1.
Pendahuluan kejadian berulang, dan prosedur pengobatan
Kanker ovarium memiliki insiden
tertinggi kedua dari setiap keganasan
ginekologis di negara-negara barat. Di negara-
negara Asia, kanker ovarium memiliki insiden
tertinggi ketiga, dan kejadiannya semakin
meningkat. Meskipun terdapat kemajuan
dalam strategi pengobatan, tetapi masih
menjadi penyebab utama kematian di antara
kasus-kasus kanker ginekologi. Setelah
kambuh, umumnya 70% dari kanker ovarium
stadium lanjut yang berulang, bahkan pada
pasien stadium I atau II, tingkat
kekambuhannya adalah 20% -25%. Kurva
survival setelah mengalami kekambuhan tidak
pernah naik, artinya tujuan pengobatan untuk
kanker ovarium yang kambuh adalah
mengontrol penyakit dan gejala yang berkaitan
dengan penyakit, membatasi toksisitas yang
berkaitan dengan pengobatan dan memelihara
atau memperbaiki kualitas hidup[1]. Namun
demikian, saat pertama kali terjadinya
kekambuhan sangat bervariasi, dari beberapa
bulan hingga lebih dari 5 tahun. Beberapa
faktor prognostik telah dilaporkan, dan telah
dilakukan uji klinis dengan beberapa pilihan
pengobatan. Dalam tulisan ini, dibahas
pertama kali untuk pola dan pengobatan
kanker ovarium dengan kekambuhan.
2. Pola & Klasifikasi Terjadinya
Kekambuhan
Interval median terjadinya
kekambuhan pertama sekali pada kanker
ovarium adalah 18 sampai 24 bulan. Untuk
mengklarifikasi faktor prognostik dan
menentukan prosedur perawatan, diterapkan
pengelompokan pasien kambuh. Mereka
dibedakan dengan pengobatan sebelumnya
atau profil pengobatan awal, seperti FIGO
stage, tipe histologis, dan ukuran residu.
Selanjutnya status saat terjadi kekambuhan,
seperti waktu, kejadian berulang, jumlah
juga diuji sebagai faktor prognostik. Waktu
untuk terjadinya kekambuhan dibagi menjadi
tiga kelompok sebagai berikut: lebih dari 12
bulan, kurang dari 6 bulan, dan 6 hingga 12
bulan. Kejadian pertama dibagi menjadi dua
kelompok, kejadian utama (panggul dan
rongga perut), dan area lainnya. Jumlah
kejadian yang berulang dibagi menjadi dua
kelompok: tunggal dan berganda. Prosedur
pengobatan dibagi menjadi operasi dan operasi
disertai dengan kemoterapi.
Setengah dari kekambuhan terjadi
pada lebih dari 12 bulan dari akhir terapi lini
pertama, dan seperempat dari semua rekurensi
terjadi kurang dari 6 bulan. Mengenai kejadian
berulang, Tabel 1 menunjukkan distribusi
terjadinya kekambuhan pertama kali dengan
hasil data yang diperoleh yaitu 112 kasus
berulang. Lima puluh lima persen
kekambuhan pertama ditemukan di kejadian
utama (panggul atauperut); sisanya ditemukan
pada lesi yang jauh serupa untuk laporan
sebelumnya [16]. Ada berbagai macam
kejadian berulang, seperti, node
retroperitoneal, hati atau limpa, otak, dan
tulang. Tidak ada perbedaan pada awalnya
kejadian berulang antara kanker stadium awal
dan lanjut [17].
 Sebuah penelitian di Italia
menunjukkan makna statistik antara bertahan
hidup dari kekambuhan dan stadium klinis
awal (I, IIA versus IIB – IV), penyakit residual
setelah operasi awal (≤1 cm versus> 1 cm),
waktu untuk kambuh (≤6 bulan versus 6-
12bulan,> 12 bulan), dan pengobatan pada
kekambuhan (operasi ditambah kemoterapi
versus lainnya) dengan analisis univariat.
