Sebuah tinjauan perkembangan Respimat® Soft MistTM Inhaler

R. Dalbysebuah,1,M. Spallekb,*,T. Voshaarc

Departemen Ilmu Farmasi, Sekolah Farmasi, Universitas Maryland, 20 North Pine Street, Baltimore MD 21201-1180, AS b Pengiriman Obat

Departemen, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH dan Co KG, Ingelheim, Jerman c Klinik Medis III, Bethanien Krankenhaus, Moers,

Jerman

Menerima 3 Januari 2004; diterima dalam bentuk revisi 6 Juni 2004; diterima 7 Juni 2004 Tersedia online 20 Agustus 2004
Abstrak

Respimat® Soft MistTM Inhaler (SMI) adalah inhaler generasi baru dari Boehringer Ingelheim yang dikembangkan untuk digunakan
dengan obat pernapasan. Perangkat berfungsi dengan memaksa dosis larutan obat terukur melalui nosel yang unik dan direkayasa secara
tepat (uniblock), menghasilkan dua semburan cairan halus yang menyatu pada sudut yang telah ditentukan sebelumnya. Tabrakan kedua
jet ini menghasilkan kabut lembut. Kabut lunak mengandung fraksi partikel halus tinggi sekitar 65 hingga 80%. Ini lebih tinggi daripada
awan aerosol dari perangkat inhaler portabel konvensional, seperti inhaler dosis terukur bertekanan (pMDI) dan inhaler serbuk kering
(DPI). Selain itu, waktu generasi yang relatif lama dari awan aerosol (sekitar 1,5 detik) memfasilitasi koordinasi inhalasi dan aktuasi -
masalah utama dengan pMDI. Fitur-fitur ini, bersama dengan kecepatan lambat dari soft mist, menghasilkan jumlah obat yang lebih
besar mencapai paru-paru dan lebih sedikit disimpan di orofaring dibandingkan dengan pMDI atau DPI. Generasi kabut lembut dari
Respimat® SMI adalah murni mekanik, sehingga propelan tidak diperlukan. Desain inovatif dari Respimat ® SMI, menggunakan
formulasi obat berbasis air, Memastikan pasien menerima dosis yang konsisten dan dapat diandalkan obat dengan masing-masing
gerakan. Perangkat ini awalnya diuji dalam studi deposisi paru scintigraphic dan menghasilkan hasil yang menggembirakan bila
dibandingkan dengan pMDI berbasis klorofluorokarbon (CFC-MDI). Studi klinis selanjutnya telah mengkonfirmasi bahwa Respimat ®
SMI efektif dan aman dalam memberikan bronkodilator kepada pasien dengan asma atau penyakit paru obstruktif kronis. © 2004
Diterbitkan oleh Elsevier BV

Kata kunci: Respimat® Soft MistTM; Inhaler (SMI); Deposisi paru-paru; Fraksi partikel halus; Aerosol; Penyakit paru obstruktif; Perangkat inhaler

