I.

 PENDAHULUAN (1)                     

2

 
Panduan ini adalah revisi kedua dari Pengujian Stabilitas Q1A Zat dan Produk Obat
Baru  , yang pertama kali diterbitkan pada bulan September 1994 dan direvisi pada bulan
Agustus 2001. Tujuan revisi ini adalah untuk menyelaraskan kondisi penyimpanan antara
untuk zona I dan II dengan lama. kondisi jangka untuk zona III dan IV direkomendasikan
dalam panduan ICH Paket Data Stabilitas Q1F untuk Aplikasi Pendaftaran di Zona Iklim
III dan IV. Perubahan yang dibuat dalam revisi kedua ini tercantum dalam
lampiran panduan ini .
 
A. Tujuan Bimbingan (1.1)                 
 
Panduan ini dimaksudkan untuk menentukan paket data kestabilan apa untuk zat obat baru
atau produk obat yang memadai untuk aplikasi pendaftaran di tiga wilayah Uni Eropa (UE),
Jepang, dan Amerika Serikat. Itu tidak berusaha untuk mengatasi pengujian untuk
pendaftaran atau ekspor ke daerah lain di dunia. Panduan ini mencontohkan paket data
stabilitas inti untuk zat dan produk obat baru, tetapi memberikan fleksibilitas yang cukup
untuk mencakup berbagai situasi praktis yang berbeda yang mungkin dihadapi karena
pertimbangan ilmiah khusus dan karakteristik bahan yang dievaluasi. Pendekatan alternatif
dapat digunakan ketika ada alasan yang dapat dibenarkan secara ilmiah.

Panduan ini dikembangkan dalam Kelompok Kerja Pakar (Kualitas) dari Konferensi Internasional tentang
1 

Harmonisasi Persyaratan Teknis untuk Pendaftaran Obat-obatan untuk Penggunaan Manusia (ICH) dan telah
dikonsultasikan oleh pihak-pihak yang berwenang, sesuai dengan proses ICH. Dokumen ini disahkan oleh
Komite Pengarah ICH pada Langkah 4 dari proses ICH, Februari 2003. Pada Langkah 4 dari proses,
rancangan akhir direkomendasikan untuk diadopsi ke badan pengawas Uni Eropa, Jepang, dan Amerika
Serikat.
 
angka Arab mencerminkan kerusakan organisasi dalam dokumen yang didukung oleh Komite Pengarah
2 

ICH pada Langkah 4 dari proses ICH.

A. Zat Narkoba (2.1)                 
 
1.  Umum (2.1.1)                  
 
Informasi tentang stabilitas zat obat adalah bagian integral dari pendekatan sistematis untuk
evaluasi stabilitas.
2.  Pengujian Stres (2.1.2)                  
 
Pengujian stres terhadap zat obat dapat membantu mengidentifikasi kemungkinan produk
degradasi, yang pada gilirannya dapat membantu menetapkan jalur degradasi dan stabilitas
intrinsik molekul dan memvalidasi stabilitas yang mengindikasikan kekuatan prosedur
analitik yang digunakan. Sifat pengujian stres akan tergantung pada zat obat individu dan
jenis produk obat yang terlibat.
 
Tes stres kemungkinan dilakukan pada satu batch zat obat. Pengujian harus mencakup efek
suhu (dalam kenaikan 10 ° C (misalnya, 50 ° C, 60 ° C) di atas itu untuk pengujian
 dipercepat), kelembaban (misalnya, kelembaban relatif 75 persen atau lebih besar) jika
perlu, oksidasi, dan fotolisis pada zat obat. Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan
zat obat terhadap hidrolisis di berbagai nilai pH ketika dalam larutan atau
suspensi. Pengujian photostability harus menjadi bagian integral dari pengujian
stres. Kondisi standar untuk pengujian photostability dijelaskan dalam ICH Q1B
Photostability Testing of  Zat dan Produk Obat Baru .
 
Memeriksa produk degradasi dalam kondisi stres berguna dalam membangun jalur
degradasi dan mengembangkan dan memvalidasi prosedur analitik yang sesuai. Namun,
pemeriksaan tersebut mungkin tidak diperlukan untuk produk degradasi tertentu jika telah
dibuktikan bahwa mereka tidak terbentuk di bawah kondisi penyimpanan dipercepat atau
jangka panjang.
 
Hasil dari penelitian ini akan membentuk bagian integral dari informasi yang diberikan
kepada pihak berwenang.
 
3.  Pemilihan Batch (2.1.3)                  
 
Data dari studi stabilitas formal harus disediakan pada setidaknya tiga batch utama dari zat
obat. Batch harus dibuat pada skala pilot minimum dengan rute sintetis yang sama dengan
batch produksi dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan
proses akhir yang akan digunakan untuk batch produksi. Kualitas keseluruhan dari batch zat
obat yang ditempatkan pada studi stabilitas formal harus mewakili kualitas bahan yang akan
dibuat pada skala produksi.
 
Data pendukung lainnya dapat diberikan.
 
