Nim : 1801010024
MataKuliah : Teknologi Formulasi ObatTradisional
Definisi
Destilasi uap adalah cara untuk mengisolasi dan memurnikan senyawa. Cara destilasi uap dapat
digunakan untuk memisahkan; senyawa yang tidak mudah menguap atau senyawa yang tidak
dikehendaki, campuran berair yang mengandung garam-garanm anorganik terlarut, senyawa yang
secara tidak langsung menguap dalam uap air misalnya orto-nitrofenol dan hasil samping tertentu yang
teruapkan oleh pengaruh uap air. Dalam destilasi uap air keluar setelah kontak dengan bahan yang di
destilasi merupakan campuran uap dari masing-masing komponen yang sebanding dengan volumenya.
Destilasi uap umumnya digunakan untuk memurnikan senyawa organik yang terdestilasi uap (volatile),
tidak tercampurkan dengan air, mempunyai tekanan uap yang tinggi pada 1000C dan mengandung
pengotor yang tidak atsiri (nonvolatile). Destilasi uap dapat dipertimbangkan untuk menyari serbuk
simplisia yang mengandung komponen yang mempunyai titik didih tinggi pada tekanan udara normal.
Pada pemanasan biasa kemungkinan akan terjadi kerusakan zat aktifnya. Untuk mencegah hal tersebut
maka pemurnian dilakukan dengan destilasi uap. Dengan adanya uap air yang masuk, maka tekanan
kesetimbangan uapzat kandungan kan diturunkan menjadi sama dengan tekanan bagian didalam suatu
sistem, sehingga produk akan terdestilasi dan terbawa oleh uap air yang mengalir. Destilasi uap juga
suatu proses pemindahan massa kesuatu media massa yang bergerak. Aplikasi dari destilasi uap adalah
untuk mengekstrak beberapa produk alam seperti minyak eucalyptus dari eucalyptus, minyak sitrus dari
lemon atau jeruk, dan untuk ekstraksi minyak parfum dari tumbuhan.ada proses destilasi, saat
pemanasan cairan biasanya ditambahkan batu didih (boililng chips), untuk mencegah pendidihan yang
mendadak (bumping). Batu didih yang berpori perlu diganti setiap kali akan melakukan destilasi
kembali. Untuk destilasi hampa udara (vacum destilation), aliran udara melalui kapiler kedalam bagian
bawah labu merupakan pengganti batu didih. Bahaya yang sering timbul dalam pendingin Leibig adalah
kurang kuatnya selang air baik dari keran maupun yang menuju pipa pendingin. Lepasnya selang air
dapat menyebabkan banjir dan proses pendinginan tidak berjalan dan uap cairan berhamburan kedalam
ruangan laboratorium. Oleh karena itu, terutama untukdestilasi yang terus-menerus atau sering
ditinggalkan, hubungan selang dengan keran dan pipa pendingin perlu diikat dengan kawat.
Keterangan :
A. PembangkitUap
B. Labu Sampel
C. Pendingin Leybig
D. PenampungDestilat
E. Adaptor
Prinsip kerja dari destilasi uap yaitu memisahkan suatu campuran yang memiliki
titik didih yang tinggi dengan cara mengalirkan uap kedalamnya. Dimana senyawa yang memiliki titik
didih yang tinggi sebelum mencapai titik didihnya dimurnikan dengan menggunakan uap atau air
mendidih. Campuran substansi yang tidak larut menunjukkan reaksi yang sangat beda dalam larutan
homogen dan deskripsi sifatnya memerlukan hukum fisik yang berbeda. Dasar aturan dapat dipakai
dengan mempertimbangkan akibat naiknya deviasi pada hukum rault. Satu gejala dari deviasi positif
adalah dalam diagram hubungan antara tekanan dengan temperatur. Pada batas deviasi positif besar dari
hukum rault, dua komponen dapat larut dan komponen tersebut menguap yang secara matematis
memberikan tekanan total yang merupakan jumlah total dari tekanan masing-masing. Dimana bunyi
dari hukum Raoult adalah: “Tekanan uap larutan ideal dipengaruhi oleh tekanan uap pelarut
dan fraksi mol zat terlarut yang terkandung dalam larutan tersebut”.
Pada destilasi uap, uap air yang dialirkan ke dalam labu yang berisi senyawa yang
akan dimurnikan, dimaksudkan untuk menurunkan titik didih senyawa tersebut, karena titik didih suatu
campuran lebih rendah dari pada titik didih komponen- komponennya.