Terapitelah menyebabkan peningkatan yang cukup besar

dalam pengobatan penyakit saluran napas obstruktif,
seperti asma dan penyakit paru obstruktif kronik
(PPOK). Ketika obat dikirim langsung ke tempat
kerjanya, dosis rendah dapat digunakan untuk
menghasilkan respons terapeutik dan, akibatnya, efek
∗ Penulis yang sesuai. Tel .: +49 6132 77 98774; faks: +49 6132
samping
77 3823.
Alamat email: rdalby@rx.umaryland.edu (R. Dalby),
michael.spallek@ing.boehringer-ingelheim.com (M. Spallek). 0378-5173 / $ - lihat materi depan © 2004 Diterbitkan oleh Elsevier
BV doi: 10.1016 / j. ijpharm.2004.06.018
1 Tel .: +1 410 706 3245; faks: +1 410 706 0346.inhalasi
1. Pendahuluan
International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1–9
2 R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9
diminimalkan. Selain itu, pemberian obat inhalasi
memenuhi batasan yang diberlakukan oleh metabolisme
hepatic first-pass dan penyerapan yang cepat
menghasilkan onset aksi yang lebih cepat daripada yang
dicapai dengan pemberian oral.
Kemanjuran obat yang dihirup sebagian besar
bergantung pada jumlah obat yang disimpan di paru-paru
dan distribusi anatomi topografinya; ini dipengaruhi oleh
berbagai faktor yang saling berinteraksi, termasuk
karakteristik aerosol, jenis pengiriman yang digunakan,
mode inhalasi dan arsitektur saluran udara (Ganderton,
1997; Pavia, 1997). Karakteristik aerosol akan
mempengaruhi jumlah obat yang mencapai paru-paru.
Metode dimana partikel halus diproduksi untuk
pengiriman paru dan distribusi ukuran partikel ini secara
signifikan mempengaruhi deposisi obat dalam saluran
udara (Newman, 1984; Pavia, 1997). Dimungkinkan
untuk memberikan obat-obatan lebih tepat dengan
menggunakan aerosol dengan distribusi ukuran partikel
yang ditentukan; misalnya, partikel dengan diameter 2-
5μm umumnya disimpan di bronkiolus yang lebih kecil
dan pe- ripheral saluran udara(Ariyanandaet
al.,1996).Cles parti- yang lebih besar cenderung
disimpan di saluran napas atas, sedangkan yang lebih
kecil dari 2μm adalah, untuk sebagian besar, menarik
napas dalam dan keluar dari alveoli dengan minimal
yang sebenarnya endapan yang tion(Pavia,1997;.
Ariyananda et al, 1996; Matthys, 1990); Partikel kecil
yang berhasil mengendap di alveoli dapat dengan cepat
diserap dan tidak memberikan efek farmakodinamik
(Pritchard, 2001). Sebuah studi oleh Zanen et al.
menemukan bahwa ukuran partikel optimal untuk ß2
lalu dan aerosol antikolinergik pada pasien dengan
obstruksi aliran udara yang parah adalah sekitar 3μm
(Zanen et al., 1996). Baru-baru ini, efek dari ukuran
partikel bronkodilator pada deposisi obat saluran napas
pada pasien asma dipelajari (Usmani et al., 2003).
Aerodol salbutamol monodisperse berukuran 1,5, 3 dan
6μm telah di-ined dan perubahan fungsi paru-paru
ditentukan; 3 dan 6μm aerosol yang bronkodilator
signifikan lebih efektif daripada 1,5μm aerosol.
Beberapa jenis perangkat portabel saat ini tersedia untuk
pengiriman obat melalui penghirupan; ini termasuk
chlorofluorocarbon (CFC) dan hydrofluoroalkane (HFA)
inhaler dosis terukur (pMDIs), dan inhaler serbuk kering
(DPI). CFC-MDI telah menjadi landasan terapi
perawatan asma dan PPOK selama bertahun-tahun.
Namun, banyak pasien mengalami masalah dalam
menggunakan CFC-MDI dan tidak mendapatkan
manfaat terapi yang optimal
dari pengobatan mereka (Giraud dan Roche, 2002).
Keterbatasan pMDI, dan langkah untuk menghilangkan
propelan CFC karena alasan lingkungan, telah
mempercepat pengembangan perangkat inhaler
alternatif. Melekat dalam pengembangan perangkat baru
ini telah menjadi tekad untuk memperbaiki kekurangan
perangkat yang dikenal (Steed et al., 1997).
Respimat® Soft MistTM Inhaler (SMI) adalah inhaler
generasi baru yang menggunakan tenaga mekanis dari
pegas daripada propelan gas cair untuk menghasilkan
awan aerosol yang cocok untuk inhalasi. Artikel ini
mengulas perkembangan Respimat® SMI dan
menjelaskan bagaimana kemajuan terbaru dalam
teknologi aerosol telah digunakan untuk meningkatkan
kinerja penghambat yang ada.
2. Respimat® SMI
Respimat® SMI adalah generasi baru, propellant- bebas,
multi-dosis inhaler yang dikembangkan oleh Boehringer
In- gelheim. Istilah 'kabut lembut' digunakan untuk
menggambarkan mekanisme pembentukan aerosol dan
kualitas awan aerosol. Respimat® SMI tidak termasuk
dalam kategori perangkat inhaler yang ada dan mewakili
pendekatan inovatif untuk terapi inhalasi yang
berorientasi pada pasien.
2.1. Dasar pemikiran untuk pengembangan Respimat®
SMIRespimat® SMI dikembangkan untuk
mengatasi keterbatasan perangkat inhaler tradisional
dan untuk memenuhi kebutuhan inhaler propelan bebas
nyaman yang efektif dapat memberikan aerosol dari
solusi. Saat ini, perangkat inhaler yang paling umum
digunakan untuk bronkodilator dan pemberian obat
antiinflamasi adalah pMDI dan DPI; keduanya
memiliki kelemahan bawaan terkait dengan deposisi
paru dan kemudahan penggunaan.
PMDI menghasilkan partikel yang bergerak sangat
cepat, menghasilkan awan berkecepatan tinggi selama
periode waktu yang singkat. Dua konsekuensi dari ini