Dianalisis multivariat, terjadinya residu dan
waktu untuk kambuh hanya merupakan dua
faktor prognostik setelah kambuh. Sebaliknya,
tipe histologis (serosa versus nonserous),
tingkatan tumor (G1 versus G2, G3), jumlah
kejadian kekambuhan (tunggal versus
multipel), dan gejala kambuh (symptomatic
versus asymptomatic) tidak mempunyai
hubungan prognostik [16]. Hawkins
mengidentifikasi faktor prediktif bertahan
hidup setelah kambuh pertama oleh waktu ke
perkembangan (> 593 hari), stadium tumor asli
≤2, dan kinerja status ≤2 menggunakan
analisis model pohon. Dalam analisis ini,
kelompok respons yang bagus menunjukkan
kelangsungan hidup yang lebih lama daripada
perantara atau kelompok respons yang buruk
[18]. Data dari 110 kasus pengulangan kami
menunjukkan bahwa waktu untuk kambuh (≤6
bulan dibandingkan> 6 bulan), jumlah
kejadian pengulangan (tunggal versus
multipel), dan pengobatan saat rekurensi
(kemoterapi plus operasi dan / atau radioterapi
versus kemoterapi saja) signifikansi statistik
dalam kelangsungan hidup setelah
kekambuhan. Disisi lain, tipe histologis
(serosa atau endometrioid dibandingkan sel
mucinous atau clear) dan tahap klinis awal (I,
II versus III, IV) tidak memiliki korelasi
dengan interval kelangsungan hidup setelah
pengulangan (Ushijima, data tidak
dipublikasikan).
3. Pilihan Terapi untuk Kekambuhan
3.1 Kemoterapi
3.1.1 Seleksi Pasien. Mengenai tanggapan
sekunder dari kemoterapi berbasis platinum,
Markman mengklarifikasi pasien dengan
interval bebas platinum lebih dari 24 bulan
seperti yang ditunjukkan respon superior
dibandingkan dengan pasien antara 5 dan
interval 12 bulan (59% dan 27%, resp.) [22].
Gore melaporkan bahwa pasien dengan
minimal 18 bulan perkembangan bebas
interval menunjukkan tingkat respons yang
sangat tinggi dibandingkan dengan pasien
dengan kurang dari 18 bulan (53% berbanding
17%) [23]. Teori ini didukung oleh literatur
berikut. Secara umum respons tersebut
diterima terhadap kemoterapi lini kedua yang
berkorelasi baik dengan perkembangan bebas
interval, dari pengobatan awal yang
terakhir[24]. Untuk seleksi dari regimen
kemoterapi pada saat kambuh pertama, pasien
dikategorikan menurut estimasi
kemosensitivitasnya tergantung pada PFI.
Banyak penelitian telah menggunakan interval
bulan sebagai batas saat mendefinisikan
kriteria[25]. Gambar 1 menjelaskan kriteria
pada sensitivitas platinum. Pasien yang
menunjukkan respons awal penyakitnya
terhadap platinum dan berulang setelah PFI> 6
bulan didefinisikan sebagai platinum sensitive.
Pasien yang penyakitnya menunjukkan
respons atau penyakitnya stabil sebelum
perawatan platinum dan yang kambuh kembali
6 bulan perawatan akhir didefinisikan sebagai
resisten platinum. Untuk pemisahan yang lebih
ketat dari penyakit sensitive terhadap
platinum, pasien dengan interval lebih dari 12
bulan didefinisikan sebagai penyakit yang
sangat respon dan pasien dengan 6 hingga 12
bulan dianggap sebagai intermediate sensitive
disease [26]. Pasien, yang penyakitnya
berkembang selama perawatan platinum dan
memiliki interval bebas platinum kurang dari 3
bulan, didefinisikan sebagai penyakit
refraktori, yang berarti bahwa pasien ini sangat
sedikit kesempatan untuk respon terapi
berbasis platinum [27].
3.1.2 Kemoterapi untuk Pasien kanker
ovarium dengan Platinum Sensitive.