4.  Sistem Penutupan Kontainer (2.1.4)                  
 
Studi stabilitas harus dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem penutupan wadah
yang sama dengan atau mensimulasikan kemasan yang diusulkan untuk penyimpanan dan
distribusi.
 
5.  Spesifikasi (2.1.5)                  
 
Spesifikasi, yang merupakan daftar tes, referensi untuk prosedur analitik, dan kriteria
penerimaan yang diusulkan, dibahas dalam ICH Q6A Spesifikasi: Prosedur Tes
dan  Kriteria Penerimaan  untuk Zat Narkoba Baru dan Produk Narkoba Baru: Zat
Kimia dan Q6B
 

 
 
 Spesifikasi: Prosedur Tes dan Kriteria Penerimaan untuk Zat Narkoba Baru dan Produk
Narkoba  Baru : Produk Bioteknologi / Biologis  . Selain itu, spesifikasi untuk produk
degradasi dalam zat obat dibahas dalam ICH Q3A Impurities dalam Zat Obat Baru .
 
Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut zat obat yang rentan terhadap
perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan /
atau kemanjuran. Pengujian harus mencakup, jika sesuai, atribut fisik, kimia, biologi, dan
mikrobiologis. Prosedur analitik yang menunjukkan stabilitas yang divalidasi harus
diterapkan. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan harus bergantung pada hasil
dari studi validasi.
6.  Frekuensi Pengujian (2.1.6)                  
 
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil
stabilitas zat obat. Untuk zat obat dengan periode uji ulang yang diusulkan setidaknya 12
bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap
3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun
sesudahnya melalui usulan periode pengujian ulang.
 
Pada kondisi penyimpanan yang dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik waktu
awal dan akhir (mis. 0, 3, dan 6 bulan), dari studi 6 bulan direkomendasikan. Jika ada
harapan (berdasarkan pengalaman pengembangan) ada bahwa hasil dari studi dipercepat
cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, peningkatan pengujian harus
dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada titik waktu akhir atau termasuk titik
waktu keempat dalam desain penelitian.
 
Ketika pengujian pada kondisi penyimpanan antara disebut sebagai hasil dari perubahan
signifikan pada kondisi penyimpanan yang dipercepat, minimal empat titik waktu, termasuk
titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 6, 9, 12 bulan), dari studi 12 bulan
direkomendasikan.
 
7.  Kondisi Penyimpanan (2.1.7)                  
 
Secara umum, zat obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan toleransi yang
sesuai) yang menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, kepekaannya terhadap
kelembaban. Kondisi penyimpanan dan lamanya studi yang dipilih harus cukup untuk
mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya.
 
Pengujian jangka panjang harus mencakup durasi minimum 12 bulan pada setidaknya tiga
batch primer pada saat pengajuan dan harus dilanjutkan untuk periode waktu yang cukup
untuk mencakup periode pengujian ulang yang diusulkan. Data tambahan yang terakumulasi
selama periode penilaian aplikasi pendaftaran harus diserahkan kepada pihak berwenang jika
diminta. Data dari kondisi penyimpanan yang dipercepat dan, jika sesuai, dari kondisi
penyimpanan perantara dapat digunakan untuk mengevaluasi efek kunjungan jangka pendek di
luar kondisi penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman).
 
 Jangka panjang, dipercepat, dan, jika sesuai, kondisi penyimpanan perantara untuk zat obat
dirinci dalam bagian di bawah ini. Kasus umum harus berlaku jika zat obat
 

 
 

tidak secara khusus dicakup oleh bagian selanjutnya. Kondisi penyimpanan alternatif dapat
digunakan jika dibenarkan.
Sebuah. Kasus umum (2.1.7.1)                  
 
 
Belajar Kondisi penyimpanan Periode waktu minimum yang
tercakup
oleh data saat pengiriman
Jangka 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% 12 bulan
panjang* RH
atau
30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5%
RH
Menengah** 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% 6 bulan
RH
Dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% 6 bulan
RH
* Terserah pemohon untuk memutuskan apakah stabilitas stabilitas jangka panjang
dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5%
RH.
** Jika 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH adalah kondisi jangka panjang, tidak ada kondisi antara.
 
Jika studi jangka panjang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH
dan perubahan signifikan terjadi setiap saat selama 6 bulan pengujian pada kondisi
penyimpanan dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi penyimpanan menengah harus
dilakukan. dilakukan dan dievaluasi terhadap kriteria perubahan yang signifikan. Pengujian
pada kondisi penyimpanan antara harus mencakup semua pengujian, kecuali dinyatakan
sebaliknya. Aplikasi awal harus mencakup data minimal 6 bulan dari studi 12 bulan pada
kondisi penyimpanan menengah.
 
Perubahan signifikan untuk suatu zat obat didefinisikan sebagai kegagalan untuk memenuhi
spesifikasinya.
 
b. Zat obat yang dimaksudkan untuk disimpan dalam lemari es (2.1.7.2)                 
Belajar Kondisi penyimpanan Periode waktu minimum yang
tercakup
oleh data saat pengiriman
 Jangka panjang 5 ° C ± 3 ° C 12 bulan
Dipercepat 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% 6 bulan
RH
 
Data dari penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi pedoman ini,
kecuali jika secara eksplisit disebutkan di bawah ini.
 
