preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020.

Pemegang hak cipta untuk pracetak ini

(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

Patologi Paru dan Jantung pada Covid-19: Seri Otopsi Pertama

dari New Orleans

Sharon E. Fox, 1,2 * Aibek Akmatbekov, 1, Jack L. Harbert, 1, Guang Li, 3 J. Quincy Brown, 3
Richard S. Vander Heide 1 *

1) Departemen Patologi, Pusat Ilmu Kesehatan LSU, New Orleans

2) Layanan Patologi dan Laboratorium Kedokteran, Veteran Louisiana Tenggara
Sistem perawatan kesehatan
3) Departemen Teknik Biomedis, Universitas Tulane

* Kepada siapa korespondensi harus ditangani: sfox@lsuhsc.edu & rvand3@lsuhsc.edu

Abstrak: SARS-CoV-2 telah menyebar dengan cepat di seluruh Amerika Serikat, menyebabkan morbiditas dan
kematian, meskipun dasar histopatologis dari kasus penyakit parah belum dipelajari secara rinci. Selama abad yang lalu, otopsi
telah memberikan kontribusi yang signifikan bagi pemahaman kita tentang berbagai proses penyakit, tetapi karena beberapa
alasan, laporan otopsi setelah kematian terkait dengan SARSCoV-2 sejauh ini terbatas di seluruh dunia. Kami melaporkan temuan
kardiopulmoner yang relevan dalam seri pertama otopsi di Amerika Serikat, dengan penyebab kematian karena infeksi
SARS-CoV-2. Kasus-kasus ini mengidentifikasi keadaan patologis utama yang berpotensi berkontribusi terhadap penyakit parah
dan dekompensasi pada pasien ini.
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

Pengantar:

Kasus dikonfirmasi pertama infeksi SARS-CoV-2 di Amerika Serikat dilaporkan pada 20 Januari,
2020. Sejak saat itu, virus telah menyebar ke seluruh negeri, dengan beberapa kota di Amerika Serikat menjadi
pusat pandemi. Pada tanggal 31 Maret 2020, Departemen Kesehatan Louisiana melaporkan total 5.237 COVID-19
kasus dengan 1.355 rawat inap, dan 239 COVID-19 kematian terkait di seluruh negara bagian. Sebanyak 1.834
dari 5.239 kasus COVID-19 dan 101 dari 239 kematian telah terjadi di kota New Orleans - tingkat kematian
tertinggi per kapita di Amerika Serikat. Pusat Medis Universitas di New Orleans, dibangun setelah Badai Katrina,
dilengkapi dengan ruang otopsi yang memenuhi standar modern yang direkomendasikan oleh CDC untuk
pelaksanaan otopsi pada pasien positif COVID-19. Kami melaporkan di sini pada temuan kardiopulmoner dari
empat otopsi pertama dari serangkaian dua belas yang dilakukan pada pasien di Amerika Serikat,

Ringkasan Klinis Singkat:

Keempat korban termasuk pasien pria dan wanita, usia 44-76. Semua orang Afrika-Amerika, dan
memiliki riwayat obesitas kelas 2-3, dan hipertensi dikendalikan oleh obat-obatan. Tiga dari pasien memiliki diabetes tipe II yang
tergantung-insulin, dua di antaranya menderita penyakit ginjal kronis (tahap 2 dan 3), dan satu menggunakan metotreksat.

Dalam semua kasus perjalanan klinis terdiri dari sekitar tiga hari batuk ringan dan demam hingga 101-
102 ° F., dengan dekompensasi pernapasan mendadak sesaat sebelum kedatangan di unit gawat darurat. Radiografi toraks
menunjukkan kekeruhan ground-glass bilateral, konsisten dengan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) yang memburuk
selama perjalanan rumah sakit. Para pasien diintubasi dan dibawa ke ICU. Perawatan di ICU termasuk vankomisin, azitromisin,
dan waktu istirahat untuk semua pasien, dengan satu pasien menerima deksametason. Semua pasien dinyatakan positif SARS-CoV-2
(pada tahun 2019 Novel Coronavirus Real Time RT-PCR). Temuan laboratorium penting adalah pengembangan ferritin tinggi,
fibrinogen, PT, dan dalam 24 jam setelah kematian, peningkatan jumlah neutrofil dengan limfopenia relatif. Glukosa dan AST
menjadi sedikit lebih tinggi di atas normal, dan kreatinin meningkat di atas garis dasar untuk semua pasien. D-dimer yang ditarik
mendekati waktu kematian pada dua pasien secara nyata meningkat (1200-2900 ng / mL). (Penjelasan terperinci tentang
temuan laboratorium ante-mortem dapat ditemukan di Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan). Ketika pasien terus memburuk
meskipun ada dukungan, keluarga memilih untuk menarik perawatan. Dalam setiap kasus, persetujuan untuk otopsi diberikan,
dan tidak dibatasi oleh saudara terdekat. Studi yang dilakukan di luar otopsi rutin ditentukan untuk dikecualikan oleh IRB di
Universitas Tulane.

