The New England Journal of Medicine
ASAM FOLAT ANTAGONIS SELAMA KEHAMILAN DAN
Risiko cacat lahir
S Onia H ERNÁNDEZ - D ÍAZ . MD, D R . PH, M ARTHA M. W ERLER . S C . D., A LEXANDER M. W Alker . MD, D R . PH,
DAN SEBUAH LLEN SAYA ITCHELL . MD
SEBUAH BSTRACT
Latar Belakang suplemen multivitamin pada wanita nant preg-
dapat mengurangi risiko cacat jantung, celah mulut, dan cacat saluran
kemih pada bayi mereka. Kami mengevaluasi apakah nen asam
folat-komponen multivitamin bertanggung jawab atas tion
pengurangan- risiko dengan memeriksa hubungan antara
penggunaan ibu antagonis asam folat dan ini malformasi genital con.
metode Kami menilai paparan onists asam folat antag- yang
bertindak sebagai inhibitor dihidrofolat reduktase dan untuk obat
antiepilepsi tertentu dalam 3870 bayi dengan cacat jantung 1962 bayi
dengan bibir sumbing, dan 1100 bayi dengan cacat saluran kemih dan
juga di 8387 bayi kontrol dengan malformasi risiko yang tidak
berkurang setelah suplementasi vitamin. Ibu diwawancarai dalam
waktu enam bulan setelah de- livery tentang penggunaan obat-obatan
selama kehamilan.
hasil Risiko relatif fects de- kardiovaskular dan celah mulut pada
bayi yang ibunya terkena reduktase dihydrofolate selama bulan kedua
atau ketiga setelah periode menstruasi terakhir, dibandingkan dengan
bayi yang ibunya tidak memiliki eksposur seperti, 3,4 (95 persen
keyakinan Interval, 1,8-6,4) dan 2,6 (95 persen interval kepercayaan,
1,1-6,1), masing-masing. Risiko relatif cacat kardiovaskular, celah
mulut, dan cacat saluran kemih setelah terpapar ibu untuk obat
antiepilepsi 2,2 (95 persen interval kepercayaan, 1,4-3,5),
2,5 (95 persen interval kepercayaan, 1,5-4,2), dan
2,5 (95 persen interval kepercayaan, 1,2-5,0), secara berurut.
Penggunaan suplemen multivitamin yang mengandung asam folat
berkurang efek buruk Dihydro- reduktase folat, tetapi tidak dari
antiepilep- obat tic.
kesimpulan antagonis asam folat, yang termasuk obat-obatan
umum seperti trimetoprim, triamterene, carbamazepine, phenytoin,
fenobarbital, dan idone prim-, dapat meningkatkan risiko tidak hanya
cacat neural-tube, tetapi juga cacat kardiovaskular, celah mulut, dan
cacat saluran kemih . Komponen asam folat multivitamin dapat
mengurangi risiko ini fects de-. (N Engl J Med 2000; 343: 1608-1614.)
© 2000, Massachusetts Medical Society.
T diterima secara luas bahwa penggunaan asam folat oleh
saya
ibu hamil mengurangi risiko memiliki bayi dengan cacat tabung
saraf. Meskipun studi observasional telah mengidentifikasi
pengurangan risiko dengan penggunaan multivitamin yang
mengandung asam folat, itu adalah dua studi intervensi asam
folat saja yang mendokumentasikan efek spesifik ac- folat
1608 · November 30, 2000
MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.
© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
id. 1,2 suplementasi Periconceptional dengan vitamin multi
mengandung asam folat juga dapat mengurangi risiko cacat
bawaan selain cacat neural-tube, seperti cacat jantung, 3-6 celah
lisan, 6-9
cacat saluran kemih, 4,6,9-11 dan anggota tubuh pengurangan fects de-. 3,4,9
Namun, tidak jelas apakah asam folat atau beberapa komponen lain
dalam multivitamin adalah yang bertanggung jawab untuk
pengurangan ini risiko, karena sebagian besar multivitamin
mengandung lebih dari 15 vitamin dan mineral. Salah satu cara
untuk menilai peran ponent asam folat com- multivitamin dalam
menurunkan prevalensi cacat lahir adalah untuk menentukan
apakah antagonis asam folat berhubungan dengan peningkatan
