6

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hemostasis

2.1.1. Pengertian

Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan stasis (berhenti), merupakan
proses yang amat kompleks, berlangsung secara terus menerus dalam mencegah
kehilangan darah secara spontan, serta menghentikan perdarahan akibat kerusakan
sistem pembuluh darah. Proses yang terjadi secara lokal berfungsi untuk menutup
kebocoran pembuluh darah, membatasi kehilangan darah yang berlebihan, dan
memberi kesempatan untuk perbaikan pembuluh darah (Suharti, 2009).

Hemostasis merupakan proses pembentukan bekuan pada dinding pembuluh

darah yang rusak dan mencegah kehilangan darah disamping mempertahankan darah
dalam keadaan cair dalam sistem vaskular (Barrett et al., 2012). Mekanisme yang
terjadi dalam upaya mengurangi kehilangan darah adalah spasme pembuluh darah
(vascular spasm), pembentukan sumbat trombosit (platelet plug formation), dan
pembekuan darah atau koagulasi (Tortora dan Derrickson, 2011).

2.1.2. Spasme Pembuluh Darah

Otot polos sirkuler yang tersusun pada dinding pembuluh darah akan
berkontraksi dengan segera setelah terjadi kerusakan pada pembuluh darah arteri,
yang disebut vascular spasm. Mekanisme ini akan mengurangi kehilangan darah
selama beberapa menit sampai jam sehingga mekanisme hemostatik lain terjadi.
Spasme ini terjadi mungkin karena kerusakan pada otot polos, disebabkan oleh zat
atau substansi yang dilepaskan dari trombosit teraktivasi (activated platelets) dan
refleks dari reseptor nyeri (Tortora dan Derrickson, 2011).

Universitas Sumatera Utara

 7

2.1.3. Pembentukan Sumbat (plug) Trombosit

2.1.3.1. Platelet/ Trombosit

Trombosit adalah suatu sel berbentuk cakram (disc-shaped), sangat kecil

(diameternya 1-5µm), yang beredar dalam darah pada konsentrasi 200,000-
400,000/µL, dengan umur rata-rata 7-10 hari. Trombosit berasal dari megakariosit,
polyploidal hematopoietic cells yang terdapat di sumsum tulang. Pengatur utama
dalam pembentukan trombosit adalah hormon thrombopoietin (TPO) yang diproduksi
oleh hepar dan ginjal (Longo et al., 2012). Trombosit mengandung butiran berisi
bahan kimia yang sekali dilepaskan akan memicu terjadi pembekuan darah (Tortora
dan Derrickson, 2011). Secara ultrastruktur, trombosit terdiri atas zona perifer, zona
sol-gel dan zona organela (Suharti, 2009).

2.1.3.2. Adhesi Trombosit

Bila terjadi kerusakan pada sel endotel, trombosit akan menempel dan hampir
menutupi kolagen pada subendotel yang terpapar. Hal ini memicu terjadinya reaksi
kimia yang mengaktifkan trombosit (Howland dan Mycek, 2006).

2.1.3.3. Aktivasi Trombosit

Reseptor pada permukaan trombosit yang terlekat diaktifkan oleh kolagen dari
jaringan ikat yang mendasari. Hal ini menyebabkan terjadi perubahan morfologi di
dalam trombosit, dan terjadi pelepasan mediator kimia dari vesikel trombosit
(Howland dan Mycek, 2006). Fase ini disebut reaksi pelepasan dari trombosit. ADP
yang dilepaskan dan tromboksan A2 memainkan peran utama dengan mengaktifkan
trombosit yang terdekat. Serotonin dan tromboksan A2 berfungsi sebagai
vasokonstriktor, menyebabkan dan mempertahankan kontraksi otot polos pembuluh
darah, yang menurunkan aliran darah pada bagian pembuluh yang rusak (Tortora dan
Derrickson, 2011).

Universitas Sumatera Utara

 8

2.1.3.4. Agregasi Trombosit

Pelepasan ADP menyebabkan trombosit lain di sekitarnya lengket, dan sifat

lengket pada trombosit yang baru diaktifkan ini menyebabkan terjadinya penempelan
pada trombosit yang telah aktif sebelumnya. Pertemuan trombosit ini disebut sebagai
agregasi trombosit. Akhirnya, akumulasi dan perlengketan sejumlah besar trombosit
akan membentuk suatu massa yang disebut platelet plug. Sumbat trombosit sangat
efektif dalam mencegah kehilangan darah dalam pembuluh darah yang kecil. Sumbat
trombosit akan menjadi sangat ketat ketika diperkuat oleh fibrin yang terbentuk
selama proses pembekuan (Tortora dan Derrickson, 2011).

Universitas Sumatera Utara

 9

Gambar 2.1. Pembentukan Sumbat Trombosit (Tortora dan Derrickson, 2011).

