I.

DEFINISI

Neuroblastoma adalah tumor solid ekstracranial yang tersering, dan tumor yang paling
sering terjadi pada saat bayi. Merupakan malignansi embrional dari sistem nervus simpatis yang
muncul dari neuroblast (sel simpatetik pluripotent). Pada masa perkembangan embrio, sel-sel
ini melakukan invaginasi, migrasi sepanjang neuraxis, dan menetap pada ganglia simpatetik,
medulla adrenal, dan tempat lain. Distribusi dari migrasi ini berhubungan letak tumor
primernya.

Umur, staging, dan beberapa defek molecular dapat dilihat pada sel tumor dan
menentukan faktor penting menentukan prognosa, dan digunakan untuk mengukur resiko dan
penatalaksanaan.

II. PATOFISIOLOGI

2.1 ANATOMI

Asal dan pola migrasi neuroblast pada saat perkembangan fetus menjelaskan letak multiple
tumornya, dan bervariasi sesuai umur. Tumor dapat terletak pada rongga abdomen (40%
adrenal, 25% ganglia paraspinal) atau pada tempat lain (15% dada, 5% pelvis, 3% leher, 12%
pada tepat-tempat lain). Bayi biasanya terkena pada dada dan leher, sedangkan anak yang lebih
tua biasanya pada abdomen.

2.2. FISIOLOGI DAN BIOKIMIA

Lebih dari 90% pasien memiliki asam homovanillic (HVA) dan atau asam vanillilmandelic (VMA)
yang meningkat, yang dapat dideteksi melalui pemeriksaan urin Screening masal menggunakan
katekolamin pada bayi dan anak-anak di Jepang, Quebec, dan Eropa, dapat mendeteksi
neuroblastoma sebelum muncul tanda-tanda klinik. Walaupun demikian, sebagian besar tumor
yang dideteksi, terjadi pada bayi yang memiliki prognosis baik. Marker yang berhubungan
dengan prognosis yang buruk adalah meningkatnya ferritin serum, LDH, dan serum neuron-
specific enolase (NSE).

1
2.3. HISTOLOGI

Sel stem simpatetik pliripotent bermigrasi dan berdifferensiasi untuk membentuk berbagai
organ nervus simpatetik sistem. Kelenjar adrenal normal terdiri atas sel kromaffin, yang
menghasilkan dan mensekresikan katekolamindan neuropeptida. Sel-sel lain termasuk sel
sustentacular, yang sama dengan sel Schwann, dan sel-sel ganglion yang tersebar. Secara
histologist, tumor neural crest dapat diklasifikasikan menjadi neuroblastoma,
ganglioneuroblastoma, dan ganglioneuroma, bergantung pada derajat maturasi/ diferensiasi
dari tumor.

Undifferentiated neuroblastoma secara histologist terlihat kecil, bulat, sel tumor berwarna biru
dengan sel yang padat pada matriks fibromuskular dan pseudorosettes Homer-Wright.
Pseudoroset ini, dapat dilihat pada 15-50% sampel tumor, dapat dideskripsikan sebagai
neuroblast yang dilingkari oleh prosesus neuritic eosinofil. Prosesus neuritic, atau disebut juga
neutropil, merupakan tanda pathognomonic dari sel neuroblastoma. NSE, chrmogranin,
synaptophysin, dan S-100 imminohistokimia stain, semuanya biasanya positif. Mikroskop
elektron juga berguna, karena tanda-tanda ultrastruktural (seperti, neurofilament,
neurotubules, synaptic vessels, dan granul inti padat) adalah diagnostic pada neuroblastoma.

Sebaliknya, ganglioneuroma jinak biasanya terdiri atas sel ganglion matur, sel Schwann, dan
prosesus neuritic, sedangkan ganglioneuroblastoma terdiri atas spectrum luas diferensiasi
antara ganglioneuromas dan neuroblastoma. Karena adanya perbedaan komponen
histologisnya, patologis harus dapat mengevaluasi tumor secara baik.