risiko cacat tersebut. Ada dua kelompok umum antagonis asam
folat. Satu kelompok terdiri dari inhibitor Dihydro- folat reduktase,
termasuk aminopterin, metotreksat, sulfasalazine, pirimetamin,
terene triam-, dan trimetoprim, yang menggantikan folat dari enzim
dan dengan demikian menghalangi konversi folat untuk metabolit
yang lebih aktif. 12 Kelompok kedua antagonis asam folat dapat
mempengaruhi berbagai Zymes en- lainnya dalam metabolisme
folat, mengganggu penyerapan folat, atau meningkatkan degradasi
folat. antagonis ini FO lic asam, yang terutama obat antiepilepsi,
termasuk carbamazepine, phenytoin, primidone, dan fenobarbital.
Mendalilkan bahwa antagonis asam folat mungkin negara- teract
efek asam folat, kami menggunakan data dari, multicenter, Program
kasus-kontrol besar tombak Surveilan untuk cacat lahir untuk menilai
apakah antagonis asam folat dapat meningkatkan risiko cacat yang
dipilih dan apakah suplemen asam folat mungkin atten- uate risiko
itu.
METODE
Studi Kependudukan
Sejak tahun 1976, Slone Epidemiologi Satuan Cacat Lahir Studi telah
mewawancarai ibu dari bayi lahir hidup dengan malformasi pada 80 bersalin atau
rumah sakit perawatan tersier di daerah metropol- Itan lebih besar dari Boston,
Philadelphia, dan Toronto, dan, antara tahun 1983 dan 1985, di bagian dari Iowa. 13 Sejak
tahun 1988, wanita yang memiliki bayi masih-lahir dan mereka yang janin digugurkan
karena malformasi sebuah juga telah disertakan. subyek penelitian yang identi- fied
melalui peninjauan penerimaan dan pembuangan di rumah sakit ferral ulang utama dan
klinik dan melalui kontak teratur dengan baru-
Dari Slone Epidemiology Unit, Boston University School of Public Health, Brookline,
Mass (SH-D, MMW, AAM.).; dan Departemen Epidemiologi, Harvard School of Public
Health, Boston (SH-D.,
AMW). permintaan alamat cetak ulang Dr Hernández-Díaz di Unit idemiology Slone EP-,
Boston University School of Public Health, 1371 Beacon St, Brookline, MA 02446, atau
shernan@bu.edu.
 ASAM FOLAT ANTAGONIS SELAMA KEHAMILAN DAN RISIKO CACAT LAHIR
pembibitan lahir di rumah sakit komunitas (untuk mengidentifikasi bayi dengan
malformasi yang ibunya tidak mungkin telah disebut ma pusat jor). Persetujuan
diperoleh dari dewan review kelembagaan semua lembaga yang berpartisipasi.
Penelitian ini didasarkan pada data dari subyek diidentifikasi antara tahun 1976 dan
1998. Dari ibu yang memenuhi syarat yang dihubungi untuk penelitian, approximate- ly
83 persen dari mereka yang bayinya memenuhi syarat sebagai subyek kasus dan 84
persen dari mereka yang bayinya memenuhi syarat sebagai kontrol diberikan informed
consent tertulis dan diwawancarai.
Subyek kasus
Para ibu dari tiga kelompok bayi dengan jenis cacat genital con- yang risiko
telah ditemukan menjadi berkurang setelah suplementasi multivitamin ibu dipilih
untuk penelitian: 3870 bayi memiliki anomali dari sistem kardiovaskular (1171
memiliki anomali conotruncal, seperti transposisi pembuluh darah besar atau
tetralogi Fallot; 1349 memiliki defek septum ventrikel, dan 1756 memiliki cacat
lainnya kardiovaskular, seperti patent ductus arteriosus, defek septum atrium,
coarctations aorta, dan anomali paru-katup); 1962 bayi memiliki celah oral (604
memiliki langit-langit, dan 1358 memiliki bibir sumbing dengan atau tanpa
langit-langit); dan 1100 bayi memiliki cacat saluran kemih (487 memiliki cacat
obstruktif, 193 memiliki agenesis ginjal, 165 memiliki penyakit ginjal kistik, dan 314
memiliki cacat saluran kemih oth- er). Beberapa bayi memiliki lebih dari satu cacat.
