Data dari penelitian fisiologis dan percobaan klinis utama mengisyaratkan bahwa iNO
memiliki profil keamaanan yang baik dan efek samping yang mungkin, terutama
methemoglobinemia, inhibisi agregasi platelet, dan vasodlatasi sistemik, tidak signifikan
secara klinis jika beberapa tanda yang perlu diwaspadai diperhatikan. Dengan adanya
oksigen, NO ditransformasi menjadi nitrit (NO 2) dan kemudian nitrat (NO3). Namun, jika
diinhalasi dengan FiO2 yang tinggi, NO bersama dengan spesies oksigen reaktif dapat
membentuk molekul yang berpotensi menjadi racun, terutama peroksinitrit (ONOO -). NO
dapat juga berikatan dengan asam amino seperti tirosin dan menimbulkan perubahan pasca
translasi seperti nitrosasi, nitrosilasi, dan nitrasi. Lebih lanjut lagi, resiko toksisitas renal telah
dideskripsikan dalam percobaan klinis dan metaanalisis baru-baru ini. Sebuah ulasan
sistematik dari beberapa percobaan mengungkapkan bahwa resiko toksisitas renal
tampaknya terbatas pada pasien ARDS yang terekspos iNO konsentrasi tinggi dalam
periode yang lama. Untuk membatasi resiko komplikasi iNO, beberapa hal tepat untuk
dilakukan yaitu: (1) meminimalisisr paparan dengan menggunakan sistem administrasi yang
memungkinkan inhalasi bersinkron dengan aliran inspiratori dan pemantauan konsentrasi
NO dan NOx dengan seksama, (2) menggunakan konsentrasi efektif yang minimal untuk
memperbaiki rasio PaO2/FiO2 dan tidak mempertahankan iNO pada pasien yang tidak
responsif, (3) evaluasi ulang respon dan dosis yang diperlukan per hari. Pada kasus
penggunaan berkepanjangan, methemoglobinemia juga perlu dipantau. Terakhir,
penghentian iNO sebaiknya progresif agar membatasi resiko peningkatan tekanan arteri
pulmoner secara tiba-tiba.