Nama : Dwi Ditia Zazzora

Bp : 1704119
Kelas :A
Kelompok :5

REVIEW JURNAL
Judul Jurnal
Uji Aktivitas In-silico Senyawa Baru 1-Benzil-3-benzoilurea Induk dan Tersubstitusi
sebagai Agen Antiproliferatif
Penulis
Farida Suhud
Sumber Jurnal
Jurnal Farmasi Indonesia Vol 7 No 4
Abstrak
Studi ini dilakukan terkait dengan rancangan dan penambatan molekul
senyawa baru 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai antiproliferatif,
dengan tujuan untuk memperoleh agen antiproliferatif yang lebih poten. Untuk
mencapai tujuan tersebut, uji aktivitas in-silico terhadap reseptor 1-UWH dihitung
dengan Molegro Virtual Docker 5 dan hidroksiurea digunakan sebagai pembanding.
Dari hasil pengujian didapatkan bahwa semua senyawa 1-benzil-3-benzoilurea induk
dan tersubstitusi lebih poten dibandingkan hidroksiurea. Oleh sebab itu
direkomendasikan agar dilakukan.
Konsep Pemikiran
Penulis melakukan studi ini dengan rancangan dan penambatan molekul
senyawa baru 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai antiproliferatif,
dengan tujuan untuk memperoleh agen antiproliferatif yang lebih poten. Untuk
mencapai tujuan tersebut, uji aktivitas in-silico terhadap reseptor 1-UWH dihitung
dengan Molegro Virtual Docker 5 dan hidroksiurea digunakan sebagai pembanding.
Pokok Bahasan
Atas dasar penelitian yang sudah dilakukan, selanjutnya akan dilakukan
pengembangan turunan urea yang lain , yaitu senyawa baru 1-benzil-3-benzoilurea,
sebagai senyawa induk. Senyawa mengandung gugus benzilurea sebagai farmakofor
untuk dikembangkan lebih lanjut menjadi senyawa antikanker yang lebih poten.
Gugus benzilurea dan berperan dalam aktivitas antiproliferatif sehingga modifikasi
selanjutnya tidak pada gugus ini melainkan pada gugus benzoil melalui pendekatan
sifat kimia fisika dengan substituen yang bervariasi. Substituen yang dipilih R= 2-
Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-diCl, 3,4-diCl, 4-Br, 4-F, 4-CF3, 4-NO2, 4-OCH3, 4-CH3, 4-t-
butil.
Modifikasi yang dilakukan pada 1-benzil 3-benzoilurea sejalan dengan
penelitian terdahulu. Pengembangan obat berbasis rancangan obat adalah usaha untuk
mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan
aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran sistematik dan rasional, didukung oleh
pendekatan teoritis terkait. Diawali dari senyawa hidroksiurea yang sudah digunakan
beberapa dekade, namun mempunyai sifat hidrofilik, dengan nilai Clog P -1,8 , dan
larut dalam air. Pada pH cairan tubuh 7,4 maka bentuk ion persentasenya sangat
tinggi, yang menjadi alasan untuk dikembangkan lebih lanjut, sehingga perlu
dilakukan usaha untuk mengurangi sifat hidrofiliknya. Lokwani dkk, membuktikan
peningkatan lipofilik pada senyawa turunan benzilurea memberikan aktivitas
antiproliferatif pada 100 μg/ml.
Dalam penelitian ini modifikasi struktur yang dilakukan sebagai usaha
meningkatkan aktivitas antikanker senyawa 1-benzil-3-benzoilurea adalah
meningkatkan sifat lipofilik dengan memasukkan gugus non polar, seperti gugus alkil
dan aril. Untuk meningkatkan sifat elektronik dapat dilakukan dengan memasukkan
substituent yang mengandung atom yang bersifat elektronegatif, seperti gugus nitro
atau halogen pada berbagai posisi. Pemasukan substituen dalam usaha meningkatkan
sifat lipofilik dan elektronik di atas dapat pula mempengaruhi sifat sterik senyawa.
Perubahan sifat kimia fisika akibat pemasukan substituen tersebut akan
mempengaruhi aktivitas biologis senyawa.
 Prediksi interaksi farmakofor dengan reseptor diamati dengan uji in silico,
sehingga dapat diprediksi aktivitas senyawa hasil rancangan. Aktivitas ditunjukkan
dengan harga energi ikatan senyawa dengan reseptor, yang dinyatakan dalam nilai
Rerank Score. Makin kecil harga energi ikatan menunjukkan ikatan yang dihasilkan
makin stabil, sehingga diprediksi aktivitasnya semakin besar. Reseptor yang dipilih
untuk molecular docking senyawa turunan 1-benzil-3-benzoilurea adalah Protein
Kinases atas dasar penelitian Li dkk.
Dari penelusuran pustaka Protein Data Bank berdasarkan kemiripan struktur
dengan senyawa yang sudah diidentifikasi, 1-benzil-3-benzoilurea sesuai untuk
berinteraksi dengan reseptor PTKs (Protein Kinases) yaitu RAF (Rapidly
Accelerated Fibrosarcoma) kinases dengan kode 1 UWH dan berperan sebagai
inhibitor. PTKs saat ini sangat intensif diinvestigasi, karena perannya dalam jalur
transduksi sinyal proliferatif pada sel-sel mamalia. Banyak reseptor-reseptor faktor
pertumbuhan trans membran melalui aktivitas inisiasi PTKs intraselular, selanjutnya
ikatan eksternal dari faktor pertumbuhan akan menjadi tahap pertama jalur transduksi
sinyal seluler yang meng atur mitogenesis dan proliferasi sel. Hasil uji aktivitas in
silico senyawa induk 1-benzil-3-benzoilurea dan senyawa-2 tersubstitusi diharapkan
lebih tinggi disbanding hidroksi urea sebagai pembanding.
