Translate Venintoin
Translate Venintoin
Fenitoin adalah senyawa hydantoin terkait dengan barbiturat yang digunakan untuk pengobatan
kejang. Ini adalah antikonvulsan yang efektif untuk pengobatan kronis kejang tonik-klonik
(grand mal) atau parsial dan pengobatan akut umum status epileptikus (Tabel 10-1) .1,2 Setelah
statusnya umum epileptikus telah dikendalikan dengan terapi intravena dan benzodiazepine
langkah-langkah dukungan telah dilembagakan, terapi fenitoin biasanya segera dilembagakan
dengan pemberian fenitoin intravena atau fosphenytoin. Oral fenitoin digunakan kronis untuk
memberikan profilaksis terhadap kejang tonik-klonik atau parsial. Fenitoin adalah jenis 1B
antiaritmia dan juga digunakan dalam pengobatan neuralgia trigeminal.
Aktivitas anti kejang fenitoin berhubungan dengan kemampuannya untuk menghambat
penembakan berulang potensial aksi yang disebabkan oleh depolarisasi lama neurons.3,4 Selain
itu, fenitoin menghentikan penyebaran pembuangan normal dari fokus epilepsi sehingga
mengurangi penyebaran aktivitas kejang seluruh otak . Potensiasi Posttetanic di persimpangan
sinapsis yang diblokir yang mengubah transmisi sinaptik. Pada tingkat sel, mekanisme kerja
untuk fenitoin muncul terkait dengan kemampuannya untuk memperpanjang inaktivasi saluran
ion natrium tegangan diaktifkan dan pengurangan kemampuan neuron untuk api pada frekuensi
tinggi.
Rentang terapi yang biasa total (+ terikat terikat) konsentrasi fenitoin serum ketika obat ini digunakan
dalam pengobatan kejang adalah 10-20 μ / mL. Karena fenitoin sangat terikat (~ 90%) untuk albumin,
maka rentan terhadap protein plasma perpindahan mengikat karena berbagai macam faktor. Karena itu,
tidak terikat atau konsentrasi fenitoin "bebas" yang banyak tersedia. Meskipun ada data klinis untuk
mendukung berbagai terapi untuk konsentrasi fenitoin total, kisaran terapi yang disarankan untuk
konsentrasi fenitoin terikat didasarkan pada fraksi yang biasa terikat (10%) dari fenitoin pada individu
dengan protein plasma yang normal mengikat. Dengan demikian, kisaran terapeutik yang berlaku umum
untuk konsentrasi fenitoin terikat adalah 1-2 mg / mL, yang hanya 10% dari batas bawah dan atas untuk
total rentang konsentrasi masing-masing.
487 Pada ujung atas kisaran terapeutik (> 15 mg / mL) beberapa pasien akan mengalami minor saraf
efek samping depresi sistem pusat seperti mengantuk atau fatigue.3,4 Pada konsentrasi total fenitoin di
atas 20 mg / mL, nistagmus mungkin terjadi dan dapat menjadi sangat menonjol pada tatapan lateral.
Ketika konsentrasi total melebihi 30 mg / mL, ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi mirip dengan
etanol keracunan dapat diamati. Jika konsentrasi fenitoin Total di atas 40 mg / mL, perubahan status
mental, termasuk penurunan pemikiran, kebingungan parah atau kelesuan, dan koma yang mungkin.
Aktivitas kejang akibat obat telah diamati pada konsentrasi lebih 50-60 ug / mL. Karena fenitoin berikut
nonlinear atau farmakokinetik metabolisme saturable, adalah mungkin untuk mencapai konsentrasi
obat yang berlebihan jauh lebih mudah daripada senyawa lain yang mengikuti farmakokinetik linear.
Dokter harus memahami bahwa semua pasien dengan "beracun" konsentrasi fenitoin serum dalam
rentang yang terdaftar tidak akan menunjukkan tanda-tanda atau gejala keracunan fenitoin. Sebaliknya,
konsentrasi fenitoin dalam rentang yang diberikan peningkatan kemungkinan bahwa efek obat yang
merugikan akan terjadi.
Konsentrasi fenitoin terikat merupakan alat monitoring yang sangat berguna bila digunakan dengan
benar. Hubungan antara konsentrasi total (C), terikat atau "bebas" konsentrasi (Cf), dan terikat atau
"bebas" fraksi (fB) adalah Cf = FBC. Untuk tujuan pemantauan obat terapeutik rutin, konsentrasi fenitoin
total serum masih merupakan cara utama untuk mengukur terapi dengan antikonvulsan tersebut. Pada
kebanyakan pasien tanpa kelainan mengikat protein plasma yang dikenal atau diidentifikasi, fraksi
terikat fenitoin akan normal (~ 10%) dan pengukuran konsentrasi obat terikat tidak perlu. Saat ini,
konsentrasi obat terikat adalah 50-100% lebih mahal daripada konsentrasi total, memakan waktu lebih
lama untuk melakukan oleh laboratorium dan memiliki hasil kembali ke dokter, dan tidak tersedia di
semua laboratorium. Umumnya, fenitoin terikat serum pemantauan konsentrasi harus dibatasi pada
pasien dengan alasan diketahui memiliki protein plasma obat diubah mengikat. Pengecualian untuk
pendekatan ini adalah pasien dengan respon farmakologis augmented atau berlebihan dibandingkan
dengan total konsentrasi fenitoin mereka. Sebagai contoh, jika pasien memiliki respon antikonvulsan
memuaskan konsentrasi fenitoin rendah total, salah satu alasan yang mungkin akan protein plasma yang
abnormal mengikat (fB = 20%) untuk beberapa alasan tak dikenal, sehingga meskipun konsentrasi total
rendah (5 mg / mL), konsentrasi terikat terapi hadir pada pasien (Cf = FBC = 0,2 ⋅ 5 mg / mL = 1 mg / mL).
Sebaliknya, jika pasien memiliki kemungkinan reaksi obat yang merugikan-fenitoin terkait dan
konsentrasi fenitoin total dalam kisaran terapeutik, alasan yang mungkin bisa protein normal yang
mengikat (20%) untuk alasan yang tak dikenal, sehingga meskipun konsentrasi total muncul harus sesuai
(15 ug / mL), konsentrasi terikat beracun hadir dalam pasien (Cf = FBC = 0,2 ⋅ 15 ug / mL = 3 mg / mL).
