REVIEW 1

PERSPEKTIF SEJARAH

Tidak diragukan lagi, kasus yang mungkin disebut EM dijelaskan pada awal dan pertengahan
1800-an dan diberi berbagai istilah morfologis. '-4 Penghargaan atas kata "eritema multiforme"
berasal dari dokter dan guru terkemuka, Ferdinand von Hebra. l'z Hebra menulis tentang
"erythema exudativum multiforme" dalam risalah klasiknya On Diseases o3 "the Skin, yang
diterbitkan dalam literatur Inggris pada tahun 1866. Banyak jenis" eritema "telah dijelaskan
sebelumnya oleh para morfolog, seperti Willan, dari abad 19. 3 Hebra menyimpulkan bahwa
banyak dari istilah-istilah ini hanya menggambarkan tahapan dalam evolusi lesi kulit dari satu
penyakit, yang ia sebut "erythema multiforme." Ia menyatakan bahwa istilah lama, "eritema
papula-turn , eritema tuberculatum, eritema annulare, eritema iris, eritema girratum, dan herpes
iris, "semuanya merupakan tahapan EM.

Mencerahkan, dalam retrospeksi, untuk memeriksa karakteristik EM Hebra. Entitas yang

dikarakterisasi oleh Hebra dijelaskan pada Tabel I. Hebra menggambarkan penyakit kulit akut,
terbatas, ringan yang ditandai dengan distribusi simetris, berkembangnya lesi kulit, terutama
terletak pada ekskavitas, dan oleh kecenderungan untuk kambuh penyakit. Sayangnya, entitas
klinis yang dikarakterisasi dengan baik ini tidak bertahan selama bertahun-tahun ekspansi dan
sering kali penerapan yang tidak tepat dari istilah "ery-thema multiforme," tanpa kehilangan arti
aslinya. Evolusi istilah ini dibahas oleh Keil pada tahun 1940 dan oleh orang lain. ~ -S Pada
tahun 1880-an, pasien dengan lesi kulit mirip EM yang terkait dengan peradangan permukaan
mukosa mulut dan mata juga diberi label "EM." Banyak penyakit yang terkait dengan
keterlibatan organ internal yang didiagnosis sebagai EM, dalam retrospeksi mungkin telah lebih
akurat didiagnosis sebagai vaskulitis, septikemia gonokokal, atau lupus erythematosus sistemik.
9 Pada tahun 1922, dua dokter Amerika, Stevens dan Johnson, 1 ~ menggambarkan dua anak
laki-laki dengan penyakit demam akut yang terkait dengan lesi kulit yang agak mirip dengan
EM, serta stomatitis, dan konjungtivitis purulen parah, yang terjadi pada gambaran visual
permanen. pasangan Menyadari bahwa karakteristik ini berbeda dari EM seperti yang dijelaskan
oleh Hebra, mereka menyebutnya "demam erupsi baru dengan stomatitis dan ophthalmia." Pada
1940-an, eponim "sindrom Stevens-Johnson" dengan kuat dimasukkan dalam literatur medis dan
telah diklasifikasikan sebagai bentuk parah EM. 3,6 Konsep modem EM adalah yang berlumpur.
Kontroversi berlanjut mengenai apakah EM adalah penyakit yang terdefinisi dengan baik atau
sindrom dengan manifestasi spektrum luas. Sebagian besar kesulitan berasal dari kenyataan
bahwa banyak dokter menerapkan nama untuk berbagai ruam merah, atau salah menggunakan
istilah "multiforme" untuk menunjukkan keberadaan pada satu waktu berbagai jenis lesi kulit.
Fakta bahwa istilah "multiforme" pada awalnya menggambarkan evolusi lesi kulit individu
sering dilupakan. EM telah didefinisikan dan didefinisikan ulang sampai tampaknya menyerupai
deskripsi aslinya hanya secara samar-samar.
Sebagian besar diskusi EM terbaru menggambarkan sindrom dengan spektrum manifestasi,
bukan penyakit kulit yang berbeda, dan termasuk sebagai bagian dari pasien spektrum dengan
keterlibatan mukosa yang nyata. 3-8, n Kasus-kasus dengan keterlibatan mukosa juga disebut
dalam literatur sebagai ectodermosis erosiva pluriorificialis, dermotomatomatitis, demam erupsi,
sindrom Stevens-Johnson, sindrom mukokutaneus febris, dan sindrom pernapasan-mukosa?
Thomas ~ "mengusulkan kompromi yang sesuai: bahwa EM yang khas, bentuk kulit Hebra yang
ringan, disebut eritema multiforme minor, dan varietas mukokutan yang lebih parah, seperti
dijelaskan oleh Stevens dan Johnson dan yang lainnya, disebut eritema multi- forme mayor. Ini
adalah pendekatan yang cukup berguna untuk masalah definisi EM, dalam hal ini
memungkinkan kasus-kasus parah atipikal untuk EM dari Hebra untuk dipisahkan dari varietas
klasik. Ini adalah nomenklatur yang kemudian akan kita gunakan dalam diskusi ini. Masalah
telah menjadi lebih membingungkan dalam beberapa tahun terakhir sebagai istilah "eritema
multiforme" telah digunakan untuk label penyakit yang ditandai oleh peradangan mukosa akut
tanpa lesi kulit 13 ~ 14 dan di mana epidermis rusak. yang menua di area konfluen besar pada
permukaan kulit, yang disebut sebagai orang dewasa (diinduksi oleh obat) nekrolisis epidermal
toksik (TEN), atau sindrom Lyell.XS. Beberapa kesamaan, setidaknya dalam penampilan, juga
ada antara EM dan lesi kulit o f sindrom kelenjar getah bening mukokutan (penyakit Kakiaki), lr,
18 lesi kulit yang mungkin terjadi selama lupus erythematosus (LE), t'9-21 atau mungkin
sindrom LE yang diinduksi obat 22 dan beberapa lesi kulit yang dapat terjadi pada sindrom Beh
~ et.2a. Sindrom kelenjar getah bening mukokutan terjadi terutama pada bayi dan ditandai
dengan demam persisten selama tujuh hingga empat belas hari, kemacetan konjungtiva bilateral,
bibir merah, lidah stroberi, telapak tangan merah dan sol, pembengkakan telapak tangan dan sol,
exanthem polimorf, dan limfadenitis serviks. Sindrom ini biasanya dibedakan dari EM oleh
demam berkepanjangan, limfadenitis, dan tidak adanya iris atau lesi target. Meskipun pihak
berwenang Jepang

kecuali lesi target atau iris, Centers for Disease Control mengecualikan pasien dengan lesi ini.
Pada LE, lesi kulit mirip EM akan menunjukkan histologi LE yang khas dan dapat menunjukkan
vaskulitis leukositoklastik. Lesi kulit yang persisten, keterlibatan multisistem, dan temuan
laboratorium, seperti adanya antibodi antinuklear serum, membantu membedakan LE dari EM.
Demikian pula, pada sindrom LE yang diinduksi obat, keberadaan antibodi antinuklear dalam
serum membantu membedakan pasien ini dari EM. Lesi mukosa yang terlihat dengan sindrom
Behget dapat menyerupai ulserasi yang terlihat dengan EM. Trih sindrom Behget tentang
ulserasi oral, ulserasi genetika, dan penyakit radang mata kadang-kadang dapat dilihat pada EM
mayor. Serangan khas Beh ~ et telah dikaitkan demam, malaise, arthralgia, dan lesi kulit eritema
nodosum. Pathergy yang diamati pada sindrom Behget bukan tipikal EM mayor. Serangan
berulang sering terjadi pada sindrom Beh ~ et, tetapi tidak biasa pada EM mayor. Ketika hanya
penampakan lesi kulit atau adanya peradangan mueosal akut, daripada gambaran klinis total,
digunakan untuk mendiagnosis EM, istilah ini dapat diterapkan dalam banyak kasus di mana
mungkin lesi tersebut tidak sesuai.
KARAKTERISTIK EM

Konsensus yang jelas mengenai karakteristik EM sulit diperoleh dari literatur medis. Tanpa
penanda identifikasi spesifik untuk diagnosis EM, heterogenitas yang cukup harus ada pada jenis
penyakit yang disebut "erythema multiforme."

Epidemiologi

Banyak fitur epidemiologis yang awalnya dijelaskan oleh Hebra tampaknya tetap valid,
khususnya kejadian penyakit terutama pada individu muda yang sehat dan sedikit dominasi laki-
laki. 1'2 Meskipun sebagian besar kasus EM terjadi pada dewasa muda usia 20 hingga 40 tahun,
sebanyak 20% dapat dilihat pada anak-anak dan remaja. 24,2 '~ Insiden tahunan EM tidak
diketahui. Ini jauh kurang dari 1%, tetapi mungkin lebih besar dari 0,01%. 24 Meskipun
"epidemi" EM dan musiman terus disebutkan, biasanya tidak ada pola tegas untuk terjadinya
EM. 24 Rekurensi EM sangat umum terjadi; 22% hingga 37% kasus, atau mungkin lebih,
berulang) '4,' ~

Gejala prodrornal

Gejala seperti malaise, demam, sakit kepala, sakit tenggorokan, rinore, dan batuk telah dikatakan
sebagai gejala prodromal EM yang umum. Gejala-gejala ini dapat hadir selama seminggu atau
lebih sebelum timbulnya EM, dan mereka terjadi pada sekitar sepertiga dari kasus. 3 Jarang jelas,
bagaimanapun, apakah gejala seperti itu paling baik dianggap sebagai gejala yang merupakan
bagian dari EM atau apakah mereka mewakili gejala penyakit, mungkin karena agen infeksi,
yang dapat dengan sendirinya menyebabkan EM. Gejala prodromal tampaknya lebih menonjol
dalam bentuk utama EM daripada tipikal EM minor. 7

Morfologi

Deskripsi morfologis sederhana dari lesi kulit EM sering sulit karena manestasi dapat bervariasi
dari pasien ke pasien. Lebih lanjut, satu pasien mungkin memiliki berbagai jenis lesi kulit pada
satu waktu, yang berevolusi dan berubah penampilan selama perjalanan penyakit. Biasanya, lesi
kulit dapat berevolusi ke tahap perkembangan yang berbeda dalam serangan berulang EM pada
pasien tunggal. 1-4 Lesi primer khas EM adalah makula bulat, eritematosa yang dengan cepat
menjadi papula. 1-4, zG Lesi paling awal yang dicatat oleh pasien biasanya berwarna merah,
papula edematosa, kadang dikelilingi oleh area blansing. Pada tahap ini, mereka mungkin
menyerupai gigitan serangga, atau urtikaria papular. Masing-masing papula edematosa dapat
membesar untuk membuat plak kecil dan juga dapat mengembangkan perubahan konsentris
dalam morfologi dan warna. Perubahan konsentris menghasilkan lesi yang khas, baik lepuh
sentral dengan atap lepuh nekrotik atau area sentral nekrosis epidermal tanpa pembentukan lepuh
yang pasti. Lesi terakhir ini disebut lesi "iris" atau "target", tergantung pada jumlah zona
perubahan warna konsentris. Untuk mempermudah, kami akan merujuk pada lesi seperti lesi
"target". Morfologi yang tepat dari lesi target dapat sangat bervariasi. Pusat
porsi tral mungkin merah gemuk, tetapi yang paling khas adalah daerah nekrosis epidermis yang
agak tertekan dengan warna abu-abu gelap hingga biru di tepinya. Pada individu dengan kulit
gelap, seluruh area sentral nekrosis mungkin berwarna abu-abu gelap. Bagian luar bagian
tengahnya bernuansa merah dan pink. Cincin edematous yang lebih ringan dapat dikelilingi oleh
suar merah terang di tepi lesi. Lesi kulit yang berwarna-warni ini mungkin menjadi lebih
kompleks saat mereka berevolusi lebih lanjut. Mereka dapat menyatu, mengembangkan erosi
pusat atau pengerasan, atau menunjukkan pembersihan pusat. Proses inflamasi pada area
individual dapat terjadi dan kemudian aktif kembali, sehingga menghasilkan variasi perubahan
morfologis konsentris yang lebih jauh. Konfigurasi geografi, polycyclic, atau annular dapat
terjadi dengan evolusi lesi. Saat lesi kulit sembuh, mereka mungkin mengalami beberapa
penskalaan, tetapi biasanya sembuh tanpa atrofi. Hiperpigmentasi postinflamasi biasa terjadi,
terutama pada kulit berpigmen gelap. Jenis lesi kulit sebelumnya adalah yang paling khas dari
EM minor tetapi juga terjadi pada beberapa kasus EM mayor. Namun, morfologi erupsi pada EM
mayor cukup bervariasi dan sering atipikal. Erupsi makulopapular yang halus, area eritema yang
besar, bula besar, plak besar, dan denudasi epidermis yang sangat besar (nekrolisis epidermis
toksik) dapat terjadi dalam bentuk utama EM.

Distribusi keterlibatan kulit

Simetri dan keterlibatan ekstremitas adalah fitur distribusi klasik EM minor, seperti yang
dijelaskan oleh Hebra. 1-4 Permukaan punggung tangan dan aspek ekstensor dari ekstremitas
paling khas. Lesi pada kulit telapak tangan, sol, aspek lentur pada ekstremitas, leher, perineum,
telinga, dan wajah agak kurang sering terjadi. Lesi trunkal dapat terjadi tetapi jauh lebih padat
daripada keterlibatan ekstremitas. Kulit kepala dikatakan sebagai situs dengan karakteristik
paling sedikit .3 Erupsi minor khas EM muncul pertama kali pada aspek ekstensor ekstremitas
dan kemudian bergerak ke permukaan fleksural dan kulit trunkal. Lesi target biasanya ditemukan
pada ekstremitas. Sifat akut dari erupsi dan penyebaran centripetal mungkin merupakan petunjuk
yang membantu untuk diagnosis EM. Distribusi klasik EM menunjukkan EM minor; distribusi
EM utama lebih bervariasi dan mungkin sangat berbeda. 7'1 ~ Letusan umum dengan
keterlibatan kulit batang yang nyata dapat terlihat pada EM mayor. Alasan distribusi tipikal dari
lesi kulit minor EM tidak sepenuhnya dipahami. Dua faktor yang mungkin berperan dalam
menentukan distribusi adalah sinar ultraviolet dan trauma pada kulit. 3'4 Foto penekanan EM
relatif umum, tetapi apresiasi terhadap fakta ini mungkin memerlukan pemeriksaan yang teliti
dari distribusi lesi dan penyelidikan paparan cahaya terbaru yang dapat menjelaskan peningkatan
kepadatan lesi di daerah tertentu. 27 Fenomena isomorfik (koebnerisasi) di EM adalah
disebutkan dalam literatur tetapi sering tidak dihargai oleh dokter. Namun, pemeriksaan kulit
yang hati-hati untuk pengelompokan lesi yang tidak biasa atau bentuk lesi linear atau atipikal
lainnya akan sering menunjukkan EM terjadi di area trauma.