Jika signifikan perubahan terjadi antara 3 dan 6 bulan pengujian di dalam dipercepat penyi
mpanan kondisi, periode tes ulang yang diusulkan harus didasarkan pada data real time
yang tersedia di penyimpanan jangka panjang kondisi.
 
Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian 3 bulan pertama pada kondisi
penyimpanan yang dipercepat, diskusi harus diberikan untuk membahas efek kunjungan
jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label (misalnya, selama pengiriman atau
penanganan). Diskusi ini dapat didukung, jika sesuai, dengan pengujian lebih lanjut pada
satu batch zat obat untuk periode yang lebih pendek dari
 

 
 

3 bulan tetapi dengan pengujian lebih sering dari biasanya. Dianggap tidak perlu untuk terus
menguji suatu zat obat sampai 6 bulan ketika perubahan signifikan telah terjadi dalam 3
bulan pertama.
 
c. Zat obat yang dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer (2.1.7.3)                  
 
Belajar Kondisi penyimpanan Periode waktu minimum yang
tercakup
oleh data saat pengiriman
Jangka -20 ° C ± 5 ° C 12 bulan
panjang
Untuk zat obat yang dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, periode pengujian
ulang harus didasarkan pada data waktu nyata yang diperoleh pada kondisi penyimpanan
jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan dipercepat untuk zat obat yang
dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu tinggi
(misalnya, 5 ° C ± 3 ° C atau 25 ° C ± 2 ° C) untuk yang sesuai periode waktu harus
dilakukan untuk mengatasi pengaruh kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan
label yang diusulkan (misalnya, selama pengiriman atau penanganan).
 
d. Zat obat yang dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C (2.1.7.4)                 
 
Zat obat yang dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C harus diperlakukan
berdasarkan kasus per kasus.
 
8.  Komitmen Stabilitas (2.1.8)                  
 
Ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup
periode pengujian ulang yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus
dibuat untuk melanjutkan studi stabilitas pasca-persetujuan untuk secara tegas menetapkan
periode pengujian ulang.
 
Mana yang pengajuan meliputi jangka
panjang stabilitas Data pada tiga produksi batch mencakup periode tes ulang yang
diusulkan, komitmen postapproval dianggap tidak perlu. Jika tidak, salah satu dari
komitmen berikut harus dibuat:
 
 Jika para pengajuan termasuk data
yang dari stabilitas studi di di setidaknya tiga batch produksi, komitmen harus
dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode tes ulang yang diusulkan.
 
 Jika kiriman termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch
produksi, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi ini
melalui para diusulkan tes
ulang periode dan untuk menempatkan tambahan produksi batch, untuk total
setidaknya tiga, pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode uji ulang yang
diusulkan.
 
 Jika kiriman tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi,
komitmen harus harus dilakukan untuk menempatkan satu pertama tiga produksi 
batch pada studi stabilitas jangka panjang melalui tes ulang yang
diusulkan periode.

 Protokol stabilitas yang digunakan untuk studi jangka panjang untuk komitmen
stabilitas harus sama dengan yang untuk batch primer, kecuali dinyatakan sebaliknya
secara ilmiah.
  
 9.  Evaluasi (2.1.9)                  
  
 Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk menetapkan, berdasarkan pengujian minimal
tiga batch zat obat dan mengevaluasi informasi stabilitas (termasuk, jika sesuai, hasil
tes fisik, kimia, biologi, dan mikrobiologi), periode pengujian ulang berlaku untuk
semua kumpulan obat di masa depan yang diproduksi dalam kondisi yang
serupa. Tingkat variabilitas batch individu mempengaruhi kepercayaan bahwa batch
produksi masa depan akan tetap dalam spesifikasi selama periode pengujian ulang yang
ditugaskan.
  
 Data dapat menunjukkan degradasi yang sangat sedikit dan variabilitas yang sangat
kecil sehingga terlihat dari melihat data bahwa periode pengujian ulang yang diminta
 akan diberikan. Dalam keadaan ini, biasanya tidak perlu melalui analisis statistik
formal; memberikan pembenaran untuk penghilangan harus cukup.
  
 Pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diperkirakan akan
berubah seiring waktu adalah menentukan waktu di mana batas kepercayaan satu sisi
95 persen untuk kurva rata-rata memotong kriteria penerimaan. Jika analisis
menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, menguntungkan untuk
menggabungkan data menjadi satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan
dengan terlebih dahulu menerapkan uji statistik yang sesuai (misalnya, nilai p untuk
tingkat signifikansi penolakan lebih dari 0,25) pada kemiringan garis regresi dan
penyadapan waktu nol untuk kumpulan individu. Jika tidak tepat untuk
menggabungkan data dari beberapa batch, periode pengujian ulang keseluruhan harus
didasarkan pada waktu minimum suatu batch dapat diharapkan tetap dalam kriteria
penerimaan.
  