Temuan Bruto:

Pemeriksaan paru-paru pada saat otopsi menunjukkan trakea kaliber normal

dan agak eritematosa. Semua paru-paru berat, kiri berkisar dari 680g hingga 1030g, normal (583 +/- 216); mulai dari 800g hingga
1050g, normal (663 +/- 239). Mereka berisi lobus dan celah yang biasa, dengan pengecualian pada satu orang yang meninggal
dengan lobektomi parsial sebelumnya di sebelah kanan
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

sisi. Arteri paru di hilus masing-masing paru-paru bebas dari tromboemboli. Bronkus itu memperlihatkan lendir putih dan
kental di paru-paru satu pasien, dan buih merah muda di saluran napas tiga pasien lainnya. Efusi perikardial dan pleura
serosanguinosa ringan hingga sedang juga ada. Parenkim dari masing-masing paru adalah edema difus dan tegas,
konsisten dengan diagnosis klinis ARDS. Khususnya, daerah perdarahan berwarna gelap dengan demarkasi fokal dapat
diidentifikasi di seluruh parenkim perifer di paru-paru semua kecuali satu dari keturunan ( Gambar 1A). Pada bagian yang
dipotong, area yang diidentifikasi sebagai hemoragik pada permukaan eksternal menunjukkan pendarahan yang jujur.
Setelah fiksasi, permukaan potongan dari jaringan paru-paru menunjukkan area bolak-balik konsolidasi abu-abu dengan
area pendarahan yang merata yang berkisar antara 3-6 cm dengan diameter maksimal. Dalam beberapa kasus, trombi
kecil dan tegas ada di bagian parenkim perifer ( Gambar 1C). Hanya dalam kasus pasien dengan imunosupresi ada
konsolidasi fokal - sisa paru-paru tidak menunjukkan bukti infiltrat lobar, abses, atau proses inflamasi bruto definitif.

Pemeriksaan jantung dilakukan dalam tiga kasus, dengan ukuran hati mulai dari 430g hingga
550g (normal: 365g +/- 71). Temuan bruto yang paling signifikan adalah kardiomegali, dan dilatasi ventrikel kanan. Dalam satu
kasus, dilatasi masif dapat dilihat, di mana rongga ventrikel kanan diukur diameter 3,6 cm, sedangkan ventrikel kiri diukur 3,4
cm dengan diameter terbesar ( Gambar 1B). Permukaan potongan miokardium keras, merah-coklat, dan bebas dari lesi yang
signifikan dalam semua kasus, dan arteri koroner tidak menunjukkan stenosis yang signifikan atau pembentukan trombus akut.

GAMBAR 1: Temuan Bruto paru-paru dan Jantung. SEBUAH) Paru-paru dengan edema paru bilateral dan bercak
perdarahan gelap, dan B) Jantung menunjukkan dilatasi ventrikel kanan ekstrem, dengan meluruskan septum interventrikular. C) Potong
bagian paru-paru yang menunjukkan adanya trombi dalam pembuluh kecil perifer (panah putih).
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

Temuan mikroskopis:

Paru. Paru-paru diambil secara luas di seluruh daerah pusat dan perifer dari setiap lobus
secara bilateral. Pemeriksaan histologis paru-paru menunjukkan kerusakan alveolar bilateral difus dengan infiltrat limfositik
ringan hingga sedang, terdiri dari campuran limfosit CD4 + dan CD8 + ( Gambar 2 ), terletak terutama di ruang interstitial
dan sekitar bronkiolus yang lebih besar. Limfosit CD4 + dapat dilihat secara agregat di sekitar pembuluh kecil, beberapa di
antaranya tampaknya mengandung trombosit dan trombi kecil. Dalam semua kecuali satu kasus, fokus perdarahan hadir.
2-pneumosit tipe deskuamasi dengan efek sitopatik virus yang jelas terdiri dari sitomegali, dan nuklei yang membesar
dengan nukleolus eosinofilik yang cerah, terdapat dalam ruang alveolar ( Gambar 3). Yang terbesar dari sel-sel ini sering
mengandung kliring sitoplasma eksentrik dengan vesikel kecil yang dapat dilihat pada kekuatan yang lebih tinggi,
kemungkinan mewakili inklusi virus. Membran selaput hialis yang berserakan dapat terlihat, serta deposisi fibrin, disorot
oleh noda trikom ( Gambar 2), konsisten dengan kerusakan alveolar difus. Kapiler alveolar terutama menebal, dengan
edema di sekitarnya, dan fibrin trombi hadir di dalam kapiler dan pembuluh kecil. Temuan penting adalah keberadaan
CD61 + megakaryocytes ( Gambar 2), mungkin mewakili megakaryocytes paru residen, dengan hiperkromasia dan atypia
nuklir yang signifikan. Sel-sel ini terletak di dalam kapiler alveolar, dan dapat dilihat dalam hubungannya dengan, dan
secara aktif menghasilkan trombosit ( Gambar 2 ). Fibrin dan trombosit hadir dalam pembuluh kecil juga muncul untuk
mengumpulkan sel-sel inflamasi, dengan terperangkapnya banyak neutrofil. Hanya dalam kasus pasien dengan
imunosupresi ada bukti infiltrat inflamasi akut fokal yang mungkin konsisten dengan infeksi sekunder. Akan tetapi, neutrofil
dalam kasus ini mengalami degenerasi sebagian dan terperangkap dalam serat, mungkin merupakan perangkap
ekstraseluler neutrofil ( Gambar 3), dan hadir dalam hubungan dengan kelompok sel mononuklear CD4 +. Tidak ada
1,2

infiltrat neutrofilik yang signifikan diidentifikasi dalam saluran udara atau interstitium untuk menyarankan infeksi sekunder
dalam kasus lain.
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

GAMBAR 2: Temuan Mikroskopis Paru. Semua pasien menunjukkan kerusakan alveolar difus yang luas.
SEBUAH) Membran hialin dan perdarahan (H&E), dengan B) Fibrin trombi hadir dalam pembuluh dan kapiler kecil buncit, dan C) Deposisi
fibrin ekstraseluler yang luas disorot dengan warna biru oleh noda MassonTrichrome. D) Agregasi limfosit perivaskular, yang positif
untuk immunostain CD4, dengan hanya sel CD8 positif yang tersebar. E) Banyak megakaryocytes hadir di dalam pembuluh kecil
dan kapiler alveolar, disorot oleh CD61 dan Von Willebrand Factor immunostains.

Jantung. Bagian-bagian miokardium tidak menunjukkan area yang luas atau konfluen dari nekrosis miosit.
Namun, histopatologi jantung luar biasa untuk nekrosis miosit sel individu yang tersebar di setiap jantung yang diperiksa. Di
daerah yang langka, limfosit berdekatan, tetapi tidak ada miosit yang mengalami degenerasi. Apakah ini merupakan
manifestasi awal dari miokarditis virus tidak pasti, tetapi tidak ada infiltrat inflamasi limfositik yang signifikan yang konsisten
dengan pola khas miokarditis virus. Ini mungkin konsisten dengan makalah terbaru oleh Chen et al. yang menghipotesiskan
bahwa pericytes dapat terinfeksi oleh virus SARS-CoV-2 dan menyebabkan disfungsi sel endotel kapiler / mikrovaskular
yang dapat menyebabkan nekrosis sel individu. Tidak ada efek sitopatik virus yang jelas dengan mikroskop cahaya, tetapi
3

infeksi virus langsung pada miosit tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan dalam pemeriksaan terbatas ini.
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

GAMBAR 3: Efek sitopatik SARS-CoV-2. SEBUAH) Pewarnaan H&E dari beberapa pneumosit yang membesar di dalam alveolus yang rusak,
memiliki nuklei yang membesar, nuceloli yang menonjol, dan atipia sitologis. B) Distribusi relatif dsDNA (merah) versus RNA (hijau) di bagian
jaringan melalui DRAQ5 dan SYTO RNASPilih pewarnaan fluoresens (lihat Metode Tambahan untuk detail pewarnaan). Sel-sel yang terinfeksi
virus dalam ruang alveolar menunjukkan multinukleasi dan pengelompokan sebagaimana dibuktikan dengan pewarnaan DNA, dan RNA yang
melimpah hadir dalam sitoplasma (panah putih), C) Jebakan sel imun, termasuk neutrofil degenerasi, di dalam fibrin, dan untaian material
ekstraseluler dengan pewarnaan DNA yang lemah, dan D) Kontrol jaringan paru yang diperoleh saat otopsi untuk penyebab kematian non-paru
sebelum pandemi SARS-CoV-2. E) dan F) H&E noda miosit jantung dengan degenerasi fokal (panah biru).