Ada terlalu sedikit bayi dengan cacat anggota tubuh pengurangan untuk
mengizinkan pemeriksaan bermakna dalam penelitian ini. Bayi dengan coex- isting
cacat neural-tube dikeluarkan karena risiko cacat ini sudah diketahui dikurangi
dengan plementation asam folat ibu support. Bayi dengan cacat terkait dengan
sindrom (kromosom atau Mendel anomali, band ketuban, gression ulang ekor, atau
sindrom transfusi kembar-kembar) juga dikecualikan.
kontrol
Karena ibu dari bayi dengan malformasi mungkin berbeda dari ibu dari bayi
tanpa malformasi di ingat mereka dari paparan obat antenatal, 14 kelompok kontrol
terdiri dari bayi dengan mations malfor- selain celah mulut dan kardiovaskular,
saluran kemih, pengurangan limb-, dan cacat tabung saraf (6249 bayi kontrol
memiliki cacat tanian struc-, dan 2138 memiliki kromosom atau cacat Mendel).
Penilaian Exposure
Dalam waktu enam bulan setelah melahirkan bayi, melatih perawat studi
yang tidak mengetahui hipotesis penelitian mewawancarai ibu dari kasus dan
kontrol bayi. Lebih dari 90 persen dari wawancara dilakukan di rumah
perempuan, pengaturan yang dipilih untuk meminimalkan tingkat kecemasan
ibu, untuk mendorong kerjasama, dan untuk memaksimalkan jumlah data yang
dapat dikumpulkan; wawancara yang tersisa berlangsung di situs alternatif
pilihan ibu (8 persen) atau telepon tele (1 persen). Wawancara adalah rinci
dan terstruktur, dan termasuk pertanyaan tentang karakteristik demografi,
riwayat medis dan kebidanan ibu, kebiasaan orang tua dan pekerjaan, dan
sejarah rinci penggunaan obat (resep dan over-the-counter, termasuk vitamin
dan mineral) dari dua bulan sebelum pembuahan melalui seluruh kehamilan.
Kami berusaha untuk meningkatkan recall perempuan obat digunakan dengan
pertanyaan ulang Garding indikasi untuk digunakan dan mengingat mereka
dari waktu penggunaan obat dengan kalender yang disorot tanggal periode
strual men- lalu. Data dari kuesioner yang dimasukkan ke dalam file komputer.
Para wanita dalam penelitian kami mengambil satu atau lebih dari para pengikut
melenguh folat antagonis asam: trimetoprim, triamterene, azine sulfasal-, fenitoin,
fenobarbital, primidone, atau carbamazepine. Kami dibagi antagonis asam folat dalam
dihidrofolat reduktase inhibitor tor dan “antagonis asam folat lainnya,” dengan kategori
yang terakhir com- prizing obat antiepilepsi, Spasmophen (obat antispasmodic yang
berisi dosis rendah fenobarbital), dan cholestyramine. Karena sebagian besar anomali
kardiovaskular dan celah mulut serta beberapa cacat saluran kemih berkembang
dengan bulan ketiga kehamilan, 15 kita con-
MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.
© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
sidered bayi telah terkena jika ibu mereka melaporkan kita-ing antagonis asam folat setiap
saat selama bulan kedua atau ketiga setelah periode menstruasi terakhir mereka. Kategori
referensi adalah ibu-ibu yang tidak menggunakan salah antagonis asam folat selama
bulan-bulan. Untuk obat yang diminum untuk jangka pendek (berbeda dengan antiepi-
obat leptic, yang cenderung akan diambil selama kehamilan), kami menganalisis informasi
tentang penggunaan selama setiap trimester; dalam trimester pertama, kami juga
menganalisis informasi tentang penggunaan selama bulan terbagi in.
Analisis statistik
Kami menggunakan analisis regresi logistik tanpa syarat untuk memperkirakan risiko relatif dan
interval kepercayaan 95 persen untuk cacat jantung, celah mulut, dan cacat saluran kemih dalam