Metode Penelitian
Penelitian ini menggunakan teknologi komputasi dikenal dengan terminologi
in silico merupakan analog in vivo dan in vitro dan dikenal sebagai penapisan virtual.
Penambatan molekul terhadap struktur senyawa 1-benzil-3-benzoilurea induk dan
tersubstitusi dengan menggunakan komputer Fujitsu, Core i5, RAM 4 MB dengan
Program Molegro 5.5, ChemBioDraw 11. Hasil modifikasi berupa nilai parameter
docking berupa rerank score, Hbond, dan nilai RMSD/root mean square deviation.
Namun pada penelitian ini parameter utama docking yaitu nilai rerank score
karena rerank score merupakan skor energi setelah dilakukan ranking kembali,
dengan memperhitungkan factor RMSD dan ikatan kimia (sterik, van der Waals,
ikatan hidrogen, elektro statik) antara ligan dan protein; dan E-intra (torsi, sp2-sp2,
ikatan hidrogen, van der Waals, elektrostatik) dari ligan. Sebagai pembanding untuk
uji aktivitas adalah hidroksiurea yang sudah terbukti sebagai antikanker. Uji in silico
terhadap 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi ditentukan dengan cara
melakukan penambatan molekul/molecular docking senyawa tersebut pada reseptor
PTKs yang digambarkan dengan molekul 1-UWH.
Hasil dan Pembahasan
Modifikasi struktur akan mengubah sifat kimia fisika yang berdampak pada
aktvitas biologis senyawa tersebut. Hubungan struktur kimia dengan aktivitas
biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui
parameter-parameter sifat kimia fisika dari subtituen yaitu parameter lipofilik (π),
elektronik (σ) dan sterik (Es). Suatu senyawa obat untuk dapat memberikan aktivitas
harus mampu me nembus membran biologis dan mencapai jaringan target dalam
jumlah yang cukup untuk menimbulkan aktivitas.
Parameter lipofilik merupakan parameter sifat kimia fisika yang paling
berperan dalam proses distribusi. Sifat elektronik terkait dengan proses interaksi obat
reseptor dan juga mempengaruhi proses penembusan membrane biologis.Prameter
lainnya yaitu sterik berkaitan dengan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada
kontak obat dengan sisi reseptor yang berikatan. Hasil uji in silico untuk melihat jenis
dan jumlah asam amino yang membentuk interaksi ikatan hidrogen dan interaksi
sterik antara hidroksiurea, 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi dengan 1-
UWH disajikan pada Tabel 1 dan Tabel 2. Gambaran interaksi ikatan hidrogen dan
interaksi sterik antara hidroksiurea, 1-benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi
dengan 1-UWH disajikan pada Gambar 3 dan 4, sedangkan besarnya energi ikatan
yang ditunjukkan oleh nilai rerank score (RS) disajikan pada Tabel 3.
Pada Tabel 1, baik senyawa pembanding, senyawa induk dan senyawa
tersubstitusi berinteraksi melalui ikatan hidrogen dengan pola yang sama dari gugus
farmakofor yang sama dengan asam amino Glu 500 dan Asp 593. Senyawa induk
juga berikatan denagn Thr 528. Dari Tabel 2 terlihat bahwa senyawa induk dan
tersubstitusi mengikat asam amino yang relatif sama. Hal ini menunjukkan kesamaan
pola interaksi dan gugus farmakofor, yang berarti perbedaan substituen di atas tidak
menyebabkan perbedaan pola interaksinya dengan reseptor 1-UWH, namun ada
perbedaan pada jumlah interaksi yang terjadi. Dibandingkan dengan hidroksiurea
yang hanya berinteraksi dengan 2 macam asam amino, maka senyawa hasil
rancangan obat berinteraksi dengan 5- 10 macam asam amino, dapat diprediksi
aktivitasnya juga lebih tinggi.
Rerank Score dari senyawa induk 1-benzil-3-benzoilurea dan tersubstitusi
pada reseptor 1-UWH, semuanya menunjukkan nilai yang lebih kecil dibanding
hidroksiurea sebagai pembanding. Aktivitas ditunjukkan dengan harga energi ikatan
senyawa dengan reseptor, yang dinyatakan dalam nilai Rerank Score. Makin kecil
harga energi ikatan menunjukkan ikatan yang dihasilkan makin stabil, sehingga
diprediksi senyawa hasil rancangan aktivitasnya lebih tinggi dibanding hidroksiurea
(Hincliffe, 2008). Berdasarkan Rerank Score yang diperoleh dan jenis serta jumlah
interaksi obat reseptor yang terjadi maka senyawa hasil rancangan sangat
direkomendasikan untuk disintesis lebih lanjut sebagai agen-agen antiproliferatif.
Kesimpulan
Semua senyawa hasil rancangan baik senyawa induk 1-benzil-3-benzoilurea
maupun senyawa tersubstitusi hasil uji in-silico mempunyai aktivitas antiproliferatif
lebih tinggi dibanding hidroksiurea.
Kelebihan
 Memaparkan secara jelas dan lengkap mulai dari pendahuluan atau latar
belakang dari permasalahan mengapa dibuatnya jurnal ini.
 Penulisan dan isi abstrak sudah baik karena penulis dapat memberikan
gambaran menyeluruh mengenai kegiatan penelitian
 Menyertakan referensi.
Kelemahan
 Peneliti tidak menjelaskan bagaimana dan kapan dilakukannya penelitian
tersebut.
 Tidak dicantumkan saran untuk peneliti berikutnya