Penggunaan sekali pakai pada carboplatin
telah menjadi regimen standar untuk pasien
dengan platinum sensitif penyakit. Uji coba
fase II pada paclitaxel dan carboplatin
kombinasi untuk pasien yang sensitif (≥6
bulan) menunjukkan tingkat respons yang
sangat tinggi (90%) dan PFI 9 bulan di antara
20 pasien yang terukur dan dapat dinilai [2]
(Tabel 2). ICON4 / AGO-Ovarian Cancer 2.2
yang merupakan studi besar internasional fase
III menunjukkan paclitaxel dan kombinasi
platinum memiliki tingkat respons yang lebih
tinggi secara statistik dan peningkatan
kelangsungan hidup bebas perkembangan dari
pada konvensional kombinasi platinum pada
802 pasien dengan penyakit platinum sensitif
[6]. Namun demikian, uji coba ini hanya
memiliki 34% dari pasien yang dirawat
dengan paclitaxel front-line kemoterapi dan
termasuk beberapa kombinasi dalam regimen
platinum konvensional berbasis kemoterapi.
Uji coba Spanyol dilakukan dengan
desain yang lebih ketat. Delapan puluh satu
pasien dengan platinum sensitive disease
diacak untuk menerima carboplatin (AUC: 5)
sendirian sebagai alengan standar, atau
paclitaxel (175 mg / m2) dan carboplatin
(AUC: 5) sebagai lengan eksperimental. Lebih
dari 80% dari pasien menerima paclitaxel
sebelumnya. Mereka yang dulu diobati dengan
paclitaxel dan carboplatin punya signifikan
tingkat respons lebih tinggi (75,6% berbanding
50,0%) dan PFS itu adalah 4 bulan lebih lama
daripada mereka yang diobati dengan
carboplatin saja [7]. Selanjutnya, kombinasi
platinum dan paclitaxel tidak meningkatkan
toksisitas kecuali neurotoksisitas sedang.Hasil
ini menunjukkan manfaat dari paclitaxel dan
kombinasi platinum dan itu menjadi perawatan
standar pilihan bagi pasien dengan penyakit
sensitif platinum (Tabel 3).
Studi fase I, II tentang kombinasi
gemcitabine dan carboplatinmenunjukkan
62,5% dari respon objektif pada pasien
dengankanker ovarium sensitif platinum [3]
(Tabel 2). Berdasarkan hasil ini, sebuah studi
acak besar dilakukan oleh AGO,NCIC CTG,
uji coba antar kelompok EORTC untuk
membandingkan gemcitabine(1.000 mg / m2)
ditambah carboplatin (AUC: 4) dengan
carboplatin(AUC: 5) sendiri untuk kanker
ovarium sensitif platinum. Ditotal, 356 pasien
direkrut dan tingkat respons yang lebih tinggi
ditunjukkan dalam kombinasi gemcitabine
plus carboplatin termasuk tingkat CR yang
lebih tinggi (14,6% berbanding 6,2%) dan PFS
yang jauh lebih lama (8,6 bulan berbanding
5,8 bulan). Tidak ada perbedaan dalam
toksisitas nonhematologis, tetapi stadium 3
dan 4 toksisitas hematologis lebih besar
dengan kombinasi [8] (Tabel 2).
Pegylated liposomal doxorubicin
(PLD) adalah salah satu alternatif untuk
kanker ovarium yang resistan terhadap
platinum. Sebuah tahap penelitian II pada PLD
(30mg / m2) ditambah carboplatin (AUC: 5)q /
4 minggu kombinasi kemoterapi yang
menunjukkan 46% tingkat respons untuk
pasien yang berulang dalam enam hingga dua
belas bulan [4]. Sebuah tahap acak penelitian
III pada PLD (30 mg / m2) ditambah
carboplatin (AUC: 5) q / 4w dibandingkan
carboplatin (AUC: 5) q / 4w saja untuk kanker
ovarium yang sensitif terhadap platinum yang
dilakukan oleh SWOG. PLD mengandung
regimen yang menunjukkan PFS 4 bulan lebih
lama (12 bulan dibandingkan 8 bulan).
Kurangnya insiden terkait carboplatin reaksi
alergi pada pasien yang diobati dengan PLD
dapat berupa manfaat tambahan dari
kombinasi ini [9]. Ginecologic Cancer
Intergroup (GCIG) melakukan tahap penelitian
besar III untuk pasien dengan taxane
pretreated sensitive relapse
disease, yang terdiri dari PLD (30mg
/ m2) ditambah carboplatin (AUC: 5) q /
4weeks (CD) dibandingkan dengan
pengobatan ulang oleh paclitaxel(175 mg /
m2) ditambah carboplatin (AUC: 5) q / 3
minggu (CP)(Studi CALYPSO), dan hasilnya
dipresentasikan di ASCO pada tahun 2009.