Secara matematis dapat dituliskan :
Po = P1 + P2
Definisi
Fraksionasimerupakansalahsatudistilasi yang berfungsi memisahkankomponen-komponencair, dua /
lebih,
darisuatularutanberdasarkanperbedaantitikdidihnya.Distilasiinijugameraihdigunakanuntukcampuranden
ganperbedaantitikdidihsedikitdari 20 °C lalubekerjapadatekananatmosferataudengantekananrendah.
Aplikasidaridistilasivarianinidigunakanpadaindustriminyakmentah, untukmemisahkankomponen-
komponendalamminyakmentah.
Perbedaandistilasifraksionasisertadistilasisederhanaadalahhadirnyakolomfraksionasi.Di
kolominiterjadipemanasanalamenurut,bertahapdengansuhu yang berbeda-
bedapadasetiapplatnya.Pemanasan yang berbeda-beda di sini.bertujuanuntukpemurniandistilat yang
lebihdari plat-plat di bawahnya. Semakinkeatas, semakintidakvolatilcairannya.
Proses DestilasiFraksinasi
Mula-mula minyak mentah dipanaskan dalam aliran pipa dalam furnace (tanur) sampai dengan suhu
37’C. Minyak mentah yang sudah dipanaskan tersebut kemudian masuk kedalam kolom fraksinasi
pada bagian flash chamber (biasanya berada pada sepertiga bagian bawah kolom fraksinasi). Untuk
menjaga suhu dan tekanan dalam kolom maka dibantu pemanasan dengan steam (uap air panas dan
bertekanan tinggi). Minyak mentah yang menguap pada proses destilasi ini naik ke bagian atas kolom
dan selanjutnya terkondensasi pada suhu yang berbeda-beda. Komponen yang titik didihnya lebih
tinggi akan tetap berupa cairan dan turun ke bawah, sedangkan yang titik didihnya lebih rendah akan
menguap dan naik ke bagian atas melalui sungkup-sungkup yang disebut sungkup gelembung. Makin
ke atas, suhu yang terdapat dalam kolom fraksionasi tersebut makin rendah, sehingga setiap kali
komponen dengan titik didih lebih tinggi akan terpisah, sedangkan komponen yang titik didihnya
lebih rendah naik ke bagian yang lebih atas lagi.
Demikian selanjutnya sehingga komponen yang mencapai puncak adalah komponen yang pada suhu
kamar berupa gas. Komponen yang berupa gas ini disebut gas petroleum, kemudian dicairkan dan
disebut LPG (Liquified Petroleum Gas). Fraksi minyak mentah yang tidak menguap menjadi residu.
Residu minyak bumi meliputi parafin,lilin,danaspal.Residu-residu ini memiliki rantai karbon sejumlah
lebih dari20.
Salah satu contoh aplikasi dari distilasi fraksionasi adalah Penentuan Bismut, Kadmium, dan Thalium
pada 33 referensi standar batuan internasional dengan distilasi fraksionasi yang dikombinasi dengan
Spektrometri serapan atom tanpa nyala.
Definisi
Maserasiistilahaslinyaadalahmacerare(bahasaLatin,artinyamerendam).Caraini merupakan salah satu
cara ekstraksi, dimana sediaan cair yang dibuat dengan cara
mengekstraksibahannabatiyaitudirendammenggunakanpelarutbukanair(pelarut nonpolar) atau
setengah air, misalnya etanol encer, selama periode waktu tertentu sesuai dengan aturan dalam buku
resmi kefarmasian (Anonim, 2014). Maserasi adalah salah satu jenis metoda ekstraksi dengan sistem
tanpa pemanasan atau dikenal dengan istilah ekstraksi dingin, jadi pada metoda ini pelarut dan sampel
tidak mengalami pemanasan sama sekali. Sehingga maserasi merupakan teknik ekstraksi yang dapat
digunakan untuk senyawa yang tidak tahan panas ataupun tahan panas (Hamdani, 2014). Maserasi
merupakan cara penyarian yang sederhana. Maserasi dilakukan dengan cara merendam serbuk
simplisia dalam cairan penyari (Afifah,2012). Jadi, Maserasi merupakan cara ekstraksi yang paling
sederhana dengancaramerendamserbuksimplisiamenggunakanpelarutyangsesuaidantanpa pemanasan.