Lesi membran mukosa

Meskipun keterlibatan mukosa pada awalnya bukan merupakan bagian dari eritema multiforme
dari Hebra, tidak ada keraguan bahwa beberapa keterlibatan mukosa, khususnya keterlibatan
oral, dapat dilihat pada erythema multiforme minor lainnya. 3'4 "2 ~ Frekuensi lesi mukosa
dalam semua kasus EM telah diperkirakan 25% hingga 60% .3'4'2 ~ Evolusi lesi mukosa adalah
eritema dan edema awal, berkembang dalam beberapa jam menjadi erosi dengan pembentukan
pseudomembran, a'14''8 Keterlibatan mukosa biasanya terjadi bersamaan dengan keterlibatan
kulit tetapi dapat mendahului atau mengikuti timbulnya keterlibatan kulit selama beberapa hari.
2s Banyak yang telah ditulis mengenai keterlibatan mukosa eritema multiforme maj atau. ~ '6 -
8,16 Erosi parah yang terjadi pada selaput lendir mata dan mulut, ciri khas EM mayor, dapat
disertai dengan keterlibatan umum, faring, dan saluran pernapasan atas. Kerusakan mukosa dari
komponen EM adalah terkait dengan morbiditas yang signifikan. 7,2 '~ (Lihat "Komplikasi.' ')

Gejala terkait

Setelah timbulnya EM minor, keluhan pasien biasanya berupa malaise ringan, gatal atau terbakar
pada kulit, dan rasa sakit yang terkait dengan erosi mukosa. Demam, mialgia, artralgia, dan sakit
kepala hebat jarang ditemukan. 1-4.25 Pada EM mayor, gejala yang sama terlihat pada EM
minor dapat ditemukan. Namun, di samping itu, gejala sistemik yang muncul, seperti demam,
mialgia, dan sujud, mungkin menonjol. 6, r, l ~

Perjalanan penyakit

Pada EM minor, lesi baru biasanya muncul lebih dari 3 sampai 5 hari, tetapi kadang-kadang
meletus lebih dari 1 hingga 2 minggu. Kadang-kadang "panen" berturut-turut dari 16 bagian baru
dicatat selama fase erupsi. ~ Durasi sejak awal hingga penyembuhan kurang dari 4 minggu,
biasanya sekitar 2 minggu. 1-4 Pada beberapa individu yang mengalami EM minor berulang,
serangan berulang dapat terjadi sebelum lesi dari serangan sebelumnya telah sepenuhnya
diselesaikan. Namun, dalam kasus-kasus ini, penyelidikan yang cermat terhadap perjalanan
penyakit mengidentifikasi ini sebagai penyakit episodik daripada proses penyakit kronis yang
berkelanjutan. Perjalanan EM mayor jauh lebih lama, yang mencerminkan kerusakan kulit dan
mukosa yang jauh lebih parah. Namun, dalam banyak kasus, penyembuhan telah terjadi dalam
waktu 6 minggu.7,29 Meskipun kekambuhan EM mayor dapat terlihat, mereka jauh kurang
menonjol dibandingkan dengan EM minor. TM

Komplikasi

EM minor yang khas adalah keganasan yang relatif jinak tanpa komplikasi yang signifikan.
Keterlibatan oral terkait dapat disertai dengan kesulitan dalam mengambil makanan dan cairan
dan dapat menyebabkan dehidrasi. Jika komplikasi serius, mirip dengan EM mayor, memang
terjadi, pasti sangat jarang. Kasus EM mayor, sebaliknya, cukup umum menyebabkan
komplikasi serius. Paling sering adalah yang terkait dengan keterlibatan mata. Keratitis dan
gangguan penglihatan selanjutnya dapat terjadi dengan lesi akut pada permukaan mukosa, atau
sebagai komplikasi akhir dari jaringan parut konjungtif. 3 ~ Perforasi umbi dan uveitis juga telah
dilaporkan. Gangguan penglihatan permanen dapat menyebabkan hingga 10% dari pasien yang
memiliki keterlibatan mata, r Gastrointestina keterlibatan dan komplikasi saluran, terutama
esofagitis dan striktur, 33 kadang-kadang dilaporkan. Hepatitis telah disebutkan, tetapi mungkin
mewakili hepatemia yang diinduksi oleh obat terkait, kerusakan miokard, komplikasi
hematologis, dan keterlibatan ginjal semuanya telah dilaporkan tetapi tidak biasa dan belum
didokumentasikan dengan baik. Keterlibatan jalan napas atas dan pneumonia dapat menyertai
hingga 30% dari kasus EM mayor. 7 Pneumotoraks dan emastema mediastinum mungkin jarang
terlihat. 3 ~, 36 Tidak jelas apakah pneumonia terkait adalah komplikasi dari keterlibatan jalan
napas oleh EM atau infeksi primer yang telah mengendapkan EM. Kematian dalam bentuk parah
EM mayor sering dikaitkan dengan pneumonia dan dapat terjadi hingga 18% dari kasus tersebut.
37 Ketika kerusakan kulit parah dan luas pada EM mayor, komplikasi kulit juga dapat terjadi.
Meluruhkan kuku dan meletusnya nevi juga.39 setelah keterlibatan kulit yang parah adalah
komplikasi yang tidak biasa. Jika beberapa keterlibatan kulit mengambil pola nekrolisis
epidermal toksik (sindrom Lyell), dengan nekrosis epidermis yang meluas, mortalitas bisa
signifikan, hingga 50%. , 5 Kematian pada pasien-pasien ini terkait dengan persentase area
suN'ace yang terlibat, seperti pada luka bakar yang parah. Ketidakseimbangan cairan dan
elektrolit dan sepsis adalah masalah yang signifikan.

Temuan laboratorium

Tes laboratorium rutin yang dilakukan dalam evaluasi subyek dengan EM tidak diagnostik.
Hellgren dan Hersle's z4 studi besar pasien EM mengungkapkan hanya kelainan laboratorium
kecil. Jumlah hemoglobin dan sel darah merah tidak berbeda dari populasi normal. Jumlah sel
darah putih sedikit meningkat (rata-rata 9.000 ram3), dengan peningkatan persentase neutrofil
dan eosinofil, tetapi tidak limfosit. Tingkat sedimentasi eritosit oleh metode Westergren sedikit
meningkat (rata-rata, 29 mrn / jam) pada subyek EM.

Gambaran histopatologis

Dalam data yang dipublikasikan mengenai fitur histopatologis EM, informasi jarang diberikan

ing karakteristik klinis dari kasus-kasus di mana pemeriksaan biopsi telah dilakukan. Namun
demikian, fitur tertentu tampaknya umum untuk sebagian besar kasus yang didiagnosis sebagai
EM. Perubahan patologis pada lesi kulit paling awal adalah akumulasi sel mononuklear (limfosit,
histosit) di sekitar pembuluh darah kulit bagian atas. 26,4 ~ pembengkakan sel endotel juga dapat
dicatat sangat awal. 43 Neutrofil, eosinofil, atau basofil mungkin ada, tetapi mereka tidak
mewakili bagian awal atau bagian yang menonjol dari infiltrat inflamasi perivaskular. Perubahan
perivaskuler mungkin merupakan satu-satunya temuan pada makula dan papula EM. 26
Kerusakan epidermal adalah temuan karakteristik kedua dalam EM, dan dapat terjadi beberapa
bentuk. Degenerasi hidropik sel basal dan nekrosis keratinosit individu, menghasilkan tubuh
eosinofilik yang terkondensasi, merupakan bentuk umum dari kerusakan epidermal. Ketika
cairan menumpuk di dalam epidermis, situs yang biasa berada di sepanjang lapisan sel basal
yang rusak, sehingga menghasilkan lepuh subepidermal dengan keratinosit nekrotik di atap
blister. Seluruh atap yang melepuh seperti itu mungkin nekrotik. 4 ~ Edema interseluler dan
degenerasi keratinosit yang lebih tinggi pada epidermis dapat menyebabkan lepuh intepiderrnal
multilocular. Eksositosis limfosit, histiosit, dan beberapa neutrofil juga dapat dicatat. 4 ~
Kerusakan epidermal seperti itu pada EM sangat menonjol di pusat lesi target klasik EM.
Perubahan nekrotik serupa dalam keratinosit ditemukan pada pasien dengan gambaran klinis
SEPULUH. Pada pasien ini, perubahan inflamasi primer mungkin minimal dibandingkan dengan
nekrosis epidermis yang ditandai. Dua temuan histopatologis tidak konsisten dengan diagnosis
EM: adanya neutrofil dalam jumlah besar sebagai peradangan dini dan vaskulitis leukositoklastik
sejati, dengan neutrofil di dinding pembuluh darah. Pertimbangan diagnostik lainnya, seperti
vaskulitis pembuluh kecil ~ sindrom Sweet, atau sindrom Behget, harus dihibur dalam
menghadapi temuan tersebut. Pemeriksaan imunofluoresensi biopsi EM telah bermanfaat
terutama untuk menyingkirkan penyakit lain dengan temuan diagnostik imunofluoresensi, seperti
dermatitis herpetiformis atau bulosa pemfigoid. Dengan pemeriksaan yang cermat, khususnya
lesi EM yang sangat awal, granular IgM atau C3 dalam pembuluh darah kulit bagian atas dapat
ditemukan? 4, a5 Granular C3 sepanjang persimpangan dermoepidermal juga sering berubah. 46
Temuan imunofluoresensi ini umum terjadi pada EM tetapi belum terbukti sebagai perubahan
spesifik dari nilai yang diakui dalam diagnosis EM. Perubahan histopatologis pada lesi mukosa
sangat mirip dengan kulit. Baik sel mononuklear perivaskular dan perubahan degeneratif pada
epitel terjadi awal dan menonjol pada lesi mukosa. Permukaan mukosa tidak mempertahankan
lepuh yang utuh seperti kulit, sehingga lepuh bersifat sementara dan menyebabkan erosi dengan
cepat. Neutrofil menonjol pada tahap awal dalam evolusi lesi mukosa Y -49

DIAGNOSA EM

Sampai penanda diagnostik spesifik atau kriteria diagnostik yang lebih baik tersedia, kami telah
menemukan kriteria awal pada Tabel II berguna. Pemisahan EM menjadi EM minor dan EM
mayor memungkinkan bentuk klasik EM, dengan keterlibatan kulit atau mukokutan ringan,
untuk diklasifikasikan sebagai EM minor dan yang lebih parah, serta bentuk EM yang lebih
heterogen, dengan tanda yang jelas. volume selaput lendir, untuk dikelompokkan sebagai EM
mayor. Skema semacam itu memungkinkan seseorang untuk mempertimbangkan EM sindrom
heterogen dengan sejumlah manifestasi sementara masih memisahkan bentuk klasik, EM minor,
yang kemungkinan besar merupakan penyakit klinis yang relatif seragam.

Kriteria ini menggambarkan sindrom kutaneus atau mukokutan yang sembuh sendiri atau
episodik yang ditandai dengan distribusi lesi kulit yang berkembang secara simetris, dan
memungkinkan dimasukkannya kasus yang ditandai dengan kekambuhan yang sering terjadi
serta yang dengan keterlibatan mukosa yang nyata. Persyaratan untuk lesi kulit tetap
mengharuskan pengecualian kasus dengan lesi kulit sementara, lesi urtikaria, dan persyaratan
untuk lesi kulit bulat, tidak termasuk sebagian besar erupsi obat makulopapular atau exanthem
virus. Perubahan warna konsentris yang diperlukan dalam lesi kulit, yang mungkin cukup subtil,
biasanya tidak terlihat pada penyakit lain. Setiap dermatosis inflamasi akut yang ditandai oleh
lesi kulit yang didistribusikan secara asimetris, sebagaimana mungkin benar dengan erupsi obat
yang tetap, juga harus dikeluarkan. Perubahan histopatologis yang terlihat tidak selalu diagnostik
EM; oleh karena itu, persyaratan utama adalah bahwa mereka harus "kompatibel." Kasus-kasus
yang ditandai dengan infiltrat neutrofilik yang menonjol atau leukositoklastik yang jujur harus
dikeluarkan. Perbedaan utama antara EM minor dan EM mayor adalah durasi dan tingkat
keparahan dan tingkat kerusakan mukosa. Jenis-jenis kasus tertentu, sesuai dengan kriteria pre-
liminary ini, tidak boleh disebut "EM." Kasus dengan lesi kulit persisten yang berlangsung
berminggu-minggu hingga berbulan-bulan atau kronis, perjalanan nonepisodik tidak boleh
didiagnosis sebagai EM. Juga, diagnosis sebagai EM penyakit yang ditandai dengan hanya
peradangan mukosa akut tanpa lesi kulit tidak dapat dibenarkan: lesi kulit yang khas adalah sinus
qua non untuk diagnosis EM.

