TERJEMAHAN JURNAL

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) - Pathogenesis, Classification,

and Effect on Drug Metabolizing Enzymes and Transporters
MODUL GANGGUAN SISTEM DIGESTIF
Narasumber : dr. Herlina Eka Shinta, M. Biomed, Sp.PA

KELOMPOK : III ( Tiga )

Nama :
1. Khusha Ibliyah (FAA 117 013)
2. Amirah Dumasari F.H (FAA 117 014)
3. Zebby J.A.Sitohang (FAA 117 015)
4. Cindy Ayu Fitri (FAA 117 016)
5. Lolita Divaprlia (FAA 117 017)
6. Muhammad Hasriadi (FAA 117 018)
7. Erwin Ibrahim (FAA 117 019)
8. Karina Agusta Putri (FAA 117 020)
Fasilitator : dr. Austin Bertilova Carmelita,M.Imun

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PALANGKA RAYA
2019
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) - Pathogenesis,
Classification, and Effect on Drug Metabolizing Enzymes and
Transporters
Enoch Cobbina and Fatemeh Akhlaghi
Clinical Pharmacokinetics Research Laboratory, Department of Biomedical and Pharmaceutical Sciences,
University of Rhode Island, Kingston, RI, USA

Abstrak
Penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) adalah spektrum gangguan hati. Ini
didefinisikan oleh adanya steatosis di lebih dari 5% hepatosit dengan sedikit atau tanpa
konsumsi alkohol. Resistensi insulin, sindrom metabolik atau diabetes tipe 2 dan varian
genetik PNPLA3 atau TM6SF2 tampaknya memainkan peran dalam patogenesis NAFLD.
Perkembangan patologis NAFLD mengikuti secara tentatif proses 'tiga-hit' yaitu steatosis,
lipotoksisitas dan peradangan. Kehadiran steatosis, stres oksidatif dan mediator inflamasi
seperti TNF-α dan IL-6 telah terlibat dalam perubahan faktor nuklir seperti CAR, PXR,
PPAR-α pada NAFLD. Faktor-faktor ini dapat menyebabkan perubahan ekspresi dan
aktivitas enzim metabolisme obat (DME) atau transporter.
Bukti yang ada menunjukkan bahwa efek NAFLD pada CYP3A4, CYP2E1 dan MRP3 lebih
konsisten di seluruh studi tikus dan manusia. Aktivitas CYP3A4 diatur ke bawah dalam
NASH sedangkan aktivitas CYP2E1 dan transporter eflux MRP3 diatur ke atas. Namun, tidak
jelas bagaimana mayoritas CYP, UGT, SULT dan transporter dipengaruhi oleh NAFLD baik
in vivo atau in vitro. Perubahan yang terkait dengan NAFLD bisa menjadi sumber potensial
variabilitas obat pada pasien dan dapat memiliki implikasi serius untuk keamanan dan
kemanjuran xenobiotik. Dalam ulasan ini, kami merangkum efek NAFLD pada regulasi,
ekspresi dan aktivitas enzim metabolisme utama dan transporter. Kami juga membahas
mekanisme potensial yang mendasari perubahan ini.

Kata kunci :
Penyakit hati berlemak non-alkohol; steatosis; steatohepatitis non-alkohol; diabetes; enzim
pemetabolisme obat; pengangkut; sitokrom P450
PENGENALAN

Penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) adalah spektrum gangguan hati (Gambar 1).
Ini adalah kondisi yang didefinisikan oleh adanya steatosis di lebih dari 5% hepatosit (Sanyal
et al., 2011) dengan sedikit atau tanpa konsumsi alkohol. NAFLD terdiri dari hati berlemak
non-alkoholik jinak (NAFL), dan steatohepatitis non-alkoholik yang lebih parah (NASH).
NASH adalah bentuk NAFLD yang lebih progresif dan ditandai oleh steatosis, balon
hepatoseluler, peradangan lobular dan hampir selalu fibrosis (Kleiner dan Makhlouf, 2016).
Dalam upaya meregenerasi sel-sel baru, NASH berkembang (Argo dan Caldwell, 2009,
Starley et al., 2010) menjadi sirosis dengan hepatosit yang digantikan oleh jaringan parut
kolagen tipe I yang diproduksi oleh sel-sel stellate. Sirosis adalah kegagalan organ tahap
akhir yang membutuhkan transplantasi hati atau dapat menyebabkan karsinoma hepatoseluler
(Sorensen et al., 2003, Yasui et al., 2011). Dengan perkembangan NASH menjadi sirosis
penuh, beberapa karakteristik histologis NASH mungkin hilang (Yoshioka et al., 2004).
Sindrom metabolik, sebelumnya dikenal sebagai Sindrom X, mendasari penyakit hati
berlemak non-alkohol (NAFLD) dan diabetes. Hal ini didefinisikan dengan adanya
setidaknya tiga hal berikut (Gambar 2): obesitas abdominal, peningkatan trigliserida,
penurunan kolesterol HDL, peningkatan tekanan darah dan hiperglikemia (Alberti et al.,
2009). Resistensi insulin tampaknya menjelaskan hampir semua situasi sindrom metabolik
(Eckel et al., 2010); dan karenanya diabetes (Groop, 1999) dan NAFLD (Marchesini et al.,
1999).
Meskipun NAFLD lebih umum pada pasien obesitas dan diabetes, NAFLD juga hadir pada
individu kurus dan non-diabetes (Vos et al., 2011, Younossi et al., 2012). Ini adalah penyebab
paling umum sirosis kriptogenik (Clark dan Diehl, 2003) dan sekitar 30-50% dari pasien
NASH dapat berkembang menjadi sirosis dalam waktu 10 tahun (Jou et al., 2008). NAFLD
tidak hanya umum di negara industri, tetapi juga negara berkembang. Prevalensi global
NAFLD telah ditinjau dan berkisar antara 6 - 35% (Fazel et al., 2016, Sayiner et al., 2016,
Bellentani, 2017); dan sekitar 30% dari populasi Amerika Serikat (90 juta orang)
diperkirakan terkena dampak NAFLD (Fazel et al., 2016). Delapan belas dari 25 juta orang
Amerika yang didiagnosis diabetes tipe 2 diyakini memiliki NAFLD sementara 63-87%
pasien yang menderita diabetes dan NAFLD mungkin memiliki NASH (Bazick et al., 2015,
Corey et al., 2016). Beban ekonomi NAFLD di empat negara Eropa (Jerman, Prancis, Italia
dan Inggris) diproyeksikan menjadi ~ 35 miliar dolar AS dibandingkan dengan sekitar 103
miliar dolar di Amerika Serikat (Younossi et al., 2016).
Farmakoterapi NAFLD atau NASH adalah kebutuhan klinis yang belum terpenuhi. Sampai
saat ini, belum ada obat yang menerima persetujuan FDA untuk NASH (Sanyal et al., 2015),
sehingga jalur klinis atau peraturan belum ditetapkan. Terapi saat ini seperti vitamin E
(Rinella dan Sanyal, 2016), pentoxifylline (Zein et al., 2011) dan sensitizer insulin seperti
pioglitazone pada pasien dengan diabetes (Cusi, 2016) telah digunakan. Terapi yang sedang
dikembangkan termasuk asam obetikolat, analog asam empedu semi-sintetik yang sedang
dikembangkan oleh Intercept Pharmaceuticals, dan elafibranor (sebelumnya GFT505), alfa
reseptor yang diaktifkan proliferasi-peroksisom (PPAR) alpha dan agonis gamma (Rinella
dan Sanyal, 2016). Mengingat kurangnya terapi standar, pedoman internasional tentang
NAFLD (Asosiasi Eropa untuk Studi Liver (EASL), 2016) merekomendasikan modifikasi
gaya hidup terutama diet dan olahraga sebagai pilihan perawatan yang layak. Baru-baru ini,
peran diet Mediterania dalam pencegahan dan perawatan NAFLD telah diusulkan (Abenavoli
et al., 2014, Godos et al., 2017).
Mekanisme pembersihan utama xenobiotik dari tubuh adalah hati, ginjal, dan empedu. Telah
dilaporkan bahwa lebih dari 60% obat yang diresepkan secara umum di Amerika Serikat
dibersihkan secara hati-hati (Williams et al., 2004), menunjukkan peran penting hati dalam
metabolisme obat. Pembersihan obat pada hati dicapai melalui aktivitas enzim
pemetabolisme obat (DME) dan transporter dan karenanya faktor yang memengaruhi regulasi
dan aktivitasnya akhirnya mengubah disposisi obat.
Dalam ulasan ini, kami merangkum efek NAFLD pada regulasi, ekspresi dan aktivitas enzim
metabolisme utama dan transporter. Selain itu, kami membahas berbagai sistem klasifikasi
NAFLD dan mekanisme potensial yang mendasari perubahan ini. Namun tinjauan kami tidak
termasuk diskusi tentang model NAFLD dan sebagian besar temuan diterbitkan sebelum
2011 karena ini telah ditinjau oleh kelompok lain (Merrell dan Cherrington, 2011, Naik et al.,
2013).