adalah pengendapan obat di bagian belakang
tenggorokan (orofaring) dan kesulitan dalam
menyinkronkan generasi dosis dengan inspirasi. Hanya
sekitar 10-20% dari dosis yang dilepaskan dari CFC-
MDI disimpan di paru-paru; sisa dosis hilang melalui
R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9 3
oropharynx (Newman et al., 1981). HFA-MDI juga tidak
efisien; hanya satu formulasi HFA-MDI yang
menunjukkan deposisi paru> 50% (Leach et al., 1998).
Banyak pasien, terutama anak-anak dan orang tua, tidak
dapat mengkoordinasikan aktuasi pMDI dengan inhalasi,
yang sangat penting untuk pengendapan paru yang tepat;
jadi jumlah obat yang mencapai paru-paru kecil dan
bervariasi. Banyak kesalahan teknik inhalasi lainnya
telah diamati dengan pMDI, termasuk menghentikan
inhalasi ketika aerosol mengenai bagian belakang
tenggorokan (Pavia, 1997). Soft mist yang dihasilkan
oleh Respimat® SMI bergerak jauh lebih lambat dan
bertahan lebih lama daripada awan aerosol dari
perangkat lain. Waktu yang relatif lama di mana dosis
dari Respimat® SMI adalah re- disewakan memfasilitasi
impaksi di
koordinasi aktuasi dan tion inhala- dibandingkan dengan
pMDIs. Ini harus membantu pasien untuk mencapai
teknik inhaler yang benar, yang penting untuk
keberhasilan pengobatan jangka panjang. Lebih jauh
lagi, Respimat® SMI mudah dan nyaman digunakan; ia
mempertahankan 'keramahan pengguna' dari pMDI,
tetapi tidak memerlukan perangkat spacer rumit untuk
memperlambat awan aerosol dan mengurangi
pengendapan orofaringeal (Denyer et al., 2000).
DPI digerakkan nafas dan oleh karena itu tidak
memerlukan koordinasi antara aktuasi perangkat dan
inhalasi. Namun, baik aerosolisasi dan pengiriman obat
ke paru-paru tergantung pada upaya inspeksi yang
memadai dari pasien. Aliran udara yang dicapai pada
awal profil inspirasi mendegagregasi obat dari serbuk
pembawanya (biasanya laktosa) dan menentukan
distribusi ukuran partikel aerosol. Karena variabilitas
yang besar dalam aliran inspirasi, baik antara pasien dan
dalam pasien individu, proporsi dosis terukur yang
dihirup sangat bervariasi, tetapi biasanya sangat rendah
(Meakin et al., 1998). Sebagian besar dari obat sering
tetap terikat pada pembawa dan deposito di orofaring
(Ganderton, 1997, 1999). Untuk beberapa DPI, deposisi
paru lebih rendah daripada yang terlihat dengan pMDI
(Newman, 1999; Zainudin et al., 1990). Yang penting,
beberapa formulasi bubuk sangat peka terhadap
kelembaban; adsorpsi mo- ture secara signifikan dapat
meningkatkan kekompakan bubuk, yang menyebabkan
penurunan generasi partikel halus selama inhalasi.
Energi untuk menghasilkan kabut lembut yang dikirim
oleh Respimat® SMI berasal dari pegas terkompresi di
dalam inhaler; akibatnya, ukuran partikel yang
dihasilkan dari perangkat tidak tergantung padapasien
upaya inspirasi. Selain itu, Respimat® SMI
menghasilkan awan aerosol dari larutan daripada bubuk,
menghindari adsorpsi kelembaban dan masalah
aglomerasi bubuk. Karakteristik ini memastikan bahwa
dosis yang diberikan dengan setiap aktuasi dari
Respimat® SMI tetap seragam.
Respimat® SMI dirancang untuk menjadi ramah
lingkungan dan meningkatkan deposisi paru-paru dan
mengurangi deposisi orofaringeal obat dibandingkan
dengan pMDIs dan DPIs, tanpa menggunakan perangkat
spacer. Salah satu tujuan desain adalah untuk
mewujudkan perbaikan klinis dan meminimalkan efek
samping dengan menurunkan dosis in-halal nominal
dibandingkan dengan sistem pengiriman konvensional.
2.2. Konsep inhaler kabut lembut
. Generasi aerosol yang dapat dihirup dari larutan obat
membutuhkan dosis cairan meteran untuk dikonversi
menjadi tetesan berukuran tepat tanpa menggunakan
propelan. Salah satu teknik melibatkan penggunaan
energi listrik untuk menghasilkan getaran (yang umum
dalam perangkat ultrasonik dan piezo-listrik).
Pendekatan kedua adalah menggunakan energi mekanik
untuk memaksa larutan obat melalui nosel. Respimat®
SMI memperoleh energi mekanik dari pegas yang dapat
dengan mudah dikompresi oleh pasien (Zierenberg et al.,
1996). Mekanisme pegas memastikan bahwa aerosol
dihasilkan oleh sumber energi yang andal dan dapat
direproduksi dan, akibatnya, distribusi dosis dan ukuran
partikel aerosol tidak tergantung pada variabel aliran
inspirasi pasien.
Konsep soft mist awalnya ditunjukkan dalam model
prototipe, yang terdiri dari badan pompa logam dan
jarum suntik yang berfungsi sebagai reservoir solusi.
Lengan tuas digunakan untuk secara bersamaan
menekan pegas dan menarik volume larutan obat yang
terukur dari reservoir. Cairan dipaksa melalui nosel dua
saluran setelah melepaskan pegas, menghasilkan
generasi aerosol. Distribusi ukuran tetesan dalam aerosol
ditunjukkan dalam kisaran yang sesuai untuk inhalasi
(Zierenberg, 1999; Zierenberg dan Eicher, 2002).
Setelah pengembangan lebih lanjut dari prototipe awal
ini, termasuk pengenalan noiblock uniblock (lihat di
bawah), perangkat ini berhasil digunakan dalam studi
deposisi paru-paru pada sukarelawan sehat
4 R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9