 Sifat dari setiap hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus
ditransformasikan untuk analisis regresi linier. Biasanya hubungan dapat diwakili
oleh fungsi linier, kuadratik, atau kubik pada skala aritmatika atau
logaritmik. Metode statistik harus digunakan untuk menguji baik kesesuaian data
pada semua batch dan batch gabungan (jika sesuai) dengan garis atau kurva degradasi
yang diasumsikan.
  
 Ekstrapolasi terbatas data waktu nyata dari kondisi penyimpanan jangka panjang di
luar rentang yang diamati untuk memperpanjang periode pengujian ulang dapat
dilakukan pada waktu persetujuan jika dibenarkan. Pembenaran ini harus didasarkan,
misalnya, pada apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil pengujian
dalam kondisi dipercepat, kebaikan kecocokan dari setiap model matematika, ukuran
bets, dan / atau keberadaan data stabilitas yang mendukung. Namun, ekstrapolasi ini
mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang sama akan terus berlaku di luar data
yang diamati.
  
 Setiap evaluasi harus mencakup tidak hanya pengujian, tetapi juga tingkat produk
degradasi dan atribut lainnya yang sesuai.
  
 10.  Pernyataan / Pelabelan (2.1.10)              
  
 Pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk pelabelan sesuai dengan persyaratan
nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi
stabilitas zat obat. Jika berlaku, instruksi khusus harus disediakan, terutama untuk zat
obat yang tidak dapat mentolerir pembekuan. Persyaratan seperti kondisi
sekitar atau suhu kamar harus dihindari.
  
 Periode pengujian ulang harus berasal dari informasi stabilitas, dan tanggal pengujian
ulang harus ditampilkan pada label wadah jika sesuai.
   
 B. Produk Narkoba (2.2)                 
  
 1.  Umum (2.2.1)                  
  
 Desain studi stabilitas formal untuk produk obat harus didasarkan pada pengetahuan
tentang perilaku dan sifat-sifat zat obat, hasil dari studi stabilitas pada zat obat, dan
pengalaman yang diperoleh dari studi formulasi klinis. Kemungkinan perubahan pada
penyimpanan dan alasan pemilihan atribut yang akan diuji dalam studi stabilitas
formal harus dinyatakan.
  
 2.  Pengujian Photostability (2.2.2)                  
  
 Pengujian photostability harus dilakukan pada setidaknya satu batch utama dari produk
obat jika sesuai. Kondisi standar untuk pengujian photostability dijelaskan dalam ICH
Q1B.
  
 3.  Pemilihan Batch (2.2.3)                    
  
 Data dari studi stabilitas harus diberikan pada setidaknya tiga batch utama dari produk
obat. Batch utama harus dari formulasi yang sama dan dikemas dalam sistem
penutupan wadah yang sama seperti yang diusulkan untuk pemasaran. Proses
pembuatan yang digunakan untuk batch primer harus mensimulasikan bahwa untuk
diterapkan pada batch produksi dan harus menyediakan produk dengan kualitas yang
sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang dimaksudkan untuk
pemasaran. Dua dari tiga batch harus setidaknya batch skala pilot, dan yang ketiga bisa
lebih kecil jika dibenarkan. Bilamana memungkinkan, kumpulan produk obat harus
dibuat dengan menggunakan batch berbeda dari zat obat .
  
 Studi stabilitas harus dilakukan pada setiap kekuatan individu dan ukuran wadah dari
produk obat kecuali penerapan bracketing atau matrixing.
  
 Data pendukung lainnya dapat diberikan.

4.  Sistem Penutupan Kontainer (2.2.4)                  

 
Pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan yang dikemas dalam sistem
penutupan wadah yang diusulkan untuk pemasaran (termasuk, sebagaimana sesuai, setiap
kemasan sekunder dan
 
 
 

label wadah). Setiap studi yang tersedia dilakukan pada produk obat di luar wadah
langsungnya atau dalam bahan kemasan lainnya dapat membentuk bagian yang berguna dari
pengujian stres dari bentuk sediaan atau dapat dianggap sebagai informasi pendukung, masing-
masing.
 
5.  Spesifikasi (2.2.5)                  
 
Spesifikasi, yang merupakan daftar tes, referensi untuk prosedur analitis, dan kriteria
penerimaan yang diusulkan, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk
spesifikasi rilis dan umur simpan, dibahas dalam ICH Q6A dan Q6B. Selain itu, spesifikasi
untuk produk degradasi dalam produk obat dibahas dalam ICH Q3B Impurities dalam
Produk Obat Baru .
 
Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut produk obat yang rentan terhadap
perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan /
atau kemanjuran. Pengujian harus mencakup, jika sesuai, atribut fisik, kimia, biologis, dan
mikrobiologis, konten pengawet (misalnya, antioksidan, pengawet antimikroba), dan tes
fungsionalitas (misalnya, untuk sistem pengiriman dosis). Prosedur analitik harus
sepenuhnya divalidasi dan menunjukkan stabilitas. Apakah dan sejauh mana replikasi harus
dilakukan akan tergantung pada hasil studi validasi.
 