Patogenesis
Mekanisme yang mengarah ke NAFLD tidak jelas hingga saat ini. Beberapa mekanisme telah
diusulkan, tetapi resistensi insulin tampaknya penting dalam patogenesis dari kedua NAFLD
dan diabetes tipe 2. Genetik PNPLA3 (domain fosfolipase mirip patatin yang mengandung 3),
enzim yang mengkode I148M (rs738409 C / G) dan terlibat dalam hidrolisis triasilgliserol
dalam adiposit, dikaitkan dengan NAFLD independen dari sindrom metabolik. Demikian
pula, genetik transporter lipid yang terletak di ER (endoplasmic reticulum) dan kompartemen
ER-Golgi, TM6SF2 (transmembran 6 anggota superfamili 2), yang mengkode E167K
(rs58542926 C / T), menyebabkan hilangnya fungsi protein dan meningkatkan pengendapan
trigliserida hepatik. Perkembangan patologis NAFLD proses 'tiga-hit' yaitu steatosis,
lipotoksisitas dan peradangan.
Steatosis dihasilkan dari interaksi antara diet, mikrobiota usus , faktor genetik, dan de novo
lipogenesis melalui pengaturan faktor transkripsi lipogenik seperti regulasi sterol pengikat
protein-1c (SREBP1c), protein pengikat unsur responsif karbohidrat (chREBP), dan gamma
reseptor teraktivasi proliferator-peroxisome (PPAR-γ). Asam lemak (FA), terutama disimpan
dalam jaringan adiposa sebagai TAG (triasilgliserol). Namun, pada subjek obesitas, asam
lemak tampaknya salah disimpan dari situs penyimpanan utama mereka ke situs ektopik
seperti pada rangka dan hati untuk re-esterifikasi menjadi diacyl glycerol (DAGs), mungkin
melalui peningkatan lipolisis adiposit. Penyerapan asam lemak oleh organ-organ ini mungkin
difasilitasi oleh protein transpor asam lemak (FATPs) dan FAT / CD36 (asam lemak
translocase) yang telah terbukti meningkat pada subjek obesitas dan pasien NAFLD .
Steatosis mengarah pada peningkatan sinyal faktor transkripsi NF-κβ (faktor nuklir - kappaβ)
melalui aktivasi hulu IKKβ (penghambat faktor nuklir kappaB [NF- κB]). Aktivasi NF-ββ
menginduksi produksi mediator proinflamasi seperti TNF-α (faktor nekrosis tumor - alpha),
IL-6 (interleukin-6) dan IL-1β (interleukin-1 β). Sitokin ini berkontribusi pada rekrutmen dan
aktivasi sel Kupffer (residen makrofag hati) untuk memediasi inflamasi pada NASH. Selain
itu, TNF-α dan IL-6 telah memainkan peran dalam resistensi insulin hati melalui regulasi
SOCS3 (penekan pensinyalan sitokin 3).
Kelebihan lemak di hati menyebabkan lipotoksisitas dan menyebabkan disfungsi mitokondria
dan stres retikulum endoplasma. Mitokondria disfungsional memiliki kapasitas tinggi untuk
mengoksidasi FA sehingga menghasilkan ROS (spesies oksigen reaktif) dan menyebabkan
stres oksidatif karena ketidakseimbangan antara produksi ROS dan oksidan pelindung. Stres
oksidatif pada pasien NAFLD dianggap sebagai hit ke tiga yang akhirnya mengarah pada
kematian hepatosit. Patogenesis NAFLD tampaknya merupakan siklus steatosis,
lipotoksisitas dan peradangan yang mengakibatkan perubahan pada gambaran histopatologis
dan biokimia hati.