Nodul neuroblastik biasanya terdapat pada kelenjar adrenal fetus dan puncaknya pada 17-18
minggu gestasi. Kebanyakan nodul ini hilang secara spontan, dan terlihat sebagai sisa-sisa pada
perkembangan fetus. Ada yang berpendapat, beberapa dari ini tetap ada dan berkembang
menjadi neuroblastoma.

2
SISTEM KLASIFIKASI HISTOPATHOLOGI SHIMADA

Shimada dan kawan-kawan mengembangkan klasifikasi histopatologis pada pasien

neuroblastoma. Sistem klasifikasi ini dibuat melalui evaluasi retrospektif dan melihat outcome
dari 295 pasien dengan neuroblastoma yang telah diobati oleh Children’s Cancer Group (CCG).
Klasifikasi ini menilai termasuk (1) derajat diferensiasi neuroblast, (2) ada tidaknya
perkembangan Schwann (stroma rich, stroma poor), (3) indek proliferasi seluler yang disebut
MKI (Mitosis-karyorrhexis index), (4) pola noduler, dan (5) umur.

Dengan menggunakan komponen ini, pasien diklasifikasikan menjadi grup berikut:

- Favorable histology group

- Pasien, umur berapa saja, dengan stroma-rich tumor tanpa adanya pola noduler
- Pasien, lebih muda dari 18 bulan, stroma-poor tumor, MKI < 200/5000, dan neuroblast
diferensiasi atau tidak.
- Pasien dibawah 60 bulan dengan stroma-poor tumors, dan MKI < 100/5000, dan sel tumor
tidak berdiferensiasi

- Unfavorable histology group

- Pasien, umur berapa saja, dengan stroma-rich, dan pola noduler.

- Pasien, umur berapa saja, stroma-poor, neuroblast diferensiasi atau tidak, dan MKI >
200/5000
- Pasien, >18 bulan, stroma-poor, neuroblast undifferentiated, dan MKI >100/5000
- Pasien, >18 bulan, stroma-poor, neuroblast differentiated, dan MKI 100-200/5000
- Pasien, >60 bulan, stroma-poor, neuroblast differentiated, dan MKI <100/5000

SISTEM KLASIFIKASI HISTOPATOLOGIS JOSHI

Klasifikasi lain ditemukan oleh Joshi, dan kawan-kawan (menggunakan pasien yang diobati oleh
POGI (Pediatric Oncology Group)) mencoba untuk menyederhanakan klasifikasi Shimada.
Sistem ini mengklasifikasikan tumor berdasarkan adanya kalsifikasi dan tingkat mitosisnya, yaitu

3
(1) prognosis baik (kalsifikasi dan tingkat mitosis rendah), (2) prognosis sedang (kalsifikasi atau
tingkat mitosis rendah), dan (3) prognosis buruk (tingkat mitosis rendah dan tidak ada
kalsifikasi). Joshi dan kawan-kawan memodifikasi klasifikasi Shimada, menjadi :

- Favorable histology group

- Tingkat mitosis rendah (≤ 10 mitosis per 10 lapang pandang) dan kalsifikasi pada umur
apapun.
- Tingkat mitosis rendah atau kalsifikasi pada pasien lebih muda dari 1 tahun

- Unfavorable histology group

- Tingkat mitosis rendah atau kalsifikasi terjadi pada usia diatas 1 tahun
- Tingkat mitosis tinggi dan tidak ada kalsifikasi pada usia berapa pun.

PENANDA KROMOSOM DAN MOLEKULAR

Selama dua decade, banyak kromosomal dan abnormalitas kromosom ditemukan di

neuroblastoma. Marker biologis ini telah di evaluasi untuk menentukan nilai prognosis, dan
beberapa digunakan untuk strategi pengobatan.

Marker biologis yang terpenting adalah MYCN. MYCN adalah onkogen yang overexpressed pada
neuroblastoma dengan amplifikasi lengan panjang kromosom 2. Gen ini beramplifikasi pada
25% kasus baru, dan lebih sering pada pasien pada stage yang lebih tinggi. Pasien dengan
amplifikasi MYCN, cenderung untuk lebih progressive dan prognosis buruk. Kebalikan dari
MYCN, expresi dari H-ras onkogen berkaitan dengan stage yang lebih rendah dari penyakit.