Konsentrasi serum fenitoin terikat harus diukur pada pasien dengan faktor-faktor yang diketahui untuk
mengubah fenitoin protein plasma mengikat. Faktor-faktor ini jatuh ke dalam tiga kategori besar:
488 (1) kekurangan protein yang mengikat di mana ada konsentrasi plasma cukup albumin,
(2) perpindahan fenitoin dari albumin situs mengikat dengan senyawa endogen, dan (3)
perpindahan fenitoin dari albumin situs mengikat dengan senyawa eksogen (Tabel 10-2) 0,5-23
Ketika beberapa faktor yang menurunkan fenitoin protein plasma mengikat hadir pada pasien,
fraksi bebas bisa setinggi 30-40%.
Konsentrasi albumin rendah, yang dikenal sebagai hipoalbuminemia, dapat ditemukan pada
pasien dengan penyakit hati atau sindrom nefrotik, wanita hamil, pasien cystic fibrosis, pasien
luka bakar, pasien trauma, orang yang kekurangan gizi, dan orang tua. Konsentrasi albumin di
bawah 3 g / dL berhubungan dengan fenitoin tinggi fraksi terikat dalam plasma. Pasien dengan
konsentrasi albumin antara 2,5-3 g / dL biasanya memiliki fenitoin fraksi terikat 15-20%,
sedangkan pasien dengan konsentrasi albumin antara 2,0-2,5 g / dL sering memiliki fraksi
fenitoin terikat> 20%. Albumin diproduksi oleh hati sehingga pasien dengan penyakit hati
mungkin mengalami kesulitan sintesis protein. Pasien dengan limbah sindrom nefrotik albumin
dengan menghilangkan dalam urin. Pasien malnutrisi bisa begitu nutrisi dirampas produksi
albumin yang terhambat. Kekurangan gizi adalah alasan untuk hipoalbuminemia pada beberapa
pasien lanjut usia, meskipun ada kecenderungan umum dalam konsentrasi albumin pada pasien
yang lebih tua. Sementara pulih dari cedera mereka, membakar dan pasien trauma dapat menjadi
hipermetabolik dan konsentrasi albumin menurun jika kalori yang cukup tidak diberikan selama
fase ini negara penyakit mereka. Konsentrasi albumin menurun selama kehamilan sebagai
cadangan ibu dialihkan ke janin yang sedang berkembang dan sangat lazim selama trimester
ketiga.
489 Pemindahan fenitoin dari situs mengikat protein plasma dengan zat endogen dapat terjadi
pada pasien dengan disfungsi hati atau ginjal. Mekanismenya adalah kompetisi untuk albumin
protein plasma situs antara zat eksogen dan phenytoin.bBilirubin (produk sampingan dari
metabolisme heme) yang mengikat dipecah oleh hati, sehingga pasien penyakit withbhepatic
dapat memiliki konsentrasi bilirubin yang berlebihan. Total kelebihan bilirubin concentrationsbin
dari 2 mg / dL berhubungan dengan fenitoin normal protein plasma mengikat. Pasien penyakit
Endstagebrenal (kreatinin <10-15 mL / menit) dengan (konsentrasi nitrogen urea darah uremia>
80-100 mg / dL) menumpuk senyawa tak dikenal (s) dalam darah mereka yang menggantikan
fenitoin dari situs pengikatan protein plasma. Abnormal fenitoin mengikat tetap pada pasien ini
bahkan ketika prosedur dialisis adalah lembaga.
Perpindahan mengikat protein plasma fenitoin juga dapat terjadi karena senyawa untuk eksogen seperti
obat-obatan. Dalam hal ini, mekanisme persaingan untuk albumin situs mengikat antara fenitoin dan
agen lainnya. Obat lain yang sangat terikat pada albumin dan protein plasma mengikat menyebabkan
interaksi obat perpindahan dengan fenitoin termasuk warfarin, asam valproik, aspirin (> 2 g / d), dan
beberapa agen antiinflamasi nonsteroid yang sangat terikat.
Setelah fraksi bebas (fB) telah ditentukan untuk pasien dengan diubah protein plasma fenitoin mengikat
(fB = Cf / C, di mana C adalah konsentrasi total dan Cf adalah konsentrasi terikat), seringkali tidak
diperlukan untuk mendapatkan obat yang tidak terikat tambahan konsentrasi. Jika situasi yang
menyebabkan protein plasma diubah mengikat stabil (albumin atau bilirubin konsentrasi, fungsi hati
atau ginjal, dosis obat lain, dll), konsentrasi fenitoin total dapat dikonversi ke nilai-nilai terikat
bersamaan dan digunakan untuk tujuan pemantauan obat terapeutik. Sebagai contoh, sebuah stadium
akhir pasien gagal ginjal yang menerima terapi fenitoin serta asam valproik dan warfarin. Konsentrasi
fenitoin bersamaan diukur total dan terikat adalah 5 mg / mL dan 1,5 mg / mL, masing-masing,
menghasilkan fraksi terikat dari 30% [fB = Cf / C = (1,5 mg / mL / 5 mg / mL) = 0,30]. Keesokan harinya,
konsentrasi fenitoin total diukur dan sama 6 mg / mL. Diperkirakan Konsentrasi terikat menggunakan
informasi ini akan menjadi 1,8 mg / mL: Cf = FBC = 0,30 ⋅ 6 mg / mL = 1,8 mg / mL. Tentu saja, jika status
atau terapi obat perubahan keadaan penyakit, sebagian fenitoin terikat baru akan hadir dan perlu diukur
kembali menggunakan terikat / total pasangan konsentrasi fenitoin.