PrinsipMaserasi
Prinsip maserasi adalah pengikatan/pelarutan zat aktif berdasarkan sifat kelarutannya dalam suatu
pelarut (like dissolved like),penyarian zat aktif yang dilakukan dengan cara merendam serbuk
simplisia dalam cairan penyari yang sesuai sela matigahari pada temperatur kamar,terlindung dari
cahaya,cairan penyari akan masuk kedalam sel melewati dinding sel.Isi sel akan larut karena adanya
perbedaan konsentrasi antara larutan di dalam sel dengan di luar sel. Larutan yang konsentrasinya
tinggi akan terdesak keluar dan diganti oleh cairan penyari dengan konsentrasi rendah ( proses difusi ).
Peristiwa tersebut berulang sampai terjadi
keseimbangan konsentrasi antara larutan di luar sel dan di dalam sel. Selamaproses
maserasidilakukanpengadukandanpenggantiancairanpenyarisetiaphari.Endapan yang diperoleh
dipisahkan dan filtratnya dipekatkan. Maserasi merupakan cara penyarian sederhana yang dilakukan
dengan cara merendam serbuk simplisia dalam cairan penyari selama beberapa hari pada temperatur
kamar dan terlindung dari cahaya.
Maserasi dapat dilakukan modifikasi misalnya:
Digesti
Digesti adalah cara maserasi dengan menggunakan pemanasan lemah, yaitu pada suhu 40–50°C. Cara
maserasi ini hanya dapat dilakukan untuk simplisia yang zat aktifnya tahan terhadap pemanasan.
Dengan pemanasan diperoleh keuntungan antara lain:
a) Kekentalan pelarut berkurang, yang dapat mengakibatkan berkurangnya lapisan- lapisan
batas.
b) Daya melarutkan cairan penyari akan meningkat, sehingga pemanasan tersebut mempunyai
pengaruh yang sama denganpengadukan.
c) Koefisien difusi berbanding lurus dengan suhu absolute dan berbanding terbalik
dengankekentalan,sehinggakenaikansuhuakanberpengaruhpadakecepatandifusi. Umumnya
kelarutan zat aktif akan meningkat bila suhudinaikkan.
d) Jika cairan penyari mudah menguap pada suhu yang digunakan, maka perlu
dilengkapidenganpendinginbalik,sehinggacairanakanmenguapkembalikedalam bejana.
Maserasi dengan Mesin Pengaduk
Penggunaan mesin pengaduk yang berputar terus-menerus, waktu proses maserasi dapat
dipersingkat menjadi 6 sampai 24 jam.
1. Remaserasi
Cairan penyari dibagi menjadi, Seluruh serbuk simplisia di maserasi dengan cairan penyari
pertama, sesudah diendapkan, tuangkan dan diperas, ampas dimaserasi lagi dengan cairan
penyari yang kedua.
Maserasi Melingkar
Maserasidapatdiperbaikidenganmengusahakanagarcairanpenyariselalubergerak dan menyebar.
Dengan cara ini penyari selalu mengalir kembali secara berkesinambungan melalui sebuk
simplisia dan melarutkan zataktifnya.
Maserasi MelingkarBertingkat
Pada maserasi melingkar, penyarian tidak dapat dilaksanakan secara sempurna,
karenapemindahanmassaakanberhentibilakeseimbangantelahterjadimasalahini
dapatdiatasidenganmaserasimelingkarbertingkat(M.M.B),yangakandidapatkan
:
a) Serbuksimplisiamengalamiprosespenyarianbeberapakali,sesuaidenganbejana
penampung.Padacontohdiatasdilakukan3kali,jumlahtersebutdapatdiperbanyak sesuai dengan
keperluan.
b) Serbuk simplisia sebelum dikeluarkan dari bejana penyari, dilakukan penyarian
dengancairanpenyaribaru.Denganinidiharapkanagarmemberikanhasilpenyarian yang maksimal.
c) Hasil penyarian sebelum diuapkan digunakan dulu untuk menyari serbuk simplisia yang
baru, hingga memberikan sari dengan kepekatan yangmaksimal.
d) Penyarianyangdilakukanberulang-ulangakanmendapatkanhasilyanglebihbaik daripada yang
dilakukan sekali dengan jumlah pelarut yangsama.