Diagnosis dan Klasifikasi NAFLD

Diagnosis NAFLD menantang, karena teknik rutin yang tersedia saat ini (tes serologis dan
teknik pencitraan) tidak dapat membedakan antara steatosis dan NASH. Biopsi hati dianggap
sebagai standar emas dalam mendefinisikan NAFLD dan mampu membedakan steatosis dan
NASH. Namun, tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin karena peningkatan risiko
perdarahan dan komplikasi. Dalam dekade terakhir, banyak alat diagnostik non-invasif telah
dijelaskan (Tabel 1). Diagnosis NAFLD yang akurat penting untuk klasifikasinya. Beberapa
sistem klasifikasi yang tersedia termasuk sistem penilaian oleh Matteoni (Matteoni et al.,
1999), Brunt (Brunt et al., 1999), sistem NASH CRN (Clinical Research Network) (Kleiner
et al., 2005), dan Sistem SAF (steatosis, aktivitas dan fibrosis) (Bedossa et al., 2012). Dengan
demikian, sistem klasifikasi NAFLD yang berbeda dapat menghasilkan hasil yang berbeda
dan karenanya memasukkan variabilitas ke dalam penyelidikan ilmiah.
Salah satu karya perintis dengan jumlah pasien terbesar dan tindak lanjut terpanjang untuk
stratifikasi pasien NAFLD dilakukan oleh Matteoni dan rekan (Matteoni et al., 1999). Sistem
Matteoni didasarkan pada akumulasi lemak, peradangan, degenerasi balon, hyaline Mallory
dan fibrosis. Pasien NAFLD dimasukkan ke dalam empat kelompok: Tipe I (hati berlemak
sederhana), Tipe II (steatohepatitis), Tipe III (steatonecrosis) dan Tipe IV (steatonecrosis plus
Mallory hyaline atau fibrosis). Tipe I relatif jinak sedangkan bentuk nekrotik dianggap
agresif. Bentuk agresif memiliki risiko sirosis yang lebih tinggi dan kematian terkait hati.
Meskipun sistem ini membantu mengidentifikasi pasien berisiko sirosis dan kematian terkait
hati, itu tidak memperhitungkan NAFLD pada anak-anak.
Sistem yang dikembangkan oleh Brunt (Brunt et al., 1999, Brunt et al., 2004) bersifat semi-
kuantitatif dan mengevaluasi lesi unik NASH. Ini menyatukan steatosis dan steatohepatitis
menjadi 'grade' dan fibrosis menjadi 'stadium' (Angulo, 2002). Steatosis dinilai pada skala 1
hingga 3 tergantung pada persentase hepatosit yang terkena (<33% = 1; 33-66% = 2;> 66% =
3). Steatohepatitis dinilai sama pada skala 1 sampai 3 (1 = ringan; 2 = sedang; 3 = berat)
tetapi berdasarkan tingkat keparahan dan luasnya steatosis, balon, peradangan lobular dan
peradangan portal. Fibrosis di sisi lain dipentaskan pada skala 1 sampai 4. Sistem Brunt tidak
mencakup seluruh spektrum NAFLD seperti yang didefinisikan oleh sistem Matteoni. Selain
itu, itu tidak dirancang untuk mengevaluasi NAFLD pada anak-anak (Kleiner et al., 2005).
Pada tahun 2005, Komite Patologi dari Jaringan Penelitian Klinis NASH (NASH CRN) dari
Institut Nasional Diabetes & Penyakit Pencernaan & Ginjal (NIDDK) datang dengan sistem
penilaian dan skor aktivitas NAFLD (NAS) untuk digunakan dalam uji klinis (Kleiner) et al.,
2005). Sistem penilaian dimaksudkan untuk mengatasi spektrum penuh lesi NAFLD. Fitur
histologis dianggap dikelompokkan ke dalam lima kategori besar masing-masing dengan
skala penilaian. Fitur-fitur ini, yang secara independen terkait dengan NASH, termasuk
steatosis (0–3), peradangan lobular (0–3), cedera hepatoseluler (0–2), fibrosis (0–4) dan fitur-
fitur lain-lain seperti inti hialin dan glikogenasi Mallory. NAS adalah jumlah steatosis yang
tidak tertimbang, peradangan lobular, dan skor balon hepatoseluler. NAS ≥ 5 ditemukan
berkorelasi dengan diagnosis NASH dan biopsi dengan skor kurang dari 3 diklasifikasikan
sebagai "bukan NASH". Meskipun demikian, tidak semua biopsi dengan NAS ≥ 5 memenuhi
kriteria diagnostik NASH pasti dan harus digunakan dengan hati-hati dalam menentukan ada
atau tidak adanya NASH (Brunt et al., 2011). Dalam sejumlah karya eksperimental yang
melibatkan manusia dan tikus, skor NAS minimal 4 dianggap sebagai NASH (Canet et al.,
2014, Ferslew et al., 2015).
Baru-baru ini, sistem SAF (steatosis, aktivitas dan fibrosis) telah diusulkan. SAF
mempertimbangkan steatosis, peradangan lobular dan balon dalam mendefinisikan NAFL
dan NASH. Aktivitas ini didefinisikan sebagai jumlah dari tingkat peradangan lobus dan
balon dan berkisar dari 0–4. Kehadiran NAFLD didefinisikan oleh steatosis di hadapan
segala tingkat aktivitas. Ini menyiratkan bahwa definisi baik NAFL atau NASH memerlukan
adanya steatosis (1-3) dan berbagai tingkat aktivitas (NAFL: steatosis (1-3) + peradangan
lobular (0) + balon (0-2), atau steatosis) (1-3) + inflamasi lobular (1-2) + balon (0); dan
NASH: steatosis (1-3) + inflamasi lobular (1) + balon (1-2) atau steatosis (1–3) + lobular
peradangan (2) + balon (1-2)) (Bedossa et al., 2012, Kleiner dan Makhlouf, 2016).
Skor klinis biologis juga telah digunakan dalam kaitannya dengan NAFLD karena beberapa
alasan termasuk pemilihan pasien yang membutuhkan biopsi dan prediksi bentuk NASH
lanjutan. Skor klinisobiologis ini menggunakan indeks seperti indeks massa tubuh (BMI),
Umur, rasio AST / ALT, albumin, jumlah trombosit, diabetes, hiperglikemia, indeks
resistensi insulin, trigliserida, hipertensi, dan lainnya (Angulo et al., 1999, Dixon et., 1999)
al., 2001, Harrison et al., 2003). Misalnya, penilaian 'BAAT' (Ratziu et al., 2000)
menggunakan BMI, usia, ALT, dan trigliserida serum. Skor BAAT dihitung sebagai jumlah
variabel kategori dengan skala 0 hingga 4. Skor 0 atau 1 pada skala BAAT akan
menunjukkan tidak adanya fibrosis septum. 'Skor HAIR' (Dixon et al., 2001) di sisi lain
menggunakan hipertensi, ALT dan resistensi insulin sebagai indeks dengan skala 0 sampai 3.
Skor ≥2 menunjukkan NASH.