Kriteria penerimaan umur simpan harus berasal dari pertimbangan semua informasi
stabilitas yang tersedia. Mungkin tepat untuk memiliki perbedaan yang dapat dibenarkan
antara umur simpan dan kriteria penerimaan pelepasan berdasarkan evaluasi stabilitas dan
perubahan yang diamati pada penyimpanan. Setiap perbedaan antara kriteria penerimaan
dan umur simpan untuk kandungan pengawet antimikroba harus didukung oleh korelasi
validasi kandungan kimia dan efektivitas pengawet yang ditunjukkan selama
pengembangan obat pada produk dalam formulasi akhir (kecuali untuk konsentrasi
pengawet) yang ditujukan untuk pemasaran. Satu batch stabilitas primer dari produk obat
harus diuji untuk efektivitas pengawet antimikroba (selain konten pengawet) pada umur
simpan yang diusulkan untuk tujuan verifikasi, terlepas dari apakah ada perbedaan antara
kriteria pelepasan dan umur simpan untuk kandungan pengawet. .
 
6. Frekuensi Pengujian (2.2.6)                  
 
Untuk jangka
panjang penelitian, frekuensi dari pengujian harus menjadi cukup untuk membangun satu sta
bilitas profil dari produk obat. Untuk produk dengan umur simpan yang diusulkan minimal
12 bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus
setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun
sesudahnya melalui rak yang diusulkan. kehidupan.
 
 Pada yang dipercepat penyimpanan kondisi, suatu minimum dari tiga waktu poin, termas
uk yang awal titik waktu dan akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan), dari studi 6 bulan
dianjurkan. Di mana
harapan (berdasarkan pada pengembangan pengalaman) ada yang hasil dari percepatan p
engujian cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, peningkatan
pengujian harus dilakukan baik dengan
menambahkan sampel di dalam akhir waktu titik atau oleh termasuk sebuah keempat kal
inya titik di dalam studi desain.
 

 
 

Ketika pengujian pada kondisi penyimpanan antara disebut sebagai hasil dari perubahan
signifikan pada kondisi penyimpanan yang dipercepat, minimal empat titik waktu, termasuk
titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 6, 9, 12 bulan), dari studi 12 bulan
direkomendasikan.
 
Desain yang dikurangi (yaitu, matriks atau bracketing), di mana frekuensi pengujian
dikurangi atau kombinasi faktor tertentu tidak diuji sama sekali, dapat diterapkan jika
dibenarkan.
7.  Kondisi Penyimpanan (2.2.7)                  
 
Secara umum, produk obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan toleransi
yang sesuai) yang menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, sensitivitasnya terhadap
kelembaban atau potensi hilangnya pelarut. Kondisi penyimpanan dan lamanya studi yang
dipilih harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan
selanjutnya.
 
Pengujian stabilitas produk obat setelah konstitusi atau pengenceran, jika berlaku, harus
dilakukan untuk memberikan informasi untuk pelabelan pada persiapan, kondisi
penyimpanan, dan periode penggunaan dari produk yang mengandung atau
diencerkan. Pengujian ini harus dilakukan pada produk yang didasari atau diencerkan
melalui periode penggunaan yang diusulkan pada batch primer sebagai bagian dari studi
stabilitas formal pada titik waktu awal dan akhir, dan jika umur simpan penuh, data jangka
panjang tidak akan tersedia sebelum pengajuan, pada 12 bulan atau titik waktu terakhir
dimana data akan tersedia. Secara umum, pengujian ini tidak perlu diulang
pada batch komitmen .
 
Pengujian jangka panjang harus mencakup durasi minimum 12 bulan pada setidaknya tiga
batch primer pada saat pengajuan dan harus dilanjutkan untuk periode waktu yang cukup
untuk mencakup umur simpan yang diusulkan. Data tambahan yang terakumulasi selama
periode penilaian aplikasi pendaftaran harus diserahkan kepada pihak berwenang jika
diminta. Data dari kondisi penyimpanan yang dipercepat dan, jika sesuai, dari kondisi
 penyimpanan perantara dapat digunakan untuk mengevaluasi efek kunjungan jangka pendek
di luar kondisi penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman).
 
Jangka panjang, dipercepat, dan, jika sesuai, kondisi penyimpanan antara untuk produk obat
dirinci dalam bagian di bawah ini. Kasus umum harus berlaku jika produk obat tidak secara
khusus dicakup oleh bagian selanjutnya. Kondisi penyimpanan alternatif dapat digunakan
jika dibenarkan.

Sebuah. Kasus umum (2.2.7.1)                  

 
Belajar Kondisi penyimpanan Periode waktu minimum yang
tercakup
oleh data saat pengiriman
Jangka 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% 12 bulan
panjang* RH
atau
30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5%
RH
Menengah** 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% 6 bulan
RH
Dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% 6 bulan
RH
* Ini adalah up untuk yang pemohon untuk memutuskan apakah jangka
panjang stabilitas Sturdies yang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH
atau 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH.  
** Jika 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH adalah kondisi jangka panjang, tidak ada kondisi antara.
 