Ketika konsentrasi fenitoin terikat tidak tersedia, beberapa metode telah diusulkan untuk
memperkirakan nilai atau ukuran pengganti dari nilai. The pengganti paling umum adalah estimasi
konsentrasi fenitoin total setara yang akan memberikan konsentrasi fenitoin sama terikat jika pasien
memiliki nilai fraksi terikat normal 10%. Perhitungan ini "menormalkan" konsentrasi fenitoin
keseluruhan sehingga dapat dibandingkan dengan berbagai terapi fenitoin biasa 10-20 mg / mL dan
digunakan untuk tujuan penyesuaian dosis. Persamaan untuk hipoalbuminemia adalah: CNormal Binding
= C / (X ⋅ Alb + 0,1), di mana CNormal Binding adalah konsentrasi fenitoin Total normalisasi di ug / mL, C
adalah konsentrasi fenitoin diukur sebenarnya dalam mg / mL, X adalah konstan sebesar 0,2 jika
pengukuran mengikat protein dilakukan pada 37 ° C atau 0,25 jika dilakukan pada 25 ° C, dan Alb adalah
konsentrasi albumin dalam g / dL.25,26 Jika pasien memiliki stadium akhir penyakit ginjal (kreatinin <10-
15 mL / menit), persamaan yang sama digunakan dengan nilai konstan yang berbeda (X = 0,1) .25
[Catatan: dalam laboratorium yang paling eksperimental protein mengikat ditentukan pada suhu tubuh
normal (37 ° C), di sebagian besar protein laboratorium klinis mengikat ditentukan pada suhu kamar (25
° C)]. Karena metode ini mengasumsikan bahwa fraksi terikat normal fenitoin adalah 10%, perkiraan
konsentrasi fenitoin terikat (CfEST) dihitung dengan menggunakan rumus berikut: (CfEST) = 0,1 CNormal
Binding. Pendekatan yang berbeda diambil oleh persamaan yang digunakan untuk pasien dengan
bersamaan administrasi asam valproik. Dalam hal ini, konsentrasi fenitoin terikat (CfEST) diperkirakan
menggunakan secara bersamaan diukur Total fenitoin (PHT dalam mg / mL) dan asam valproik (VPA di
ug / mL) konsentrasi: CfEST = (0,095 + 0,001 ⋅ VPA) PHT.27, 28 nilai ini dibandingkan dengan kisaran
terapeutik biasa untuk konsentrasi fenitoin terikat (1-2 mg / mL) dan digunakan untuk tujuan
penyesuaian dosis. Perlu dicatat bahwa persamaan ini hanya memberikan perkiraan konsentrasi masing-
masing, dan konsentrasi fenitoin terikat sebenarnya harus diukur jika memungkinkan pada pasien
dengan dugaan protein fenitoin plasma yang abnormal mengikat.
Fenitoin terutama dieliminasi oleh metabolisme hati (> 95%). Metabolisme hati terutama melalui sistem
enzim CYP2C9 dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19. Sekitar 5% dari dosis
fenitoin pulih dalam urin sebagai obat tidak berubah. Fenitoin berikut Michaelis Menten atau
pharmacokinetics.29,30 saturable ini adalah jenis farmakokinetik nonlinear yang terjadi ketika jumlah
molekul obat menguasai atau jenuh kemampuan enzim untuk metabolisme obat. Ketika ini terjadi,
konsentrasi serum obat mapan meningkat secara proporsional setelah kenaikan dosis (Gambar 10-1).
Dalam hal ini tingkat pemindahan obat digambarkan oleh klasik hubungan Michaelis Menten yang
digunakan untuk semua sistem enzim: laju metabolisme = (Vmax ⋅ C) / (Km + C), di mana Vmax adalah
tingkat maksimum metabolisme di mg / d, C adalah konsentrasi fenitoin dalam mg / L, Km adalah
konsentrasi substrat dalam mg / L, dan di mana laju metabolisme = Vmax / 2.
Implikasi klinis Michaelis Menten-farmakokinetik adalah bahwa pembersihan fenitoin bukan konstan
karena dengan farmakokinetika linier, tetapi concentration- atau tergantung dosis. Sebagai dosis atau
konsentrasi fenitoin meningkat, tingkat clearance (Cl) menurun sebagai enzim pendekatan kondisi
saturable: Cl = Vmax / (Km + C). Ini adalah konsentrasi alasan meningkatkan proporsional setelah
kenaikan dosis fenitoin. Sebagai contoh, fenitoin mengikuti farmakokinetik saturable dengan rata-rata
Michaelis Menten-konstanta dari Vmax = 500 mg / d dan Km = 4 mg / L. Kisaran terapi fenitoin adalah
10-20 mg / mL. Sebagai konsentrasi mapan fenitoin meningkat dari 10 mg / mL sampai 20 mg / mL, izin
menurun dari 36 L / d 21 L / d: Cl = Vmax / (Km + C); Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L + 10 mg / L) = 36 L / d;
Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L + 20 mg / L) = 21 L / d. (Catatan:. Ug / mL = mg / L dan substitusi ini langsung
dibuat untuk menghindari unit konversi yang tidak perlu) Sayangnya, ada begitu banyak variabilitas
interpatient di Michaelis Menten-parameter farmakokinetik untuk fenitoin (biasanya Vmax = 100 -1000
mg / d dan km = 1-15 mg / mL) yang dosis obat ini sangat sulit.
492 Volume fenitoin distribusi (V = 0,7 L / kg) tidak dipengaruhi oleh metabolisme saturable dan
masih ditentukan oleh volume fisiologis darah (VB) dan jaringan (VT) serta konsentrasi terikat obat
dalam darah (fB) dan jaringan (ft): V = VB + (fB / ft) VT. Juga, paruh (t1 / 2) masih berkaitan dengan
pembersihan dan volume distribusi menggunakan persamaan yang sama seperti untuk farmakokinetik
linear: t1 / 2 = (0,693 V ⋅) / Cl. Namun, karena clearance dosis atau tergantung konsentrasi, paruh juga
berubah dengan dosis fenitoin atau konsentrasi perubahan. Sebagai dosis atau konsentrasi meningkat
untuk obat yang mengikuti Michaelis Menten farmakokinetik, izin menurun dan paruh menjadi lebih
panjang untuk obat: ↑ t1 / 2 = (0,693 ⋅ V) / ↓ Cl. Menggunakan contoh di atas untuk izin dan volume
distribusi untuk orang 70 kg (V = 0,7 L / kg ⋅ 70 kg ≈ 50 L), perubahan paruh dari 1 d (t1 / 2 = [0,693 ⋅ V] /
Cl = [0,693 ⋅ 50 L] / 36 L / d = 1 d) menjadi 1,7 d (t1 / 2 = [0,693 ⋅ 50 L] / 21 L / d = 1,7 d) sebagai
konsentrasi fenitoin serum meningkat dari 10 mg / mL 20 ug / mL. Implikasi klinis dari temuan ini adalah
bahwa waktu untuk kondisi mapan (3-5 t1 / 2) lebih panjang sebagai dosis atau konsentrasi meningkat
untuk fenitoin. Rata-rata, waktu untuk menenangkan negara konsentrasi serum adalah sekitar 5 hari
pada tingkat dosis 300 mg / d dan 15 hari pada tingkat dosis 400 mg / d.