Kemungkinan mekanisme perubahan DME dan transporter pada NAFLD dan diabetes
Pengaruh penyakit pada DME dan transporter sangat kompleks karena perubahan fisiologis
dan patologis yang terkait. Misalnya, kondisi peradangan telah dilaporkan menyebabkan
pelepasan sitokin pro-inflamasi yang beredar seperti TNF-α, IL-1β, dan IL-6 yang bertindak
sebagai molekul pensinyalan untuk memediasi regulasi enzim metabolisme obat yang
diminum sebagian melalui penindasan. transkripsi (Aitken et al., 2006, Aitken dan Morgan,
2007). Model-model peradangan, bakteri endotoksemia (lipopolysaccharide (LPS)) dan
terpentin telah digunakan dalam tikus dan hepatosit untuk mendapatkan wawasan tentang
peran sitokin pada regulasi DME dan transporter. Tampaknya dalam sebagian besar kasus,
peradangan dan sitokin terkait menurunkan regulasi dan aktivitas DME dan beberapa
transporter seperti dijelaskan dalam ulasan ini (Aitken et al., 2006, Morgan, 2009).
Stres oksidatif pada NAFLD dan diabetes menyebabkan aktivasi Nrf2 (faktor nuklir erythroid
2-related factor 2) di kedua percobaan (Fisher et al., 2008) dan studi klinis (Hardwick et al.,
2010). Nrf2 adalah faktor transkripsi spesifik yang mengontrol respons antioksidan. Ia
dilepaskan dari keapl (protein terkait-ECH yang terkait dengan Kelch-like ECH) dan
mentranslokasi ke nukleus di mana ia terikat dengan elemen respons antioksidan (ARE) di
dalam promotor gen target, dan menginduksi ekspresi DME dan transporter yang menjadi
pusat pemeliharaan stres oksidatif. molekul penginduksi (Jaiswal, 2004, Nakata et al., 2006,
Zhang, 2006).
Asam lemak mengatur ekspresi gen dengan mengendalikan aktivitas atau ekspresi reseptor
nuklir utama. Penelitian in vitro telah mengidentifikasi banyak faktor transkripsi sebagai
target yang mungkin untuk pengaturan asam lemak, termasuk faktor nuklir hati (HNF-4α dan
γ), PPARα, β, γ1, dan γ2, SREBP-1c, reseptor X retinoid (RXRα), hati X reseptor (LXRα),
dan lainnya. Beberapa reseptor nuklir, PPAR, HNF4 (faktor nuklir hati), RXRα, dan LXRα,
berikatan langsung dengan asam lemak non-esterifikasi (NEFA), tetapi yang lain seperti
SREBP-1c dan NF-BB diatur oleh asam lemak melalui mekanisme tidak langsung (Jump et
al., 2005, Jump, 2008). Pada tikus, SREBP-1c menghambat PXR (reseptor X hamil) dan
CAR (reseptor androstan konstitutif) (Roth et al., 2008), dan telah terbukti diatur naik pada
pasien yang kebal insulin yang resisten (Pettinelli et al., 2009). Modulasi aktivitas CAR dan
PXR oleh asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) juga telah dilaporkan (Finn et al., 2009).
Selain itu, perubahan dalam arsitektur hati pada sirosis hati telah dilaporkan menyebabkan
berkurangnya aliran darah hati, berkurangnya hepatosit fungsional dan berkurangnya
kapasitas fungsional hati untuk mensintesis protein serum termasuk albumin (Elbekai et al.,
2004, Edginton dan Willmann , 2008, Johnson et al., 2010). Secara kolektif, perubahan yang
dimediasi oleh kelebihan asam lemak, sitokin, stres oksidatif, dan mekanisme lain dalam
NAFLD dan diabetes dapat memengaruhi metabolisme hati obat-obatan tertentu yang
mungkin melalui perubahan ekspresi dan aktivitas DME dan transporter. Ini bisa dihasilkan
dari mekanisme pertahanan tuan rumah di tingkat transkripsional serta pra dan pasca-translasi
(George et al., 1995, Renton, 2004, Aitken et al., 2006). Sinyal yang menyimpang ini
mengganggu jalur pensinyalan hati normal dan akhirnya menghilangkan faktor-faktor nuklir
terkait metabolisme obat utama yang mengarah pada perubahan metabolisme obat pada
pasien NAFLD dan diabetes (Naik et al., 2013).

Metabolisme Obat Hati

Reaksi Fase I terutama proses oksidatif dan sebagian besar dilakukan oleh sistem
enzim sitokrom P450 (CYP) (Guengerich dan MacDonald, 1990, Guengerich, 2008,
Guengerich dan Munro, 2013). Dari 18 famili enzim CYP yang diketahui (Zanger dan
Schwab, 2013), hanya beberapa anggota dari keluarga 1, 2 dan 3 yang tampaknya relevan
dengan biotransformasi xenobiotik (Cholerton et al., 1992, Zanger dan Schwab, 2013). Ini
termasuk CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP2J2, CYP3A4, dan CYP3A5. Enzim non-CYP yang terlibat dalam reaksi fase I
termasuk monoamine oksidase, monooksigenase yang mengandung flavin (Rettie et al., 1995,
Fisher et al., 2002) dan aldehyde oksidase (Johns, 1967).
Biotransformasi fase II di sisi lain terutama adalah reaksi konjugasi dan itu termasuk
glukuronidasi (Meech dan Mackenzie, 1997), sulfasi (Negishi et al., 2001), dan konjugasi
glutathione (Sofia et al., 1997). Enzim yang bertanggung jawab untuk proses ini adalah
Uridine diphosphate (UDP) - glucuronosyl transferases (UGTs), Sulfotransferases (SULT),
dan Glutathione-S-transferases (GSTs).
Pengangkut obat sangat penting untuk metabolisme obat dan telah ditinjau oleh
beberapa kelompok (Giacomini et al., 2010). Transporter hati diklasifikasikan menjadi
transporter serapan dan eflux (Mizuno dan Sugiyama, 2002, Mizuno et al., 2003). Transporter
pengambilan utama termasuk dalam superfamili pembawa zat terlarut (SLC) dan
memfasilitasi pergerakan obat ke dalam sel. Ini termasuk OATP (polipeptida pengangkut
anion organik), OCT (pengangkut kation organik), dan OAT (pengangkut anion organik).
Pengangkut eflux di sisi lain milik keluarga super ABC (ATP-binding Kaset) dan membantu
memindahkan obat keluar dari sel (Mizuno et al., 2003, Sugiura et al., 2006). Contohnya
termasuk P-gp (P-glikoprotein), BCRP (protein resistensi kanker payudara) dan MRP
(protein terkait resistensi Multidrug).
Beberapa faktor telah dilaporkan mempengaruhi DME dan transporter. Ini termasuk
polimorfisme genetik, faktor epigenetik, dan faktor non-genetik. Polimorfisme genetik
menghasilkan perubahan urutan DNA gen yang mengatur ekspresi DME dan transporter; dan
telah menyebabkan hilangnya fungsi atau varian fungsi. Hubungan antara polimorfisme
genetik dan variasi kadar konsentrasi obat dalam plasma serta responsnya telah dipelajari
secara luas (Koren et al., 2006, Elens et al., 2011). Pengaruh epigenetik pada metabolisme
obat juga telah dilaporkan. Ini adalah perubahan yang diwariskan dalam fungsi gen yang
tidak didasarkan pada variasi urutan DNA, tetapi modifikasi kovalen DNA, modifikasi
histones atau regulasi microRNA (Pan et al., 2009, Mohri et al., 2010). Selain di atas, faktor-
faktor non-genetik seperti seks (Schmidt et al.,2001, Wolbold et al., 2003), usia (Cotreau et
al., 2005, Stevens et al., 2008) dan keadaan penyakitseperti diabetes (Dostalek dkk., 2011,
Dostalek dkk., 2012a, Dostalek dkk., 2012b) memengaruhi ekspresi dan aktivitas DME dan
transporter.