kaitannya dengan paparan antagonis asam folat. Periode dimana wawancara dilakukan (1976-1982,
1983-1987, 1988-1992, atau 1993-1998) dan wilayah geografis ibu tetap dipertahankan di
masing-masing model variate multi untuk mengendalikan efek dari tren dari waktu ke waktu dan dari
variasi regional dalam penggunaan antagonis asam folat dan certainment sebagai- cacat lahir. Kami juga
memperhitungkan setiap infeksi ternal ma selama trimester pertama kehamilan untuk mengontrol potensi
pembaur oleh indikasi untuk penggunaan trimethoprim. Semua perkiraan risiko yang disesuaikan dengan
ada atau tidak adanya diabetes mellitus pada ibu, untuk usia ibu (lebih muda dari 25, 25 sampai 29, 30
hingga 34, atau lebih tua dari 34 tahun), dan suplemen multivitamin (penggunaan atau tidak
menggunakan multivitamin yang mengandung asam folat selama bulan kedua dan ketiga setelah
periode menstruasi terakhir). Selain itu, faktor yang terkait dengan cacat ic specif- dimasukkan dalam
model multivariat sebagai calon pendiri con: ras termasuk dalam model untuk celah lisan, dan berat
ternal ma termasuk dalam model untuk cacat saluran kemih. Ketika jumlah mata pelajaran
diperbolehkan, kami memeriksa apakah pemikiran suplementasi dengan multivitamin yang mengandung
asam folat yang dimodifikasi efek antagonis asam folat (multivitamin biasanya mengandung 400 mg
asam folat). dan suplemen multivitamin (penggunaan atau tidak menggunakan multivitamin yang
mengandung asam folat selama bulan kedua dan ketiga setelah periode menstruasi terakhir). Selain itu,
faktor yang terkait dengan cacat ic specif- dimasukkan dalam model multivariat sebagai calon pendiri
con: ras termasuk dalam model untuk celah lisan, dan berat ternal ma termasuk dalam model untuk
cacat saluran kemih. Ketika jumlah mata pelajaran diperbolehkan, kami memeriksa apakah pemikiran
suplementasi dengan multivitamin yang mengandung asam folat yang dimodifikasi efek antagonis asam
folat (multivitamin biasanya mengandung 400 mg asam folat). dan suplemen multivitamin (penggunaan
atau tidak menggunakan multivitamin yang mengandung asam folat selama bulan kedua dan ketiga setelah periode menstruasi terakhir). Se
HASIL
Distribusi penggunaan antagonis asam folat pada ibu dari
kasus dan kontrol bayi selama bulan-bulan ond dan ketiga sek-
setelah periode menstruasi terakhir ditunjukkan pada Tabel 1.
Untuk meminimalkan ketidakstabilan statistik, kami tidak
memperkirakan risiko jika kurang dari lima kasus bayi atau lima
bayi kontrol terkena. Perkiraan kasar dari risiko relatif serupa
dengan multivari- yang makan perkiraan disesuaikan risiko
relatif, dan kedepan sana hanya yang terakhir disajikan untuk
setiap kelompok cacat (Tabel 2). kontrol lebih lanjut untuk
faktor-faktor lain (yaitu, tingkat pendidikan ibu, status merokok
selama kehamilan, tingkat asupan alkohol, riwayat kehamilan
terkena sebelumnya, dan riwayat keluarga cacat lahir, tempat
bayi dalam urutan kelahiran, dan direncanakan vs
Inhibitor dihidrofolat reduktase
Sebagai kelompok, penggunaan dihidrofolat reduktase tor inhibitor
dikaitkan dengan peningkatan risiko memiliki bayi dengan cacat jantung
(risiko relatif dengan penggunaan mereka, 3,4; interval kepercayaan 95
persen, 1,8 untuk
6,4) (Tabel 2). Ketika cacat kardiovaskular yang vided di- menjadi
subkategori (yaitu, conotruncal, septum lar ventricu-, dan cacat
kardiovaskular lainnya), risiko SETELAH paparan ter ke inhibitor
dihidrofolat reduktase yang sama meningkat untuk setiap jenis cacat.
Risikonya
Volume 343 Nomor 22 · 1609
 The New England Journal of Medicine