Kelebihan dan Kekurangan Metode Maserasi
Kelebihan dari ekstraksi dengan metode maserasi adalah:
1. Unit alat yang dipakai sederhana, hanya dibutuhkan bejanaperendam
2. Biaya operasionalnya relatifrendah
3. Prosesnya relatif hemat penyari dan tanpa pemanasan.
Kelemahan dari ekstraksi dengan metode maserasiadalah:
1. Proses penyariannya tidak sempurna, karena zat aktif hanya mampu terekstraksi sebesar
50%saja
Definisi
Perkolasi adalah proses ekstraksi simplisia dengan jalan melewatkan pelarut yang sesuai secara lama
pada simplisia dalam suatu percolator atau metode ekstraksi cara dingin yang menggunakan pelarut
mengalir yang selalu baru. Perkolasi banyak digunakan untuk ekstraksi metabolit sekunder dari bahan
alam, terutama untuk senyawa yang tidak tahan panas (termolabil). Ekstraksi dilakukan dalam bejana
yang dilengkapi kran untuk mengeluarkan pelarut pada bagian bawah. Perbedaan utama dengan
maserasi terdapat pada pola penggunaan pelarut, dimana pada maserasi pelarut hanya di pakai untuk
merendam bahan dalam waktu yang cukup lama, sedangkan pada perkolasi pelarut dibuatmengalir.
Penambahan pelarut dilakukan secara terus menerus, sehingga proses ekstraksi selalu dilakukan
dengan pelarut yang baru. Dengan demikian diperlukan pola penambahan pelart secara terus menerus,
hal ini dapat dilakukan dengan menggunakan pola penetesan pelarut dari bejana terpisah disesuaikan
dengan jumlah pelarut yang keluar, atau dengan penambahan pelarut dalam jumlah besar secara
berkala. Yang perlu diperhatikan jangan sampai bahan kehabisan pelarut. Proses ekstraksi dilakukan
sampai seluruh metabolit sekunder habis tersari, pengamatan sederhana untuk mengindikasikannya
dengan warna pelarut, dimana bila pelarut sudah tidak lagi berwarna biasanya metabolit sudah tersari.
Namun untuk memastikan metabolit sudah tersari dengan sempurna dilakukan dengan menguji
tetesanyangkeluardenganKLTatauspektrofotometerUV.PenggunaanKLTlebih sulit karena harus
disesuaikan fase gerak yang dipakai, untuk itu lebih baik menggunakan spektrofotometer. Namun
apabila menggunakan KLT indikasi metabolit habis tersari dengan tidak adanya noda/spot pada plat,
sedangkan dengan spektrofotometer ditandain dengan tidak adanya puncak (Anonim,1995).
Prinsip Perkolasi
Serbuk simplisia ditempatkan dalam suatu bejana silinder, yang bagian bawahnya diberi sekat berpori.
Cairan penyari dialirkan dari atas ke bawah melalui serbuk tersebut, cairan penyari akan melarutkan
zat aktif sel-sel yang dilalui sampai mencapai keadaan jenuh. Gerak ke bawah disebabkan oleh
kekuatan gaya beratnya sendiri dan cairan diatasnya, dikurangi dengan daya kapiler yang cenderung
untuk menahan.
Perkolasi dilakukan dengan cara dibasahkan 10 bagian simplisia dengan derajat halus yang cocok,
menggunakan 2,5 bagian sampai 5 bagian cairan penyari sampai 5 bagian cairan penyari dimasukkan
dalam bejana tertutup sekurang-kurangnya 3 jam. Massa dipindahkan sedikit demi sedikit ke dalam
perkolator, ditambahkan cairan penyari. Perkolator ditutup dibiarkan selama 24 jam, kemudian kran
dibuka dengan kecepatan 1 ml permenit, sehingga simplisia tetap terendam. Filtrat dipindahkan ke
dalam bejana, ditutup dan dibiarkan selama 2 hari pada tempat terlindung dari cahaya.