(Steed et al., 1995a, b). Penyempurnaan tambahan perangkat terjadi setelah kelompok fokus pasien mengevaluasi empat prototipe desain ya
perangkat yang lebih disukai digunakan untuk uji klinis fase II dan fase III. Beberapa modifikasi estetika tambahan telah dibuat untuk pera
diluncurkan ke pasar. Ini termasuk topi berengsel, kode warna untuk mengidentifikasi kelas obat tertentu yang terkandung dalam perangkat, da
untuk memudahkan identifikasi produk obat (Gbr. 1). Ilustrasi skematis perangkat ditunjukkan pada Gambar. 2.
Perangkat yang dipasarkan menghasilkan 120 meter dosis yang dikurangi dikirim dekat dengan kelelahan
aktivitas dan memiliki indikator dosis untuk wadah. Keseragaman konten semprotan dosis yang
mengingatkan pasien ketika resep baru diperlukan. dikirim melalui Respimat® SMI dibuat secara
Mekanisme penguncian secara otomatis mencegah gravimetri, menggunakan 10 perangkat dari tiga batch
penggunaan perangkat setelah semua 120 aktuasi (Spallek et al., 2002). Volume yang disampaikan adalah
dikirimkan. Ini memastikan bahwa tidak ada 'tail-off' Gambar. 1. Versi yang dipasarkan dari Respimat® Soft MistTM
yang terdeteksi, biasanya terlihat dengan pMDI, di mana Inhaler.
Gbr. 2. Ilustrasi skematis dari Respimat ® Soft MistTM Inhaler, menunjukkan komponen utama perangkat dan detail uniblock (Spallek
et al., 2002).
Gambar 3. Data keseragaman konten semprotan (dari larutan air) lebih dari 120 aktuasi disampaikan melalui Respimat ® Soft MistTM Inhaler (dengan 10 perangkat dari 3 batch) (v
± SD) (Spallek et al., 2002).
konsisten di 120 aktuasi perangkat dan tidak ada efek
'tail-off' yang diamati (Gbr. 3).
Respimat® SMI memiliki ukuran yang serupa dengan
pMDI dan DPI (seperti Turbohaler®).
2.3. Modus aksi Respimat® SMI
Obat yang akan disampaikan oleh Respimat® SMI
disimpan sebagai solusi dalam cartridge obat. Kartrid
terdiri dari silinder aluminium yang berisi kantung
plastik berdinding ganda, plastik, yang berkontraksi saat
larutan ditarik.
Larutan steril awalnya dapat diformulasikan dengan
etanol, yang bertindak baik sebagai pelarut dan
pengawet, atau air, dengan pengawet tambahan
(misalnya benzalkonium klorida). Salah satu strategi
mempertahankan stabilitas mikroba dari solusi setelah
tusukan awal kartrid sebelum penggunaan pertama
perangkat oleh pasien. Tes pada kartrid bekas
menunjukkan bahwa pasien menggunakan Respimat®
SMI tidak menghasilkan kontaminasi mikrobiologis dari
larutan inhalasi (Schmelzer dan Bagel, 2001).
Energi dari 180◦ twistdari dasar perangkat menekan
com- musim semi. Ini mentransfer volume terukur yang
R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1–9 5
ditentukan sebelumnya dari larutan inhalasi dari obat-
obatan
, melalui tabung kapiler (melalui katup yang tidak
kembali), ke silinder pompa. Ketika pasien menekan
tombol pelepasan dosis, energi pegas memaksa volume
larutan obat terukur ke dalam uniblock.
Uniblock adalah elemen kunci dari Respimat® SMI,
yang terdiri dari nozzle yang diumpankan oleh beberapa
saluran filter yang sangat halus. Dalam prototipe awal
Respimat® SMI, bukaan nozzle lubang-lubang kecil
menusuk ke dalam disk stainless steel; Namun, desain ini
tidak cocok untuk produksi massal (Spallek et al., 2002).
Masalahnya diatasi dengan pengembangan konsep
'sandwich' minimum, uniblock, terdiri dari wafer silikon
terstruktur yang terikat padakecil (2mm × pelat kaca
borosilikat2.5 mm) (Gbr. 2). Saluran masuk, keluar dan
filter (yang mencegah nozzle menjadi tersumbat) terukir
dalam wafer silikon menggunakan teknik yang berasal
dari teknologi produksi microchip (Zierenberg et al.,
1996; Zierenberg, 1999; Zierenberg dan Eicher, 2002;
Spallek et al., 2002). Ini memungkinkan unit diproduksi
dalam skala besar dengan presisi dan akurasi tinggi.
Konfigurasi dari inlet dan outlet saluran direkayasa
untuk menghasilkan fraksi halus tinggi partikel (tetesan
<5,8μm di ter diame-). Kekokohan dari uniblock (dan
perangkat secara keseluruhan) telah dikonfirmasi oleh
pengujian mekanik yang ketat (Spallek et al., 2002).
6 R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1–9