T SANGGUP 1. E XPOSURE TO F OLIC SEBUAH CID SEBUAH NTAGONISTS SELAMA S econd OR T HIRD
M Onth SETELAH L AST M ENSTRUAL P Eriode DI M LAIN DARI saya NFANTS DENGAN C ARDIOVASCULAR D efects . HAI RAL
C Kiri , DAN U RINARY T RACT D efects
DAN DI M LAIN DARI C ontrol saya NFANTS .

C ARDIOVASCULAR U RINARY T RACT

C ontrols D efects HAI RAL C Kiri D efects
D PERMADANI * (N = 8387) (N = 3870) (N = 1962) (N = 1100)

Jumlah (persen)

Setiap antagonis asam folat 68 (0,8) 63 (1,6) 36 (1,8) 16 (1,5)

reduktase dihydrofolate † 17 (0,2) 23 (0,6) 9 (0,5) 2 (0.2)

antagonis asam folat lainnya ‡ 51 (0,6) 40 (1.0) 27 (1.4) 14 (1,3)

* Obat-obatan yang digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain; kategori tidak saling eksklusif.

† kategori termasuk trimetoprim, triamterene, dan sulfasalazine. ‡ kategori termasuk fenobarbital, fenitoin, primidone,
carbamazepine, asam valproik, mophen Spas- (obat antispasmodic yang berisi dosis rendah fenobarbital), dan
cholestyramine.

T SANGGUP 2. R ELATIVE R ISKS OF C ARDIOVASCULAR D efects . HAI RAL C Kiri , DAN U RINARY
T RACT D efects IN saya NFANTS W SELANG M LAIN R ECEIVED A F OLIC SEBUAH CID SEBUAH NTAGONIST
SELAMA S econd OR T HIRD M Onth SETELAH L AST M ENSTRUAL P eriode .

C ARDIOVASCULAR U RINARY T RACT

D PERMADANI D efects HAI RAL C Kiri D efects

risiko relatif (95 persen interval kepercayaan) *

Setiap antagonis asam folat 2.1 (1,5-3,0) 2.1 (1,4-3,2) 2.1 (1,2-3,7)
reduktase dihydrofolate † 3.4 (1,8-6,4) 2,6 (1,1-6,1) -‡

drugs§ antiepilepsi 2.2 (1,4-3,5) 2,5 (1,5-4,2) 2,5 (1,2-5,0)

* Semua risiko relatif disesuaikan untuk tahun wawancara, wilayah geografis, usia ibu, dan ada atau tidaknya diabetes
mellitus, suplemen multivitamin, dan saluran kemih atau infeksi lainnya selama trimester pertama kehamilan. Risiko
relatif celah mulut juga disesuaikan dengan ras, dan risiko relatif cacat saluran kemih telah disesuaikan dengan berat
badan ibu. † Kategori ini termasuk trimetoprim, triamterene, dan sulfasalazine. ‡ Kurang dari lima bayi kasus atau lima
bayi kontrol terkena selama bulan kedua atau ketiga.

kategori §This termasuk fenobarbital, fenitoin, primidone, dan carbamazepine.

memiliki bayi dengan sumbing lisan juga meningkat setelah
terpapar inhibitor dihidrofolat reduktase (risiko relatif, 2,6; interval
kepercayaan 95 persen, 1,1-6,1). Risiko memiliki bayi dengan
cacat vaskular cardio atau celah lisan meningkat dengan
penggunaan inhibitor dihidrofolat reduktase selama bulan kedua
dan ketiga setelah periode menstruasi terakhir tetapi tidak
sebelum atau setelah periode ini (Gambar. 1) . Efek dari
penggunaan bersamaan suplemen multivitamin yang mengandung
asam folat ditunjukkan pada Tabel
3. Dalam kasus cacat jantung, risiko relatif yang berhubungan
dengan penggunaan dihidrofolat reduktase
inhibitor tanpa suplemen multivitamin adalah
7,7 (95 persen interval kepercayaan, 2,8-21,7), dan risiko relatif
yang terkait dengan penggunaan kedua reduktase hydrofolate di-
dan tasi supplemen- multivitamin adalah 1,5 (95 persen interval
kepercayaan, 0,6 untuk
3.8). Dalam kasus celah lisan, risiko relatif asso- diasosiasikan
dengan penggunaan dihidrofolat reduktase itors inhib- tanpa
suplemen multivitamin adalah 4,9 (95 persen interval
kepercayaan, 1,5-16,7). Sejak trimethoprim digunakan terutama
untuk infeksi saluran kemih, kami menganggap apakah diamati
hubungan antara penggunaan trimetoprim dan cardiovas-

1610 · November 30, 2000

MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.

© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
 ASAM FOLAT ANTAGONIS SELAMA KEHAMILAN DAN RISIKO CACAT LAHIR

cacat kardiovaskular analisis subkelompok, risiko relatif cacat jantung pada bayi dari ibu
celah Oral
yang telah mengambil lexin cepha- adalah 2,5 (95 persen interval
5
kepercayaan, 1,0 sampai
6.4). Semua wanita yang mengambil trimetoprim mengambil
4 kombinasi trimetoprim dan sulfonamide sebuah, ei- ther
sulfametoksazol atau sulfadiazin. Namun, penggunaan
Risiko relatif

3
sulfonamida tanpa trimetoprim tidak berhubungan dengan cacat
jantung.
2

Lainnya Asam Folat Antagonis

1
Karena ada relatif sedikit ibu dalam studi yang telah terkena
0 kelompok kedua antagonis asam folat, analisis kami terbatas
pada empat obat antiepilepsi (fenitoin, fenobarbital, idone prim-,
ra eF
r

dan carbamazepine), yang kami digabungkan menjadi satu

dF efo

1
i
nF

3
kh

a
n

n
B

la

ig
la

la
te

Bu

et
bu

bu

kelompok paparan . Di antara bayi yang telah terkena di rahim

u

rk
ed

te
ri o

rk

es untuk obat antiepilepsi, ada 38 dengan cacat jantung, 25

Pe

te

im
es

Tr

dengan celah lisan, 11 dengan cacat saluran kemih, dan 38

im
Tr

dengan jenis malformasi yang mumpuni mereka untuk

Gambar 1. Risiko relatif Cacat Jantung dan Celah Oral pada bayi yang ibunya Menerima
dimasukkan dalam kelompok kontrol.
dihidrofolat reduktase Inhibitor selama Bulan sebelum menstruasi Periode terakhir
mereka, Pertama, Kedua, dan Bulan Ketiga setelah menstruasi Periode terakhir, dan
Kedua dan Ketiga Trimester Kehamilan. Nilai yang ditampilkan adalah risiko relatif dan 95
interval persen kepercayaan. Paparan obat antiepilepsi dikaitkan dengan peningkatan
risiko cacat kardiovaskular (risiko relatif,
2.2; 95 persen interval kepercayaan, 1,4-3,5) (TA ble 2), dan
risiko juga sama-sama meningkat selama tiga subgrup
didefinisikan sesuai dengan jenis cacat diovascular mobil-.
cacat cular mungkin disebabkan oleh infeksi saluran kemih
sendiri atau oleh infeksi lain selama preg- nancy, bukan oleh Secara keseluruhan, penggunaan obat antiepilepsi juga
trimetoprim tersebut. cacat vaskular cardio tidak terkait dengan sebagai-sociated dengan peningkatan risiko celah oral (risiko relatif,
infeksi ibu selama trimester pertama atau dengan penggunaan 2,5; interval kepercayaan 95 persen, 1,5-4,2). Menurut analisis
sefalosporin, amoksisilin, ampisilin atau; jadi satu subtipe dari celah mulut, obat antiepilepsi secara signifikan
meningkatkan risiko

T SANGGUP 3. R ELATIVE R ISKS OF C ARDIOVASCULAR D efects DAN HAI RAL C Kiri IN saya NFANTS
W SELANG M LAIN R ECEIVED A D IHYDROFOLATE R EDUCTASE saya NHIBITOR SELAMA
S econd OR T HIRD M Onth SETELAH L AST M ENSTRUAL P eriode, S TRATIFIED
SEBUAH enurut W hether THE M LAIN T OOK M ULTIVITAMINS
C ONTAINING F OLIC SEBUAH CID. *