Proses atau Langkah KerjaPerkolasi
(1) Menimbangsimplisia
(4) Bagian bawah bejana diberi sekat berpori (kapas) untuk menahanserbuk
(5) Simplisia dimasukkan, dengan sesekali di padatkan dengan bambu kecil sehingga tidak ada
ronggaudara
(8) Kran dibuka, biarkan menetes 1 ml/menit sampai tetesan bening. . Cairan penyari dialirkan
dari atas kebawah melalui serbuk tersebut. Cairan penyari akan melarutkan zat aktif dalam
sel-sel yang dilalui sampai keadaanjenuh
(9) Dipekatkan
Jenis-JenisPerkolator
Jenis-jenis perkolator yaitu:
a. Perkolator bentukcorong.
b. Perkolator bentuktanung
· Aliran cairan penyari menyebabkan adanya pergantian pelarut yang terjadi dengan larutan
yang konsentrasinya lebih rendah,sehingga meningkatkan derajat perbedaan konsentrasi.
· Resiko cemaran mikroba untuk penyari air karena dilakukan secara terbuka(Arief TQ,
Mochammad., 2004).
Modifikasiperkolasi
Untuk menghindari kehilangan minyak atsiri pada pembuatan sari, maka cara perkolasi diganti dengan
cara reperkolasi. Pada perkolasi dilakukan pemekatan sari dengan pemanasan pada reperkolaso tidak
dilakukan pemekatan. Reperkolasi dilakukan dengan cara siplisia dibagi dalam beberapa perkolator.
Perkolasi bertingkat
Dalam proses perkolasi biasa,perkolat yang dihasilkan tidak dalam kadar yang maksimal. Selama
cairan penyari melakukan penyarian serbuk simplisia , maka terjaji aliran melalui lapisan serbuk dari
atas sampai ke bawah disertai pelarutan zat
aktifnya. Proses poenyaringan tersebut aakan menghasilkan perkolat yang pekat pada tetesanm
pertama dan terakhir akan diperoleh perkolat yang encer.
Untuk memperbaiki cara perkolasi tersebut dialkukan cara perkolasi bertingkat. Serbuk simplisia yang
hampir tersari sempurna sebelum dibuang ,disari dengan cairan penyari ang baru. Hal ini diharapkan
gar serbuk simplisia tersebut dapat tersari sempurna. Sebaliknya sewrbuk simplisia yang baru disari
dengan perkolat yang hampir jenuh, dengan denikian akan diperoleh perkolat akhir yang jernih.
Perkolat dipisahkan dan dipekatkan.
Cara ini cocok bila digunakan untuk perusahaan obat tradisional,termasuk perusahaan yang
memproduksi sediaan galenik. Agar dioperoleh cara yang tepat, perlu dilakukan percobaan
pendahuluan. Dengan percobaan tersebut dapat ditetapkan :
3. jenis cairanpenyari
Percolator yang digunakan untuk cara perkolasi ini agak berlainan dengan percolator biasa.Percolator
ini harus dapat diatur sehingga:
a. Perkolat dari suatu percolator dapat dialirkan kepercolator lainnya
b. Ampas dengan mudah dapat dikeluarkan. Percolator diatur dalam suatu deretan dan tiap
percolator berlaku sebagai percolatorpengatur.
Untuk mendapatkan hasil ekstraksi yang lebih tuntas digunakan metode perkolasi, alatnya
namanya perkolator yaitu:
Suatu bentuk tabung terbalik, di bagian bawah dipasang keran dan di bagian atas diletakkan
wadah berisi cadangan penyari. Bagian tengah percolator diletakkan serbuk simplisia yang akan
diekstraksi,direndam dalam penyari yang dipilih selama beberapa saat, setelah itu keran bawah dibuka
sedikit, sehingga cairan penyari akan menetes kebawah tetes pertetes,otomatis cadangan penyari diatas
perkolator akan ikut menetes mengganti pelarut yang keluar berupa ekstrak. Dengan cara ini maka
fenomena“jenuh”sepertihalnyaterjadipadametodemaserasitidakakanterjadidan selama terjadi aliran
maka perbedaan konsentrasi antara zat aktif di dalam dan di luar sel akan selalu terjaga sebesar-
besarnya. Sehingga proses ekstraksinya akan berjalan dengan lebih sempurna dan lebih tuntas
tersarisempurna.