Pengaruh NAFLD pada Enzim Metabolisasi Obat Fase I (DME)

CYP3A — Gen ini adalah bagian dari sekelompok gen P450 sitokrom pada kromosom
7q21.1 dan mencakup empat gen - 3A4, 3A5, 3A7, dan 3A43 (Zanger dan Schwab, 2013). Ini
adalah isoform sitokrom P450 manusia paling melimpah di hati dan terlibat dalam
metabolisme sekitar setengah dari obat yang bermanfaat secara klinis (Guengerich, 1999).
Isoform CYP3A5 diekspresikan sebagian besar di Afrika (Diczfalusy et al., 2011). Ini juga
menunjukkan variabilitas antar-individu yang luas dalam ekspresi dan aktivitasnya melalui
polimorfisme, pengaruh epigenetik dan non-genetik.
Pengaruh NAFLD pada ekspresi dan aktivitas CYP3A telah dipelajari menggunakan model
kultur hewan dan sel, jaringan hati manusia, dan subyek manusia (Woolsey et al., 2015).
Studi sebelumnya pada model tikus dan tikus saling bertentangan. Namun, hasil yang lebih
konsisten telah muncul yang menunjukkan regulasi mRNA dan ekspresi protein yang
menurun, dan aktivitas CYP3A yang sesuai pada NAFLD (Tabel 2). Ini mungkin karena
penggunaan model yang mampu mensimulasikan lebih baik lesi metabolik dan histologis
NAFLD. Aktivitas CYP3A menurun dengan tingkat keparahan steatosis (Kolwankar et al.,
2007) dan dengan perkembangan NAFLD (Woolsey et al., 2015). Dostalek et al. (2011)
mengamati tingkat protein yang secara signifikan lebih rendah, mengurangi aktivitas enzim
CYP3A4 dan tingkat mRNA yang tidak berubah dalam fraksi mikrosom dari hati penderita
diabetes mellitus manusia (Dostalek et al., 2011). Sekali lagi, kadar plasma atorvastatin,
substrat CYP3A4 (Lennernäs, 2003), telah dilaporkan meningkat pada pasien dengan
diabetes mellitus (Dostalek et al., 2012b). Mengingat tingginya prevalensi NAFLD pada
populasi diabetes, ada kemungkinan bahwa NAFLD dapat terlibat dalam pengaturan aktivitas
CYP3A4 yang menurun pada pasien diabetes.
Gen CYP3A tampaknya diatur oleh banyaknya jalur pensinyalan melalui protein pengikat
peningkat CCAAT (C / EBP) (Martínez-Jiménez et al., 2005), HNF4 (Jover et al., 2009),
PXR (Liu et al. 2009) ., 2008), dan CAR (Timsit dan Negishi, 2007). Aktivitas reporter
luciferase CYP3A4 yang berkurang pada tikus steatotic menyarankan pengurangan
transkripsi CYP3A4 di NAFLD (Woolsey et al., 2015). Regulasi down-mediated sitokin dari
CYP3A4 (Werk dan Cascorbi, 2014) dalam perjalanan respon inflamasi melalui jalur JAK /
STAT (Janus kinase / Transduser Sinyal dan Pengaktif Transkripsi) (Jover et al., 2002)
relevan secara klinis pada pasien NAFLD dan diabetes karena sitokin yang beredar. Selain
itu, telah disarankan bahwa ekspresi CYP3A4 hati mungkin diatur ke bawah oleh FGF21
(faktor pertumbuhan fibroblast 21) melalui jalur protein kinase (MAPK) yang diaktifkan
reseptor-mitogen yang mengarah pada pengurangan transkripsi gen (Woolsey et al., 2016) ).
CYP2 — Keluarga CYP2 mengandung beberapa CYP yang memetabolisme obat yang paling
penting termasuk CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C19, dan
CYP2D6. Beberapa anggota ini sangat polimorfik (Zanger dan Schwab, 2013). Regulasi
subfamili CYP2 tampaknya melibatkan faktor nuklir seperti PXR, CAR, GR, dan HNF4α.
Hasil yang bertentangan telah dilaporkan dalam model NAFLD dan diabetes. Ini mungkin
karena perbedaan dalam model yang digunakan. Selain itu, sifat polimorfik dari beberapa
anggota keluarga ini dapat menjadi sumber perbedaan dalam temuan terutama di mana
genotipe yang terlibat tidak dipertimbangkan. Efek NAFLD pada enzim CYP2 telah
dipelajari oleh beberapa kelompok. Pengurangan aktivitas dan ekspresi mRNA dari CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C9 dan CYP2D6 telah dilaporkan dalam hepatosit berbudaya manusia primer
yang terpapar pada peningkatan konsentrasi (0,25 hingga 3 mM) campuran (2: 1) asam oleat
dan palmitat (Donato et al., 2006). Studi ini menyarankan kemungkinan perubahan pada
beberapa enzim CYP2 pada steatosis.
CYP2A6 — CYP2A6 secara klinis relevan untuk hidroksilasi kumarin. Murine ortholog dari
CYP2A6, Cyp2a5, ditemukan meningkat di hadapan steatosis (Li et al., 2013, Cui et al.,
2016) mirip dengan pengamatan yang dibuat dalam jaringan hati manusia (Fisher et al., 2009)
. Namun pengamatan ini bertentangan dengan pengamatan yang dilakukan oleh kelompok
lain (Donato et al., 2006).
CYP2B6 — CYP2B6 adalah enzim yang muncul dengan signifikansi penting. Ini terlibat
dalam biotransformasi beberapa obat yang relevan secara klinis seperti bupropion, efavirenz
dan cyclophosphamide. Ini juga berperan dalam inaktivasi racun lingkungan. Baru-baru ini,
penelitian in vivo dan in vitro yang menggunakan tikus Sprague Dawley jantan dan jaringan
hati tikus masing-masing menunjukkan regulasi tikus Cyp2b1 (ortolog tikus CYP2B6
manusia) aktivitas, mRNA dan ekspresi protein. Pengamatan ini dilakukan dalam model
steatotic (diet HF) dan NASH (diet-MCD) dengan efek mengucapkan di NASH. Tampaknya
perkembangan NAFLD menjadi karsinoma hepatoseluler memperburuk penurunan aktivitas
CYP2B6 (Gao et al., 2016). Meskipun demikian, Fisher dan rekan (Fisher et al., 2009)