ETIOLOGI (FAKTOR-FAKTOR YANG BERPARTISIPASI) EM

Ketika EM dianggap sebagai sindrom heterogen dan tidak ada kriteria khusus yang diterapkan
untuk membuat diagnosis, daftar faktor dari literatur medis yang dianggap membawa EM hampir
tidak pernah berakhir (Tabel III). Sebagian besar faktor pemicu EM ini tampaknya termasuk
dalam kategori ini

baik dari agen infeksius atau obat-obatan. Sayangnya, untuk sebagian besar faktor, dokumentasi
bahwa faktor etiologis memang menyebabkan sindrom dan bahwa penyakit itu pantas diberi
nama "erythema mulmultifle" biasanya kurang. Faktor-faktor yang relatif terdokumentasi dengan
baik sebagai faktor pencetus EM dicatat pada Tabel III. Ketika frekuensi dan pentingnya faktor
pencetus juga dipertimbangkan, banyak etiologi EM yang terdokumentasi dengan lebih baik,
seperti vaksinasi cacar dan infeksi yersinia, tidak begitu signifikan. Hanya tiga sindrom EM yang
terkait secara etiologis yang telah dijelaskan dengan baik dalam literatur: EM yang terkait
herpes, EM yang terkait dengan Mycoplasma, dan EM yang terkait dengan obat, Ulasan ketiga
entitas ini dan perbandingan karakteristiknya akan memungkinkan apresiasi yang lebih baik dari
penyebab 'EM (Tabel IV).

EM terkait herpes

Suatu asosiasi infeksi virus herpes simpleks berulang dengan EM telah dicatat selama lebih dari
seabad, a, 5 ~ Pentingnya hubungan ini tidak ditekankan sampai laporan Forman dan Whitwell 5
~ pada tahun 1934 dalam literatur bahasa Inggris dan selanjutnya dari Anderson 5 ~ pada tahun
1945 dalam literatur Amerika. Sebagian besar ahli dermatologi mengenali EM terkait herpes
sebagai mewakili jumlah kasus yang signifikan yang mereka diagnosa sebagai EM. 4 "5'52
Proporsi kasus EM yang terkait herpes diperkirakan berkisar antara 15% hingga 63%. 4 '~' ~ 2,5.
Meskipun hubungan sebab-akibat yang pasti belum ditentukan. Jadi, hubungan antara infeksi
herpes simpleks berulang dan EM tidak dapat disangkal. Karakteristik EM terkait herpes telah
dilaporkan secara akurat oleh Shelly dan
lainnya 4,5,5 ~ dan dijelaskan pada Tabel IV. EM biasanya mengikuti lesi herpes simpleks
rekuren pada 1 sampai 3 minggu, interval biasanya sekitar 10 hari. EM terkait herpes terjadi
terutama pada orang dewasa muda. Dalam hal ini, EM, seperti lesi herpes yang terkait, sering
kambuh. Infeksi herpes tipe 1 dan tipe 2 telah dikaitkan dengan EM. 5 ~ Karakteristik EM herpes
yang terkait biasanya adalah EM minor dengan kulit atau kulit ditambah mukosa terbatas,
biasanya oral, keterlibatan. 50-52 Spekulasi mengenai patogenesis EM terkait herpes adalah
bahwa ia mewakili fenomena hiperensitif yang disebabkan oleh infeksi virus herpes berulang. 5z
Dalam laporan kasus yang tersebar, pemulihan virus herpes dari lesi kulit EM telah dilaporkan. ~
a, 56-Ss Namun, fitur klinis dan patologis dari lesi dari mana virus itu ditemukan belum
didokumentasikan: dalam beberapa kasus lesi herpes simplex berulang mungkin telah dikultur.
Dalam satu laporan baru-baru ini, lesi EM berulang yang terkait herpes mengandung virus oleh
kultur dan partikel virus dengan mikroskop elektron. SS Jika, pada kenyataannya, penyebaran
virus terjadi pada EM yang terkait herpes, sindrom ini mungkin mencerminkan respon imun
yang tidak adekuat terhadap virus herpes, daripada hipersensitif. Penundaan 10 hari antara lesi
herpes dan EM juga akan menyarankan peran penting untuk respon imun inang dalam genesis
sindrom. Orang mungkin berspekulasi bahwa hampir semua EM minor klasik mewakili EM
terkait herpes. Tentunya, reaktivasi virus herpes laten oleh sejumlah faktor yang berbeda akan
menjelaskan hubungan EM yang dilaporkan dengan banyak faktor dalam Tabel III. Infeksi virus
pernapasan atas, sinar matahari, rontgen, tuberkulosis, menstruasi, dan obat-obatan tertentu
semuanya dapat menyebabkan reaktivasi virus herpes dan karenanya dapat mengendapkan EM.
Mungkin tidak semua orang dengan EM terkait herpes memberikan riwayat lesi herpes
sebelumnya karena pasien mungkin tidak melihat lesi herpes, atau virus dapat mengaktifkan
kembali di situs nonkutan.

EM terkait Mycoplasma

Hubungan yang jelas dari sindrom EM dengan infeksi Mycoplasma pneumoniae telah
didokumentasikan selama 30 tahun terakhir. Alasan yang jelas bahwa begitu banyak yang telah
ditulis mengenai hubungan ini adalah bahwa sindrom terkait mikoplasma dapat menjadi penyakit
serius dan bahwa dokumentasi serologis dan kultural dari infeksi dimungkinkan. Pada 1940-an,
epidemi EM terkait dengan pneumonia atipikal primer dicatat. '~ 9- ~ Pada tahun 1964, Ludlam
et a163 menunjukkan titer antibodi yang tinggi terhadap M. pneumoniae pada beberapa pasien
dengan EM. Selanjutnya, kasus EM dengan infeksi M. pneumoniae didokumentasikan secara
kultural dari saluran pernapasan, dan juga secara serologis, dilaporkan. 64-66 EM terkait
Mycoplasma sebagian besar terjadi pada anak-anak dan remaja dan biasanya mengikuti infeksi
pernapasan yang signifikan dengan M. pneumonia. Berbeda dengan sindrom EM terkait herpes,
penyakit ini biasanya ditandai oleh lesi pada beberapa permukaan mukosa dan sebagian besar
lesi kulit bulosa.66 "6 ~ Kasus-kasus ini dapat didiagnosis sebagai EM mayor, sindrom Stevens-
Johnson, atau "sindrom pernapasan-mukosa." Ini adalah penyakit demam yang terkait dengan
sujud yang ditandai yang mungkin memerlukan rawat inap. Refrensi sindrom ini telah
disarankan tetapi tidak terdokumentasi dengan jelas. Patogenesis sindrom EM terkait
mikoplasma tidak jelas. Pasien biasanya menunjukkan antibodi terhadap organisme pada saat itu

penyakit, sehingga timbulnya sindrom dapat berkorelasi dengan respon imun terhadap
organisme. Dalam dua kasus, M. pneumoniae telah dikultur dari lesi kulit bulosa, sebuah temuan
yang menunjukkan penyebaran organisme. ~

EM terkait obat

Banyak literatur mendokumentasikan sindrom EM yang terkait dengan obat-obatan. Sebagian

besar dokumentasi terdiri dari laporan kasus individual. Sindrom terkait obat yang
terdokumentasi dengan baik adalah yang terkait dengan sulfonamid, terutama agen yang bekerja
lama. 29,08 Baru-baru ini, kombinasi trimethoprim-sulfamethoxazole telah dihancurkan. 6 ~
Meskipun kasus-kasus yang mencatat hubungan sulfa dan EM dilaporkan pada tahun 1940-an,
hubungan tersebut tidak diakui secara luas dan dipublikasikan sampai tahun 1960-an dan 1970-
an. 'r ~, ~ -72 Kebingungan mengenai hubungan ditambahkan oleh fakta bahwa obat sulfa sering
diberikan untuk infeksi yang dengan sendirinya dapat menyebabkan EM. Namun, kasus EM
terkait dengan sulfonamid yang diberikan untuk alasan selain infeksi akut juga telah dicatat.
Contoh-contoh TM di mana sindrom ini kambuh dengan administrasi seret berikutnya juga telah
didokumentasikan. 7 ~ EM terkait Sulfonamide biasanya muncul setelah 7 sampai 14 hari terapi
obat tetapi dapat terjadi dalam beberapa jam pada individu yang sebelumnya telah peka terhadap
obat. r ~ Sindrom terkait sulfa ditandai oleh demam dan sujud dan biasanya masuk dalam
kategori EM mayor (sindrom Stevens-Johnson). Bula besar, eritema yang berkoneksi, atau
gambar SEPULUH dapat terlihat pada kulit. Lesi mukosa yang luas dan parah secara
karakteristik ada. Sindrom klinis yang sama juga dapat dikaitkan dengan aplikasi sulfonamide
secara topikal pada permukaan mukosa atau pada kulit. 7a'74 Obat lain yang merupakan faktor
pencetus yang terdokumentasi dengan baik dari sindrom EM yang agak mirip adalah turunan
sulfonamid, fenil-butazon, diphenylhydantoin, dan penurun penicilin. GS, 70,7z, 7 '~, TG
Patogenesis terkait obat EM tidak jelas tetapi mungkin merupakan reaksi hipersensitif terhadap
obat yang dimanifestasikan dalam kulit. Banyak dari obat yang sama yang berhubungan dengan
EM mayor juga dapat menyebabkan pola klinis hipersensitivitas kulit lainnya, seperti urtikaria,
erupsi obat makulopapular, atau erupsi obat tetap.

KESIMPULAN

Kemajuan dalam pemahaman kita tentang EM memerlukan definisi yang dapat diterima dari
penyakit atau beberapa penanda obyektif, seperti tes darah atau temuan imunofluoresensi, yang
secara definitif mengidentifikasi penyakit. Karena saat ini tidak ada penanda yang tersedia, kami
telah mengusulkan kriteria diagnostik awal untuk EM. Kriteria kami untuk EM menggambarkan
sindrom kutaneus atau mukokutaneus episodik akut yang didefinisikan terutama oleh
karakteristik klinis lesi kulit. Kriteria histopatologis terutama terdiri dari tidak adanya temuan
tertentu yang tidak sesuai dengan EM. Meskipun konsep modem EM yang paling umum diterima
adalah sebagai sindrom, atau pola reaksi, yang dapat memiliki spektrum manifestasi dan banyak
penyebab berbeda, ada justifikasi dalam membagi EM menjadi setidaknya dua pola klinis yang
relatif berbeda. EM minor, yang mencakup bentuk klasik EM yang awalnya dijelaskan oleh
Hebra, terutama merupakan sindrom kulit ringan dengan kecenderungan rekurensi yang
menonjol. Sebagian besar kasus EM minor mengandung beberapa hubungan etiologi dengan
herpes simplex berulang.

EM mayor adalah sindrom yang lebih heterogen yang juga dikenal dengan banyak nama lain,
seperti sindrom Stevens-Johnson. Ini bisa menjadi penyakit serius dengan morbiditas yang
signifikan dan jarang bahkan kematian. Peradangan yang ditandai, biasanya dengan erosi, pada
dua atau lebih permukaan mukosa adalah temuan yang paling khas. Baik lesi kulit EM khas dan
lesi kulit atipikal dapat hadir. Infeksi mikoplasma dan obat-obatan adalah faktor etiologi penting
dari EM mayor. Kami merasa bahwa dalam sindrom heterogen yang saat ini kami sebut EM, ada
subset klinis yang berbeda, masing-masing terkait dengan faktor etiologi tertentu. Definisi yang
hati-hati dari karakteristik EM adalah langkah pertama yang penting menuju pembedahan subset
dan akhirnya mendefinisikan patogenesis sindrom yang paling kompleks ini.

REVIEW 2

MAIN CASE 1

PENGANTAR

Ferdinand Von Hebra menggambarkan eritema multiforme (EM) pada tahun 1866 sebagai
penyakit kulit akut dan terbatas yang tersebar secara simetris pada ekstremitas dengan pola
konsentris berulang yang khas dalam bentuk "lesi target." 1 Ini adalah reaktif mukutanutan.
kelainan yang terdiri dari varian dalam kisaran dari varian ringan, eksantematosa, terbatas sendiri
dan kulit dengan keterlibatan oral paling sedikit dikenal sebagai EM minor; untuk varian yang
lebih parah, fulminasi dan progresif dengan nekrosis epitel mukokutan yang luas yang dikenal
sebagai sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN).

Etiologi Sekitar 50% kasus adalah idiopatik. Penyebab paling utama adalah agen infeksi dan
obat-obatan. Penyebab infeksi lebih sering terjadi pada anak-anak dan lebih sering terjadi pada
EM. Infeksi herpes simpleks adalah penyebab paling umum pada orang dewasa muda

Temuan Klinis • Makula atau papula yang eritematosa yang terdistribusi secara simetris
berevolusi menjadi iris klasik atau lesi target dengan batas merah cerah dan vesikula atau
purpura petechiae sentral • Lesi menunjukkan penyebaran centripetal • Sensasi terbakar terlihat
di daerah yang terkena • Rash nikmat telapak tangan dan sol, dorsum dari tangan, dan permukaan
ekstensor ekstremitas dan wajah • Gejala prodomal yang tidak spesifik seperti demam malaise
myalgia, arthralgia, sakit kepala, sakit tenggorokan, batuk, mual, muntah dapat muncul 1-14 hari
sebelum lesi kulit berkembang.

Lesi Kulit Ini diklasifikasikan sebagai target tipikal, peningkatan target atipikal, target atipikal
datar dan makula eritematosa dengan atau tanpa lepuh. Lesi ini hadir sebagai distribusi simetris
pada permukaan ekstensor ekstremitas.

Temuan Oral Lesi oral muncul bersamaan dengan lesi kulit pada 70% kasus. Lesi oral dimulai
sebagai bula pada basis eritematosa, tetapi bula utuh jarang terlihat oleh dokter karena mereka
cepat rusak.

Histo-patologis Gambar EM memiliki kepadatan sel yang tinggi yang kaya akan T-limfosit.

