Evaluasi Keamanan

Pemanis Siklamat
Berdasarkan Pendekatan
Analisis Risiko
Disusun Oleh:
Dr.rer.nat. Emran Kartasasmita, M.Si., Apoteker
Subkelompok Analisis dan Keamanan Makanan
Kelompok Keilmuan Farmakokimia
Sekolah Farmasi
Institut Teknologi Bandung (ITB)
1. Aspek Kimiawi NH
O
S
O
SIFAT FISIKOKIMIA OH
• Siklamat atau asam sikloheksilsulfamat
(CAS-No. 100-88-9)
• C6H13NO3S, Mr 179,24 g / mol
• Log P 0,35
• Kelarutan dalam air 200 g / L
• Suhu penguraian 265 °C
Hubungan Struktur Aktivitas
• Persyaratan Strereokimia: NH dan SO dalam
gugus aminosulfonat berkonformasi sinklinal
• Gugus fungsi terikat dengan atom N pada
jarak kurang dari 0,7 nm
• Moieties hidrofob
OH
OH
S R
O S
N
O O O
H H
Sintesis Siklamat
NO2 NH2
HNO3, H2SO4 H2, RT

H2, 150 - 250 °C

P = 1 - 20 atm

H
N NH2
SO3 in H2SO4
SO3H

NH3

OH
Stabilitas dan Reaktivitas Kimiawi
• Tahan pemanasan
• S dan N terikat melalui ikatan amida
• Lebih stabil dari ikatan ester
• Keasaman gugus sulfonat dan NH-
asiditas
• Hidrolisis pada saluran cerna karena
kerja mikroba
II. PENGGUNAAN SEBAGAI PEMANIS
• Terkait langsung dengan sejarah penggunaan
sakarin sebagai pemanis buatan pertama (pertama
kali disintesis tahun 1879 oleh Remsen dan
Fahlberg)
• Masalah Sakarin: After taste
• Siklamat pertama kali ditemukan oleh Michael Sveda
pada tahun 1937 di Universitas Iilinois
• 1950 siklamat digunakan secara komersial, rasa
manis lebih baik, mirip gula
• 1970 USA melarang penggunaan siklamat
• Berbagai negara lain sampai sekarang masih
mengizinkan: EU, UK, Swiss, RI, FSANZ, dll.
 III. Toksisitas Pada Binatang
• Pada saluran cerna terurai menjadi
sikloheksilamin
• Pada tikus dan anjing, sikloheksilamin
dilaporkan menyebabkan atropi testis dan
mengganggu spermatogenesis
• Takayama: Uji toksisitas jangka panjang (24
tahun) pada primata: adenocarcinoma kolon,
carcinoma hepatoselular metastatik, dan
adenocarcinoma papilar pada prostat; terjadi
pada jaringan yang berbeda dan pada
frekuensi yang lazim teramati pada kera
• Tidak dilaporkan terjadinya tumor kandung
kemih
IV. METABOLISME MENJADI
SIKLOHEKSILAMIN

• Laju pengubahan menjadi sikloheksilamin

menjadi dasar penentuan ADI
• NOAEL sikloheksilamin: 100 mg / kg BB / hari
• Laju pengubahan bervariasi
• Fraksi siklamat tidak terabsorbsi: 63%, 30%
diantaranya terurai menjadi sikloheksilamin
(laju pengubahan total 18%)
• Data terbaru, laju pengubahan maksimum:
85,4%
V. TOKSISITAS / STUDI EPIDEMIOLOGI
PADA MANUSIA - 01
• Studi fertilitas terhadap 18 pekerja pabrik
siklamat
• 4 orang terpapar langsung sikloheksilamin
selama 20 tahun, 1 orang terpapar sikloheksil
amin dengan intensitas tinggi selama 2 tahun
• Pemeriksaan terhadap ke-5 pekerja, ke
limanya memiliki jumlah dan motilitas sperma
serta kemampuan reproduksi yang mirip
dengan pekerja yang tidak terpapar langsung
dengan sikloheksilamin
V. TOKSISITAS / STUDI EPIDEMIOLOGI
PADA MANUSIA - 02
• 405 pasien infertilitas usia 30 – 50 tahun,
dibandingkan dengan 379 orang yang ingin
divasektomi
• Pemeriksaan sampel semen dan urin 24 jam
• Asupan siklamat diperkirakan dari hasil kusioner
frekuensi asupan makanan antara tahun 1994 – 1996
• Asupan siklamat pada kelompok infertilitas dan
vasektomi: 0,72 dan 0,55 mg / kg BB / hari
• Sekresi siklamat dalam urin kedua kelompok: 0.19
and 0.22 mg/kg BB / hari
• Sikloheksilamin terdeteksi pada 13% urin kelompok
infertilitas (0,035 mg / kg BB / hari) dan 12% urin
kelompok vasektomi (0,053 mg / kg BB / hari)
VI. HASIL PENILAIAN PAPARAN SIKLAMAT
DI BERBAGAI NEGARA (ASUPAN HARIAN)