Definisi
PrinsipSoxhletasi
Metode soxhletasi bila dilihat secara keseluruhan termasuk cara panas, karena pelarut atau cairan
penyarinya dipanaskan agar dapat menguapmelalui pipa samping dan masuk ke dalam kondensor,
walaupun pemanasan yang dilakukan tidak langsung tapi hanya menggunakan suatu alat yang bersifat
konduktor sebagai penghantar panas. Namun, proses ekstraksinya secara dingin karena pelarut yang
masuk ke dalam kondensor didinginkan terlebih dahulu sebelum turun ke dalam tabung yang berisi
simplisia yang akan dibasahi atau di sari. Hal tersebutlah yang mendasari sehingga metode soxhlet
digolongkan dalam cara dingin. Pendinginan pelarut atau cairan penyari sebelum turun ke dalam
tabung yang berisi simplisia dilakukan karena simplisia yang disari tidak tahan terhadap pemanasan.
(Ditjen POM,1986).
Alat Soxhlet adalah suatu alat terbuat dari gelas yang bekerja secara kontinyu dalam menyari.Pada
proses inisampel yang akan disari dimasukkan pada alat Soxhlet, lalu setelah dielusi dengan pelarut
yang cocok sedemikian rupa sehingga akan terjadi dua kali sirkulasi dalam waktu 30 menit (Harborne,
1987).
Adanya pemanasan menyebabkan pelarut keatas lalu setelah di atas akan diembunkan oleh pendingin
udara menjadi tetesan –tetesan yang akan terkumpul kembali dan bila melewati batas lubang pipa
samping Soxhlet, maka akan terjadi sirkulasi yang berulang-ulang akan menghasilkan penyarian yang
baik(Harborne,1987).
Adapun keuntungan dari proses soxhletasi ini adalah cara ini lebih menguntungkan karena uap panas
tidak melalui serbuk simplisia, tetapi melalui pipa samping. Kerugiannya adalah jumlah ekstrak yang
diperoleh lebih sedikit dibandingkan dengan metode maserasi (Ditjen POM, 1986).
Definisi
Metode refluks adalah termasuk metode berkesinambungan dimana cairan penyari secara kontinyu
menyari komponen kimia dalam simplisia cairan penyari dipanaskan sehingga menguap dan uap
tersebut dikondensasikan oleh pendingin balik, sehingga mengalami kondensasi menjadi molekul-
molekul cairan dan jatuh kembali ke labu alas bulat sambil menyari simplisia.
Prinsip MetodeRefluks
Proses ini berlangsung secara berkesinambungan dan biasanya dilakukan 3 kali dalam waktu 4 jam
(Ditjen POM, 1986).
Simplisiayangbiasadiekstraksiadalahsimplisiayangmempunyaikomponenkimia yang tahan terhadap
pemanasan dan mempunyai tekstur yang keras seperti akar, batang, buah, biji dan herba (Ditjen
POM,1986).
Proses atau MetodeKerja
Serbuk simplisia atau bahan yang akan diekstraksi secara refluks ditimbang kemudian dimasukkan ke
dalam labu alas bulat dan ditambahkan pelarut organik misalnya methanol sampai serbuk simplisia
terendam kurang lebih 2 cm di atas permukaaan simplisia atau 2/3 dari volume labu, kemudian labu
alas bulatdipasang kuat pada statif pada waterbath atau heating mantel, lalu kondendor dipasang pada
labualasbulatyangdikuatkandenganklemdanstatif.Aliranairdanpemanas(water bath) dijalankan sesuai
dengan suhu pelarut yang digunakan. Setelah 4 jam dilakukan penyarian. Filtratnya ditampung pada
wadah penampung dan ampasnya ditambah lagi pelarut dan dikerjakan seperti semula, ekstraksi
dilakukan selama3-4 jam. Filtrat yang diperoleh dikumpulkan dan dipekatkan dengan rotavapor,
kemudian dilakukan pengujian selanjutnya (Ditjen POM,1986).
Voight, R., 1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, diterjemahkan oleh Soendari
Noerono, Gajah Mada University Press, Yogyakarta, 566- 567.
Ditjen POM, 1992, Cara Pembuatan Obat Tradisional Yang Baik. Departemen
Kesehatan Republik Indonesia: Jakarta.
Ditjen POM, 1990, Cara Pembuatan Simplisia. Departemen Kesehatan Republik
Indonesia: Jakarta.
Ditjen POM, 1986. Sediaan Galenik. Departemen Kesehatan RI :
Jakarta. Dirjen pom. 1986. Sediaan Galenik. Jilid II. Jakarta :
Departemen RI.
Arief TQ, Mochammad., 2004. Pengantar Metode Penelitian untuk Kesehatan.
Klaten Selatan : CSGF.