LAPORAN KASUS

Seorang pasien wanita bernama Afreen Bano berusia 37 tahun dilaporkan ke Departemen
Kedokteran dan Radiologi Mulut dengan keluhan utama nyeri dan bisul di mulut sejak 5 bulan.

Riwayat Penyakit Sekarang Mengungkap bahwa pasien menderita bisul dan rasa sakit di mulut
sejak 5 bulan. Dia mengalami kesulitan menelan. Ulkus terasa nyeri dan berdarah saat pecah.
Nyeri tiba-tiba timbul, intensitasnya berat, sifatnya terus-menerus dan merupakan jenis yang
melemahkan. Dia memiliki sensasi terbakar. Awalnya, lesi dimulai sebagai vesikel yang pecah
dalam 2-3 hari. Lesi pertama muncul di langit-langit mulut.

Selama pemeriksaan ekstra-oral, terdapat vesikel pada aksila dan permukaan dorsal tangan. Bibir
berkerak dan berdarah. Pada pemeriksaan intra-oral, campuran merah dan putih, lesi besar yang
tidak teratur dan menyebar terdapat pada mukosa bukal sisi kanan dan kiri, langit-langit dan
lidah bersamaan dengan jaringan yang nekros. Awalnya, lesi mulai dalam bentuk vesikel yang
pecah dalam 2-3 hari untuk membentuk ulkus, yang berdarah pada palpasi. Lesi terasa lunak saat
dipalpasi dan tidak dapat dikikis.

Diagnosis Banding Karena riwayat dan gambaran klinis menunjukkan lesi vesikobullus atau
diagnosis lesi virus pemphigus vulgaris, bulosa lichen planus, herpes zoster, herpes simpleks
terbentuk.

Investigasi Hitung darah lengkap dan sitosmear disarankan.

Hitung darah lengkap Hb - 10 g%, waktu perdarahan - 3 menit 30 detik, waktu pembekuan - 5
menit 30 detik, jumlah neutrofil ditemukan 74%, jumlah limfosit 24% jumlah eosinofil adalah
02% jumlah monosit adalah 00% dan basofil 00%.

Cytosmear Cytosmear mengungkapkan banyak sel acantholytic yang tampaknya secara

sitomorfologis normal dengan neutrofil yang tersebar. Dan kesan histopatologis adalah lesi
vesiculobullous intraepitel akut.
Pengobatan Aplikasi kenakort lokal 2 kali sehari, aplikasi lokal gentian violet, dosis oral
kortikosteroid, yaitu, prednisolon 30 mg dua kali sehari selama 1 minggu diresepkan untuk
pasien. Obat kumur antiseptik, analgesik, dan anestesi yang mengandung benzidamin
hidroklorida, difenhidramin hidroklorida, dan diklonin diberikan kepada pasien.

DISKUSI

Tidak ada tes diagnostik spesifik untuk EM dan diagnosis terutama didukung klinis jika perlu
dengan biopsi. Biopsi jaringan perilesional, dengan pemeriksaan histologis dan immunostaining
sangat penting jika diperlukan diagnosis spesifik.

Sebagian besar kasus EM terbatas sendiri, dengan lesi berkembang selama 1-2 minggu dan
kemudian sembuh dalam 2-3 minggu. Pasien yang membentuk keloid mungkin berisiko lebih
tinggi. Hipopigmentasi atau hiperpigmentasi dapat mengikuti resolusi lesi.

Perulangan sering terjadi pada EM (hingga sepertiga kasus) tetapi tidak umum pada SJS / TEN.
Kegagalan untuk mendiagnosis SJS di awal kursus dapat mengakibatkan pemulangan prematur
pasien, dengan penurunan kondisi pasien selanjutnya. Pasien dan orang tua, jika perlu, harus
diperingatkan tentang potensi komplikasi jangka panjang. Dalam laporan kasus ini, lesi berubah
dari eritema papula awal ke lesi target akhir yang terdiri dari area eritematosa yang meningkat
perifer dan area depresi sentral. Karakteristik lesi yang “tergantung-waktu” ini sesuai dengan
penelitian sebelumnya pada 35 subjek (Imamura, Horio 1992) .6

Diagnosis EM dapat sulit dilakukan, dan mungkin ada kebutuhan untuk membedakan dari
stomatitida virus, pemfigus, SEPULUH dan kelainan lepuh imun sub-epitel (pemfigoid dan lain-
lain) (Marinho et al. 1999). mukosa adalah daerah mukosa yang paling terpengaruh pada EM
dengan kecenderungan untuk mukosa bibir dalam laporan kasus ini, yang sesuai dengan
penelitian sebelumnya yang dilakukan pada 22 subjek (Sanchis, Bagan 2010) .8

Kekhawatiran Khusus Kehamilan dapat berkontribusi pada pengembangan EM. EM jarang

terjadi pada anak di bawah 3 tahun. EM jarang terjadi pada orang yang berusia lebih dari 50
tahun. EM lebih sering terjadi pada laki-laki yang lebih muda, sedangkan SJS / TEN terjadi
secara merata pada jenis kelamin dengan dominasi pada pasien yang lebih tua.

KESIMPULAN

EM minor / mayor, SJS dan TEN mewakili spektrum gangguan yang dimediasi secara
imunologis yang sering dipicu oleh infeksi atau terapi obat. Mekanisme patogen yang tepat dari
setiap gangguan masih belum jelas. Pasien kadang-kadang dapat memiliki resolusi penyakit
dengan berbagai strategi imunosupresif, antimikroba, dan suportif. Namun penyakit parah masih
bisa terjadi untuk morbiditas dan mortalitas jangka panjang yang signifikan. Karena tidak ada tes
diagnostik khusus, pengenalan klinis awal penyakit tetap penting untuk segera memulai
pengobatan yang tepat. interferon-γ (IFN-γ) [5,6,7]. Sebaliknya, dalam EM yang diinduksi obat,
metabolit obat reaktif meyakinkan penyakit, dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α)
menginduksi apoptosis keratinosit yang dilepaskan dari keratinosit, makrofag, dan monosit
menyebabkan kerusakan jaringan [4,6,7]. Sejumlah pasien EM telah dilaporkan memiliki
otoantibodi terhadap desmoplakins I dan II dan otoantibodi antiepidermal. Selain respon imun
seluler, mekanisme imun humoral mungkin terlibat dalam patogenesis penyakit mirip EM [5,8].
Presentasi EM berkisar dari self terbatas, bentuk ringan (EM minor) hingga bentuk progresif, dan
agresif seperti EM mayor, sindrom Steven Johnson dan TEN [1-10] [Tabel / Gambar-9].
Kenneth pada tahun 1968 menggambarkan gangguan radang mulut dengan lesi oral khas EM.
Telah disarankan sebagai kategori ketiga EM oleh banyak peneliti, dikenal sebagai EM oral yang
ditandai oleh lesi khas EM tetapi tidak ada lesi kulit target [7,9]. EM oral adalah kondisi kronis
berulang, dengan frekuensi episode bervariasi dari setiap 3 minggu hingga setahun sekali.
Episode mungkin siklik dengan durasi bervariasi dari 10 hari hingga 6 minggu [11]. Kasus 1
kami menunjukkan lesi terbatas pada mukosa mulut dan bibir, tidak ada kekambuhan terlihat
pada tindak lanjut rutin selama 3 bulan. Diagnosis banding yang harus dipertimbangkan dalam
lesi terbatas pada rongga mulut adalah herpes, lesi vesicullobullous seperti pemfigus vulgaris,
pemfigoid bulosa. Lesi herpes biasanya lebih kecil dan dibatasi dengan baik, lebih sering terjadi
pada mukosa keratin terutama pada gingiva. Kasus kami tidak memiliki ulserasi gingiva.
Ulserasi ireguler yang luas pada lapisan mukosa non keratin terlihat pada kasus kami 1 dan kasus
2 menunjukkan ulserasi ringan dengan bula utuh, yang khas EM dan bukan merupakan ciri
infeksi herpes. Hubungan temporal antara asupan obat dan timbulnya penyakit tidak termasuk
kemungkinan etiologi infeksi [8,11]. Obat positif dan riwayat aditif makanan yang terkait dengan
timbulnya ulserasi dalam kasus kami mengesampingkan kemungkinan lesi vesiculobullous
seperti pemfigus vulgaris yang mungkin memiliki ulkus oral dan lesi kulit, tetapi EM memiliki
onset akut dan tidak menunjukkan gingivitis deskuamatif [8]. Bullous lichen planus dapat
menunjukkan ulserasi serupa disertai dengan straie Wickham, yang tidak ada dalam kasus kami
tidak termasuk diagnosis [10]. Tidak ada tes diagnostik khusus untuk EM. Biopsi disarankan
hanya pada lesi vesikular awal dan tidak pada lesi ulserasi karena penampilan histopatologis
tidak spesifik [8]. Immunostaining menunjukkan infiltrasi limfositik yang kuat pada zona
membran dasar dan perivaskular, deposit imun spesifik IgM, C3, dan fibrin di lokasi-lokasi ini
[4,9]. Kasus kami 2, menunjukkan deposit IgG, IgM, C3 yang tidak spesifik. Tes patch kulit
dapat membantu dalam mengidentifikasi agen penyebab. Untuk membedakan EMminor /
EMmajor terkait herpes dari EMminor / EMmajor dan SJS yang terkait dengan obat, deteksi
HSV-DNA intralesional melalui reaksi berantai polimerase, serta imunohistokimia untuk IFNγ
dan TNFα, mungkin merupakan tes yang berguna. Titer antibodi yang meningkat antara fase
akut dan fase pemulihan dari EM mayor / SJS dapat mengkonfirmasi infeksi M.pneumonia [5]
[Tabel / Gambar-9]. Tidak ada perawatan khusus yang tersedia untuk EM itu sendiri. Agen
pemicu harus diidentifikasi dan dihentikan segera. Ringkasan manajemen eritema multiforme
diberikan pada [Tabel / Gambar-10]. Pasien SJS dirawat di unit luka bakar dengan xenografts
babi [10].

Kesimpulan
Eritema mutiforme muncul sebagai lesi ulseratif reaktif yang memiliki berbagai sumber etiologi
dan menyerupai lesi ulseratif lainnya. Langkah penting dalam pengelolaan eritema multiforme
adalah pengakuan dan penarikan atau pencegahan kontak dengan agen penyebab. Karena tidak
ada tes diagnostik khusus, diagnosis dini penyakit tetap penting untuk segera memulai
manajemen yang tepat dan tindak lanjut yang tepat. Dengan memberikan informasi yang tepat
dan mendidik pasien, dokter mulut dapat berperan dalam mencegah terulangnya lesi ini.

TABLE 10

Penarikan obat-obatan penyebab

Penarikan terapi obat yang kemungkinan besar dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas [5].
Identifikasi obat penyebab pada pasien bisa sulit. Mengikuti aturan "lama pajanan" dapat
membantu (yaitu, obat yang dimulai dalam 7-21 hari terakhir kemungkinan merupakan
penyebabnya)

Perawatan suportif [5,8,9]

Analgesik topikal, anestesi topikal, obat kumur yang menenangkan, diet lunak yang lembut,
menghindari makanan pedas. Antibiotik spektrum luas diperlukan untuk pasien dengan SJS
karena konsekuensi septikemia dapat terjadi.

Pengobatan infeksi pencetus

Virus herpes simpleks: Agen antivirus dapat diindikasikan pada infeksi HSV dan asiklovir 5 hari
200 mg lima kali sehari pada tanda pertama lesi, atau 400 mg empat kali sehari, atau pengobatan
terus menerus dengan menggunakan valasiklovir, 500 mg dua kali sehari [4,9]. Mycoplasmal
pneumonia: Penggunaan empiris makrolida atau tetrasiklin 250mg empat kali sehari selama
minimal 1 minggu [5]

Terapi kortikosteroid sistemik [4,5,9,11]

EM minor oral berulang yang parah merespons prednison dalam dosis hingga 1mg / kg setiap
hari meruncing lebih dari 2 hingga 3 minggu

Regimen imunosupresif / modulasi [1,4,5,9,11] Dapsone Azathioprine Mycophenolate mofetil

Levamisole Cyclophosphamide Cyclosporine
• Dapson direkomendasikan. Laporan kasus yang terisolasi telah menunjukkan kemanjuran
dapson dalam mengobati EM yang berulang • Azathioprine telah terbukti efektif secara konsisten
dalam menghasilkan penekanan penyakit. • Mikofenolat mofetil dapat dicoba dan telah terbukti
sebagai agen imunosupresif yang efektif dan relatif aman dalam EM berulang. • Siklosporin
yang diberikan sebentar-sebentar dapat mengendalikan EM berulang.

MAIN CASE 2

PENGANTAR

Efek samping terhadap pemberian obat sistemik dapat memiliki pola klinis yang berbeda seperti
eritema multiforme minor, mayor, sindrom Steven Johnsons, staphitis anafilaksis, erupsi obat
dalam intraoral, reaksi obat lichenoid, dan reaksi obat seperti pemfigoid. [1] Erythema
multiforme (EM) menunjukkan pola klinis yang khas. Berdasarkan tingkat keparahan dan jumlah
situs mukosa yang terlibat, penyakit ini telah diklasifikasikan menjadi EM minor dan mayor. EM
minor menunjukkan ulserasi yang melibatkan situs mukosa tunggal dengan lesi target kulit yang
khas. EM mayor menunjukkan ulserasi yang melibatkan lebih dari satu selaput lendir dengan lesi
target kulit. Lesi ini dapat dipicu oleh infeksi HSV atau reaksi obat yang merugikan. Sindrom
Steven Johnson adalah kondisi yang lebih parah yang ditandai dengan lepuh kecil yang
menyebar luas pada ulserasi torso dan mukosa dengan lesi target kulit atipikal yang dipicu oleh
asupan obat. Lesi kulit target yang khas diperlukan bersama dengan ulserasi mukosa untuk
mempertimbangkan diagnosis mereka sebagai EM minor dan mayor. Banyak peneliti telah
melaporkan kasus ulserasi mukosa mulut dan lesi bibir khas EM tanpa lesi kulit. Mereka
mengklasifikasikannya ke dalam kategori baru yang disebut EM oral. [2] Telah dilaporkan
bahwa bahkan jika serangan primer EM oral terbatas pada

mukosa mulut serangan selanjutnya dapat menghasilkan bentuk EM yang lebih parah yang
melibatkan kulit dan karenanya penting untuk mengidentifikasi dan membedakannya dari
gangguan ulseratif lain yang melibatkan rongga mulut untuk penatalaksanaan awal dan tindak
lanjut yang tepat. [3,4] Artikel ini melaporkan dua kasus EM oral yang menyoroti pentingnya
membedakan gangguan ini.