Gambar. 4. Foto, diambil pada interval 0,2 s, menunjukkan generasi Soft Mist TM dari Respimat® Soft MistTM Inhaler (Hochrainer dan H ̈olz, 2001).

Karena Respimat® SMI menghasilkan awan aerosol

Larutan obat terukur dipaksa melalui saluran di uniblock,
menghasilkan dua semburan cairan di outlet; ini menyatu
pada pengaturan yang tepat (Zierenberg, 1999;
Zierenberg dan Eicher, 2002), menghasilkan awan yang
bergerak lambat dari partikel yang terhirup - kabut
lembut (Hochrainer dan H ̈olz, 2001). Kabut lunak
muncul dari nozzle dengan kecepatan sekitar
sepersepuluh dari kecepatan pelepasan awan aerosol dari
pMDI (Newman et al., 1996). Hochrainer dan H ̈olz
dibandingkan kecepatan awan aerosol dan waktu
yang bergerak lambat dengan fraksi partikel halus yang
tinggi, aerosol radiolabel yang dicitrakan oleh gamma
scintigraphy telah mampu menunjukkan bahwa kurang
dari dosis dari Respimat® SMI disimpan dalam orofar
dan lebih banyak jangkauan. paru-paru dibandingkan
dengan pMDI dan DPI (Newman et al., 1996, 1998;
Steed et al., 1997; Wilding et al., 2002). Newman et al.
investigasi paru terjaga keamanannya dan deposisi
orofaringeal dari flunisolide diberikan kepada 12 subyek
sehat melalui Respimat® SMI, pMDI atau pMDI

generasi aerosol (semprot durasi) dari Respimat® SMI ditambah Inhacort® spacer(Newmanet
dengan yang disampaikan dari berbagai CFC dan HFA- al.,1996).Deposisi paru-paru seluruh mean nisolide flu-
MDI(Hochrainerdan H ̈olz,2001).Mereka menemukan dari Respimat® SMI (39,7%) adalah dapat tercapai lebih
bahwa awan aerosol yang dihasilkan dari Respimat® tinggi dari dari pMDI (15,3%) atau pMDI ditambah
SMI bergerak jauh lebih lambat dan memiliki durasi spacer (28,0%). Pemindaian khas dari distribusi aerosol
waktu semprot yang lebih lama dibandingkan dengan radiolabelled dari masing-masing perangkat ditunjukkan
CFC atau HFA-MDI (Gbr. 4). pada Gambar. 6. Dalam studi yang lebih baru, di 12
sukarelawan sehat,
Sebagian besar dari tetesan di awan aerosol dari
Respimat® SMI jatuh ke fraksi partikel halus (tetesan
<5,8μm dengan diameter)(Wachteldan Ziegler, 2002;.
Spallek et al,2002);tetesan ini cenderung disimpan di
paru-paru setelah terhirup. Studi tentang larutan
fenoterol dan larutan flunisolide etanol yang dikirim dari
Respimat® SMI telah menunjukkan bahwa fraksi
partikel halus sekitar 66% untuk formulasi berair dan
81% untuk formulasi etanol (Zierenberg, 1999; Zieren-
berg dan Eicher, 2002). Gambar. 5 menunjukkan contoh
khas dari distribusi ukuran partikel larutan berair yang
diukur dalam Andersen Cascade Impactor (Spallek et al.,
2002). Sebagai perbandingan, fraksi partikel halus dari
aerosol yang dikirim oleh pMDI dan DPI biasanya
kurang dari 40% (van Noord et al., 2000; Steed et al., Gambar. 5. Distribusi ukuran partikel aerodinamik khas untuk aerosol
1997; Newman et al., 1998; Hill dan Slater, 1998; Kamin yang dihasilkan oleh Respimat® Soft MistTM Inhaler, menggunakan
larutan obat berair dan penabrak kaskade Andersen (kelembaban
et al., 2002).
relatif> 90%) ( fraksi massa kumulatif;% ± SD) (Spallek et al., 2002).
Gambar. 6. Scintigraphic scan dari satu orang menunjukkan deposisi aerosol radiolabelled di paru-paru segera setelah pemberian dosis tunggal 250μg flunisolide disampaikan m
MistTM Inhaler, bertekanan inhaler dosis meteran (pMDI) atau pMDI ditambah spacer , pada masing-masing dari tiga hari studi (Newman et al., 1996).
Tabel 1 Distribusi dosis fenoterol dalam meteran di paru-paru dan orofaring dari 12 subjek sehat menggunakan Respimat ® Soft MistTM Inhaler (SMI), inhaler dosis meteran berte
pMDI plus spacer sebagai perangkat pengiriman
Jumlah fenoterol (Sebagai% dosis terukur)
Respimat® SMI