Jika studi jangka panjang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH
dan perubahan signifikan terjadi setiap saat selama 6 bulan pengujian pada kondisi
penyimpanan dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi penyimpanan menengah harus
dilakukan. dilakukan dan dievaluasi terhadap kriteria perubahan yang signifikan. Aplikasi
awal harus mencakup data minimal 6 bulan dari studi 12 bulan pada kondisi penyimpanan
menengah.
 
Secara umum, perubahan signifikan untuk produk obat didefinisikan sebagai satu atau lebih
dari yang berikut (sesuai untuk bentuk sediaan):
 
 Perubahan 5 persen dalam pengujian dari nilai awal, atau kegagalan
untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk potensi saat
menggunakan prosedur biologis atau imunologis
 
 Setiap produk degradasi yang melebihi kriteria penerimaannya
 
 Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut
fisik, dan uji fungsionalitas (misalnya, warna, pemisahan fase , daya tembus
 cahaya, caking, kekerasan, pemberian dosis per aktuasi). Namun, beberapa
perubahan dalam atribut fisik (misalnya, pelunakan supositoria, peleburan krim)
dapat terjadi pada kondisi yang dipercepat.
 
 Gagal memenuhi kriteria penerimaan untuk pH
 
 Gagal memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran selama 12 unit dosis
 b. Produk obat yang dikemas dalam wadah kedap air (2.2.7.2)                  
  
 Sensitivitas terhadap uap air atau potensi kehilangan pelarut bukan merupakan
masalah bagi produk obat yang dikemas dalam wadah yang tidak tembus pandang
yang memberikan penghalang permanen terhadap aliran uap atau pelarut. Dengan
demikian, stabilitas studi untuk produk disimpan di kedap kontainer dapat dapat dilaku
kan di bawah setiap kelembaban dikontrol atau ambien kondisi.
  


  
  
  
  

 c. Produk obat dikemas dalam wadah semipermeabel (2.2.7.3)                  

  
 Produk berbasis air yang dikemas dalam wadah semipermeabel harus dievaluasi potensi
kehilangan air selain stabilitas fisik, kimia, biologis, dan mikrobiologis. Evaluasi ini
dapat dilakukan dalam kondisi kelembaban relatif rendah, seperti yang dibahas di bawah
ini.
 Pada akhirnya, harus ditunjukkan bahwa produk obat berbasis air yang disimpan
dalam wadah semipermeabel dapat tahan terhadap lingkungan dengan kelembaban
relatif rendah. Pendekatan yang sebanding lainnya dapat dikembangkan dan
dilaporkan untuk produk berbasis pelarut yang tidak mengandung air.
  
Belajar Kondisi penyimpanan Periode waktu minimum yang
tercakup
oleh data saat pengiriman
Jangka panjang 25 ° C ± 2 ° C / 40% RH ± 5% 12 bulan
* RH
atau
30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5%
RH
Menengah** 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% 6 bulan
RH
 Dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / tidak 6 bulan
lebih dari (NMT) 25%
RH
 * Terserah pemohon untuk memutuskan apakah stabilitas stabilitas jangka panjang
dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 40% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5%
RH.
 ** Jika 30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5% RH adalah kondisi jangka panjang, tidak ada kondisi antara.
  
 Ketika studi jangka panjang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 40% RH ± 5% RH dan
perubahan signifikan selain kehilangan air terjadi selama pengujian 6 bulan pada
kondisi penyimpanan dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi penyimpanan
menengah harus dilakukan, seperti yang dijelaskan dalam kasus umum, untuk
mengevaluasi efek suhu pada 30 C. Perubahan yang signifikan dalam kehilangan
air saja pada kondisi penyimpanan dipercepat tidak memerlukan pengujian pada
kondisi penyimpanan menengah. Namun, data harus diberikan untuk menunjukkan
bahwa produk obat tidak akan memiliki kehilangan air yang signifikan selama umur
simpan yang diusulkan jika disimpan pada 25 ° C dan kelembaban relatif referensi
40% RH.
  
 Sebuah kerugian 5 persen air dari nilai awalnya dianggap perubahan yang signifikan
untuk produk
dikemas dalam sebuah semipermeabel wadah setelah sebuah setara dari 3 bulan penyi
mpanan pada 40 ° C / NMT 25 persen RH. Namun, untuk wadah kecil (1 mL atau
kurang) atau produk dosis unit, kehilangan air 5 persen atau lebih setelah setara dengan
penyimpanan 3 bulan pada 40 ° C / NMT 25 persen RH mungkin sesuai jika
dibenarkan.
  