Universitas Sumatera Utara

 10

2.1.4. Pembekuan Darah (Koagulasi)

Pembekuan adalah kaskade kompleks dari reaksi enzimatik di mana setiap

faktor pembekuan mengaktifkan molekul dalam urutan tetap. Pada akhirnya,
sejumlah besar produk yaitu fibrin terbentuk. Dua jalur, disebut jalur ekstrinsik dan
jalur intrinsik akan memicu terjadi pembentukan enzim protrombinase. Enzim ini
akan mengubah protrombin menjadi trombin di common pathway. Akhirnya, enzim
trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin yang membentuk bekuan (Tortora
dan Derrickson, 2011).

Tabel 2.1. Faktor Koagulasi

Sumber: (Tortora dan Derrickson, 2011).

Universitas Sumatera Utara

 11

Gambar 2.2. Kaskade Pembekuan Darah (Tortora dan Derrickson, 2011).

Universitas Sumatera Utara

 12

2.1.5. Sistem Fibrinolisis

Sistem fibrinolisis berfungsi menghancurkan bekuan fibrin (Suharti, 2009).

Plasminogen diubah menjadi plasmin oleh activator plasminogen di jaringan. Plasmin
membatasi perkembangan bekuan dan melarutkan jaringan fibrin untuk penyembuhan
luka (Howland dan Mycek, 2006). Pada umumnya proses penyembuhan berlangsung
dalam waktu 14 hari (Tambunan, 2009).

2.2. Trombosis

Trombosis adalah proses pembentukan trombus atau adanya trombus dalam

pembuluh darah atau ruang jantung (Tambunan, 2009). Trombosis merupakan
pembentukan sumbat hemostatik yang patologis dalam pembuluh darah yang tidak
terjadi perdarahan (Rang et al., 2012). Trombosis dapat terjadi pada arteri dan vena.
Trombosis pada arteri disebut trombus putih karena komposisinya selain fibrin
didominasi oleh trombosit (Tambunan, 2009). Trombus tersebut biasanya
berhubungan dengan aterosklerosis dan dapat mengganggu aliran darah sehingga
menyebabkan iskemia atau kematian jaringan (Rang et al., 2012). Trombus pada vena
disebut trombus merah karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh sel darah
merah (Tambunan, 2009).

Trombosis terjadi bila ada gangguan keseimbangan antara yang merangsang

trombosis dan yang mencegah trombosis. Faktor merangsang atau faktor risiko
trombosis pada arteri adalah endotel pembuluh darah yang tidak utuh, trombosit yang
teraktivasi, defisiensi antipembekuan, klirens faktor pembekuan aktif berkurang,
sistem fibrinolisis berkurang, dan stagnasi. Trombosis pada arteri serebral akan
mengakibatkan Transient ischemic attack (TIA) atau strok iskemik. Trombosis pada
arteri koroner mengakibatkan angina pektoris atau infark miokard. Trombosis pada
arteri perifer akan menyebabkan klaudikasio intermiten atau nekrosis/gangren
(Tambunan, 2009).

Universitas Sumatera Utara

 13

Trombus vena biasanya dimulai di vena betis yang kemudian meluas sampai
vena proksimal. Trombus biasanya dibentuk pada daerah aliran darah yang lambat
atau yang terganggu. Stasis merupakan predisposisi trombosis karena mencegah
faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif, mencegah klirens faktor
koagulasi aktif, dan mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan
penghambatnya (Tambunan, 2009).

2.3. Aspirin

2.3.1. Definisi

Acetylsalicylic acid, atau dikenal sebagai aspirin merupakan obat golongan

antitrombosit yang dapat menghambat agregasi trombosit sehingga menyebabkan
terhambatnya pembentukan trombus yang terutama sering ditemukan pada sistem
arteri (Rosmiati dan Gan, 1995).

2.3.2. Mekanisme Kerja

Aspirin menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) di dalam trombosit dan

prostasiklin (PGI2) di pembuluh darah dengan menghambat secara ireversibel enzim
siklo-oksigenase (akan tetapi siklo-oksigenase dapat dibentuk kembali oleh sel
endotel). Sebagai akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit (Rosmiati dan
Gan, 1995). Trombosit tidak dapat mensintesis protein karena tidak mempunyai inti
sel, sehingga setelah pemberian aspirin, sintesis TXA2 tidak terjadi sampai trombosit
yang berkenaan diganti dalam tujuh hingga sepuluh hari (Rang et al., 2012).