(Newman et al., 1998). Selain itu, Respimat® SMI mengendapkan lebih banyak dosis fenoterol di daerah paru-paru sentral, menengah, dan peri
atau pMDI plus spacer. Mean deposisi ryngeal oropha- dari fenoterol secara signifikan menurunkan
pMDI pMDI ditambah
spacer
melalui Respimat® SMI daripada melalui pMDI (37,1% berbanding 71,7% dari dosis terukur, masing-masing).
Paru-paru utuh 39.2 (12.7) 11.0 (4.9) 9.9 (3.4) Zona paru tengah 11.0 (3.7) 3.1 (1.1) 2.5 (0.9) Paru menengah
2.4. Kinerja klinis dariRespimat® SMI
zona
Karena Respimat® SMI meningkatkan jumlah obat disimpan di paru-paru, Boehringer Ingelheim mantan pected bahwa obat inhalasi akan
keberhasilan mereka bahkan ketika dosis nominal yang lebih kecil dari biasanya akan disampaikan oleh pMDI diberikan. Konsep ini telah diu
studi klinis.
Respimat® SMI sedang dikembangkan untuk digunakan dengan berbagai obat untuk pengobatan asma atau COPD. Beberapa studi ini telah
menggunakan kombinasi tetap dari ipratropium bromide (IB) dan fenoterol hydrobromide (FEN) (Berodual®); IB / FEN diindikasikan untu
penyempitan jalan napas pada pasien dengan asma atau COPD. Lima klinik- 14.1
paru-paru
Zonatepi
14.1 (4.8)4.2 (2.1) 3.8 (1.5)
Oropharynx 37.1 (10.4) 71.7 (7.4) 3.6 (2.4) Perangkat pengiriman 21.9 (6.1) 16.7 (5.4) 86.2 (5.2) Udara yang dihembuskan 1.9 (1.7) 0.6 (0.4) 0.4 (0,3)
Proporsi fenoterol yang diendapkan dalam alat pengiriman dan terdeteksi di udara yang dihembuskan juga ditunjukkan. Distribusi fenoterol dideteksi oleh gamma scintigraphy. Data
dan SD (Newman et al., 1998).
seluruh deposisi paru dari bronkodilator fenoterol lebih besar ketika disampaikan oleh Respimat® SMI dibandingkan dengan pMDI atau pMDI
1)
R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9 7
8 R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9
® dan yang ketiga pada pasien COPD (Kilfeather et al.,
studi ical IB / FEN disampaikan melalui Respimat
SMI telah selesai.
Pada fase II, studi dosis respons dan dosis kumulatif
dilakukan pada penderita asma dewasa (Goldberg et al.,
2001; Kunkel et al., 2000); yang pertama menunjukkan
hubungan dosis-respons untuk IB / FEN yang
disampaikan melalui Respimat® SMI, menghasilkan
bronkodilatasi yang aman dan manjur pada pasien asma
(Goldberg et al., 2001). Studi dosis kumulatif
menunjukkan bahwa Respimat® SMI meningkatkan
pengiriman IB / FEN dibandingkan dengan pMDI,
memberikan efek bronkodilator yang lengkap pada
hanya setengah dari dosis kumulatif yang dibutuhkan
dengan pMDI (Kunkel et al., 2000) .
Tiga uji coba fase III telah selesai; dua di antaranya pada
pasien asma-satu pada orang dewasa (Vincken et al.,
2004) dan satu pada anak-anak (von Berg et al., 2004)
2004). Hasil penelitian menunjukkan bahwa Respimat®
SMI memungkinkan pengurangan 50% dari dosis harian
nominal IB / FEN pada pasien dengan asma atau COPD
sambil menawarkan kemanjuran terapi dan keamanan
yang sama dengan CFC-MDI yang sesuai (yang
digunakan dengan spacer di studi pediatri) (Vincken et
al., 2004; von Berg et al., 2004; Kilfeather et al., 2004).
3. Kesimpulan
Kinerja alat inhalasi sangat penting untuk pemberian
obat yang optimal, deposisi paru-paru dan efek klinis
selanjutnya. Respimat® SMI merupakan pendekatan
inovatif untuk terapi inhalasi; inhaler multi-dosis bebas-
 propelan ini menghasilkan awan aerosol yang dapat
dihirup (kabut lunak) dengan sifat-sifat superior
dibandingkan yang dihasilkan oleh perangkat yang ada,
seperti pMDI dan DPI. Kabut lunak yang dihasilkan
oleh Respimat® SMI diproduksi oleh tabrakan dua jet
cairan yang dipaksa melalui nozzle yang dirancang
khusus. Awan aerosol jauh lebih lambat bergerak
daripada yang dihasilkan oleh pMDI dan DPI dan
mengandung fraksi partikel halus yang jauh lebih tinggi
daripada sebagian besar perangkat ini. Selain itu, waktu