• Catalan spanyol: pada keseluruhan populasi dan

kelompok pengkonsumsi: 0,4 dan 2,4 mg / kg BB /
hari
• Jerman: pengkonsumsi rendah dan tinggi: 2,6 dan
6,1 mg / kg BB / hari
• Italia: 0,24 mg / kg BB / hari
• Belanda: pengkonsumsi rendah dan tinggi: 1,1 dan
4,9 mg / kg BB / hari
• IARC: rataan asupan harian siklamat dunia kurang
dari 3 mg / kg BB / hari
• Indonesia (Malang): 26,4 mg / kg BB / hari
 VII. PERKIRAAN POTENSI PAPARAN
MAKRO DI INDONESIA
Tahun
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Produksi (ton) 10,690 10,690 10,690 10,690 10,690 10,690 10,690
Impor (ton) 305 828 375 2,488 5,045 968 281
Ekspor (ton) 3,849 4,857 5,412 3,381 4,036 2,631 1,096
Sisa (ton) 7,146 6,661 5,653 9,797 11,699 9,027 9,875
Jumlah Penduduk (x 210 210 210 210 210 210 210
1000000)
Paparan makro/tahun 34028.57 31719.05 26919.05 46652.38 55709.52 42985.71 47023.81
(mg/orang)

Paparan makro 93.22896 86.9015 73.75082 127.8147 152.6288 117.7691 128.8324

harian (mg/orang)
Berat Badan Populasi 60 60 60 60 60 60 60
(kg)
Paparan Makro 1.553816 1.448358 1.22918 2.130246 2.543814 1.962818 2.147206
harian (mg/kg BB)
Persentase terhadap 14.1256 13.16689 11.17437 19.36587 23.12558 17.8438 19.52005
ADI 11 mg/kg BB (% )
Persentase terhadap 22.19737 20.69083 17.55972 30.43208 36.3402 28.04026 30.67437
ADI 7 mg/kg BB (% )
VIII. Perhitungan ADI (Laju
Pengubahan Siklamat 18,9%)
• Laju pengubahan siklamat menjadi sikloheksilamin =
18,9%
• NOAEL sikloheksilamin = 100 mg / kg BB / hari
• Rasio Mr siklamat terhadap Mr sikloheksilamin =
1,81, dibulatkan menjadi 2
• Safety factor:
10 untuk ekstrapolasi antar spesies (4 untuk
toksokinetik dan 2,5 untuk toksodinamik)
10 untuk variabilitas antar individu ( 3,2 untuk
variabilitas toksodinamik antar individu dan 3,2 untuk
variabilitas toksokinetik antar individu)
• ADI = (NOAEL sikloheksilamin x 2 x 100) / (10 x 10 x
18,9) = 10,58, dibulatkan menjadi 11 mg / kg BB /
hari
VIII. Perhitungan ADI (Laju
Pengubahan Siklamat 85%)
• Laju pengubahan siklamat menjadi sikloheksilamin =
85%
• NOAEL sikloheksilamin = 100 mg / kg BB / hari
• Rasio Mr siklamat terhadap Mr sikloheksilamin =
1,81, dibulatkan menjadi 2
• Safety factor:
10 untuk ekstrapolasi antar spesies (4 untuk
toksokinetik dan 2,5 untuk toksodinamik)
3,2 untuk untuk variabilitas toksodinamik antar
individu 1 untuk variabilitas toksokinetik antar
individu, tidak digunakan 3,2 karena sudah
digunakan laju pengubahan maksimum (85%)
• ADI = (NOAEL sikloheksilamin x 2 x 100) / (10 x 3,2 x
85) = 7,35 dibulatkan menjadi 7 mg / kg BB / hari
IX. KARAKTERISASI RISIKO
• Potensi paparan makro siklamat di
Indonesia masih dibawah nilai ADI
• Berdasarkan hasil survey lapangan di
salah satu daerah, serta kecendrungan
asupan siklamat di berbagai negara,
paparan siklamat di Indonesia untuk
kelompok umur tertentu, terutama untuk
anak-anak, diprediksi cukup tinggi
X. KESIMPULAN DAN SARAN UNTUK
MENEJEMEN RISIKO
 Hasil studi epidemiologi pada manusia, tidak menunjukkan
adanya efek merugikan terhadap kesehatan, khususnya sistem
reproduksi terkait dengan paparan siklamat
 Perlu dilakukan penyesuaian nilai ADI siklamat berdasarkan laju
pengubahan 85%
 Berdasarkan laju pengubahan 85%, ADI siklamat hanya 0 – 7
mg / kg BB / hari.
 Siklamat masih diizinkan digunakan sebagai pemanis di
berbagai negara, sehingga dari aspek keamanan maupun
komparasi regulasi, siklamat tetap dapat diizinkan
penggunaannya di Indonesia.
 Batas maksimum penggunaan siklamat pada berbagai katagori
pangan perlu dihitung ulang berdasarkan nilai ADI 0 – 7 mg / kg
BB / hari.
 Penggunaan siklamat pada katagori pangan yang dikonsumsi
dalam jumlah besar, seperti minuman ringan dan berbagai
snack perlu lebih dibatasi.