Dalam kondisi mapan tingkat pemberian obat sama dengan tingkat removal.31 obat Oleh karena itu,
persamaan Michaelis Menten dapat digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan (MD dalam mg /
d) diperlukan untuk mencapai target mapan fenitoin serum konsentrasi (Css di ug / mL atau mg / L):
MD = Vmax Css
K +Css
493 Ketika fenitoin konsentrasi tetap berada jauh di bawah nilai Km untuk pasien, persamaan ini
disederhanakan menjadi: MD = (Vmax / Km) Css atau karena Vmax / Km adalah konstanta, MD = Cl ⋅ Css.
Karena itu, ketika Km >> Css, fenitoin mengikuti farmakokinetik linear. Ketika fenitoin konsentrasi tetap
jauh di atas nilai Km untuk pasien, tingkat metabolisme menjadi konstan sama dengan Vmax. Dengan
kondisi tersebut hanya jumlah yang tetap fenitoin dimetabolisme per hari karena sistem enzim benar-
benar jenuh dan tidak bisa meningkatkan kapasitas metabolik. Situasi ini juga dikenal sebagai zero-order
farmakokinetik.
Pertama-order farmakokinetik adalah nama lain untuk farmakokinetik linear. Untuk penggunaan
parenteral, fenitoin tersedia dalam dua bentuk sediaan yang berbeda. Natrium fenitoin, garam natrium
fenitoin, mengandung 92% fenitoin berat. Meskipun itu adalah garam fenitoin, obat ini masih relatif
tidak larut dalam air. Untuk memfasilitasi pembubaran, etanol dan propilen glikol ditambahkan ke
kendaraan, dan pH larutan disesuaikan dengan antara 10-12. Ketika diberikan intramuskuler, fenitoin
natrium suntikan sangat painful.32 Beberapa obat mungkin mengendap di tempat suntikan otot, dan
hasil ini dalam penyerapan berkepanjangan obat selama beberapa hari. Ketika diberikan secara
intravena, tingkat injeksi tidak boleh melebihi 50 mg / menit untuk menghindari hipotensi. Bahkan pada
tingkat yang lebih rendah infus, hipotensi berat dapat mengakibatkan pasien dengan tekanan darah
tidak stabil atau syok.
Fenitoin natrium injeksi dapat diberikan oleh dorongan intravena lambat obat murni, atau ditambahkan
ke garam normal pada konsentrasi 10 mg / mL atau kurang dan infus <50 mg / menit. Bila ditambahkan
ke saline normal, obat harus diberikan sesegera mungkin setelah dicampur untuk menghindari curah
hujan, dan 0,22-mm in-line filter harus digunakan untuk menghilangkan kristal obat sebelum mereka
mencapai pasien. Untuk menghindari banyak masalah yang terkait dengan fenitoin natrium injeksi, ester
fosfat prodrug watersoluble fenitoin, fosphenytoin, telah dikembangkan. Konversi fosphenytoin
phenytoid cepat, dengan waktu paruh fosphenytoin sekitar 15 menit. Untuk menghindari kebingungan,
fosphenytoin diresepkan dalam hal setara fenitoin natrium (PE). Dengan demikian, 100 mg PE dari
fosphenytoin setara dengan 100 mg fenitoin natrium. Hipotensi selama intravena fosphenytoin
administrasi jauh lebih sedikit dari masalah daripada dengan fenitoin natrium. Tingkat infus intravena
maksimal adalah 150 mg PE / min. Pruritus sementara dan paresthesia berhubungan dengan jalur ini
administrasi. Penyerapan intramuskular berlangsung cepat dengan konsentrasi puncak sekitar 30 menit
setelah injeksi, dan bioavailabilitas melalui rute ini administrasi adalah 100%. Namun, fosphenytoin jauh
lebih mahal daripada fenitoin natrium injeksi, dan ini membatasi digunakan secara luas. Karena itu,
kebanyakan dokter telah memesan menggunakan fosphenytoin untuk pasien yang membutuhkan
fenitoin intramuskular, atau pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau rendah yang membutuhkan
terapi fenitoin intravena.
Untuk penggunaan oral, kapsul mengandung sodium fenitoin (92% fenitoin, berat), sementara tablet
dan suspensi mengandung fenitoin. Kapsul fenitoin natrium diberi label sebagai diperpanjang fenitoin
natrium kapsul atau kapsul fenitoin prompt. Diperpanjang kapsul fenitoin melepaskan fenitoin perlahan
dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik. Karakteristik extended-release dari bentuk sediaan
ini karena pembubaran lambat obat dalam cairan lambung dan bukan hasil diperpanjang-release
teknologi bentuk sediaan. Prompt kapsul natrium fenitoin diserap cukup cepat dari saluran pencernaan
karena mengandung mikrokristalin natrium fenitoin yang larut cepat dalam cairan lambung. Sebagai
hasil dari lepas lambat sifat mereka, dosis fenitoin diberikan sebagai diperpanjang fenitoin kapsul
natrium dapat diberikan setiap satu atau dua kali sehari, tapi cepat fenitoin kapsul natrium harus
diberikan beberapa kali sehari. Diperpanjang fenitoin kapsul natrium tersedia dalam 30 mg, 100 mg, 200
mg, dan 300 mg kekuatan.
494 Tablet fenitoin (50 mg, kunyah) dan suspensi (125 mg / 5 ml) untuk penggunaan oral yang
tersedia sebagai bentuk asam obat. Kedua tablet dan suspensi bentuk sediaan yang diserap lebih cepat
daripada diperpanjang kapsul fenitoin natrium, dan dosis sekali sehari dengan ini mungkin tidak dapat
dilakukan pada beberapa pasien. Suspensi tebal, dan obat sulit untuk membubarkan merata di seluruh
cairan. Jika tidak terguncang dengan baik sebelum mengeluarkan dosis, obat dapat terflokulasi keluar ke
bagian bawah botol. Ketika ini terjadi, konsentrasi fenitoin dekat bagian atas botol akan kurang dari
rata-rata, dan dosis yang diberikan ketika botol adalah 2/3 atau lebih penuh akan mengandung lebih
sedikit fenitoin. Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dekat bagian bawah botol akan lebih besar dari rata-
rata, dan dosis yang diberikan ketika botol adalah 1/3 atau kurang lengkap akan berisi lebih fenitoin.