pembuatan aerosol (durasi cloud) lebih lama
dibandingkan dengan pMDI dan DPI. Kombinasi fitur
ini meningkatkan efisiensi pemberian obat melalui
penghentian dengan meningkatkan proporsi dosis
inhalasi yang disimpan di paru-paru. Manfaat ini telah
divalidasi dalam studi klinis, di mana Respimat® SMI
telah terbukti memungkinkan pengurangan dosis
kombinasi bronkodilator dibandingkan dengan
pengiriman melalui CFC-MDI, sambil menawarkan
tingkat kemanjuran dan keamanan terapi yang sama.
Oleh karena itu, pengembangan Respimat® SMI
merupakan langkah maju yang signifikan dalam
pemberian obat paru.
Referensi
Ariyananda, PL, Agnew, JE, Clarke, SW, 1996.pengiriman aerosol
Sistemuntuk asma bronkial. Pasca Sarjana. Med. J. 72, 151–156.
Denyer, J., Pavia, D., Zierenberg, B., 2000. Alat aerosol cair baru
dikembangkan untuk terapi inhalasi. Eur. Respir. Wahyu 10, 187–191.
Ganderton, D., 1997. Faktor-faktor umum yang mempengaruhi
pengiriman obat ke-
paruparu. Respir. Med. 91 (Suppl. A), 13–16. Ganderton, D., 1999.
Target pengiriman obat yang dihirup: tantangan saat ini dan tujuan
masa depan. J. Aerosol Med. 12 (Suppl. 1), S3 – S8. Giraud, V.,
Roche, N., 2002. Penyalahgunaan inhaler dosis terukur kortikosteroid
dikaitkan dengan penurunan stabilitas asma. Eur. Respir. J. 19, 246–
251. Goldberg, J., Freund, E., Beckers, B., Hinzmann, R., 2001.
Peningkatan pengiriman fenoterol ditambah ipratropium bromida
menggunakan Respimat® dibandingkan dengan inhaler dosis terukur
konvensional. Eur. Respir. J. 17, 225–232. Hill, LS, Slater, AL, 1998.
Perbandingan kinerja dua inhaler asma bubuk kering multidosis
modern. Respir. Med. 92, 105–110. Hochrainer, D., H ö lz, H., 2001.
Perbandingan kecepatan awan yang dikirim dariRespimat® inhaler soft
mistdan inhaler dosis terukur. J. Aerosol Med. 14 (3), 386P1-386P5,
abstrak. Kamin, WE, Genz, T., Roeder, S., Scheuch, G., Trammer, T.,
Juene-mann, R., Cloes, RM, 2002. Output massa dan distribusi ukuran
partikel glukokortikosteroid yang dipancarkan dari berbagai perangkat
inhalasi tergantung pada berbagai parameter inspirasi. J. Aerosol Med.
15, 65–73. Kilfeather, SA, Ponitz, HH, Beck, E., Schmidt, P., Lee, AL,
Bowen, IR, Hesse, CW, 2004. Peningkatan pengiriman ipratopium
bromide / fenoterol dari Respimat® Soft MistTM Inhaler pada pasien
dengan COPD. Respir. Med. 98, 387–397. Kunkel, G., Magnussen, H.,
Bergmann, KC, Juergens, UR, de Mey, C., Freund, E., Hinzmann, R.,
Beckers, B., 2000. Respimat® (penghirup kabut lunak baru)
memberikan fenoterol plus ipratropium bromide memberikan
bronkodilatasi setara dengan setengah dosis kumulatif dibandingkan
dengan inhaler dosis terukur konvensional pada pasien asma.
Pernapasan 67, 306-314. Leach, CL, Davidson, PJ, Boudreau, RJ,
1998. Peningkatan penargetan jalan nafas dengan inhaler takaran
terukur-HFA-Beclomethasone bebas-CFC dibandingkan dengan CFC-
beclomethasone. Eur. Respir. J. 12, 1346–1353. Matthys, H., 1990.
Pengiriman inhalasi obat asma. Paru 168
(Suppl.), 645-652.
R. Dalby et al. / International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9 9
Meakin, BJ, Ganderton, D., Panza, I., Ventura, P., 1998. Pengaruh laju
aliran pada pengiriman obat dari Pulvinal, resistensi tinggi inhaler
serbuk kering. J. Aerosol Med. 11, 143–152. Newman, SP, Pavia, D.,
Moren, F., Sheahan, NF, Clarke, SW, 1981. Deposisi aerosol
bertekanan di saluran pernapasan manusia. Thorax 36, 52–55.
Newman, SP, 1984. Produksi radioaerosol. Butterworths,
London. Newman, SP, Steed, KP, Reader, SJ, Hooper, G., Zierenberg,
B., 1996. Pengiriman yang efisien ke paru-paru aerosol flunisolide dari
nebulizer multidosis genggam portabel yang baru. J. Pharm. Sci. 85,
960–964. Newman, SP, Brown, J., Steed, KP, Reader, SJ, Kladders,
H., 1998. Deposisi paru fenoterol dan flunisolide disampaikan dengan