LAPORAN KASUS

Kasus 1

Seorang pasien wanita berusia 21 tahun mengunjungi OPD gigi dengan keluhan ulserasi rongga
mulut yang luas dan rasa sakit dan ketidakmampuan untuk makan selama 4 hari terakhir. Dia
memberikan riwayat keseleo tungkai di mana dia mengambil natrium diklofenak setelahnya dia
mengembangkan beberapa ulserasi kecil yang kemudian berubah menjadi ulserasi mukosa mulut
yang luas dan tidak teratur.

Pada pemeriksaan oral ekstra, bibir atas dan bawah menunjukkan ulserasi tidak teratur yang luas,
menunjukkan retak dan pecah-pecah dengan percikan darah. Kelenjar getah bening
submandibula bilateral membesar dan lunak. Pemeriksaan intraoral menunjukkan ulserasi yang
luas dan tidak teratur dengan dasar kuning dan batas eritematosa pada mukosa bukal, palatum,
permukaan dorsal dan ventral lidah [Gambar 1 dan 2].

Onset mendadak, riwayat obat positif, ulserasi luas pada rongga mulut, retak, dan pecah-pecah
bibir dengan pengerasan kulit berdarah menyebabkan diagnosis Erythema multiforme oral.

Pasien disarankan untuk menghentikan pengobatan natrium diklofenak dan dirawat dengan
kortikosteroid topikal, analgesik ringan, dan aplikasi lokal lignocaine gel untuk memfasilitasi
asupan cairan oral. Penyembuhan terlihat pada hari ketiga dan lesi sepenuhnya dibersihkan tanpa
jaringan parut dalam waktu 10 hari [Gambar 3]. Pasien disarankan untuk tidak menggunakan
obat apa pun dari kelompok Diklofenak.

Kasus 2 Seorang pasien wanita berusia 23 tahun datang ke OP gigi dengan keluhan ulserasi
rongga mulut yang menyakitkan selama 5 hari terakhir. Dia memberikan riwayat asma bronkial
yang dia minum obat homeopati beberapa minggu yang lalu, dalam beberapa hari dia
mengembangkan ulserasi oral.

Dia memberi riwayat beberapa vesikel pada mukosa mulut, bukal, dan mukosa labial, yang
pecah untuk membentuk ulserasi yang menyakitkan. Setelah 2 hari ia mengalami bisul pada bibir
dan lidah. Pasien tidak dapat makan makanan pedas dan pedas dan menjalani diet cair selama 2
hari terakhir.

Pemeriksaan ekstraoral menunjukkan ulserasi yang luas dengan krustasi berdarah di bibir atas
dan bawah. Ulserasi multipel intraoral dari mukosa bukal dan labial dan palatum terlihat
[Gambar 4]. Lidah menunjukkan lapisan putih pada permukaan dorsal dengan ulserasi tidak
teratur pada batas lateral kanan.

Pasien disarankan untuk menghentikan pengobatan homeopati dan diobati dengan steroid kortiko
(prednisolon 10 mg) dua kali sehari selama 3 hari diikuti dengan dosis langsing selama 10 hari
dan aplikasi lokal dari anestesi topikal gel untuk menghilangkan rasa sakit. Pasien merespon
dengan baik terhadap perawatan dan penyembuhan lesi yang terjadi dalam waktu satu minggu
[Gambar 5]. Pasien sangat disarankan, untuk tidak minum obat homeopati yang sama lagi.

Hubungan positif antara asupan obat dan kejadian lesi dan penampilan klinis lesi mengarah pada
diagnosis eritema multiforme oral.

DISKUSI
Erythema multiforme (EM) adalah gangguan peradangan yang mempengaruhi kulit atau selaput
lendir atau keduanya. [5] Menurut von Hebra, yang pertama kali menggambarkan penyakit ini
pada tahun 1866, pasien dengan eritema multiforme seharusnya mendistribusikan lesi target khas
secara akut atau mengangkat papula kulit edematosa dengan atau tanpa keterlibatan mukosa. [6]
Pada tahun 1968, Kenneth menggambarkan gangguan radang mulut dengan lesi oral khas EM
tetapi tanpa keterlibatan kulit. Dia melaporkan sembilan kasus yang terlihat di rumah sakit Gigi
East Man. Situs umum yang terlibat adalah bibir, pipi, dan lidah. Pasien-pasien ini memiliki
ulkus besar yang tidak teratur dengan tanda nekrotik yang melekat pada perbatasan. Ketika bibir
terlibat, lesi bertatah darah khas terlihat. Dalam serangkaian kasus ini, lesi kulit target khas
terlihat selama

tidak muncul dalam serangan awal mereka. [3] Banyak peneliti telah menyarankan ini sebagai
kategori ketiga dari EM yang dikenal sebagai EM oral yang ditandai dengan lesi oral EM yang
khas tetapi tidak ada lesi kulit target. EM oral adalah varian EM yang berbeda tetapi kurang
dikenal. Diagnosis harus ditegakkan dengan mengecualikan lesi inflamasi dan vescicullobullous
oral lainnya. [2]

Dua kasus kami menunjukkan ulserasi eritematosa luas yang tidak teratur di mukosa bukal,
mukosa labial, lidah, dan langit-langit mulut bersamaan dengan ulserasi bibir yang berlumuran
darah. Biopsi disarankan hanya pada lesi vesikular awal eritema multiforme bukan pada ulserasi
karena penampilan histopatologis tidak spesifik dan tidak terdiagnosis. [3] Pasien kami
melaporkan kepada kami dengan lesi ulserasi lanjut dan karenanya diagnosis harus ditetapkan
berdasarkan riwayat obat yang positif, penampilan klinis, dan distribusi lesi dan pengecualian
lesi ulseratif lainnya.

Kami mampu membangun hubungan temporal antara asupan obat dan terjadinya lesi mukosa
mulut. Ulserasi oral dalam kasus kami dimulai dalam beberapa hari setelah asupan obat dan
diselesaikan setelah penghentian obat. Eritema multiforme biasanya dipicu oleh infeksi herpes
simpleks, tetapi jarang oleh asupan obat.

Ketika lesi hanya terbatas pada rongga mulut, diagnosis banding yang berbeda yang harus
dipertimbangkan adalah herpes, lesi vescicullobullous autoimun seperti pemfigus vulgaris atau
pemfigoid bulosa dan pola reaksi obat lainnya.

Yang paling penting dari mereka adalah stomatitis herpes akut. Lesi herpetik lebih sering terjadi
pada mukosa keratin terutama gingiva. Kasus kami tidak memiliki ulserasi gingiva. Ulkus herpes
lebih kecil dengan batas reguler daripada ulkus yang berhubungan dengan EM. Ulserasi ireguler
yang luas pada lapisan mukosa non-keratin yang terlihat pada pasien kami adalah khas EM dan
bukan merupakan fitur infeksi herpes. Kehadiran hubungan temporal antara asupan obat dan
timbulnya penyakit tidak termasuk kemungkinan etiologi infeksius. [3]

Riwayat obat positif yang terkait dengan timbulnya ulserasi dalam kasus kami
mengesampingkan kemungkinan lesi vesikikullobullous autoimun lainnya seperti pemfigus
vulgaris. Tidak seperti pemfigus vulgaris, EM oral memiliki onset akut dan tidak menunjukkan
gingivitis deskuamatif. [4] Lesi lichen planus bulosa yang mungkin memiliki ulserasi serupa
harus memiliki striae Wickham, yang tidak ada dalam kasus kami, tidak termasuk sebagai
diagnosis. [3]

Pola lain dari reaksi obat seperti reaksi obat lichenoid, reaksi obat seperti pemfigoid yang
menyerupai namanya dapat dengan mudah dibedakan berdasarkan pola klinis seperti disebutkan
di atas. Stomatitis anafilaksis sering menunjukkan reaksi kulit urtikaria dengan tanda dan gejala
anafilaksis lain yang tidak ada dalam kasus kami. Di mukosa tetap

erupsi obat lesi terbatas pada area lokal dari mukosa mulut tetapi dalam kasus kami ada lesi yang
menyebar luas yang mempengaruhi mukosa labial, bukal, palatal, dan lidah bersamaan dengan
keterlibatan bibir. [1]

Lesi EM minor ditandai dengan ulserasi mukosa tunggal dan lesi target khas pada kulit. Ulserasi
mukosa oral biasanya tidak teratur dan besar dengan tanda jaringan nekrotik. Ulserasi bibir
berlumuran darah. Eritema multiforme mayor dianggap sebagai bentuk yang lebih agresif yang
ditandai dengan keterlibatan mukosa multipel disertai dengan lesi kulit target yang khas. [5-7]
Kategori ketiga EM, juga dijelaskan oleh banyak peneliti karena EM oral memiliki lesi terbatas
pada oral. mukosa dan bibir tanpa keterlibatan kulit. [2] Karena kasus kami jelas dipicu oleh
asupan obat dan mereka memiliki lesi khas EM di mukosa mulut dan bibir tanpa keterlibatan
kulit, kami datang ke diagnosis EM oral.

Obat yang paling umum yang memicu lesi EM adalah obat sulfa yang bekerja lama terutama
sulfonamid, fenitoin kotrimoksazol, karbamazepin, dan obat antiinflamasi nonsteroid seperti
diklofenak, ibuprofen, dan salisilat.

Manajemen EM oral melibatkan identifikasi agen pemicu. Jika ditemukan infeksi HSV, pasien
harus memakai obat antivirus. Jika HSV dikesampingkan sebagai agen pemicu dan pelakunya
adalah reaksi obat yang merugikan, obat segera dihentikan. Biasanya lesi EM oral dapat diobati
secara paliatif dengan analgesik untuk nyeri mulut, kumur lidokain kental, bilas mulut yang
menenangkan, makanan lunak yang lembut, menghindari makanan asam dan pedas, antibiotik
sistemik dan topikal untuk mencegah infeksi sekunder. [2] Lesi EM biasanya merespons steroid
topikal, untuk kasus yang lebih parah kortikosteroid sistemik direkomendasikan. [8]

KESIMPULAN

EM oral adalah varian EM yang jarang dan jarang dijelaskan. EM oral sering dipicu oleh infeksi
HSV dan jarang oleh reaksi obat yang merugikan. Meskipun serangan primer EM oral terbatas
pada mukosa oral, serangan selanjutnya dapat menghasilkan bentuk EM yang lebih parah (EM
minor dan mayor) yang melibatkan kulit. [3] Oleh karena itu, penting untuk membedakan EM
oral untuk diagnosis dini, manajemen yang cepat, dan tindak lanjut yang tepat.
Add case 1

PENGANTAR

Erythema multiforme (EM) pertama kali dilaporkan oleh Ferdinand von Hebra pada tahun 1866
sebagai penyakit akut dan sembuh sendiri pada kulit dan selaput lendir dengan hamburan lesi
simetris pada ekstremitas dan memiliki pola konsentris berulang yang khas dalam bentuk lesi
target. 1 EM dapat terjadi karena asupan obat tertentu atau infeksi yang berbeda, terutama infeksi
virus herpes simpleks (HSV). Penelitian telah melibatkan pengawet makanan tertentu seperti
asam benzoat sebagai faktor etiologis dalam kasus EM EM tertentu. Manifestasi EM biasanya
terjadi pada kelompok usia 20-40 tahun mempengaruhi remaja dan dewasa muda, tetapi dapat
mengendap sebagai

akhir 50 tahun atau bahkan lebih tua.4 Penyakit ini memiliki kecenderungan laki-laki terhadap
perempuan dalam rasio 3: 2.5 EM telah diklasifikasikan sebagai EM minor, EM mayor, sindrom
Stevens Johnson (SJS), dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) ; EM minor adalah bentuk
penyakit yang paling ringan dan TEN adalah yang paling parah. EM jarang mempengaruhi
rongga mulut saja7 sehingga menjadikannya entitas yang langka. EM dengan lesi mukosa oral
dan lesi bibir tanpa lesi kulit apa pun telah dilaporkan oleh sejumlah peneliti, dan varian ini
disebut EM oral oleh berbagai peneliti.8 Penelitian saat ini menyajikan kasus EM oral dengan
lesi oral dan bibir tanpa manifestasi kulit dan tampaknya dihasilkan dari alergi makanan, yang
kurang dilaporkan dan karenanya jarang terjadi.