 Pendekatan alternatif untuk belajar pada referensi kelembaban relatif seperti yang
direkomendasikan dalam tabel di atas (untuk pengujian jangka panjang atau
dipercepat) adalah melakukan studi stabilitas di bawah kelembaban relatif yang lebih
tinggi dan menurunkan kehilangan air pada kelembaban relatif referensi melalui
perhitungan. Ini dapat dicapai dengan secara eksperimental menentukan koefisien
permeasi untuk sistem penutupan wadah atau, seperti yang ditunjukkan dalam contoh
di bawah ini, menggunakan rasio yang dihitung dari tingkat kehilangan air antara dua
kondisi kelembaban pada suhu yang sama. Permeation
  


  
  
 koefisien untuk sistem penutupan wadah dapat ditentukan secara eksperimental
dengan menggunakan skenario kasus terburuk (misalnya, serangkaian konsentrasi
yang paling terdilusi) untuk produk obat yang diusulkan.
  
 Contoh pendekatan untuk menentukan kehilangan air:
  
 Untuk produk dalam sistem penutupan wadah tertentu, ukuran wadah, dan pengisian,
pendekatan yang tepat untuk menurunkan tingkat kehilangan air pada kelembaban
relatif referensi adalah dengan melipatgandakan laju kehilangan air yang diukur pada
kelembaban relatif alternatif pada suhu yang sama dengan air. rasio tingkat kerugian
ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Tingkat kehilangan air linear pada kelembaban
relatif alternatif selama periode penyimpanan harus ditunjukkan.
  
 Sebagai contoh, pada suhu tertentu (misalnya, 40 ° C), tingkat kehilangan air yang
dihitung selama penyimpanan pada NMT 25 persen RH adalah tingkat kehilangan air
yang diukur pada 75 persen RH dikalikan dengan 3,0, rasio laju kehilangan air yang
sesuai.
  
Alternatif Referensi Rasio tingkat kehilangan air
kelembaban relatif kelembaban pada a
relatif suhu yang diberikan
60% RH 25% RH 1.9
60% RH 40% RH 1.5
65% RH 35% RH 1.9
75% RH 25% RH 3.0
  
 Rasio laju kehilangan air yang valid pada kondisi kelembaban relatif selain yang
ditunjukkan pada tabel di atas juga dapat digunakan.
  
 d. Produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan di lemari es (2.2.7.4)                 
  
Belajar KondisiPeriode waktu minimum yang dicakup oleh data
penyimpanan saat pengiriman
Jangka panjang 5°C±3°C 12 bulan
Dipercepat 25 ° C ± 2 ° C / 60% 6 bulan
RH
± 5% RH
  
 Jika produk obat dikemas dalam wadah semipermeabel, informasi yang sesuai harus
diberikan untuk menilai tingkat kehilangan air.
  
 Data dari penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi
pedoman ini, kecuali jika secara eksplisit disebutkan di bawah ini.
   
 Jika signifikan perubahan terjadi antara 3 dan 6 bulan pengujian di dalam dipercepat p
enyimpanan kondisi,
yang diusulkan rak hidup harus dilakukan berdasarkan pada yang nyata waktu data
yang tersedia dari yang jangka panjang kondisi penyimpanan.
 Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian 3 bulan pertama pada kondisi
penyimpanan yang dipercepat, diskusi harus diberikan untuk membahas efek
kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label (misalnya, selama
pengiriman dan penanganan). Diskusi ini dapat didukung, jika sesuai, dengan
pengujian lebih lanjut pada satu batch produk obat untuk periode yang lebih pendek
dari 3 bulan tetapi dengan pengujian yang lebih sering dari biasanya. Dianggap tidak
perlu untuk terus menguji produk hingga 6 bulan ketika perubahan signifikan telah
terjadi dalam 3 bulan pertama.
  
 e. Produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan dalam freezer (2.2.7.5)                  
  
Belajar Kondisi
Periode waktu minimum yang dicakup oleh data
penyimpanan saat pengiriman
Jangka panjang -20 ° C ± 5 ° C 12 bulan
  
 Untuk produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan dalam freezer, umur simpan
harus didasarkan pada data waktu nyata yang diperoleh pada kondisi penyimpanan
jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan yang dipercepat untuk
produk obat yang dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada satu
batch pada suhu tinggi (misalnya, 5 ° C ± 3 ° C atau 25 ° C ± 2 ° C) untuk yang sesuai
periode waktu harus dilakukan untuk mengatasi pengaruh kunjungan jangka pendek di
luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.
  
 f. Produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C (2.2.7.6)                   
  
 Produk obat yang dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C harus diperlakukan
berdasarkan kasus per kasus.
  
8.  Komitmen Stabilitas (2.2.8)                  
 
Ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak mencakup umur
simpan yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus dibuat untuk
melanjutkan studi stabilitas pasca-persetujuan untuk secara tegas menetapkan umur simpan.
 
Mana yang pengajuan meliputi jangka
panjang stabilitas Data dari tiga produksi batch meliputi kehidupan rak yang diusulkan,
komitmen postapproval dianggap tidak perlu. Jika tidak, salah satu dari komitmen berikut
harus dibuat:
 
 Jika pengajuan mencakup data dari studi stabilitas pada setidaknya tiga batch
produksi, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui
umur simpan yang diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan.
 