menggunakan perangkat novel untuk obat-obatan yang dihirup. Dada
113, 957–963. Newman, SP, 1999. Penggunaan gamma scintigraphy
untuk mengevaluasi kinerja inhaler baru. J. Aerosol Med. 12 (Suppl.
1), S25 – S31. Pavia, D., 1997. Khasiat dan keamanan terapi inhalasi
pada penyakit paru obstruktif kronik dan asma. Respirology 2 (Suppl.
1), S5 – S10. Pritchard, JN, 2001. Pengaruh deposisi paru padaklinis
respon. J. Aerosol Med. 14 (Suppl. 1), S19 – S26. Schmelzer, C.,
Bagel, S., 2001. Integritas mikrobiologis dari kartrid soft mist inhaler
(SMI) setelah digunakan pada pasien COPD. J. Aerosol Med. 14 (3),
385P1-385P3. Spallek, M., Hochrainer, D., Wachtel, H., 2002.
Mengoptimalkan nozel untuk inhaler kabut lembut. Pemberian Obat
Pernafasan VIII 2, 375-378. Steed, KP, Freund, B., Towse, L.,
Newman, SP, 1995a. Endapan paru yang tinggi dari fenoterol dari
BINEB®, sebuah perangkat nebuliser dosis ganda novel. Eur. Respir.
J. 8 (Suppl. 19), 204s. Steed, KP, Zierenberg, B., Pembaca, S.,
Newman, SP, 1995b. Deposisi flunisolide paru-paru dari BINEB,
sebuah nebuliser dosis ganda novel, adalah dua kali lipat dari inhaler
dosis terukur bertekanan. Eur. Respir. J. 8 (Suppl. 19). Steed, KP,
Towse, LJ, Freund, B., Newman, SP, 1997. Deposisi paru dan
orofaring fenoterol hidrobromida yang dikirim dari prototipe III
Respimat nebuliser genggam multidosis genggam. Eur. J. Pharm. Sci.
5, 55–61. Usmani, OS, Biddiscombe, MF, Nightingale, JA,
Underwood, SR, Barnes, PJ, 2003. Efek ukuran partikel bronkodilator
pada
pasien asma menggunakan aerodol monodisperse. J. Appl. Physiol. 95,
2106–2112. van Noord, JA, Smeets, JJ, Creemers, JPHM, Greefhorst,
LP, Dewberry, H., Cornelissen, PJ, 2000. Pengiriman fenoterol melalui
Respimat®, inhaler soft mist novel. Respirasi 67, 672-678. Vincken,
W., Bantje, T., Middle, MV, Gerken, F., Moonen, D., 2004.
Kemanjuran jangka panjang dan keamanan ipratropium bromide plus
fenoterol melalui Respimat® Soft MistTM Inhaler (SMI) versus inhaler
takaran terukur dosis awal pada asma. Clin. Investasi Obat. 24, 17–28.
von Berg, A., Jeena, PM, Soenamtri, PA, Vertruyen, A., Schmidt, P.,
Gerken, F., Razzouk, H., 2004. Kemanjuran dan keamanan
ipropropium bromide plus fenoterol yang dihirup melalui Respimat®
Soft MistTM Inhaler vs. inhaler dosis terukur konvensional plus spacer
pada anak-anak dengan asma. Pediatr. Pulmonol. 37, 264-272.
Wachtel, H., Ziegler, J., 2002. Peningkatan penilaian kinerja perangkat
inhaler menggunakan difraksi laser. Pemberian Obat Pernafasan VIII
2, 379-382. Wilding, IR, Pitcairn, GR, Reader, S., Pavia, D., Newman,
SP, 2002. Respimat® Soft Mist Inhaler delivers inhaled corticos- teroid
to the lungs more efficiently than a Turbuhaler dry powder inhaler or a
pressurized metered dose inhaler. AAPS Pharm. Sci. 4 (4), W4130,
abstract. Zainudin, BMZ, Biddiscombe, M., Tolfree, SEJ, Short, M.,
Spiro, SG, 1990. Comparison of bronchodilator responses and deposi-
tion patterns of salbutamol inhaled from a metered dose inhaler, as a
dry powder, and as a nebulised solution. Thorax 45, 469–473. Zanen,
P., Go, LT, Lammers, JW, 1996. Optimal particle size for beta 2
agonist and anticholinergic aerosols in patients with severe airflow
obstruction. Thorax 51, 977–980. Zierenberg, B., Eicher, J., Dunne, S.,
Freund, B., 1996. Boehringer Ingelheim nebulizer BINEB® a new
approach to inhalation ther- apy. Respir. Obat Deliv. V, 187–193.
Zierenberg, B., 1999. Optimizing the in vitro performance of
Respimat®. J. Aerosol Med. 12 (Suppl. 1), S19–S24. Zierenberg, B.,
Eicher, J., 2002. The Respimat, a new soft mist inhaler for delivering
drugs to the lungs. In: Rathbone, MJ, Hadgraft, J., Roberts, MS (Eds.),
Modified-release drug delivery technology. Marcel Dekker, New
York, pp. 925–933.