Delesi dari lengan pendek kromosom 1 adalah kelainan kromosom yang paling sering
ditemukan pada neuroblastoma, dan mengarah pada prognosis yang lebih buruk. Kromosom 1p
merupakan pusat gen supresi tumor atau gen yang mengontrol differensiasi neuroblast.

DNA index adalah tes lain yang berhubungan dengan respon terapi pada bayi. Look, dkk
mengemukakan bahwa bayi dengan neuroblastoma memiliki hyperdiploidy (ie, DNA index >1)

4
memiliki respon therapeutic yang baik. Sebaliknya bayi dengan DNA index <1 kurang responsive
terhadap terapi.

3 produk gen reseptor neurotropin, TrkA, TrkB, dan TrkC, adalah tyrosin kinase yang merupakan
kode reseptor yang termasuk dalam nerve growth factor (NGF). Ligan nya termasuk p75
neurotropinreseptor (p75NTR) NGF, dan brain-derived neurotrophic factors (BDNFs).
Menariknya, Trk A berkaitan kebalikan dengan gen MYCN, dan ekspresi gen TrkC berhubungan
dengan ekspresi TrkA. Pada pasien dibawah 1 tahun, ekspresi yang tinggi dari TrkA
menunjukkan prognosis yang baik.

III. EPIDEMIOLOGI

3.1. FREKUENSI

Di Amerika Serikat : Neuroblastoma terhitung 7,8% dari kanker anak-anak. Sekitar 650 kasus
baru didiagnosa di Amerika Serikat setiap tahunnya. Kira-kira 9,5 kasus per juta anak. Di
internasional hampir sama dengan yang di AS.

3.2. RAS

Insidensi neuroblastoma lebih tinggi pada anak kulit putih daripada kulit hitam. Tetapi tidak
berhubungan dengan outcome nya.

3.3. SEX

Laki-laki sedikit lebih tinggi insidensinya dari perempuan, dengan rasio 2 : 1

3.4. UMUR

Distribusi umur adalah sebagai berikut : 40% pasien dibawah satu tahun pada saat didiagnosa,
35% 1-2 tahun, dan 25% diatas dua tahun pada saat terdiagnosa.

5
IV. GAMBARAN KLINIS

Tanda dan gejala dari penyakit bermacam-macam. Secara umum, gejalan termasuk nyeri perut,
muntah, penurunan berat badan, anorexia, lemas, nyeri tulang, dan diare kronik. Hipertensi
jarang terjadi, dan kalau terjadi biasanya akibat kompresi renal arteri, bukan akibat tingginya
katekolamin.

- Karena biasanya lebih dari 50% pasien datang dengan stage yang sudah jauh, biasanya
mengenai tulang dan sum-sum tulang, gejala yang timbul adalah nyeri tulang dan kelemahan.
Namun, pasien juga dapat datang dengan demam yang tidak jelas penyebabnya, irritabilitas,
dan ecchimosis periorbital akibat sekunder dari metastase ke orbita. Adanya metastase ke
tulang juga dapat mengakibatkan pathologic fraktur.

- Sebesar 2/3 dari pasien neuroblastoma memiliki lokasi primer abdomen. Pada keadaan ini,
pasien dapat datang dengan asimptomatik masa abdomen yang ditemukan oleh orang tua nya.

- Tumor yang muncul dari ganglia simpatetik paraspinal dapat bertumbuh ke foramina spinalis
ke canalis spinalis dan menekan medulla spinalis. Yang berakibat gejala neurologis, termasuk
kelemahan, pincang, paralisis, bahkan disfungsi usus atau bladder.

- Neuroblastoma thoraks (posterior mediastinum) dapat asimptomatik dan biasanya didiagnosa

melalui penggambaran radiologis. Tanda atau gejalanya dapat berupa obstruksi jalan nafas
ringan, batuk kronik. Tumor thoraks yang meluas ke leher dapat mengakibatkan sindrom
Horner (ptosis, anhydrosis, miosis).