mengamati sedikit peningkatan kadar mRNA, tetapi tidak mengamati adanya perubahan
dalam tingkat protein dan aktivitas CYP2B6 dalam steatotic dan NASH jaringan hati
manusia. Karena CYP2B6 kurang berlimpah dan sangat bervariasi, mengevaluasi efek
NAFLD heterogen pada ekspresi dan aktivitasnya menimbulkan tantangan.
CYP2C — Keluarga CYP2C dari CYP bertanggung jawab untuk metabolisme sekitar 12%
(Wang dan Tompkins, 2008) dari obat-obatan yang berguna secara klinis. Ini termasuk
CYP2C8 (paclitaxel, amodiaquine), CYP2C9 (warfarin, tolbutamide) dan CYP2C19
(fenitoin, omeperazole). Tampaknya ada sangat sedikit informasi tentang CYP2C sejak
ulasan terakhir tentang NAFLD dan DMEs (Merrell dan Cherrington, 2011, Naik et al.,
2013). Laporan yang tersedia menyarankan perubahan CYP2C di NAFLD. Namun, arah
perubahan tidak jelas karena tren peningkatan dan penurunan telah diamati (Fisher et al.,
2009, Li et al., 2016). AUC rosiglitazone, sensitizer insulin dan substrat CYP2C8 dan
CYP2C9 (Baldwin et al., 1999), ditemukan meningkat secara signifikan pada tikus jantan
setelah induksi NAFLD fruktosa tinggi dan lemak tinggi (Kulkarni et al., 2016). Namun
demikian, tidak jelas apakah peningkatan ini dimediasi melalui regulasi-down CYP2C8 / 9
atau perubahan dalam mekanisme transportasi.
CYP2D6 — CYP2D6 merupakan sekitar 4% dari total konten CYP, namun terlibat dalam
biotransformasi lebih dari 25% (Wang dan Tompkins, 2008) obat-obatan yang berguna secara
klinis termasuk dextromethorphan dan bufuralol. Ini sangat polimorfik (Ingelman-Sundberg,
2005) dan beberapa laporan saling bertentangan. Pada tikus yang kekurangan leptin (ob / ob),
kadar protein Cyp2d22 (ortolog tikus CYP2D6 manusia) (Li et al., 2016) mengalami
penurunan. Demikian pula, dalam jaringan hati manusia, kadar dan aktivitas protein CYP2D6
menunjukkan tren penurunan NASH (Fisher et al., 2009). CYP2E1 — CYP2E1 adalah enzim
CYP yang paling banyak dipelajari dalam kaitannya dengan NAFLD. CYP2E1 terlibat dalam
biotransformasi asetaminofen, etanol, aseton, dan oksidasi asam lemak. Hal ini dikenal untuk
generasi ROS seperti hidrogen peroksida, dan radikal anion superoksida (Aubert et al., 2011)
karena pemisahan konsumsi oksigen dengan oksidasi NADPH (Nicotinamide adenine
dinucleotide fosfat) dan sebagai produk sampingan dari peroksidasi lipid (Robertson et al.,
2001). Oleh karena itu dianggap mungkin memperburuk stres oksidatif yang terkait dengan
diabetes dan NAFLD, dan dapat memainkan peran kunci dalam perkembangan NAFLD
(Aubert et al., 2011). Bahkan, diduga menjadi kontributor cedera hati yang diinduksi
acetaminophen pada obesitas dan NAFLD (Michaut A1, 2014). Tampaknya ada peningkatan
jumlah temuan dalam literatur untuk mendukung peningkatan ekspresi dan aktivitas CYP2E1
di NAFLD pada manusia dan tikus (Chalasani et al., 2003, Abdelmegeed et al., 2012,
Aljomah et al., 2015 ). Hasil dalam penelitian tikus telah menunjukkan tren peningkatan
ekspresi dan aktivitas Cyp2e1 yang konsisten pada tikus yang diberi makan tikus yang diberi
makan makanan yang kekurangan metaion (Wionman et al., 1996). Diabetes juga telah
dilaporkan meningkatkan ekspresi mRNA dan protein CYP2E1 (Lucas et al., 1998, Wang et
al., 2003), dan mungkin menghasilkan radikal hidroksil yang merusak jaringan pada pasien
(Caro dan Cederbaum, 2004).
CYP1A — Subfamili CYP1A memiliki dua anggota fungsional yang berorientasi head-to-
head pada kromosom 15q24.1. Ini adalah CYP1A1 dan CYP1A2 (Zanger dan Schwab,
2013). Keduanya sangat diinduksi oleh ligan CAR dan AhR (reseptor aril hidrokarbon)
(Zanger dan Schwab, 2013). CYP1A2 merupakan sekitar 15% dari total enzim CYP hati
(Wang dan Tompkins, 2008). Substratnya termasuk antikoagulan, antidepresan, antihistamin
dan agen antikanker (Zanger dan Schwab, 2013). Laporan dari berbagai kelompok tentang
regulasi down-CYP1A2 di NAFLD tampaknya menjadi salah satu yang paling konsisten
meskipun ada beberapa perbedaan (Merrell dan Cherrington, 2011). Tingkat ekspresi mRNA
dan protein menurun pada model tikus yang berbeda dari NAFLD (Zhang et al., 2007,
Hanagama et al., 2008). Dalam jaringan manusia, regulasi mRNA, protein dan aktivitas telah
diamati (Donato et al., 2006, Fisher et al., 2009).
Peningkatan yang signifikan dalam pembersihan sistemik tingkat antipyrine dan protein
CYP1A2 hati diamati pada tikus diabetes mungkin karena peningkatan metabolisme
dimediasi hepatic CYP1A2 (Ueyama et al., 2007). Demikian pula, metabolisme antipyrine
diamati meningkat pada pasien dengan diabetes tipe 1 (Matzke et al., 2000). Metabolisme
hati teofilin menjadi asam 1, 3- dimethyluric (3-DMU) oleh CYP1A2 dan CYP2E1 dipelajari
menggunakan model tikus diabetes mellitus (diinduksi alloxan dan diinduksi streptozotocin).
Peningkatan signifikan dalam paparan 1, 3-DMU diamati pada tikus diabetes dibandingkan
dengan kontrol. Berdasarkan pada studi mikrosomal hati tikus in vitro, peningkatan
pembersihan theophilin dikonfirmasi pada tikus diabetes (Kim et al., 2005). Studi lain dalam
model diabetes yang serupa telah melaporkan temuan serupa (Bae et al., 2006, DY et al.,
2007)