Masalah ini dapat dihindari untuk sebagian besar jika apoteker dispensing getar botol sangat baik
(beberapa menit) sebelum memberikan kepada pasien.
Untuk sebagian besar obat, perbedaan 8% pada dosis antara bentuk sediaan yang mengandung fenitoin
(suspensi dan tablet, 100 mg = 100 mg fenitoin) dan natrium phenytoin (kapsul dan injeksi, 100 mg = 92
mg fenitoin) akan sepele dan bisa dengan mudah diabaikan . Namun, karena fenitoin mengikuti
farmakokinetik nonlinear, perbedaan 8% pada dosis dapat menyebabkan perubahan besar dalam
konsentrasi fenitoin serum. Sebagai contoh, jika seorang pasien distabilkan pada dosis intravena fenitoin
natrium 300 mg / d (300 mg / d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg fenitoin) dengan konsentrasi steady-
state dari 17 mg / mL, beralih pasien untuk fenitoin suspensi 300 mg / d dapat mengakibatkan
konsentrasi fenitoin SteadyState melebihi 20 mg / mL (kenaikan 15-30% atau lebih) dan mengakibatkan
keracunan. Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis suspensi fenitoin 300 mg / d
dengan konsentrasi steady-state dari 12 mg / mL, beralih pasien untuk intravena fenitoin natrium 300
mg / d (300 mg / d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg fenitoin) dapat mengakibatkan konsentrasi fenitoin
mapan bawah 10 ug / mL (15-30% penurunan atau lebih) dan mengakibatkan hilangnya khasiat.
Biasanya, dosis fenitoin tidak fine-tuned ke titik langsung akuntansi untuk perbedaan dalam konten
fenitoin (yaitu, 276 mg suspensi fenitoin tidak akan diresepkan untuk pasien yang menerima 300 mg
fenitoin natrium injeksi). Sebaliknya, dokter menyadari bahwa ketika fenitoin bentuk sediaan berubah,
konten fenitoin dapat berubah dan mengantisipasi bahwa konsentrasi obat dapat meningkat atau
menurun karena hal ini. Karena itu, sebagian besar individu memeriksa kembali konsentrasi serum
fenitoin setelah perubahan bentuk sediaan yang dilembagakan.
Bioavailabilitas oral fenitoin sangat baik untuk kapsul, tablet, dan bentuk sediaan suspensi dan
mendekati 100% 0,33-36 Pada jumlah yang lebih besar, ada beberapa dosedependency pada
characteristics.37 penyerapan dosis oral tunggal 800 mg atau lebih menghasilkan kali lebih lama untuk
konsentrasi maksimal terjadi (Tmax) dan penurunan bioavailabilitas. Karena dosis oral yang lebih besar
juga memproduksi insiden yang lebih tinggi dari efek samping gastrointestinal (terutama mual dan
muntah akibat iritasi lokal), adalah bijaksana untuk memecahkan dosis pemeliharaan yang lebih besar
dari 800 mg / d menjadi beberapa dosis. Jika memuat dosis fenitoin oral diberikan, 495 dosis total
yang umum adalah 1000 mg diberikan 400 mg, 300 mg, dan 300 mg dipisahkan oleh 2 sampai interval
waktu 6 jam. Makanan enteral diberikan oleh tabung nasogastrik mengganggu fenitoin absorption.38-41
Mekanisme yang mungkin termasuk penurunan waktu transit gastrointestinal yang mengurangi waktu
kontak penyerapan, pengikatan fenitoin dengan protein yang terkandung dalam menyusui, dan
kepatuhan fenitoin ke lumen tabung pengisi. Solusi untuk masalah ini adalah untuk menghentikan
menyusui, bila memungkinkan, selama 1-2 jam sebelum dan setelah pemberian fenitoin, dan
meningkatkan fenitoin lisan dose.40 Hal ini tidak biasa untuk kebutuhan sediaan oral phenytoin untuk
dua atau tiga saat pasien menerima menyusui nasogastric bersamaan (misalnya, dosis biasa 300-400 mg
/ d meningkat menjadi 600-1200 mg / d saat menerima pemberian makan nasogastrik). Tentu saja,
fenitoin atau fosphenytoin dosis intravena atau intramuskular bisa juga diganti sementara menyusui
nasogastric sedang diberikan.
Meskipun kurang didokumentasikan, malabsorpsi lisan fenitoin juga dapat terjadi pada pasien dengan
diare berat, sindrom malabsorpsi, atau reseksi lambung. Pemuatan direkomendasikan dosis khas untuk
fenitoin adalah 15-20 mg / kg menghasilkan 1000 mg untuk sebagian besar pasien dewasa. Dosis
pemeliharaan awal yang biasa 5-10 mg / kg / d untuk anak-anak (6 bulan-16 tahun) dan 4-6 mg / kg /
hari untuk orang dewasa. Untuk orang dewasa dosis yang paling diresepkan adalah 300-400 mg / d
fenitoin. Karena peningkatan insiden efek samping pada pasien yang lebih tua (> 65 tahun), banyak
dokter meresepkan maksimal 200 mg / d sebagai dosis awal untuk orang-orang ini.