Diskusi:

Proses dominan dalam semua kasus konsisten dengan kerusakan alveolar difus, dengan ringan sampai
tanggapan mononuklear sedang terdiri dari agregat CD4 + yang penting di sekitar pembuluh darah kecil yang mengalami
trombosis, dan perdarahan terkait yang bermakna. Mekanisme tambahan penting yang mungkin berkontribusi pada kematian dalam
seri otopsi awal ini termasuk mikroangiopati trombotik yang terbatas pada paru-paru. Proses ini mungkin melibatkan aktivasi
megakaryocytes, mungkin yang asli ke paru-paru, dengan agregasi trombosit dan pembentukan bekuan yang kaya trombosit, di
samping deposisi fibrin. Pembentukan trombus pembuluh kecil di pinggiran paru-paru dalam banyak kasus dikaitkan dengan fokus
perdarahan alveolar. Dalam satu kasus, fibrin yang luas dan organisasi awal hadir, dengan neutrofil yang terdegenerasi dalam
alveoli yang mungkin mewakili perangkap ekstraseluler neutrofil. Pada pencitraan RNA, kami dapat memvisualisasikan sel-sel
1,2

berinti banyak dalam ruang alveolar, yang mengandung RNA berlimpah, kemungkinan mewakili sel-sel yang terinfeksi virus. Ini
mungkin mewakili sel-sel berinti banyak yang dijelaskan sebelumnya dari satu laporan biopsi post-mortem dari seorang yang
meninggal di Tiongkok. Temuan jantung signifikan untuk kurangnya miokarditis, dan peningkatan BNP diamati pada setidaknya satu
4

dari kasus kami kemungkinan karena dilatasi ventrikel kanan akut. Penyebab mendasar dari degenerasi miosit atipikal yang
tersebar masih belum pasti.
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

Ada bukti sebelumnya infeksi virus yang menyebabkan aktivasi kedua jalur sitokin maladaptif,
dan respons trombosit, dan temuan kami menunjukkan bahwa fungsi kekebalan ini mungkin terkait dengan bentuk Covid-19 yang
parah. Menanggapi infeksi virus sistemik dan paru-paru dari influenza dan dengue H1N1, megakaryocytes diketahui merespons
dengan mengekspresi IFITM3 secara berlebihan, dan memproduksi platelet dengan ekspresi berlebih yang sama Selain itu, trombosit 5

dan megakaryocytes mungkin memiliki reseptor untuk virus , beberapa di antaranya telah secara khusus diaktifkan pada influenza
6–9

H1N1, sering dikaitkan dengan limfopenia 10–12 Bahkan ada beberapa bukti bahwa SARS-CoV sebelumnya secara langsung menginfeksi
megakaryocytes, dan bahwa fungsi trombosit dipengaruhi pada paru-paru yang rusak dari mereka yang menderita SARS parah. Saat 14

ini kami tidak memiliki bukti infeksi langsung megakaryocytes oleh SARS-CoV-2, tetapi kelimpahan sel-sel ini di paru-paru saat otopsi
kemungkinan terkait dengan kelimpahan trombi kecil, terkadang kaya trombosit, dan fokus perdarahan.

Temuan penting adalah kurangnya infeksi sekunder yang signifikan dalam semua kasus kami. Sementara semua
pasien menerima terapi antibiotik di seluruh program rumah sakit mereka, kurangnya infeksi bakteri atau jamur yang
signifikan menunjukkan bahwa ini bukan penyebab utama penurunan mereka. Kami juga mencatat bahwa dua pasien kami
lebih muda dari yang biasanya dianggap berisiko meninggal karena Covid-19, dan tanpa terapi imunosupresif, meskipun
dengan obesitas, hipertensi, dan diabetes - komorbiditas sering muncul dalam populasi pasien kami, dan pada populasi
banyak kota dengan Covid-19 meningkat. Berdasarkan temuan kami, kami percaya bahwa terapi yang efektif untuk pasien ini
seharusnya tidak hanya menargetkan patogen virus, tetapi juga efek trombotik dan mikroangiopatik virus, dan mungkin
respon imun maladaptif terhadap infeksi virus.