Efek Fase II pada Enzim Metabolisme Obat (DME)

UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) —Glucuronidation adalah rute utama untuk reaksi
fase II yang dikatalisis oleh UDP-glucuronosyltransferases (UGT). UGT telah dilaporkan
terlibat dalam glukuronidasi lebih dari 40% obat dalam penggunaan klinis (Wells et al.,
2004). Mereka berlabuh di retikulum endoplasma. Subfamili UGT1A dan 2B tampak relevan
pada manusia karena peran mereka dalam eliminasi xenobiotik. Dalam beberapa laporan,
tidak ada perubahan dalam protein Ugtb1 (tikus) dan aktivitas UGT2B7 (manusia) di NASH
(Dzierlenga et al., 2015, Ferslew et al., 2015). Namun, penelitian sebelumnya yang
menggunakan mikrosom hati dan ginjal manusia mengamati penurunan aktivitas serta
pengurangan mRNA dan ekspresi protein UGT2B7 pada diabetes dibandingkan dengan
kontrol (Dostalek et al., 2011). Sekali lagi, tidak jelas apakah kehadiran NASH di hati
penderita diabetes berkontribusi pada pengamatan ini. Literatur terbatas tentang materi
pelajaran ini tidak memungkinkan pemahaman yang jelas tentang bagaimana ekspresi dan
aktivitas UGT dimodifikasi oleh diabetes dan NAFLD.
Sulfotransferases — Sulfotransferases (SULTs) adalah enzim sitosol yang mengkatalisasi
reaksi sulfonasi xenobiotik dan senyawa endogen dengan menambahkan gugus sulfonat ke
dalam senyawa untuk meningkatkan kelarutan airnya dan mengurangi aktivitas biologisnya.
Pada manusia, tiga keluarga SULT, SULT1, SULT2, dan SULT4 telah dilaporkan. PPARα
memediasi induksi SULT manusia, sehingga berimplikasi pada peran asam lemak sebagai
regulator endogen sulfonasi hati pada manusia (Runge-Morris dan Kocarek, 2005). Pada
pasien manusia, SULT1A2 ditemukan diatur ke bawah dalam NASH (Younossi et al., 2005);
dan mengakibatkan penurunan kadar acetaminophen-sulfate dalam plasma (Canet et al.,
2015). Yalcin dan rekan (Yalcin et al., 2013) juga mengamati bahwa aktivitas
sulfotransferase menurun secara signifikan dengan tingkat keparahan penyakit hati dari
steatosis ke sirosis. Oleh karena itu laporan yang tersedia menunjukkan bahwa aktivitas
SULT1A1 dan SULT1A3 lebih rendah di negara penyakit dibandingkan dengan jaringan
non-steatotic.
Glutatione-S-transferases — Glutathione-S-transferase hadir sebagai isoform yang berbeda
- α (A = alpha), μ (M = mu), π (P = pi), θ (T = theta), dan ζ (Z = zeta) (Hayes et al., 2005).
Mereka terlibat dalam konjugasi glutathione (GSH) menjadi metabolit obat reaktif, meskipun
reaksi ini bisa spontan tanpa GST (Dragovic et al., 2010). Sejumlah penelitian tentang
aktivitas GST pada NAFLD dan diabetes telah menemukan penurunan aktivitas enzimatik
pada tikus ob-ob (Barnett et al., 1992, Roe et al., 1999) dan sampel hati manusia (Hardwick
et al., 2010). Ekspresi GSTM2, M4 dan M5 lebih tinggi di Afrika-Amerika dengan NASH
daripada di Kaukasia (Stepanova et al., 2010).