The perubahan farmakokinetik yang terjadi dengan protein plasma diubah mengikat mengakibatkan
perubahan kompleks untuk total dan terikat konsentrasi fenitoin mapan dan respon obat. Seperti
dijelaskan sebelumnya (lihat Bab 3), metabolisme obat hati digambarkan oleh persamaan berikut:
di mana LBF adalah aliran darah hati, fB adalah fraksi obat yang tidak terikat dalam darah, dan Cl'int
adalah izin intrinsik. Untuk obat-obatan seperti fenitoin dengan rasio ekstraksi hati yang rendah (≤30%),
nilai numerik aliran darah hati jauh lebih besar dari produk fraksi terikat obat dalam darah dan
pembersihan intrinsik dari senyawa (LBF >> fB ⋅ Cl'int), dan jumlah dalam penyebut persamaan izin hati
hampir sama dengan aliran darah hati [LBF ≈ LBF + (fB ⋅ Cl'int)]. Ketika substitusi ini dibuat ke dalam
persamaan izin hati, pembersihan hati adalah sama dengan produk fraksi bebas dalam darah dan
pembersihan intrinsik obat untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang rendah:
Untuk menggambarkan perbedaan yang mungkin terjadi dalam konsentrasi obat mapan dan efek
farmakologis untuk pasien dengan protein diubah fenitoin plasma mengikat, teknik grafis akan
digunakan (Gambar 10-2A). Contoh ini mengasumsikan bahwa fenitoin adalah
496 diberikan kepada pasien sebagai infus intravena kontinu, dan bahwa semua fisiologis,
farmakokinetik, dan parameter efek obat (ditampilkan pada sumbu y) yang awalnya stabil. Namun,
perubahan yang sama terjadi untuk konsentrasi tetap total rata-rata dan terikat ketika obat diberikan
pada jadwal dosis terus menerus (setiap 8 jam, 12 jam, 24 jam, dan sebagainya) atau secara oral. Pada
sumbu x, panah menunjukkan bahwa penurunan mengikat protein plasma fenitoin dan peningkatan
fraksi terikat pada pasien; asumsi yang dibuat untuk ilustrasi ini adalah bahwa setiap perubahan
parameter yang seketika. Peningkatan parameter dilambangkan sebagai uptick sejalan sementara
penurunan parameter ditampilkan sebagai downtick di baris.
Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang rendah, protein plasma perpindahan mengikat interaksi
obat menyebabkan perubahan farmakokinetik besar tetapi tidak signifikan secara klinis karena efek
farmakologis obat tidak berubah (Gambar 10-2A). Karena pembersihan obat tergantung pada fraksi obat
yang tidak terikat dalam darah dan intrinsik izin untuk hati agen rasio ekstraksi rendah, penurunan
protein plasma mengikat dan peningkatan fraksi terikat akan meningkatkan pembersihan (↑ Cl = ↑
fBCl'int ) dan volume distribusi [↑ V = VB + (↑ fB / ft) VT]. Sejak paruh tergantung pada izin dan volume
distribusi, ada kemungkinan bahwa karena keduanya meningkat, paruh akan tidak substansial
mengubah [t1 / 2 = (0,693 ⋅ ↑ V) / ↑ Cl]. Namun, ada kemungkinan bahwa jika salah clearance atau
volume distribusi perubahan proporsional, paruh akan berubah. Total Konsentrasi mapan akan menurun
karena peningkatan pembersihan (↓ Css = k0 / ↑ Cl, di mana k0 adalah tingkat infus obat). Namun,
konsentrasi steady state terikat akan tetap tidak berubah karena fraksi bebas obat dalam darah lebih
tinggi daripada sebelumnya peningkatan fraksi terikat terjadi (Css, u = ↑ ↓ fB Css). Efek farmakologis
obat tidak berubah karena konsentrasi bebas obat dalam darah tidak berubah. Hal ini dapat menjadi
suatu hasil yang tak terduga untuk penurunan protein plasma mengikat, terutama karena konsentrasi
total mapan obat menurun. Dokter harus pada prospek untuk situasi seperti ini karena konsentrasi obat
Total (terikat + terikat) dapat menyesatkan dan menyebabkan peningkatan beralasan dalam dosis obat.
Konsentrasi obat terikat harus digunakan untuk meyakinkan dokter bahwa peningkatan dosis obat tidak
diperlukan meskipun jumlah konsentrasi menurun sebagai akibat dari interaksi ini.
498 Pasien lain juga rentan terhadap hipoalbuminemia, termasuk pasien dengan sindrom nefrotik,
pasien cystic fibrosis, dan individu yang kekurangan gizi. Pemantauan konsentrasi fenitoin terikat harus
dipertimbangkan pada pasien ini terutama ketika konsentrasi albumin yang ≤3 g / dL. Konsentrasi
bilirubin yang tinggi juga dapat ditemukan pada pasien dengan obstruksi saluran empedu atau
hemolisis. Pemantauan konsentrasi fenitoin terikat harus dipertimbangkan pada pasien ini terutama
ketika konsentrasi bilirubin Total adalah ≥2 mg / dL. Trauma dan membakar pasien mengalami
peningkatan kemampuan untuk memetabolisme fenitoin dimulai 3-7 hari setelah injury.51,52 awal
mereka Pada saat ini, pasien ini menjadi hipermetabolik untuk memperbaiki jaringan yang rusak, dan
Vmax untuk meningkatkan fenitoin karena kenaikan umum ini di tingkat metabolisme. Jika kebutuhan
kalori tidak terpenuhi selama fase ini pemulihan bagi pasien trauma, banyak menjadi hipoalbuminemia,
dan penurunan mengikat protein plasma fenitoin menghasilkan fraksi terikat meningkat. Persyaratan
dosis fenitoin meningkat sementara pasien trauma berada di fase hipermetabolik mereka, dan
pemantauan konsentrasi terikat ditunjukkan ketika pasien memiliki konsentrasi albumin rendah
(terutama untuk tingkat albumin ≤3 g / dL).
Wanita hamil mengambil fenitoin meningkat persyaratan dosis, terutama selama trimester ketiga (> 26
minggu) .5,6,53-57 Ada beberapa alasan untuk perubahan ini termasuk malabsorpsi obat yang
mengakibatkan penurunan bioavailabilitas, peningkatan metabolisme fenitoin, dan menurun binding
protein karena konsentrasi albumin rendah. Pemantauan konsentrasi serum obat agresif, termasuk
pengukuran konsentrasi fenitoin terikat jika pasien hipoalbuminemia, diperlukan untuk menghindari
kejang dan membahayakan setelah janin yang belum lahir. Sebuah keprihatinan tambahan saat
pemberian fenitoin untuk pasien hamil adalah pengembangan sindrom hydantoin janin oleh bayi.
499 Lansia di atas usia 65 tahun memiliki kapasitas penurunan untuk metabolisme fenitoin,
mungkin karena kerugian yang berkaitan dengan usia parenkim hati yang mengakibatkan penurunan
jumlah CYP2C9 dan CYP2C19.42,43 Pasien yang lebih tua mungkin juga hipoalbuminemia dengan hasil
berkurang protein plasma mengikat dan peningkatan fraksi terikat.