LAPORAN KASUS

Seorang pasien pria berusia 22 tahun melaporkan ke departemen kedokteran mulut dan radiologi
dengan keluhan ulserasi bibir yang menyakitkan dan sakit parah selama tujuh hari terakhir.
Pasien memberikan riwayat menghadiri pesta satu hari sebelum munculnya borok dan dilayani
berbagai jenis makanan berwarna artifisial. Tidak ada riwayat medis atau keluarga yang
signifikan dan tidak ada riwayat asupan obat baru-baru ini. Pasien telah mengunjungi dokter
segera setelah munculnya ulkus dan telah diresepkan antibiotik dan aplikasi lokal gentian violet.
Penerapan gentian violet diduga memperburuk kondisi tersebut. Ulserasi luas pada bibir atas dan
bawah terlihat pada pemeriksaan ekstraoral serta retakan, fisura, dan kerak darah pada bibir
(Gambar 1). Pemeriksaan intraoral menunjukkan ulserasi luas dengan basa kuning dan batas
eritematosa pada mukosa bukal, palatum, dan permukaan ventral lidah (Gambar 2a, b). Terjadi
nyeri tekan pada palpasi. Dorsum lidah menunjukkan lapisan putih. Pembukaan mulut berkurang
karena nyeri tekan di sekitar ulserasi dan ada peningkatan air liur. Tidak ada riwayat bisul serupa
sebelumnya. Berdasarkan pada sejarah dan temuan klinis, diagnosis sementara EM sekunder
untuk aditif makanan yang tidak diketahui dibuat. Pasien itu

dirawat di rumah sakit konstituen untuk perawatan suportif dan hidrasi karena pasien mengalami
kesulitan makan makanan padat karena ulserasi yang meluas. Pasien diberikan saline / ringer
laktat intravena dengan kecepatan 100 ml / jam dan diet cairan oral dengan tablet prednisolon: 10
mg dua kali sehari selama minggu pertama; 5 mg dua kali sehari selama minggu kedua; dan 5
mg sehari sekali untuk minggu ketiga. Tablet parasetamol (500 mg) tiga kali sehari selama tiga
hari dan gel lidokain oral untuk memfasilitasi asupan makanan oral disarankan. Obat kumur
antiseptik juga diresepkan untuk mencegah infeksi sekunder. Pasien dievaluasi setelah tiga hari
dan menunjukkan perbaikan yang nyata dari lesi dan gejala. Tingkat hidrasi pasien cukup
memuaskan dan dia diberikan instruksi. Pasien juga diinstruksikan untuk melanjutkan dengan
prednisolon tablet seperti yang disarankan sebelum dan melaporkan kembali setelah satu
minggu. Pasien diperiksa setelah satu minggu dan menunjukkan perbaikan yang nyata pada
ulkus pada bibir dan mukosa mulut (Gambar 3). Remisi total terjadi setelah tiga minggu
(Gambar 4a, b).

DISKUSI

EM adalah hasil dari tantangan antigenik yang membangkitkan respons inang alergi dan
bermanifestasi sebagai kelainan mukutan kulit.9 Lesi oral bermanifestasi sebagai vesikel dan
bula yang pecah dengan cara eksplosif yang mengakibatkan peluruhan yang luas dan ulserasi
pada seluruh membran mukosa. 10,11 EM dipicu oleh berbagai agen, umum di antaranya adalah
infeksi, obat-obatan, dan aditif makanan. 6,11,12, infeksi HSV sebelumnya telah ditemukan
menjadi faktor pencetus dalam 71% kasus EM.13 Kasus penelitian saat ini adalah hasil aditif
makanan berdasarkan riwayat asupan makanan berwarna artifisial oleh pasien sebelum
timbulnya lesi tanpa riwayat yang relevan lainnya. Sebagian besar pasien (> 50%) tidak memiliki
penyebab yang diketahui, dan kategori pemicu terbesar kedua adalah dalam keadaan emosional
atau kondisi stres. 10 Meskipun mekanisme patogenesis yang tepat tidak diketahui,
dipostulasikan bahwa agen penyebab menginduksi reaksi imun yang dimediasi sel-T yang
menghasilkan serangan imunologis sitotoksik pada keratinosit, yang mengekspresikan antigen-
mandiri, dengan konsekuensi vesikulasi dan erosi yang luas dan pelepuhan.12 Autoantibodi anti-
epidermal dan autoantibodi terhadap desmoplakin I & II telah terbukti berperan peran dalam
subkelompok EM. EM dan penyakit serupa mungkin melibatkan sistem kekebalan humoral
selain respon imun seluler

EM dapat hadir dalam beberapa cara mulai dari bentuk yang lebih ringan, EM minor, yang
bersifat membatasi diri, hingga EM mayor, sindrom Stevens-Johnson, dan TEN, yang
merupakan bentuk progresif dan agresif dari penyakit tersebut.6,9-12,14 Peradangan rongga
mulut dengan lesi menyerupai lesi EM khas pertama kali dijelaskan oleh Kenneth pada tahun
1968. Kasus-kasus seperti itu, dengan lesi EM oral tipikal tanpa lesi kulit target telah
dikategorikan sebagai varian ketiga EM oleh beberapa peneliti. 15,16 Ini varian dianggap EM
oral dan dianggap sebagai kondisi kronis dengan kekambuhan mulai dari setiap tiga minggu
hingga satu episode setiap tahun. Durasi siklus episodik EM oral berkisar dari 10 hari hingga 42
hari.8 Dalam kasus penelitian saat ini, lesi dibatasi pada bibir dan mukosa mulut dan tidak
kambuh selama enam bulan pertama masa tindak lanjut.
Manajemen EM tergantung pada tingkat keparahannya. Perawatan lesi lokal, kontrol nyeri dalam
bentuk analgesik topikal atau anestesi, dan diet yang lebih lembut direkomendasikan untuk
bentuk EM yang lebih ringan. Bentuk yang lebih ringan biasanya sembuh dalam dua hingga
enam minggu. Untuk kasus yang luas, terapi cairan intravena direkomendasikan untuk menjaga
keseimbangan cairan.17 Karena status nutrisi dan hidrasi dari kasus penelitian saat ini terganggu,
karena lesi oral dan bibir yang meluas, cairan intravena selama dua hari bersama dengan
kortikosteroid sistemik dan aplikasi lokal dari agen anestesi terpaksa.

KESIMPULAN

EM oral dianggap jenis EM yang jarang dan jarang dilaporkan. EM oral biasanya dipicu oleh
infeksi HSV dan jarang oleh reaksi obat yang merugikan dan aditif makanan. EM dalam bentuk
apa pun, dan khususnya bentuk oral, adalah penyakit yang tidak mampu dan diagnosis tepat
waktu, penatalaksanaan cepat, dan tindak lanjut yang tepat sangat penting untuk melindungi fase
pemulihan pasien.

ADD CASE 2

LAPORAN KASUS KASUS 1: Seorang pasien wanita berusia 23 tahun melaporkan ke OPD
gigi dengan keluhan borok yang menyakitkan dan kerak hemoragik di bibir. Dia melaporkan
mengalami ulserasi oral yang menyakitkan dan kesulitan makan. Tidak ada riwayat keluarga
yang signifikan kecuali bahwa dia memberikan riwayat demam dan flu biasa dua minggu yang
lalu dimana dia mengambil azitromisin dan natrium diklofenak, kemudian dia mengembangkan
ulserasi yang tidak teratur dan kerak hemoragik di bibir atas [Tabel / Gambar-1]. Pada
pemeriksaan bibir atas menunjukkan ulserasi tidak teratur dengan dasar kuning dan mukosa
bukal kanan & kiri menunjukkan ulserasi tidak teratur [Tabel / Gambar-2a, b]. Kelenjar getah
bening submandibula bilateral membesar dan lunak. Temuan signifikan secara diagnostik adalah
adanya beberapa lesi target tipikal pada permukaan dorsal dan ventral kaki dan lesi eritematosa
pada permukaan palmaris dan plantar tangan [Tabel / Gambar-3a, b, 4a, b]. Pasien disarankan
untuk menghentikan pengobatan. Tiba-tiba timbulnya lesi, riwayat obat positif yang terkait
dengan gambaran klinis yang agresif membawa kita pada diagnosis EM. KASUS 2: Seorang
wanita 35 tahun dilaporkan ke departemen rawat jalan gigi dengan keluhan utama ulserasi
menyakitkan rongga mulut selama lima hari terakhir. Riwayat medis dan keluarga tidak
signifikan. Dia memberikan riwayat pembengkakan sehubungan dengan gigi seri sentral kiri atas
yang dia minum Natrium amoksisilin & natrium diklofenak beberapa minggu lalu, dalam
beberapa hari dia mengalami ulserasi oral. Dia memberikan riwayat beberapa vesikel mukosa
mulut pada mukosa bukal dan labial yang pecah untuk membentuk ulserasi yang menyakitkan.
Setelah dua hari ia mengalami ulserasi bibir [Tabel / Gambar-5,6]. Sabar

Bagian Kedokteran Gigi

tidak bisa makan makanan padat dan melakukan diet cair selama dua hari terakhir. Dia telah
berhenti minum obat setelah mengembangkan vesikel. Pemeriksaan oral menunjukkan ulserasi
pada bibir atas dan bawah [Tabel / Gambar-5,6]. Lapisan intra oral putih di lidah dan langit-
langit, & ulserasi di atas mukosa bukal kanan dicatat [Tabel / Gambar-7]. Investigasi
hematologis rutin disarankan dan ditemukan dalam kisaran normal. ESR adalah 25 mm pada jam
pertama dengan metode Westergreen. Investigasi untuk hepatitis B dan C, dan HIV adalah
negatif. Kami mampu membangun hubungan temporal antara asupan obat dan terjadinya lesi
mukosa mulut. Ulserasi oral dalam kasus kami dimulai dalam beberapa hari setelah asupan obat
dan diselesaikan setelah penghentian obat. EM biasanya dipicu oleh infeksi herpes simpleks,
tetapi jarang oleh asupan obat.

ReviD of LiTERATuRE Reaksi yang merugikan terhadap pemberian obat sistemik dapat
dimanifestasikan sebagai EM, sindrom Steven Johnson, stomatitis anafilaksis, erupsi obat dalam
intraoral, reaksi obat lichenoid, dan reaksi obat seperti pemfigoid [1]. Ini dimanifestasikan
sebagai erupsi kulit, dengan atau tanpa lesi membran mukosa oral atau lainnya [2-4]. Ini dapat
dipicu oleh bahan kimia, asupan obat atau beberapa infeksi [Tabel / Gambar-8], khususnya
infeksi virus herpes simpleks (HSV), [2] yang telah diidentifikasi hingga 70% dari kasus EM [5].
Berdasarkan tingkat keparahan dan jumlah situs mukosa yang terlibat, EM telah diklasifikasikan
menjadi EM Major dan EM minor [6]. EM oral menunjukkan ulserasi mukosa khas tanpa lesi
kulit. Telah dilaporkan bahwa bahkan jika serangan primer EM oral terbatas pada mukosa mulut,
serangan selanjutnya dapat menghasilkan bentuk EM yang lebih parah yang melibatkan kulit dan
oleh karena itu penting untuk mengidentifikasi dan membedakannya dari gangguan ulseratif lain
yang melibatkan rongga mulut untuk. manajemen awal dan tindak lanjut yang tepat [7-10].

Sejarah EM pertama kali diakui pada tahun 1817 oleh Bateman dan Bulkley, pada tahun 1846,
melaporkan kasus Amerika pertama sebagai "Herpes Iris." Kemudian, Hebra, [12] pada tahun
1866 menggambarkan fitur morfologis letusan di bawah istilah "erythema exsudativum
multiforme" dan disebabkan karena asal internal atau sistemik dan bukan penyebab lokal [13].
Hubungan EM dengan lesi mukosa oral vesiculobullous parah dengan kurangnya lesi kulit telah
menghasilkan gambaran klinis yang membingungkan dan aneh. Stevens dan Johnson, [14] pada
tahun 1922, melaporkan EM dengan keterlibatan dominan dari selaput lendir mulut dan
konjungtiva sebagai “demam erupsi baru yang berhubungan dengan stomatitis dan ophthalmia.

Etiologi dan Patogenesis Etiologi EM tidak jelas pada kebanyakan pasien, tetapi tampaknya
merupakan reaksi hipersensitivitas imunologis dengan limfosit T CD8 +, dalam epitel, yang
menginduksi apoptosis keratinosit yang tersebar dan mengarah ke nekrosis sel satelit [6].
Sejumlah faktor eksogen memicu reaksi terkait imunologis yang muncul sebagai vesikulasi sub
dan intra-epitel. Mungkin ada kecenderungan genetik untuk EM, dengan asosiasi EM berulang
dengan HLA-B15 (B62), HLA-B35, HLA-A33, HLA-DR53 dan HLADQB1 * 0301. HLA DQ3
telah terbukti terutama terkait dengan EM berulang dan mungkin merupakan penanda yang
membantu untuk membedakan HAEM (herpesassociated EM) dari penyakit lain dengan lesi
mirip EM. Pasien dengan keterlibatan mukosa yang luas mungkin memiliki alel HLA DQB1 *
0402 yang langka [15]. Dengan demikian infeksi virus tampaknya memicu EM minor atau
mayor tetapi konsumsi obat cenderung memicu SJS yang lebih parah atau Toxic Epidermal
Necrolysis (TEN) [16]. Lesi EM terkait obat tes positif untuk faktor nekrosis tumor α dan tidak
interferon-γ seperti pada lesi EM terkait herpes, menunjukkan mekanisme yang bervariasi [17].
Patogenesis EM terkait herpes telah dipelajari dengan baik dan konsisten dengan reaksi
hipersensitivitas tipe lambat [17,18]. Gen HSV dalam fragmen DNA diekspresikan pada
keratinosit, yang mengarah pada perekrutan sel CD4 + TH1 spesifik HSV (sel T helper yang
terlibat dalam imunitas yang diperantarai sel). Sel CD4 + merespons antigen virus dengan
produksi interferon-γ, memulai kaskade inflamasi [17].