Efek NAFLD pada eflux dan serapan transporter

 Down-regulasi serapan dan up-regulasi transporter eflux dalam obesitas dan NAFLD
telah diamati dalam penelitian yang melibatkan tikus dan sampel manusia (Canet et al., 2014,
Canet et al., 2015). Padahal variasi antarspesies membatasi penggunaan hewan pengerat
dalam pemodelan NAFLD manusia, analisis konkordansi telah menyarankan bahwa model
MCD tikus dan tikus, dan juga model mouse ob / ob dan db / db NASH menunjukkan
beberapa kesamaan dengan transporter manusia mRNA dan ekspresi protein, dan karenanya
mungkin berguna untuk memprediksi obat yang diubah disposisi (Canet et al., 2014). Canet
et al. (2014) mengamati terutama up-regulasi mRNA dan ekspresi protein dari Mdr1 (protein
resistensi multi-obat), Mrp1-4 (multi-obat) protein yang terkait dengan resistensi) dan Bcrp
(protein resistensi kanker payudara) pada tikus dan tikus Model NASH. Sebaliknya, Oatps
(anion organik mengangkut polipeptida) terutama menunjukkan down-regulation (Canet et
al., 2014). Konsentrasi plasma metformin, suatu agen anti-hiperglikemik, sedikit meningkat
pada kelompok WT / MCD dan ob / Kontrol
Pada tikus ob / MCD dibandingkan dengan Wild Type, konsentrasi plasma 4,8 kali lipat lebih
tinggi. Perubahan ini dikaitkan dengan penurunan ekspresi mRNA ginjal Oct2 dan Mate1,
mediator utama eliminasi metformin (Clarke et al., 2015).
Dalam literatur, pengaruh NAFLD pada MRP2-3 tampak lebih jelas dibandingkan dengan
transporter lainnya (Hardwick et al., 2012, Canet et al., 2015). Tabel 3 menunjukkan
beberapa menerbitkan karya tentang efek NAFLD pada MRP3. Dalam MCD diet yang
diinduksi laki-laki Tikus Sprague-Dawley, mis-lokalisasi Mrp2, transporter eflux canaliculi,
adalah diamati. Mrp2 tampak mengantongi ke dalam, menghasilkan fungsi effluxing yang
berkurang substrat menjadi empedu. Di sisi lain, transporter eflux Mrp3 sinusoid meningkat
dengan sehubungan dengan ekspresi protein yang mengarah pada peningkatan efflux substrat
ke dalam plasma
(Dzierlenga et al., 2015). Temuan ini konsisten dengan studi klinis pada manusia melibatkan
MRP3 dan substrat morfin glukuronida (morfin 3 dan 6 glukuronida) dalam Subjek NASH
(Ferslew et al., 2015). AUC morfin glukuronida 58% lebih tinggi pada subyek NASH
dibandingkan dengan subyek sehat. Cmax juga signifikan lebih tinggi dalam mata pelajaran
NASH. Selain itu, tingkat puasa total asam empedu, glikcoat dan taurocholate juga
meningkat pada subjek NASH yang menunjukkan peningkatan regulasi basolateral efflux
MRP-3 (Ferslew et al., 2015)

Tantangan untuk mempelajari efek NAFLD pada DME dan Transporter

Mempelajari efek NAFLD itu menantang. Pertama, patogenesis NAFLD tidak dipahami
dengan jelas, dan biasanya asimptotik yang memerlukan biopsi untuk diagnosis pasti. Karena
alasan etis, para peneliti tidak dapat secara rutin mendapatkan biopsi dari pasien untuk studi.
Selain itu, keberadaan komorbiditas khususnya diabetes, yang sangat lazim pada pasien
NAFLD, tidak diperhitungkan. Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahwa tingkat eliminasi
antipyrine tergantung pada tipe diabetes (tipe 1 versus tipe 2) dan jenis kelamin (Sotaniemi et
al., 2002). Diamati bahwa insulinopenia meningkatkan aktivitas enzim mikrosom hati
(mungkin melalui peningkatan ketobodi), sedangkan defisiensi insulin relatif dikaitkan
dengan penurunan aktivitas metabolisme (Sotaniemi et al., 2002). Karena adanya diabetes
dan karakteristik demografis lainnya dapat mengacaukan efek NAFLD pada DME dan
transporter, mungkin perlu untuk memperhitungkannya. Akhirnya, tidak adanya konsensus
pada model NASH dan sistem klasifikasi NAFLD untuk digunakan untuk percobaan telah
memungkinkan penggunaan model NASH dan sistem klasifikasi yang berbeda. Sebagai
contoh, model tikus diabetes dari NASH hanya rekapitulasi perubahan CYP manusia di
NAFLD sebagian (Li et al., 2016); dan karenanya mungkin tidak memadai untuk semua
CYP. Ini membuat perbandingan hasil dari beberapa kelompok menjadi sulit. Diperkirakan
bahwa seiring kemajuan penelitian di bidang ini, prosedur ini akan diselaraskan untuk
memungkinkan komparabilitas hasil.

Dampak klinis NAFLD / NASH pada farmakoterapi

Meskipun sangat sedikit studi klinis yang melaporkan dampak NAFLD pada farmakoterapi,
mereka sangat menyoroti potensi NAFLD untuk menyebabkan respons obat yang bervariasi,
reaksi obat yang merugikan dan akhirnya toksisitas melalui perubahan profil farmakokinetik.
Midazolam (Woolsey et al., 2015), morfin (Ferslew et al., 2015) dan acetaminophen (Canet et
al., 2015) telah dievaluasi pada pasien sehat dan NAFLD. NAFLD tampaknya meningkatkan
AUC midazolam dengan mengurangi aktivitas CYP3A4; dan juga meningkatkan AUC dari
metabolit glukuronida dari morfin dan asetaminofen melalui peningkatan regulasi transporter
eflux MRP3. Mungkin, bukti yang tersedia dalam literatur adalah motivasi utama di balik
minat yang muncul dalam disposisi obat pada pasien NAFLD. Semoga, lebih banyak studi
klinis akan dilakukan untuk mendapatkan lebih banyak wawasan tentang sifat dan tingkat
dampak NAFLD pada farmakoterapi.

KESIMPULAN
NAFLD dan diabetes secara bertahap menjadi pandemi secara global. Pilihan terbatas
tersedia untuk perawatan NASH; karenanya, beberapa perusahaan farmasi berusaha
mengembangkan molekul baru untuk kondisi ini. Namun, kurangnya pengetahuan tentang
efek NAFLD atau NASH pada ekspresi dan aktivitas DME dan transporter hati dapat
menghambat pengembangan obat di daerah ini. Temuan penelitian saat ini, meskipun terbatas
dan kadang-kadang saling bertentangan, menyarankan perubahan DME dan transporter di
NAFLD. Namun beberapa hasil konsisten di seluruh studi dan spesies dan termasuk regulasi-
down CYP3A; dan up-regulasi CYP2E1 dan MRP3. Hasil dari DME dan pengangkut lainnya
kurang atau bertentangan. Investigasi pengaruh NAFLD pada DME dan transporter adalah
menantang karena NAFLD heterogen dan melibatkan spektrum lesi hepatik. Tantangan
memperkenalkan lapisan variabilitas lain untuk studi eksperimental NAFLD. Kehadiran
steatosis, stres oksidatif dan mediator inflamasi seperti TNF-α dan IL-6 telah terlibat dalam
perubahan faktor nuklir pada NAFLD. Akibatnya, regulasi faktor transkripsi seperti CAR,
PXR, PPAR-α, dll. Dapat berubah dan akhirnya mengubah ekspresi DME dan transporter.
Perubahan ini bisa menjadi sumber potensial variabilitas obat pada pasien dan dapat memiliki
konsekuensi serius pada keamanan dan kemanjuran. Kami merekomendasikan lebih banyak
penelitian di bidang ini untuk menambah pemahaman kita tentang efek NAFLD pada
metabolisme obat.