Banyak pasien lanjut usia juga tampaknya memiliki kecenderungan meningkat untuk saraf efek samping
sistem pusat karena fenitoin, dan karena farmakokinetik ini dan farmakodinamik perubahan dokter
cenderung meresepkan dosis fenitoin awal yang lebih rendah untuk pasien yang lebih tua (~ 200 mg /
d). Tahap akhir pasien penyakit ginjal dengan kreatinin clearance <10-15 mL / menit telah zat tak dikenal
dalam darah mereka yang menggantikan fenitoin dari protein plasma mengikat sites.15-19,21 senyawa
yang tidak diketahui ini tidak dihapus oleh dialysis.20 Selain hal ini, pasien ini cenderung memiliki
hipoalbuminemia yang meningkatkan fraksi terikat fenitoin lebih jauh. Pemantauan konsentrasi fenitoin
serum terikat sangat membantu dalam menentukan persyaratan dosis untuk pasien gagal ginjal. Pasien
lain juga rentan terhadap hipoalbuminemia, termasuk pasien dengan sindrom nefrotik, pasien cystic
fibrosis, dan individu yang kekurangan gizi. Konsentrasi bilirubin yang tinggi juga dapat ditemukan pada
pasien dengan obstruksi saluran empedu atau hemolisis. Pemantauan konsentrasi fenitoin terikat harus
dipertimbangkan pada pasien ini terutama ketika konsentrasi albumin yang ≤3 g / dL atau konsentrasi
bilirubin Total adalah ≥2 mg / dL.
Hemodialisis tidak menghapus cukup fenitoin bahwa dosis postdialysis tambahan yang necessary.58
Koefisien pengayakan khas selama hemoperfusion untuk fenitoin adalah 0,45, sehingga dalam beberapa
kasus dosis fenitoin tambahan bisa needed.59,60 Karena variabilitas farmakokinetik, periksa konsentrasi
fenitoin pada pasien yang menerima hemoperfusion. Rasio antara ASI dan plasma daerah simultan di
bawah kurva rata-rata 0.13.61 Rasio rata-rata antara ASI dan konsentrasi plasma ditentukan pada
berbagai waktu selama interval dosis adalah 0,28.
INTERAKSI OBAT
Karena fenitoin begitu sangat hati dimetabolisme oleh CYP2C9 dan CYP2C19, itu adalah rentan
terhadap interaksi obat yang menghambat hati mikrosomal enzymes.63 Cimetidine, valproic
acid, amiodaron, choramphenicol, isoniazid, disulfiram, dan omeprazole telah dilaporkan
menghambat metabolisme fenitoin dan meningkatkan fenitoin konsentrasi serum. Fenitoin juga
berbasis luas enzim hati inducer yang mempengaruhi sebagian besar sistem sitokrom P450.
Obat dengan rentang terapeutik yang sempit yang dapat memiliki metabolisme mereka
meningkat administrasi fenitoin bersamaan termasuk carbamazepine, fenobarbital, siklosporin,
tacrolimus, dan warfarin. Ketika terapi fenitoin ditambahkan ke rejimen obat untuk pasien,
tinjauan komprehensif untuk interaksi obat harus dilakukan. Asam valproat, aspirin (> 2 g / d),
beberapa sangat terikat protein obat antiinflamasi nonsteroid, dan warfarin dapat menggantikan
fenitoin dari situs protein plasma mengikat memerlukan pemantauan konsentrasi fenitoin terikat.
500 Obat interaksi antara asam valproik dan fenitoin layak pemeriksaan khusus karena
kompleksitas dan karena dua agen ini secara teratur digunakan bersama-sama untuk pengobatan
kejang.
Interaksi obat melibatkan protein plasma mengikat perpindahan dan pembersihan penghambatan
intrinsik fenitoin oleh asam valproik. Apa yang membuat interaksi ini sehingga sulit dideteksi
dan dipahami adalah bahwa dua perubahan tersebut tidak terjadi secara bersamaan, sehingga
kesan yang ditinggalkan oleh interaksi obat tergantung pada saat di waktu yang diamati pada
pasien. Sebagai contoh, seorang pasien distabilkan pada terapi fenitoin (Gambar 10-2B), tetapi
karena kontrol yang memadai kejang belum tercapai, asam valproik ditambahkan ke rejimen.
Sebagai konsentrasi asam valproik menumpuk, interaksi pertama kali diamati adalah protein
plasma fenitoin mengikat kedua obat bersaing untuk mengikat situs di albumin.The hasil ini
bagian dari interaksi obat adalah peningkatan fenitoin fraksi terikat dan penurunan konsentrasi
serum fenitoin Total , namun konsentrasi fenitoin serum terikat tetap sama. Sebagai konsentrasi
serum asam valproik mencapai kondisi mapan, konsentrasi yang lebih tinggi dari obat
memandikan sistem enzim mikrosomal hati dan menghambat pembersihan intrinsik fenitoin.
Bagian dari interaksi berkurang izin intrinsik dan izin hati untuk fenitoin, sehingga kedua
konsentrasi fenitoin terikat dan jumlah meningkat. Ketika fenitoin konsentrasi akhirnya
menyeimbangkan dan mencapai kondisi mapan di bawah protein plasma baru mengikat dan
kondisi izin intrinsik yang dikenakan oleh terapi asam valproik bersamaan, konsentrasi total
fenitoin sering kali di sekitar tingkat yang sama seperti sebelumnya interaksi obat terjadi, namun
konsentrasi fenitoin terikat jauh lebih tinggi. Jika konsentrasi fenitoin total hanya diukur pada
titik waktu ini, dokter akan berada di bawah kesan bahwa konsentrasi total tidak berubah dan
tidak ada interaksi obat terjadi. Namun, jika konsentrasi fenitoin terikat secara simultan diukur,
maka akan ditemukan bahwa konsentrasi tersebut telah meningkat dan bahwa fraksi terikat
fenitoin dua kali atau lebih (≥20%) dari jumlah awal. Dalam situasi ini, pasien mungkin memiliki
konsentrasi fenitoin terikat yang bersifat toksik dan penurunan dosis fenitoin mungkin dalam
rangka.
Tujuan dari dosis awal dengan fenitoin adalah untuk menghitung dosis terbaik untuk pasien
diberikan set mereka negara penyakit dan kondisi yang mempengaruhi farmakokinetik fenitoin.