V. PEMERIKSAAN PENUNJANG

5.1 PEMERIKSAAN LABORATORIUM

- Serum lactate dehidrogenase (LDH)

- Ferritin

- Urine untuk katekolaminnya (VMA/HVA)

6
- Serum creatinin

- Tes fungsi liver (ALT, AST, total bilirubin, alkaline fosfatase, total protein, albumin, PT, aPTT)

- Elektrolit

5.2. PENCITRAAN

- Foto thorax dan abdomen untuk melihat massa mediatinum atau kalsifikasi

- CT scan

- MRI untuk masa paraspinal

- I 123/131 – methyliodobenzyguanadine (MIBG) terkumpul pada sel katekolaminergik dan

berguna untuk menentukan tumor primer atau metastasenya. Seperti terlihat di bawah ini.

7
- Tc 99 bone scan untuk melihat metastase tulang.

5.3. PEMERIKSAAN LAIN

- Biopsi tumor atau operasi reseksi

VI. STAGING

Yang digunakan adalah International Neuroblastoma Staging System (INSS).

Stage 1

- Tumor terlokalisasi yang dapat diangkat sempurna dengan operasi, atau bila tertinggal hanya
mikroskopis

Stage 2A

- Tumor terlokalisasi yang tidak dapat diangkat sempurna

Stage 2B

- Tumor terlokalisasi dan sudah menyebar ke nodus limfatikus yang dekat.

Stage 3

- Tumor telah menyebar ke organ-organ sekitarnya namun belum jauh.

Stage 4

- Tumor telah menyebar ke nodus limfatikus yang jauh, tulang, sum-sum tulang, hati, kulit, dan
organ lain.

Stage 4S

8
- Tumor terlokalisasi (seperti di stage 1, 2A, 2B) dan telah mulai menyebar ke hepar, kulit, atau
meluas ke sum-sum tulang. Yang ditemukan pada bayi dibawah 1 tahun.

VII. PENATALAKSANAAN

Penanganan neuroblastoma tergantung dari umur pasien, ukuran dan posisi tumor, biologi
tumor, dan apakah neuroblastoma sudah meluas.

7.1. OPERASI

Untuk tumor yang masih terlokalisasi, penanganan biasanya operasi. Bila tumor masih pada
stage awal dan tidak ada bukti adanya perluasan ke nodus limfatikus atau tempat lain di tubuh,
pada operasi pengangkatan tumor harus segera dilakukan. Pada bayi dan anak-anak operasi
dapat menyembuhkan.

Bila tumor terlalu besar untuk diangkat, maka kemoterapi diberikan terlebih dahulu sampat
tumor mengecil, sebelum operasi.

7.2. KEMOTERAPI

Jika tumor sudah menyebar pada saat terdiagnosa, atau terindikasi sebagai resiko tinggi dari
hasil biologi, intensif kemoterapi diperlukan.

Jika neuroblastoma telah menyebar ke beberapa bagian tubuh, maka dibutuhkan kemoterapi
dosis tinggi. Kemoterapi dosis tinggi dapat memusnahkan sum-sum tulang (dimana sel darah
9
dibentuk). Untuk mencegah hal ini, stem sel (sel darah pada saat perkembangan awal) diambil
dari anak, sebelum kemoterapi diberikan. Setelah kemoterapi stem sel dikembalikan melalui
drip.

7.3. RADIOTERAPI

Eksternal radioterapi juga digunakan pada tumor yang sudah menyebar ke beberapa bagian
tubuh. Internal radioterapi juga dapat digunakan dengan menggunakan mIBG. Sama dengan
yang digunakan untuk mendiagnosa neuroblastoma, namun dengan dosis yang lebih tinggi
dapat membunuh sel kanker.

VIII. PROGNOSIS

Prognosis tergantung kepada usia anak, ukuran tumor dan luasnya penyebaran tumor.
Pada anak yang berumur kurang dari 1 tahun dan tumornya kecil serta belum menyebar, prognosisnya
sangat baik.

10