Presentasi Klinis EM adalah penyakit self limiting yang biasanya memiliki gejala prodromal
ringan atau tidak ada [19]. Pasien mungkin mengalami gatal-gatal dan terbakar di lokasi erupsi
[20]. Lesi-lesi individual mulai secara akut sebanyak banyak makula merah atau merah muda
yang berbatas tegas yang kemudian menjadi papula [19,21] dengan pengerasan atau lepuh
kadang-kadang terjadi di tengah lesi. Lesi “target” atau “iris” yang khas memiliki bentuk bundar
yang teratur dengan tiga zona konsentris: area tengah kehitaman atau merah gelap, zona merah
muda pucat atau edematosa, dan cincin merah perifer. Beberapa lesi target hanya memiliki dua
zona, pusat merah kehitaman atau lebih gelap dan batas merah muda atau merah muda [19,6].
Lesi target mungkin tidak jelas sampai beberapa hari setelah onset, ketika lesi berbagai
morfologi secara klinis hadir, maka nama eritema "multiforme" [22]. Lesi kulit EM biasanya
muncul secara simetris pada ekstremitas distal dan berkembang secara proksimal [23]. Lesi pada
permukaan punggung tangan dan aspek ekstensor dari ekstremitas adalah yang paling khas [21].
Telapak tangan dan sol juga mungkin terlibat [20] Lesi mukosa dapat terjadi tetapi biasanya
terbatas pada rongga mulut [6]. EM sembuh secara spontan dalam tiga sampai lima minggu
tanpa gejala sisa, tetapi mungkin berulang [17]. Varian klinis EM dijelaskan pada [Tabel /
Gambar-9].

DIAGNOSA YANG BERBEDA Berbagai lesi yang harus dipertimbangkan yang terbatas pada
daerah oral adalah herpes, lesi vesiculobullous autoimun seperti lesi pemfigus vulgaris atau
pemfigoid bulosa dan pola reaksi obat lainnya. Kasus kami tidak memiliki ulserasi gingiva.
Ulserasi ireguler yang luas pada lapisan mukosa non keratin terlihat pada kasus kami 1 dan kasus
2 [Tabel / Gambar-10]. Pola lain dari reaksi obat seperti reaksi obat likenoid, reaksi obat seperti
pemfigoid dapat dengan mudah dibedakan berdasarkan pola klinis seperti yang disebutkan di
atas. Stomatitis anafilaksis sering menunjukkan reaksi kulit urtikaria dengan tanda dan gejala
anafilaksis lain yang tidak ada dalam kasus kami. Pada erupsi obat tetap mukosa lesi terbatas
pada area lokal mukosa oral tetapi dalam kasus kami ada lesi yang menyebar luas yang
mempengaruhi mukosa labial, bukal, palatal, dan lidah bersamaan dengan keterlibatan bibir [1].
Temuan laboratorium: Karena peradangan, protein C-Reactive (CRP) mungkin positif dan
tingkat sedimentasi eritrosit meningkat. Titer antibodi virus herpes simpleks, titer antibodi
Mycoplasma, dan titer antistreptolisin O (ASO) dapat meningkat dalam beberapa kasus. Dalam
kasus yang melibatkan infeksi bakteri, ada peningkatan neutrofil [12]. Diagnosis biasanya
didukung oleh biopsi jaringan peri-lesi dan pengecualian penyebab lain. Histopatologi: Biopsi
disarankan pada lesi vesikular awal EM bukan pada ulserasi karena penampilan histopatologis
tidak spesifik dan non-diagnostik [7]. Pada tahap awal EM epidermal, ada infiltrasi limfositik ke
persimpangan dermo-epidermal dan degenerasi sel-sel basal vakuolar. Ketika penyakit
berkembang, limfosit (sel T CD8 +) menyusup ke dalam epidermis dan nekrosis sel epidermis
dan lepuh subepidermal ditemukan. Secara histologis diklasifikasikan menjadi tiga yaitu
epidermal, dermal dan campuran [Tabel / Gambar 11] [12]. Pemeriksaan histologis dan
imunostaining sering menunjukkan infiltrat inflamasi perivaskular sedang hingga padat (CD4 +
Limfosit dan histosit) di dalam dermis papiler dan di sepanjang persimpangan dermoepidermal,
edema kulit, vesikel intraepitel / subepitel dan / atau bula, degenerasi hidropik dari keratin
spesifik basal dan keratin endapan IgM, C3 dan fibrin di sepanjang membran basal [6,24]
Deteksi HSV-DNA intralesional melalui reaksi berantai polimerase, serta imunohistokimia untuk
IFN-c dan TNF-a, mungkin merupakan tes yang berguna untuk membedakan herpes terkait EM
dari EM terkait obat [17]. Pengobatan: Meskipun terdapat kemajuan dalam diagnosis, masih
belum ada modalitas pengobatan khusus yang tersedia. Harus ada identifikasi dan penarikan
agen penyebab / obat bersama dengan perawatan suportif. Kasus-kasus ringan EM oral
diperlakukan terutama dengan langkah-langkah simpatik termasuk penerapan obat kumur
anestesi topikal dan diet cair dan lunak. Kasus EM oral oral sedang sampai berat dapat diobati
dengan kortikosteroid sistemik singkat pada pasien tanpa kontraindikasi yang signifikan untuk
penggunaannya. Kortikosteroid sistemik hanya boleh digunakan oleh dokter yang mengetahui
efek sampingnya, dan, dalam setiap kasus, manfaat potensial harus ditimbang dengan hati-hati
dan dosisnya harus dikurangi selama 2 hingga 3 minggu. Baru-baru ini obat imunomodulasi /
imunosupresif (Dapsone, Azathioprine, Levamisole) menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam
penekanan perkembangan penyakit [24]. untuk KASUS 1- kortikosteroid oral (metilprednisolon
dengan dosis 32 mg / hari) dimulai. Dalam 5 hari, semua lesi mukosa sembuh dan
metilprednisolon dihentikan setelah diruncingkan selama 7 hari berikutnya. Obat kumur yang
terdiri dari anestesi lokal dan antiseptik ditambahkan untuk membantu asupan cairan oral. untuk
KASUS 2- Pasien dirawat dengan kortikosteroid dua kali sehari selama 3 hari diikuti dengan
dosis tapering selama 10 hari dan aplikasi lokal gel anestesi topikal untuk menghilangkan rasa
sakit. Lesi benar-benar mengalami kemunduran setelah 10 hingga 12 hari pada kedua kasus.

KESIMPULAN Obat yang diinduksi EM oral adalah varian Erythema Multiformae yang langka
dan jarang dijelaskan. EM sering dipicu oleh infeksi HSV dan jarang oleh reaksi obat yang
merugikan. Meskipun serangan primer EM yang diinduksi obat terbatas pada mukosa mulut,
serangan selanjutnya dapat menghasilkan bentuk EM yang lebih parah (EM minor, EM mayor)
yang melibatkan kulit mereka. Penting bagi ahli patologi mulut dan dokter gigi umum untuk
membedakan dari lesi vesicullobullous lain dari EM yang diinduksi obat untuk penatalaksanaan
yang cepat dan tindak lanjut yang tepat.

REVIEW ARTIKEL 1
Pendahuluan

Erythema multiforme (EM) adalah penyakit mukokutan inflamasi akut, berulang, terbatas, yang
bermanifestasi pada kulit dan sering pada mukosa mulut. Lesi kulit dapat mengambil beberapa
bentuk seperti makula, papula, vesikel, bula, dan karenanya disebut "multiforme". Lesi kulit
klasik terdiri dari lepuh sentral atau nekrosis dengan cincin konsentris warna bervariasi yang
disebut lesi "target" atau "iris" khas yang merupakan patognomonik EM. Etiologi yang tepat
tidak diketahui, dianggap sebagai reaksi hipersensitivitas, dan faktor pemicu yang paling umum
adalah infeksi, terutama dengan virus herpes simpleks (HSV) atau reaksi obat terhadap obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAID) atau antikonvulsan. Reaksi kulit terkait obat yang merugikan
dengan frekuensi di atas 1% adalah urtikaria, angioedema, fotosensitifitas, erupsi obat tetap, EM,
sindrom Stevens-Johnson (SJS), dan nekrolisis epidermal toksik (TEN). Secara historis, bentuk
EM fulminan diberi label SJS dan TEN (penyakit Lyell). Namun, data yang lebih baru
menunjukkan bahwa EM secara etiopatologis berbeda dari kedua kondisi terakhir, dan mereka
dibahas secara terpisah. [1]

Epidemiologi

Meskipun dapat terjadi pada usia berapa pun, EM minor lebih sering terjadi pada pasien antara
20 dan 40 tahun, meskipun lebih dari 20% kasus mempengaruhi anak-anak setelah berusia 3
tahun dan remaja. [2] Kekambuhan terjadi pada 37% kasus, dan biasanya terjadi pada musim
semi dan musim gugur, dengan peningkatan keparahan klinis serangan. [2-4] Dalam perjanjian
dengan Farthing et al., [3] EM minor mungkin berulang dan rongga mulut sering terpengaruh.
Prevalensi EM minor oral bervariasi dari 35% hingga 65% di antara pasien dengan lesi kulit.
Namun, pada pasien di mana EM minor didiagnosis dengan lesi oral, kejadian lesi kulit berkisar
antara 25% hingga 33%. [5] Sebuah penelitian interdisipliner melaporkan bahwa 70% pasien EM
minor kulit berulang memiliki keterlibatan oral, terdiri dari beberapa ulkus multipel, besar,
dangkal, sangat nyeri, dan melemahkan, dengan seluruh mukosa mulut terkena lebih dari 20%.
[3] Lesi oral memiliki kecenderungan untuk batas vermilion bibir dan mukosa bukal, sebagian
besar menyisakan gingiva.

Etiologi dan Patogenesis

Meskipun banyak faktor yang mungkin terlibat dalam EM, seringkali penyebab dasar penyakit
tidak diketahui. Berbeda dengan EM Kulit, yang terutama disebabkan oleh obat sistemik
(terutama antikonvulsan, sulfonamid, NSAID, dan antibiotik) dan infeksi HSV, agen etiologi
tetap tidak jelas dalam banyak kasus EM oral. Banyak penelitian berdasarkan kohort dengan
keterlibatan kulit menemukan hubungan antara infeksi EM dan HSV yang tidak selalu ditemukan
dalam studi kohort stomatologis. DNA HSV telah ditunjukkan pada lesi kulit dan oral, tetapi
peran HSV dalam etiologi EM oral masih belum pasti. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
EM berulang yang diendapkan oleh paparan sinar matahari dikaitkan dengan infeksi HSV pada
65% -70% kasus dan dikenal sebagai EM terkait-herpes (HAEM), keduanya berdasarkan riwayat
1-3 minggu sebelum onset EM, seropositifitas untuk Antibodi HSV, dan identifikasi antigen
HSV. Sekitar 87% memiliki bersamaan herpes labialis berulang (RHL). Dengan menggunakan
teknik reaksi rantai polimerase (PCR), produk gen HSV telah diidentifikasi dalam 71% -81%
kasus EM berulang. Untuk EM yang tidak berulang, ini turun menjadi 27%. Didalilkan bahwa
antigen HSV memicu reaksi hipersensitivitas tipe sel tertunda yang dipicu oleh sel T yang
menghasilkan Interferon –α, dengan sistem kekebalan yang diperkuat merekrut lebih banyak sel-
T ke wilayah tersebut. Sel T sitotoksik, sel pembunuh alami, dan / atau sitokin menghancurkan
sel epitel. [1] Di sisi lain, EM yang diinduksi obat adalah kondisi pasti secara mekanis di mana
keratinosit positif untuk faktor nekrosis tumor - ALFA, suatu tanda cedera toksik. Temuan ini
melengkapi dukungan mekanistik untuk pengamatan klinis dan histopatologi sebelumnya bahwa
ini adalah kondisi yang terpisah. [6] Infeksi dan pengobatan virus, bakteri, jamur, dan protozoa
lainnya juga dapat berperan. Karena ini reaksi hipersensitif, HSV tidak dikultur dari lesi. [1]
Kecenderungan genetik untuk EM minor mungkin penting, seperti yang disarankan oleh
kecenderungan keluarga yang telah didokumentasikan. Fenotip Human Leukocyte Antigen
(HLA) tertentu dapat mempengaruhi pejamu untuk mengembangkan penyakit ini sebagai
respons terhadap rangsangan yang lebih luas. HLA ‐ B62 ditemukan dalam proporsi yang tinggi
pada pasien dengan EM minor berulang dan juga pada pasien dengan infeksi HSV berulang. [7]
Meskipun beberapa kasus EM minor yang jarang dapat bersifat idiopatik, [2] beberapa faktor
etiologis dapat dikaitkan dengan perkembangannya. Beberapa obat atau kontaminan topik, alergi
makanan, virus hepatitis B, HSV, dan infeksi virus Epstein-Barr, infeksi coxsackievirus,
gondong, infeksi streptokokus dan mikoplasma pneumonia (agen Eaton), coccidioidomycosis,
Candida, histoplasma, Yersinia, radiasi (terutama ultraviolet) [UV]), dermatomiositis, leprae,
penyakit seperti lupus erythematosus, penyakit usus, granulomatosis Wegener, karsinoma ginjal,
agen fisik (fenomena Koebner), dan alkoholisme akut disebut sebagai faktor etiologis. Laporan
terbaru juga

telah mengusulkan bahwa kasus EM yang jarang dapat diinduksi oleh infeksi sitomegalovirus.
Ada beberapa bukti bahwa penderita memiliki cacat pada hipersensitivitas tipe tertunda dan
berkurangnya respons limfosit. Patogenesis EM minor dapat melibatkan vaskulitis yang
dimediasi kompleks imun. [8,9]