2.3.3. Farmakokinetik

Aspirin diserap dari lambung dan usus kecil. Aspirin memiliki sifat kelarutan
air yang rendah yang merupakan faktor pembatas dalam penyerapan. Aspirin dapat
deasetilasi dengan cepat di dinding usus, hati, plasma, dan jaringan lain untuk
melepaskan asam salisilat yang merupakan bentuk aktif. Aspirin terikat pada protein

Universitas Sumatera Utara

 14

plasma sekitar 80% dan memiliki volume distribusi sebesar 0.17 L/kg. Aspirin secara
perlahan memasuki otak, tetapi bebas melintasi plasenta. Kedua aspirin dan asam
salisilat terkonjugasi dalam hati dengan membentuk salicyluric acid dan glucuronic
acid. Beberapa metabolit kecil lainnya juga diproduksi. Metabolit tersebut diekskresi
melalui filtrasi glomerulus serta sekresi tubular. Biasanya, hanya 1/10 diekskresikan
sebagai asam salisilat bebas, tapi dapat ditingkatkan dengan alkalinisasi. Waktu paruh
aspirin adalah 15-20 menit. Namun, proses metabolisme menjadi jenuh selama
rentang terapeutik; waktu paruh obat dengan dosis antiinflamasi mugkin sekitar
delapan sampai dua belas jam sedangkan selama keracunan mungkin sampai 30 jam.
Dengan demikian, proses eliminasi tergantung pada dosisnya (Tripathi, 2008).

2.3.4. Efek Samping

Efek samping aspirin misalnya rasa tidak enak di perut, mual, dan perdarahan
saluran cerna biasanya dapat dihindarkan bila dosis per hari tidak lebih dari 325 mg.
Penggunaan bersama antasid atau antagonist H2 dapat mengurangi efek tersebut. Obat
ini dapat mengganggu hemostasis pada tindakan operasi dan bila diberikan bersama
heparin atau antikoagulan oral dapat meningkatkan risiko perdarahan (Rosmiati dan
Gan, 1995). Efek samping aspirin, terutama pada saluran pencernaan, yang
bagaimanapun, jelas berhubungan dengan dosis, sehingga dosis rendah (sering 75 mg
sekali sehari) biasanya dianjurkan untuk tromboprofilaksis. Thromboprophylaxis
disediakan untuk orang yang berisiko tinggi menderita penyakit kardiovaskular (Rang
et al., 2012).

Universitas Sumatera Utara

 15

Gambar 2.3. Tempat Aksi Obat Antiplatelet (Rang et al., 2012).

Universitas Sumatera Utara

 16

2.4. Propolis

2.4.1. Definisi

Propolis adalah hasil campuran dari lilin lebah dan resin yang dikumpulkan
oleh lebah madu dari tanaman, khususnya dari bunga dan kuncup daun. Air liur dan
sekresi lain dari lebah dicampur berserta dengan lilin dalam proses pengumpulan dan
pemodelan resin. Resin ini digunakan oleh lebah untuk melapisi bagian dalam rongga
sarang. Komposisi propolis tergantung pada jenis tanaman yang didatangi oleh lebah
(Krell, 1996).

2.4.2. Karakteristik Propolis

Propolis merupakan hasil produk lebah resin dengan penampilan fisik yang
bervariasi, tergantung pada beberapa faktor. Warna propolis bervariasi dari kuning,
hijau, sampai coklat gelap (Salatino et al., 2005). Propolis bersifat lembut, lentur, dan
sangat lengket pada suhu 250-450 C. Propolis akan menjadi keras dan rapuh di bawah
suhu 150 C. Sementara di atas suhu 450 C propolis semakin lengket dan akan menjadi
cair pada suhu 600 sampai 700 C. Pelarut yang paling umum digunakan untuk
ekstraksi komersial adalah etanol, glikol dan air (Krell, 1996).

2.4.3. Kandungan Propolis

Komposisi propolis sangat kompleks dan lebih dari 300 senyawa telah
diidentifikasi. Komposisinya bervariasi dan tergantung pada musim dan vegetasi di
daerah di mana propolis dikumpulkan (Castro, 2001). Propolis terdiri dari resin
(50%), lilin (30%), minyak esensial (10%), pollen (5%), dan senyawa organik lain
(5%) (Gomez-Caravaca et al., 2006). Polyphenols, termasuk flavonoid, phenolic
acids dan ester merupakan molekul aktif yang utama dalam propolis (Havsteen,
2002). Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE) adalah komponen aktif propolis yang
diperoleh dari sarang lebah madu (Chen et al., 2007).

Universitas Sumatera Utara

 17

2.4.4. Pengaruh Propolis terhadap Agregasi Trombosit

Agregasi trombosit merupakan penyumbang utama pada proses aterosklerosis.

Komponen propolis telah menunjukkan efek yang penting pada agregasi trombosit.
CAPE (15 dan 25 µM) ternyata menghambat agregasi trombosit yang dirangsang
oleh kolagen. CAPE yang terlibat dalam beberapa jalur penghambatan agregasi
trombosit menjadi kontributor penting untuk aktivitas antiplatelet dalam propolis
(Chen et al., 2007). Penelitian yang telah dilakukan oleh Ivashchenko et al. pada
tahun 2014 juga telah membuktikan bahwa propolis efektif dalam mengurangi fungsi
agregasi trombosit.

