Fluorourasil
dan ginjal  dosis harus disesuaikan
• Kaptopurin
berdasarkan respons pasien; status
fungsi hati dan ginjal harus dimonitor.
• Stomatitis, diare, trombositopenia, leu-
kopenia  indikasi penghentian terapi

30
Dosis & Indikasi Antikanker

31
Dosis & Indikasi Antikanker

32
Dosis & Indikasi Antikanker

33
Dosis & Indikasi Antikanker

34
Dosis & Indikasi Antikanker

35
Dosis & Indikasi Antikanker

36
Dosis & Indikasi Antikanker

37
38
Prinsip Kemoterapi Kanker
• Pada tumor ganas  seluruh sel harus dibasmi (total cell-killed)
• Perpanjangan hidup pasien berbanding langsung dengan jumlah sel yang
berhasil dibasmi dengan pengobatan
• Yang perlu dipertimbangkan dalam perencanaan pengobatan:
1. Kanker baru dapat dideteksi bila jumlah sel kanker kira-kira 109.
Jumlah yang dapat dibasmi diperkirakan 99,9%  jadi sel kanker
yang tersisa ± 106 sel.
jelas sulit mencapai pembasmian total  diperlukan pengobatan
jangka panjang.
juga dapat dikendalikan oleh mekanisme pertahanan tubuh (105).

39
Prinsip Kemoterapi Kanker
2. Adanya hubungan dosis-respons yang jelas.
• Berkurangnya sel kanker berbanding lurus dengan dosis
• efek non terapi juga berbanding lurus dengan dosis
 Pertimbangan untung rugi harus dilakukan secara sangat cermat.

3. Diperlukan jadwal pengobatan yang tepat.

• Pemberian dosis besar secara intermiten 
hasil lebih baik dan imunosupresi lebih ringan dari pemberian dosis
kecil setiap hari
• Dosis ulang diberikan segera setelah terjadi pemulihan pasien dari efek
samping antikanker.

40
Prinsip Kemoterapi Kanker
4. Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin.
• Pada keadaan dini jumlah sel kanker lebih sedikit dan fraksi sel
kanker yang sensitif terhadap obat lebih besar.
• kemungkinan terdapatnya klonus resisten terhadap obat (drug
resistant clonus) lebih kecil
• obat lebih sukar mencapai bagian dalam tumor yang besar k/
• karena vaskularisasi buruk
• Keadaan umum pasien dengan tumor yang kecil lebih baik  sehingga
lebih tahan terhadap efek samping kemoterapi dan sistem pertahanan
tubuhnya masih utuh

41
Prinsip Kemoterapi Kanker
5. Kemoterapi harus tertuju kepada sel kanker
• Sel-sel yang cepat berproliferasi peka terhadap pengobatan,
tetapi ada sekitar 18% sel sumsum tulang berada dalam keadaan
istirahat sehingga tidak peka terhadap obat.
• Sel sistem imun juga rusak akibat kemoterapi  infeksi lebih
mudah terjadi  juga memberi peluang untuk pertumbuhan
tumor.

42
Prinsip Kemoterapi Kanker
6. Sifat pertumbuhan tumor ganas
• mula-mula bersifat eksponensial kemudian bersifat lambat
(banyak sel berada dalam G0).
• Apabila populasi tumor dikurangi misalnya dengan radiasi 
maka sel sisa berkembang secara eksponensial kembali dan
menjadi lebih peka terhadap kemoterapi.
• Pada waktu tumor primer tidak tumbuh pesat lagi, anak sebarnya masih
dalam pertumbuhan eksponensial sehingga lebih peka terhadap
kemoterapi

43
Prinsip Kemoterapi Kanker
7. Sitostatik tertentu dan hormon  efek selektif relatif terhadap sel
dengan tipe histologik tertentu.
• 5-fluorourasil : lebih efektif terhadap tumor gastrointestinal daripada
terhadap tumor payudara
• bleomisin terutama efektif terhadap kanker kulit
• Hormon kelamin terutama efektif terhadap tumor payudara, tumor prostat
dan tumor endometrium yang fisiologik dipengaruhi hormon tersebut
• kortikosteroid terutama efektif terhadap tumor limfoid

44
Prinsip Kemoterapi Kanker
8. Terapi kombinasi. Dasar pemberian dua atau lebih antikanker untuk:
• mendapatkan sinergisme tanpa menambah toksisitas.
• meningkatkan indeks terapi
• dapat mencegah atau menunda terjadinya resistensi terhadap obat-obat ini.

Persyaratan terapi kombinasi:

• masing-masing obat harus memiliki mekanisme kerja yang berbeda
• efek toksik masing-masing obat harus berbeda (agar dapat diberikan
dengan dosis maksimum yang masih dapat diterima pasien)
• masing-masing obat harus paling efektif pada masa siklus sel yang sama.

45
 Sekian
&
Selamat belajar

46