Cara optimal untuk mencapai tujuan ini adalah dengan menggunakan parameter-rata diukur pada
pasien lain dengan keadaan dan kondisi penyakit profil yang sama seperti perkiraan konstanta
farmakokinetik untuk pasien saat ini sedang diobati dengan obat. Sayangnya, karena kesulitan
dalam menghitung parameter Michaelis Menten, perkiraan akurat dari Vmax dan Km tidak
tersedia untuk banyak populasi pasien yang penting. Bahkan jika rata-rata penduduk Michaelis
Menten-konstanta yang tersedia, l0- variasi 15 kali lipat dalam parameter ini berarti bahwa dosis
awal yang berasal dari parameter ini tidak akan berhasil dalam mencapai tujuan yang diinginkan
untuk semua pasien. Fenitoin pemantauan konsentrasi serum, termasuk pengukuran konsentrasi
terikat jika protein plasma diubah mengikat diduga, merupakan komponen penting dari terapi
obat ini. Jika pasien mengalami disfungsi hati yang signifikan (Child-Pugh skor ≥8), dosis
pemeliharaan dihitung dengan menggunakan metode ini harus diturunkan 25-50% tergantung
pada seberapa agresif terapi diperlukan untuk menjadi bagi individu.
Michaelis Menten PARAMETER PERKIRAAN
Dewasa normal dengan hati yang normal dan fungsi ginjal serta protein plasma yang normal
mengikat memiliki fenitoin rata Vmax dari 7 mg / kg / d dan Km dari 4 mg / mL. Parameter
Michaelis Menten untuk anak-anak muda (6 bulan-6 tahun) adalah Vmax = 12 mg / kg / d dan
Km = 6 mg / mL sedangkan untuk anak-anak (7-16 tahun) Vmax = 9 mg / kg / d dan Km = 6
mg / mL. Ini adalah satu-satunya parameter yang diperlukan untuk memperkirakan dosis
pemeliharaan untuk fenitoin.
VOLUME DISTRIBUSI PERKIRAAN
Volume distribusi untuk pasien dengan protein plasma fenitoin yang normal mengikat
diperkirakan 0,7 L / kg untuk orang dewasa. Untuk penderita obesitas 30% atau lebih di atas
berat badan ideal mereka, volume distribusi dapat diperkirakan dengan menggunakan persamaan
berikut: V = 0,7 L / kg [IBW + 1.33 (TBW - IBW)], di mana IBW adalah berat badan ideal
dalam kilogram [IBWfemales (dalam kg) = 45 + 2.3 (Ht - 60) atau IBWmales (dalam kg) = 50 +
2.3 (Ht - 60)], Ht adalah tinggi dalam inci, dan TBW total berat badan di kilograms.64 parameter
ini digunakan untuk memperkirakan dosis muatan (LD dalam miligram) untuk fenitoin, jika
diindikasikan: LD = Css ⋅ V, di mana Css adalah konsentrasi total fenitoin diinginkan dalam mg /
L. (Catatan:. Mg / L = ug / mL dan konversi ini langsung dibuat untuk menghindari unit konversi
yang tidak perlu) dan V adalah volume distribusi di L. Misalnya, volume distribusi untuk 70-kg,
pasien nonobese akan sama 49 L (V = 0,7 L / kg ⋅ 70 kg = 49 L). Dosis pemuatan untuk
mencapai konsentrasi fenitoin total 15 ug / mL adalah 750 mg [LD = Css ⋅ V = 15 mg / L ⋅ 49 L
= 735 mg, dibulatkan menjadi 750 mg. (Catatan: mg / L = ug / mL dan konversi ini langsung
dibuat untuk menghindari konversi unit yang tidak perlu.)]. Untuk seorang individu obesitas
dengan berat badan total 150 kg dan berat badan ideal 70 kg, volume distribusi akan sama 123 L:
V = 0,7 L / kg [IBW + 1.33 (TBW - IBW)] = 0,7 L / kg [70 kg + 1.33 (150 kg - 70 kg)] = 123 L.
502 PEMILIHAN MODEL farmakokinetik TEPAT DAN PERSAMAAN
Ketika diberikan melalui infus intravena jangka pendek atau lisan, phenytoin mengikuti model
farmakokinetik onecompartment. Ketika terapi oral diperlukan, kebanyakan dokter
menggunakan bentuk sediaan kapsul fenitoin diperpanjang yang memiliki bioavailabilitas yang
baik (F = 1), memasok rilis terus menerus fenitoin ke saluran pencernaan, dan memberikan
konsentrasi fenitoin serum halus / kurva waktu yang mengemulasi intravena infus setelah
pemberian dosis sekali atau dua kali sehari. Karena itu, persamaan Michaelis-Menten
farmakokinetik yang menghitung konsentrasi serum steady state rata fenitoin (Css di ug / mL =
mg / L) secara luas digunakan dan memungkinkan perhitungan dosis pemeliharaan:
MD= Vmax Css
S(K Css) atau Css = K (S MD)
Vmax (S MD)
di mana Vmax adalah tingkat maksimum metabolisme dalam mg / d, S adalah sebagian kecil dari bentuk
garam fenitoin yang fenitoin aktif (0.92 untuk fenitoin natrium injeksi dan kapsul, 0,92 untuk
fosphenytoin karena dosis yang diresepkan sebagai setara fenitoin natrium atau PE, 1.0 untuk suspensi
asam fenitoin dan tablet), MD adalah dosis pemeliharaan garam fenitoin terkandung dalam bentuk
sediaan dalam mg / d, Css adalah konsentrasi fenitoin dalam mg / L (yang sama ug / mL), dan Km adalah
substrat konsentrasi dalam mg / L (yang sama ug / mL) di mana laju metabolisme = Vmax / 2.
Persamaan yang digunakan untuk menghitung dosis pemuatan (LD dalam mg) didasarkan pada model
onecompartment sederhana: LD = (Css ⋅ V) / S, di mana Css adalah konsentrasi fenitoin diinginkan tetap
dalam mg / mL yang setara dengan mg / L, V adalah volume distribusi fenitoin, dan S adalah sebagian
kecil dari bentuk garam fenitoin yang aktif (0.92 untuk fenitoin natrium injeksi dan kapsul, 0,92 untuk
fosphenytoin karena dosis yang diresepkan sebagai setara fenitoin natrium atau PE, 1,0 untuk fenitoin
suspensi asam dan tablet). Dosis fenitoin natrium intravena harus infus jangka pendek yang diberikan
tidak lebih besar dari 50 mg / menit, dan dosis fosphenytoin intravena harus infus jangka pendek yang
diberikan tidak lebih besar dari 150 mg / min PE.