 Jika pengajuan mencakup data dari studi stabilitas pada kurang dari tiga batch
produksi, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui
umur simpan yang diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan, dan untuk
menempatkan batch produksi tambahan, ke total dari setidaknya tiga, pada studi
stabilitas jangka panjang melalui umur simpan yang diusulkan dan studi dipercepat
selama 6 bulan.
 

 
 
 
 
 Jika kiriman tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen
harus dilakukan untuk menempatkan tiga pertama batch produksi pada jangka
panjang stabilitas studi melalui yang diusulkan rak kehidupan dan pada percepatan 
studi selama 6 bulan.
 
Protokol stabilitas yang digunakan untuk studi pada batch komitmen harus sama dengan yang
untuk batch primer, kecuali dinyatakan sebaliknya secara ilmiah.
 
Jika pengujian antara diperlukan oleh perubahan signifikan pada kondisi penyimpanan
dipercepat untuk batch primer, pengujian pada batch komitmen dapat dilakukan pada
kondisi penyimpanan menengah atau dipercepat. Namun, jika perubahan signifikan terjadi
pada kondisi penyimpanan dipercepat pada batch komitmen, pengujian pada kondisi
penyimpanan menengah juga harus dilakukan.
 
9.  Evaluasi (2.2.9)                  
 
Pendekatan sistematis harus diadopsi dalam penyajian dan evaluasi informasi stabilitas,
yang harus mencakup, jika sesuai, hasil dari uji fisik, kimia, biologi, dan mikrobiologi,
termasuk atribut khusus dari bentuk sediaan (misalnya, laju disolusi untuk padatan bentuk
sediaan oral).
 
Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk menetapkan, berdasarkan pengujian minimal tiga
batch produk obat, umur simpan dan instruksi penyimpanan label yang berlaku untuk semua
batch masa depan dari produk obat yang diproduksi dan dikemas dalam keadaan yang
sama. Tingkat variabilitas batch individual memengaruhi kepercayaan bahwa batch
produksi masa depan akan tetap dalam spesifikasi sepanjang umur simpannya.
 
 Jika data menunjukkan sangat sedikit degradasi dan sangat sedikit variabilitas sehingga
terlihat jelas dari melihat data bahwa umur simpan yang diminta akan dikabulkan, biasanya
tidak perlu melalui analisis statistik formal; memberikan pembenaran untuk penghilangan
harus cukup.
 
Pendekatan untuk menganalisis data atribut kuantitatif yang diperkirakan akan berubah
seiring waktu adalah menentukan waktu di mana batas kepercayaan satu sisi 95 persen
untuk kurva rata-rata memotong kriteria penerimaan. Jika analisis menunjukkan bahwa
variabilitas batch-ke-batch kecil, menguntungkan untuk menggabungkan data menjadi satu
perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan dengan menerapkan pertama uji statistik
yang sesuai (misalnya, nilai p untuk tingkat signifikansi penolakan lebih
dari 0,25) ke dalam lereng dari para regresi garis dan nol waktu penyadapan untuk para indi
vidu batch. Jika tidak tepat untuk menggabungkan data dari beberapa batch, umur simpan
keseluruhan harus didasarkan pada waktu minimum batch dapat diharapkan tetap
dalam kriteria penerimaan .
 
Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus ditransformasikan untuk
analisis regresi linier. Biasanya hubungan dapat diwakili oleh fungsi linier, kuadratik, atau
kubik pada skala aritmatika atau logaritmik. Metode statistik harus digunakan untuk
menguji good of fit pada semua batch dan batch gabungan (jika sesuai) dengan garis atau
kurva degradasi yang diasumsikan.
 

 
 
 
 

Ekstrapolasi terbatas dari data waktu nyata dari kondisi penyimpanan jangka panjang di luar
rentang yang diamati untuk memperpanjang umur simpan dapat dilakukan pada waktu
persetujuan jika dibenarkan. Pembenaran ini harus didasarkan, misalnya, pada apa yang
diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil pengujian dalam kondisi dipercepat, kebaikan
kecocokan dari setiap model matematika, ukuran bets, dan / atau keberadaan data stabilitas
yang mendukung. Namun, ekstrapolasi ini mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang
sama akan terus berlaku di luar data yang diamati.
 
Setiap evaluasi harus mempertimbangkan tidak hanya pengujian tetapi juga produk
degradasi dan atribut lainnya yang sesuai. Bila perlu, perhatian harus diberikan untuk
meninjau kecukupan keseimbangan massa dan stabilitas dan kinerja degradasi yang
berbeda.
 
10.  Pernyataan / Pelabelan (2.2.10)              
 
Pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk pelabelan sesuai dengan persyaratan
nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi stabilitas
produk obat. Jika berlaku, instruksi khusus harus disediakan, terutama untuk produk obat yang
 tidak dapat mentolerir pembekuan. Persyaratan seperti kondisi sekitar atau suhu kamar harus
dihindari.
 
Harus ada hubungan langsung antara pernyataan penyimpanan label dan stabilitas yang
ditunjukkan dari produk obat. Tanggal kedaluwarsa harus ditampilkan pada label wadah.