ACE telah diidentifkasi sebagai suatu enzim yang bertanggung jawab pada pengubahan angiotensin I

menjadi substansi vasokontriktor, angiotensin II pada pertengahan tahun 1950. Pada tahun 1960,
John Vane menginvestigasi penyebab dari hipertensi di Royal College of Surgeon di Inggris. Saat
sedang menguji ekstrak venom ular berbisa Brazil, Bothrops jararaca, dia menemukan bahwa
ekstrak tersebut dapat memblok pembentukan angiotensin II dari angiotensin I dengan menghibisi
angiotensin-converting enzym (ACE). Miguel Ondetti melakukan fraksinasi venom ular berbisa dan
mengelusidat struktur beberapa peptida. Peptida yang paling aktif menginhibisi ACE adalah
teprotide. Teprotide disintesis dan diinvestigasi melalui hewan oleh peneliti Squibb. Studi klinis
pertama menunjukkan bahwa ketika teprotide diberikan secara intravena kepada pasien dengan
kadar renisn plasma tinggi, terbukti sebagai agent hipotensis yang efektif. Namun studi selanjutnya
membuktikan bahwa teprotide inaktif melalui oral, sehinggan dilakukann sintesis kembali untuk
menemukan analog aktif secara administrasi oral.

Antara 1970 sampai 1973, peneliti Squibb secara acak menguji 2000 struktur kimia untuk aktivitas
ACE inhibitor. Pada tahun 1974 mereka meneliti inhibitor carboxypeptidase A dimana merupakan
exopeptida yang memiliki aktif site yang sama dengan ACE dan akhirnya menemukan kaptopril.