(Penghambat Monoamine Oxidase Dan Trisiklik Antidepresan)

Depresi merupakan suatu gangguan yang dimana seseorang dapat mengalami suasana
hati yang kurang baik, lesu dan kehilangan minat pada kesenangan sebelumnya.
Pengobatan yang diakibatkan oleh gangguan depresi melibatkan adanya penggunaan
obat-obatan seperti inhibitor monoamine oksidase (MAOIs), antidepresan trisiklik
(TCA), dan yang terbaru inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI). Obat-obatan ini
memiliki efek samping yang dapat dikatakan parah terhadap respon antidepresan.

A. Interaksi Obat dengan Metabolisme TCA

Fenotip/gen dari seseorang memiliki peran penting dalam menentukan dampak
farmakokinetik dari interaksi antara TCA dan obat-obatan yang mengganggu
metabolisme CYP450 yang dikatalis. Contohnya pada tahun 1992, Crewe et al
melaporkan bahwa beberapa obat antidepresan SSRI menghambat metabolisme yang
dikatalisis oleh enzim CYP2D6. Diamati bahwa paroxetine memiliki efek
penghambatan paling besar dibandingkan fluvoxamine yang penghambatannya
rendah. Sedangkan Fluoxetine dan sertraline memiliki memiliki efek penghambatan
yang menengah. Untuk N-desmethyl dan metabolit fluoxetine memiliki efek
penghambatan yang kuat sedangkan untuk metabolit paroxetine efek
penghambatannya dapat diabaikan. Namun, karena metabolit fluoxetine dan N-
desmethylated lebih persisten dalam darah dan jaringan serta merupakan inhibitor
kuat terhadap enzim CYP2D6, sehingga penghambatan TCA hidroksilasi melalui
pengaturan klinis lebih signifikan setelah fluoxetine daripada SSRI lainnya.

Pada pasien yang diamati dengan amitriptyline (50 mg / hari) dan fluoxetine (20 mg /
hari) dalam jangka waktu yang lama, untuk pasien yang hanya diobati dengan
amitripyline menyebabkan konsentrasi amitriptyline dalam darah meningkat sekitar
dua kali lipat, dan nortryptyline sembilan kali lipat. Perbandingan paroxetine 20 mg /
hari selama 2 minggu meningkatkan amitriptyline dan imipramine sekitar 50% dan
menggandakan konsentrasi pada kondisi stabil nortryptyline dan desipramine.
Beberapa perbedaan nyata antara penghambat ini mungkin karena fakta bahwa pasien
diobati dengan kombinasi fluoxetine / TCA untuk periode yang lebih lama daripada
kelompok paroxetine / TCA.

Percobaan ini sangat jelas mengkonfirmasi adanya interaksi dari SSRI dengan TCA.
Sebagai contoh, fluoxetine (20 mg / hari) atau sertraline (50 mg / hari) digunakan
bersamaan dengan desipramine (50 mg / hari). Setelah 3 minggu dilakukan
pengobatan gabungan, dilihat bahwa fluoxetine meningkatkan tingkat Cmax dari
desipramine dan daerah di bawah konsentrasi plasma vs waktu kurva (AUC0-24)
masing-masing sebesar 400 dan 480%. Dalam percobaan yang sama, sertraline dapat
meningkat Cmax dan AUC0-24 masing-masing sebesar hanya 31% dan 23%.
Fluoxetine memiliki interaksi farmakokinetik yang lebih besar dengan desipramine
daripada sertraline. Pada percobaan ini ada 24 pria dengan fenotipe EM sehat
CYP2D6 menerima desipramine 50 mg / hari selama 7 hari dan kemudian dilakukan
perawatan bersama dengan paroxetine, 20 mg / hari, atau sertraline, 50 mg / hari.
Setelah 10 hari dilakukan perawatan bersama konsentrasi desipramine dalam plasma
meningkat lebih dari empat kali lipat untuk kelompok yang diberikan paroxetine /
desipramine yaitu dari 38 menjadi 173 ng / mL, sedangkan untuk kelompok sertraline
/ desipramine hanya setengahnya yaitu dari 36 hingga 52 ng / mL.

Berdasarkan laporan/penelitian tersebut mendukung tentang adanya penegasan

tentang penurunan penghambatan dari fluoxetine / paroxetine / sertraline. Citalopram
dan venlafaxine tampaknya tidak menghambat metabolisme CYP450 atau hanya
memiliki dampak klinis yang sangat sederhana. Interaksi yang dominan antara TCA
dan enzim dimetilasi CYP2C19 kurang dipelajari karena inhibitor yang kuat dan
selektif saat ini belum tersedia. Namun, obat fluvoxamine SSRI merupakan inhibitor
CYP1A2 dan CYP2C19 yang cukup poten, dan telah terbukti secara in vivo efektif
dalam menghambat metabolisme obat antimalaria proquanil yang dikatalisis
CYP2C19. Karena kontribusi CYP1A2 terhadap metabolisme desipramine pada
konsentrasi secara klinis sedikit, fluvoxamine dapat bertindak sebagai penghambat
metabolisme oleh enzim CYP2C19 yang relatif spesifik. Dalam satu laporan,
perawatan sebelumnya dengan fluvoxamine (100 mg / hari, 10 hari) memperpanjang
waktu paruh eliminasi imipramine dari 23 hingga 40 jam dan mengurangi
pembersihan mulut yang jelas. Dalam contoh lain, fluvoxamine, diberikan dengan
dosis 100 mg / hari selama 14 hari, meningkatkan waktu paruh eliminasi imipramine
dari 23 menjadi 39 jam dan mengurangi pembersihan clearance 1,3-0,6 L / jam / kg,
dan dua kali lipat dari konsentrasi maksimum imipramine dalam plasma. Konsentrasi
maksimum desipramine dibelah dua, dengan cara yang konsisten yaitu dengan
penghambatan imipramine N-demethylation. Akhirnya pada seorang pasien UM
tunggal yang diobati dengan clomipramine (150-225 mg / hari), fluvoxamine (100 mg
/ hari) dapat meningkatkan jumlah clomipramine dalam plasma dari 53 menjadi 223
ng / mL dan mengurangi jumlah N-desmethylclomiprimine dari 87 hingga 49 ng /
mL. Perbedaan penting antara efek penghambatan CYP2D6 (hidroksilasi) dan
CYP2C19 (N-demethylation) dapat dilihat pada efek utama dari penghambatan
hidroksilasi CYP2D6 yang dikatalisis oleh SSRI sehingga meningkatkan jumlah
metabolit TCA N-desmethylated dalam darah sekitar empat hingga sembilan kali
lipat sedangkan efek pada induk N, N-dimetilasi TCA kurang jelas. Sebagai
perbandingannya penghambatan dari CYP2C19 terutama dapat menyebabkan
peningkatan TCA induk sekitar dua kali lipat dalam jumlah amina tersier yang tidak
dimetabolisme. Jumlah TCA N-desmethylated cenderung menurun karena hanya
demethylation yang telah dihambat dan bukan hidroksilasi.