Jumlah pasien adalah 466 dalam CD dan 508
dalam CP. Saat membandingkan median PFS,
CD menunjukkan PFS secara statistik lebih
lama (11,3 bulan berbanding 9,4 bulan).Kedua
regimen ini memiliki profil toksisitas yang
berbeda. CD punya lebih banyak insiden
trombositopenia dan palmar-
plantarerythrodysesthesia (APD). Namun
demikian, CD sudah sangat kurang insiden
neutropenia pada grade 4, grade 2 alopecia,
grade 2–4 neurotoksisitas, dan reaksi
hipersensitivitas carboplatin, yang
mengakibatkan insidensi kurang signifikan
penghentian pengobatan dengan toksisitas
dibandingkan CP. Kombinasi ini dapat
menjadi pilihan yang baik untuk platinum atau
taxane sensitive relaps [10].
Docetaxel menunjukkan respons yang
mirip dengan paclitaxel dan aprofil toksisitas
yang berbeda pada kemoterapi lini pertama
[28]. Kelompok Jepang melakukan uji coba
fase II dengan docetaxel(70mg / m2) dan
carboplatin (AUC: 5) kombinasi untuk pasien
yang sensitif platinum. Tingkat respons
objektif adalah 59% (17/29, termasuk 5 CR)
pada 29 pasien yang dapat dievaluasi (Tabel
2). Mereka menunjukkan 46% neurotoksisitas
sensorik dan hanya 7% motorik
neurotoksisitas, tanpa neurotoksisitas grade 3
atau 4, bahkanmeskipun sebagian besar pasien
sebelumnya diobati dengan paclitaxel[5].
Menurut hasil ini, percobaan baru yang terdiri
docetaxel dua mingguan (35 mg / m2) dengan
bolus carboplatin(AUC: 5) diulang setiap 4
minggu dan sekarang sedang berlangsung.
Kita dapat mengharapkan tanggapan yang
serupa terhadap pengobatan bolus DC dengan
sedikit hematologi toxic.
Singkatnya, kombinasi berbasis
carboplatin sangat kuatdirekomendasikan
untuk pasien dengan penyakit sensitif
platinumdaripada monoterapi carboplatin.
Paclitaxel dengan carboplatin adalah frekuensi
paling sering digunakan untuk kombinasi dan
menunjukkan hasil yang menguntungkan bagi
pasien ini. Meski demikian, alternatif
kombinasi gemcitabine atau PLD dengan
carboplatin memiliki respons dan tingkat
kelangsungan hidup yang berkepanjangan
mirip dengan paclitaxel dan carboplatin
dengan profil toksisitas yang
berbeda.Kombinasi gemcitabine menunjukkan
sumsum tulang yang serupa tetapi lebih sedikit
neuropati atau alopesia. Kombinasi PLD
menunjukkan lebih sedikit neurotoksisitas atau
toksisitas sumsum tulang, tetapi lebih APD.

3.1.3. Kemoterapi untuk Pasien

dengan Resisten Platinum Kanker ovarium.
Banyak percobaan fase II dari agen tunggal
untukpasien dengan penyakit resisten platinum
menunjukkan paling banyakhanya tingkat
respons 5% –20% (Tabel 4). Karena itu,
durasipengendalian penyakit dan insidensi
toksisitas yang rendah seharusnyafaktor
penting dalam memilih obat yang tepat
[29].PLD menunjukkan respons dalam
pengobatan berulangkanker ovarium dalam
beberapa penelitian fase II [30, 31]. Meskipun
dosis PLD yang disarankan adalah 50mg / m2
q / 4minggu, adosis yang dikurangi (40 mg /
m2 q / 4 minggu) menunjukkan insiden yang
lebih rendahAPD yang jadwal membatasi
toksisitas. Jadi, dimodifikasidosis 40mg / m2 q
/ 4minggu dapat digunakan untuk pasien
dengankanker ovarium yang resistan terhadap
platinum menunjukkan efek samping[32] PLD
diakui sebagai agen nonplatinum pilihan
pertamauntuk pasien dengan kekambuhan,
yang telah gagal terapi lini pertama,atau yang
tidak dapat mentoleransi retinum platinum
karena toksisitas[33].