Ucapan Terima Kasih

Pertama-tama kami ingin memberi tahu pasien kami dan keluarga mereka, yang pada saat kehilangan memiliki
berusaha membantu orang lain memahami penyakit ini. Kami juga berterima kasih atas dukungan dari Departemen Patologi di
Pusat Ilmu Kesehatan LSU, dan atas kerja keras staf Pusat Medis Universitas - khususnya, Nicole Bichsel, untuk perannya yang
tak ternilai sebagai asisten otopsi. Akhirnya, kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Dr. Paula L. Bockenstedt, Associate
Professor of Hematology di University of Michigan, atas keahlian dan bimbingannya dalam pekerjaan ini.
 preprint medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575 . versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis / pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Penggunaan kembali tidak diizinkan tanpa izin.

Referensi

1. Mikacenic C, Moore R, Dmyterko V, dkk. Neutrophil extracellular traps (NETs) meningkat pada
ruang alveolar pasien dengan pneumonia terkait ventilator. Crit Care 2018; 22 (1): 358.

2. Lefrançais E, Mallavia B, Zhuo H, Calfee CS, Looney MR. Peran maladaptif dari neutrofil ekstraseluler
perangkap pada cedera paru yang disebabkan oleh patogen. JCI Insight [Internet] 2018; 3 (3). Tersedia dari:

http://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.98178

3. Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. Ekspresi ACE2 dalam hati manusia menunjukkan potensi baru
mekanisme cedera jantung di antara pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2. Cardiovasc Res [Internet]
2020; Tersedia dari: http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvaa078

4. Xu Z, Shi L, Wang Y, dkk. Temuan patologis COVID-19 terkait dengan gangguan pernapasan akut
sindroma. Lancet Respir Med [Internet] 2020; Tersedia dari: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-
2600 (20) 30076-X

5. Campbell RA, Schwertz H, Hottz ED, et al. Megakaryocytes manusia memiliki kekebalan antivirus intrinsik
melalui induksi IFITM3 yang teregulasi. Darah 2019; 133 (19): 2013–26.

6. Youssefian T, Drouin A, Massé JM, Guichard J, Cramer EM. Host peran pertahanan trombosit: menelan
HIV dan Staphylococcus aureus terjadi di kompartemen subselular tertentu dan ditingkatkan oleh platelet
pengaktifan. Darah 2002; 99 (11): 4021–9.

7. Boukour S, Massé JM, Bénit L, Dubart-Kupperschmitt A, Cramer EM. Degradasi lentivirus dan DC-
TANDA ekspresi oleh trombosit manusia dan megakaryocytes. J Thromb Haemost 2006; 4 (2): 426–35.

8. Loria GD, Romagnoli PA, Moseley NB, Rucavado A, Altman JD. Trombosit mendukung kekebalan protektif
respons terhadap LCMV dengan mencegah nekrosis lien. Darah 2013; 121 (6): 940–50.

9. Middleton EA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Trombosit dalam Respons Kekebalan Paru dan
Penyakit Paru Peradangan. Physiol Rev 2016; 96 (4): 1211–59.

10. Rondina MT, Brewster B, Grissom CK, dkk. Aktivasi platelet in vivo pada pasien sakit kritis dengan primer
2009 influenza A (H1N1). Dada 2012; 141 (6): 1490–5.

11. Khandaker G, Dierig A, Rashid H, King C, Bangau L, Booy R. Tinjauan sistematik klinis dan
fitur epidemiologis pandemi influenza A (H1N1) 2009. Influenza Virus Respi Lainnya
2011; 5 (3): 148–56.

12. Gomez-Casado C, Villaseñor A, Rodriguez-Nogales A, JL Bueno, Barber D, MM. Pemahaman

Trombosit pada Penyakit Paru Menular dan Alergi. Int J Mol Sci [Internet] 2019; 20 (7). Tersedia dari:
http://dx.doi.org/10.3390/ijms20071730

13. Noetzli LJ, SL Prancis, Machlus KR. Wawasan Baru Ke dalam Diferensiasi Megakaryocytes From
Nenek moyang hematopoietik. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019; 39 (7): 1288–300.

14. Yang M, Ng MHL, Li CK. Trombositopenia pada pasien dengan sindrom pernapasan akut berat (ulasan).
Hematologi 2005; 10 (2): 101–5.