Erythema Multiforme yang berhubungan dengan herpes

Literatur telah menyarankan hubungan yang kuat antara HSV dan EM, terutama EM berulang.
[10] Investigasi yang mengaitkan HSV (1 atau 2) sebagai faktor etiologis EM minor telah
dijelaskan sebelumnya pada dekade 30 dan 40 pada abad sebelumnya. [2] HAEM adalah
penyakit berulang yang dapat dipicu oleh paparan sinar matahari dan tidak berkembang menjadi
SJS. [11] Bahkan tanpa adanya riwayat klinis infeksi HSV yang jelas, HSV subklinis
kemungkinan merupakan faktor pencetus, sebagaimana dikonfirmasi oleh analisis PCR HSV.
Sebelum studi PCR dilakukan, dievaluasi bahwa 15% -65% EM adalah sekunder dari infeksi
HSV dan proporsi yang signifikan dari EM idiopatik terkait dengan infeksi HSV subklinis. Studi
PCR sebenarnya telah mampu mendeteksi DNA HSV pada 36% -75% EM. [1] Menyarankan
penjelasan untuk fisiopatologi lesi ini, beberapa penulis berhipotesis bahwa HSV ditelan oleh
makrofag di lokasi lesi HSV yang mendahului perkembangan HAEM. Sel-sel fagosit ini bersifat
nonpermissive untuk replikasi HSV, menghasilkan degradasi DNA virus dan penyebaran
fragmen ke kulit tepi. [12,13] Fragmen-fragmen DNA HSV dengan seluruh gen DNA polimerase
(Pol) disimpan di berbagai lokasi kulit anatomi tempat Pol diungkapkan. Sel-T yang diaktifkan
direkrut ke situs ekspresi Pol yang menghasilkan kaskade inflamasi. [14] Kulit dari lesi HAEM
positif untuk gen Pol virus pada 86% lesi akut. Namun, itu tidak terlihat pada kulit yang tidak
terlibat, berdekatan dengan lesi HAEM. Kulit HAEM yang sembuh dari 1 hingga 3 bulan
menunjukkan PCR positif untuk gen pol virus. [13] Dalam perjanjian dengan Imafuku et al., [15]
DNA virus dibersihkan dari kulit dalam 1–1,5 bulan dari resolusi lesi HSV, sedangkan kulit
HAEM lesional masih positif 1-3 bulan setelah penyembuhan. Masih dalam persetujuan dengan
para penulis ini, DNA HSV positif terdeteksi dalam keratinosit, sel germinatif, dan sel epitel dari
selubung akar luar folikel rambut dan dalam penutup epitel untuk ujung saraf sensorik.
Menggunakan transkripsi balik in situ PCR, penulis ini juga mengamati sinyal RNA dalam
keratinosit dalam lapisan epidermis basal dan spinosus dengan distribusi yang mirip dengan
DNA virus. Sinyal ini sitoplasma, mungkin mencerminkan fungsi RNA dalam terjemahan. Pol
RNA diamati pada kulit lesi HAEM akut tetapi tidak sembuh yang hanya positif untuk DNA Pol.
Oleh karena itu, perkembangan lesi HAEM terkait dengan ekspresi gen Pol. [15] Beberapa tahun
yang lalu, sekelompok peneliti internasional memulai studi kasus-kontrol yang besar, studi
Cutaneous Adverse Reactions (SCAR), untuk menentukan faktor risiko EM, SJS, dan TEN. [16]
Studi SCAR adalah studi kasus-kontrol multinasional yang dilakukan melalui jaringan
pengawasan luas sekitar 1800 departemen rumah sakit dan 120 juta penduduk Perancis, Jerman,
Italia, dan Portugal dari 1 Februari 1989, hingga 31 Juli 1995. Hasil penelitian ini pada sejumlah
besar pasien mengkonfirmasi bahwa EM di satu sisi dan SJS dan TEN di sisi lain berperilaku
sebagai kelainan yang berbeda, terjadi pada pasien dengan karakteristik demografis yang
berbeda, menunjukkan dengan pola klinis yang berbeda dan dengan faktor risiko yang berbeda.
[16] Oleh karena itu, dalam pengetahuan saat ini, spektrum EM, yang mencakup EM minor yang
biasanya terkait atau tidak dengan infeksi HSV atau lainnya, dapat dipisahkan dari spektrum SJS
(EM mayor) dan TEN [17] yang sering dikaitkan dengan paparan obat . Beberapa penulis
menganggap SJS sebagai subkelas dari jurusan EM; [17] Namun, klasifikasi tersebut tidak
dipertimbangkan dalam pekerjaan kami karena sedikitnya jumlah penulis dengan konsep ini.
Sebagian besar penelitian menghubungkan SJS sebagai sinonim dari jurusan EM. [2] Sesuai
dengan literatur saat ini di EM minor, permukaan kulit atau lendir atau keduanya secara
bersamaan dapat terpengaruh. Namun demikian, hanya satu selaput lendir yang terpengaruh,
biasanya mukosa mulut, dan tidak ada keterlibatan sistemik tambahan. Studi revisi ini
menganggap EM minor seperti entitas yang berbeda dari SJS dan TEN, dapat dikaitkan atau
tidak dengan HSV.

Karakteristik klinis
Lesi EM minor dapat persisten (kontinu), siklis (akut dan sembuh sendiri), atau berulang; siklus
dan berulang terjadi terutama di HAEM. [18] Kondisi ini dapat dimulai dengan gejala prodromal
yang tidak spesifik seperti sakit kepala, malaise, dan demam. Gejala berlangsung dari 3 hingga
10 hari, setelah proses inflamasi menghasilkan target patognomonik atau lesi "iris". Lesi-lesi
kulit minor EM yang biasanya disebabkan oleh herpes simpleks sebagian besar meningkat dan
terdistribusi pada ekstremitas dan / atau wajah, dengan erosi mukosa yang melibatkan satu atau
beberapa situs. Di sisi lain, lesi yang tersebar luas menjadi target atipikal datar atau makula plus
lepuh sebagian besar disebabkan oleh obat. [19] Dalam HAEM, lesi HSV dapat menandai
munculnya lesi target selama 2-17 hari. [10] Terutama dalam kasus infeksi HSV primer, sering
ada tanda dan gejala sistemik sebelum lesi, dan bisul mulut biasanya jauh lebih kecil. [19] Lesi
minor EM pada HAEM dapat mencapai sekitar 200 atau lebih, berevolusi selama 24-48 jam, dan
biasanya tetap dan terdistribusi secara simetris selama sekitar satu minggu. Lesi ini juga
menyerang lebih dari satu permukaan lendir yang juga bisa terjadi bersamaan dengan
keterlibatan kulit. Pada lesi minor yang diinduksi EM lainnya, lesi target biasanya muncul pada
permukaan kulit, termasuk telapak tangan, sol,

dan aspek ekstensor ekstremitas dan lebih jarang pada wajah dan leher. Lesi dimulai sebagai
papula eritematosa, yang berdiameter 2-3 cm dengan pusat ungu kehitaman, zona tengah pucat,
dan perbatasan eritematosa. Rasa terbakar, pruritus, serta lepuh pusat atau pengerasan kulit dapat
terjadi. [10] Namun, lesi ini juga dapat terjadi pada satu atau lebih jarang pada beberapa
permukaan mukosa. [20] Ketika permukaan lendir terpengaruh, membran mukosa mulut
biasanya yang paling terpengaruh, hadir pada 25% -50% dari semua pasien EM minor. [19]
Kerak hemoragik pada bibir dan ulserasi terutama pada mukosa yang tidak mengalami keratin
merupakan ciri lesi oral. Ketika itu mempengaruhi bibir, itu menghasilkan erosi atau kerak
hemoragik serum, dengan pengerasan erosi yang diwarnai darah patognomonik pada bibir yang
bengkak, menghambat fonasi, menyusui, dan membatasi gerakan mulut. [2] Lesi intraoral
menyerang terutama di bagian anterior, menjadi lidah dan selaput lendir bukal, tempat yang lebih
terlibat. [21] Meskipun tempat mana pun dapat terpengaruh, langit-langit yang keras [21] dan
permen karet biasanya diawetkan (hanya 16% dari pasien). [2] Selaput lendir lain yang dapat
terkena, terutama dalam kasus HAEM, adalah mata, hidung, genitalia, kerongkongan, dan
saluran pernapasan. [19] Lesi okular menjadi perhatian khusus karena dapat menyebabkan
jaringan parut dan kebutaan progresif. [2] Temuan histologis Perubahan histopatologis
karakteristik EM minor adalah kematian sel epidermis, yang disebut "nekrosis sel satelit,"
meniru kematian sel apoptosis. Di antara beberapa penginduksi apoptosis, perforin, butiran
pembuat pori dari sel-sel pembunuh alami, telah disarankan. [22] Mekanisme apoptosis lain yang
juga dapat dikaitkan adalah perubahan ekspresi protein pengatur apoptosis. Ekspresi intens
protein Bcl-2 oleh sel-sel inflamasi dalam EM minor mendukung peran protein ini dalam
pemeliharaan atau persistensi infiltrat dalam submukosa. Ekspresi antas Fas yang berubah atau
meningkat di seluruh epitel yang berkorelasi dengan infiltrat sel inflamasi telah dilaporkan pada
banyak penyakit kulit termasuk EM minor. [11] Beberapa penginduksi apoptosis (mis. Infeksi
virus dan glukokortikoid) adalah agen penyebab umum EM minor. Kematian sel epidermis juga
merupakan fitur karakteristik SJS dan TEN. Namun, dibandingkan dengan SJS dan TEN,
apoptosis jauh lebih sedikit pada EM minor, mungkin menyiratkan prognosis yang lebih baik.
[22] Pada lesi awal <24 jam, imunofluoresensi langsung menunjukkan deposisi granular IgM,
IgG, atau C3 yang tidak spesifik pada dinding pembuluh darah dermis atas. Produksi sementara
kompleks imun memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit ini. [23] Telah diusulkan
bahwa lesi inflamasi ulseratif pada EM minor mungkin merupakan hasil dari nekrosis iskemik
epitel sebagai konsekuensi dari vaskulitis yang dimediasi oleh imun. [11]

Pengobatan

Sebelum pengobatan apa pun diresepkan, kemungkinan penyebab yang mendasarinya, seperti
obat-obatan, diet, infeksi, atau penyakit sistemik harus ditentukan dan dihilangkan. [10]
Penggunaan profilaksis dan terapeutik asiklovir, dalam kasus HAEM, adalah praktik yang
umum. [5] Lesi HSV dapat mendahului penampakan lesi target 2-17 hari, dan terapi intermiten
dengan asiklovir dengan dosis 200 mg dua kali sehari selama 5 hari, dimulai dari aura pertama
infeksi HSV (yaitu kesemutan dan pembakaran lokal), dapat mencegah dan meminimalkan
gejala EM. [10,24] Pada pasien yang memiliki EM berulang yang berhubungan dengan HSV,
pengobatan supresif menggunakan asiklovir (400 mg dua kali sehari selama 6 bulan) juga telah
efektif dalam mencegah kekambuhan. Obat antiherpes generasi baru seperti valacyclovir
hydrochloride dan famciclovir juga berguna dalam terapi intermiten dan supresif. [2,10]
Pemberian asiklovir pada awal gejala klinis tidak mencegah episode EM. Ada kemungkinan
bahwa, pada saat gejala klinis dikenali, replikasi virus yang cukup telah terjadi untuk mendorong
respons inang terhadap virus. [10] Karena itu, setelah timbulnya gejala paling awal, tidak ada
pengobatan yang efektif. [25] Selain itu, karena EM terbatas, terapi simtomatik dengan
antiseptik, antihistamin, dan analgesik dianjurkan. [10] Terapi oral psoralen plus UV ‐ A
(PUVA) telah terbukti menjadi pengobatan yang sama efektifnya dan diharapkan dapat
digunakan sebagai terapi pemeliharaan jangka panjang tanpa perlu khawatir akan efek
sampingnya. Terapi PUVA oral terdiri dari methoxsalen dan pemaparan tangan dan kaki atau
seluruh tubuh terhadap radiasi UV-A menggunakan jadwal reguler tiga perawatan setiap minggu.
Dengan remisi lesi, pengobatan dapat dikurangi menjadi paparan mingguan untuk pemeliharaan
dalam beberapa bulan. Namun, eksaserbasi erupsi secara umum dapat dipicu oleh terapi PUVA
karena EM dapat terjadi sebagai fotodermatosis. [26] Telah ditunjukkan bahwa HAEM pada
masa kanak-kanak mungkin tidak responsif terhadap terapi dengan asiklovir oral. Dalam hal ini,
kortikosteroid harus dianggap sebagai cara pengobatan. [5] Namun, beberapa penulis percaya
bahwa pengobatan dengan kortikosteroid tidak diindikasikan dalam HAEM. Meskipun terapi
kortikosteroid sistemik sering digunakan untuk mengobati EM berulang dan mungkin sebagian
menekan penyakit, itu juga dapat membuat episode HAEM lebih sering, memperpanjang durasi
serangan, dan dikaitkan dengan efek samping. [10,25,27] penggunaan kortikosteroid topikal dan
sistemik, masih bisa diperdebatkan. Antimalaria (mepacrine atau hydroxychloroquine) telah
terbukti bermanfaat kadang-kadang ketika pengobatan asiklovir gagal [27] dan azathioprine
dapat digunakan sebagai upaya terakhir untuk menekan serangan akut pada pasien dengan
penyakit parah yang tidak menanggapi tindakan lain. [ 8,10,28] Namun, dianjurkan sebagai
pengobatan lini kedua karena efek sampingnya. [27] Jika pengobatan ini gagal, mikofenolat
mofetil dapat dicoba. Telah terbukti efektif dan relatif

agen imunosupresif yang aman pada EM berulang; namun, penggunaannya dibatasi oleh
biayanya yang tinggi. [29]

Kontroversi

Tidak ada agen etiologi tertentu, tidak ada fitur klinis tertentu, tidak ada investigasi spesifik, dan
tidak ada pengobatan khusus yang berkaitan dengan etiologi spesifik lesi. Jika misteri ini
terpecahkan, ini dapat menghasilkan diagnosis dan perawatan yang tepat untuk lesi enigmatic ini.

Kesimpulan

Terlepas dari beberapa faktor yang terlibat, etiologi pasti EM minor masih belum terselesaikan,
dan meskipun beberapa upaya telah dilakukan, tidak ada kriteria khusus untuk diagnosisnya.
Mekanisme patogen spesifik, serta hipotesis pengembangan multifaktorial dari lesi, masih
diselidiki. Pengobatan, kecuali untuk terapi simptomatik dengan antiseptik, analgesik, dan
antibiotik, masih diadaptasi untuk profilaksis, kontrol, dan penghapusan kemungkinan penyebab
yang mendasarinya.