2.5. Madu

2.5.1. Definisi

Madu adalah bahan manis alami yang dihasilkan oleh lebah madu, Apis
melifera yang berasal dari nektar bunga atau sekresi dari tanaman. Lebah madu
mengumpulkan nektar atau sekresi, mengubahnya dengan kombinasi dari zat-zat
lebah sendiri, dan menyimpannya dalam sarang lebah untuk menjadi matang (Codex
Stan 12-1981).

2.5.2. Jenis-jenis Madu

Madu dapat diklasifikasikan dalam beberapa kategori berdasarkan asal nektar.

Pertama, blossom honey (madu flora) yang diperoleh dari nektar bunga. Kedua,
honeydew honey (madu embun) yang dihasilkan oleh lebah setelah mengumpulkan
“honeydew”(cairan hasil sekresi serangga dari genus Rhynchota). Ketiga, madu
monofloral yang berasal dari satu jenis nektar atau didominasi oleh satu nektar.
Keempat, madu multifloral yang berasal dari beberapa jenis tanaman (Alvarez-Suarez
et al., 2014).

Universitas Sumatera Utara

 18

2.5.3. Karakteristik Madu

Madu merupakan cairan yang kental. Viskositas madu tergantung pada jenis
dan komposisi zat terutamanya kadar air yang terkandung dalam madu.
Higroskopisitas adalah salah satu sifat madu yang menggambarkan kemampuan
madu untuk menyerap dan menahan kelembaban dari lingkungan. Madu dengan
kadar air sebanyak 18,8% atau kurang akan menyerap kelembaban dari udara pada
kelembaban relatif di atas 60%. Warna madu bervariasi dari yang tidak berwarna ke
kuning gelap atau hitam tergantung pada jumlah partikel seperti serbuk sari (Olaitan
et al., 2007). Madu memiliki tegangan permukaan rendah sehingga menjadi pelembab
yang sangat baik dalam produk kosmetik. Tegangan permukaan bervariasi dengan
asal madu dan mungkin karena zat koloidnya. Viskositas yang tinggi dan tegangan
permukaan yang rendah bertanggung jawab untuk karakteristik berbusa pada madu.
Madu memiliki kapasitas menyerap panas yang bervariasi dari 0,56-0,73 kal/g/0C
sesuai dengan komposisi dan keadaan kristalisasi (Krell, 1996).

2.5.4. Kandungan Madu

Madu alami mengandung lebih kurang 200 zat termasuk asam amino, vitamin,
mineral, dan enzim (saccharase, amylase, catalase, glucose oxidase), tetapi gula dan
air adalah kandungan utamanya (Eteraf-Oskouei dan Najafi, 2013). Madu terdiri dari
95-99% gula, termasuk fruktosa dan glukosa yang mewakili sebanyak 85-95% dari
totalnya. Madu juga mengandung disakarida (sukrosa dan maltosa) dan beberapa
trisakarida serta oligosakarida dalam jumlah yang kecil. Komponen kedua yang
paling penting dalam madu adalah air (Krell, 1996). Madu mengandung beberapa
enzim, termasuk amylase, α-Glucosidase, glucose oxidase, dan catalase. Kandungan
minor pada madu adalah asam amino, mineral, vitamin, dan polyphenols (Apigenin,
Quercetin, CAPE) (Bogdanov et al., 2008).

Universitas Sumatera Utara

 19

2.5.5. Pengaruh Madu terhadap Agregasi Trombosit

Madu ternyata mempunyai efek kardioprotektif, termasuk antitrombotik,

vasodilator, mempertahankan peran homeostasis pembuluh darah, menghambat
oksidasi LDL dan sebagainya. Oleh karena itu, madu berperan penting dalam
mengobati penyakit jantung (Farooqui et al., 2014).

Madu mengandung flavonoid, termasuk hesperetin yang berfungsi sebagai

antiagregasi platelet. Hesperetin bekerja dengan menghambat fosforilasi fosfolipase
γ2 dan mengganggu aktivitas COX-1 (Jin, 2007). Dalam studi lain, peneliti telah
menganalisis aktivitas antiagregasi terhadap 30 jenis flavonoid. Flavonoid yang
paling berpotensi dalam aktivitas antiagregasi adalah 3,6-dihydroxyflavone
(0.119µM) dan syringetin (O-methylated flavonol) (Bojic et al., 2011). Penelitian
yang dilakukan oleh Ahmed et al. pada tahun 2011 terbukti madu mempunyai efek
antiagregasi platelet.

Universitas Sumatera Utara