R ELATIVE
C ASE R APAKAH K

V ARIABLE S UBJECTS C ontrols (95% CI) †

tidak. (%)

cacat kardiovaskular
Tidak ada antagonis asam folat dan tidak ada asam folat dihidrofolat 2237 (57,8) 4917 (58,6) 1.0
reduktase inhibitor dan tidak ada asam folat dihidrofolat reduktase 15 (0,4) 8 5 (0,1) 7,7 (2,8-21,7)
inhibitor dan asam folat (0,2) 12 (0,1) 1,5 (0,6-3,8)
celah Oral
Tidak ada antagonis asam folat dan tidak ada asam folat dihidrofolat 1193 (60,8) 4917 (58,6) 1.0
reduktase inhibitor dan tidak ada asam folat dihidrofolat reduktase 6 (0,3) 3 5 (0,1) 4,9 (1,5-16,7)
inhibitor dan asam folat (0,2) 12 (0,1) -‡

* Ada 3870 bayi dengan cacat jantung, 1962 dengan celah oral, dan 8387 kontrol. Kontrol ini, 4917 tidak memiliki
eksposur baik antagonis asam folat atau multivitamin yang mengandung asam folat. Tak satu pun dari bayi kontrol memiliki
cacat jantung atau celah oral. † Risiko relatif telah disesuaikan dengan tahun wawancara, wilayah geografis, usia ibu, dan
ada atau tidaknya diabetes mellitus, suplemen multivitamin, dan saluran kemih atau infeksi lainnya selama trimester
pertama kehamilan. Perkiraan untuk celah lisan juga disesuaikan untuk balapan. Kelompok referensi untuk setiap
perbandingan adalah wanita yang tidak menerima baik antagonis asam folat atau suplemen multivitamin harian yang
mengandung asam folat. CI menunjukkan selang kepercayaan. ‡ Kurang dari lima bayi kasus terkena selama bulan kedua
atau ketiga.

Volume 343 Nomor 22 · 1611

MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.

© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
 The New England Journal of Medicine

bibir sumbing, dengan atau tanpa langit-langit, tapi tidak risiko
sumbing saja (data tidak ditampilkan). Dalam disi ad-, penggunaan
obat antiepilepsi dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat saluran
kemih (risiko relatif, 2,5; interval kepercayaan 95 persen, 1,2-5,0). Di
antara bayi dari perempuan yang mengambil antiepi- obat leptic
selama kehamilan, ibu supplemen- tasi dengan multivitamin yang
mengandung asam folat tidak berhubungan dengan penurunan risiko
cacat kardiovaskular, celah oral (bibir sumbing dengan atau tanpa
celah langit-langit, di tertentu), atau cacat saluran kemih (Tabel 4).
Karena obat-obat antiepilepsi cenderung digunakan melalui-keluar
kehamilan, kami tidak dapat stratifikasi data pada risiko sesuai
dengan waktu yang berbeda dari paparan.
dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat tabung saraf, 17 dan
lain-lain telah menunjukkan hubungan be- trimetoprim tween dan
peningkatan risiko celah lisan 18 dan cacat kardiovaskular. 16 Meskipun
oprim trimeth- adalah inhibitor yang sangat selektif dari reduktase
folat Dihydro- organisme uniseluler, ia memiliki efek ficient suf-
pada metabolisme folat manusia untuk menginduksi anemia dan
peningkatan serum konsentrasi homocys- Teine megaloblastik. 19,20 Pengamatan
bahwa folat hasil suplementasi asam dalam hubungan lemah
antara inhibitor dihidrofolat reduktase dan cacat pembuluh darah
cardio, dan mungkin antara inhibitor dihidrofolat reduktase dan
celah mulut, lebih mendukung hipotesis bahwa asam folat
membantu mencegah cacat ini.

DISKUSI
Data ini menunjukkan bahwa nists asam folat antago-, sebagai
sebuah kelompok, meningkatkan risiko fects lahir de- tertentu.
Wanita yang menggunakan dihidrofolat reduktase in hibitor selama
periode ketika itu bisa memiliki efek pada perkembangan embrio
berada pada peningkatan risiko memiliki bayi dengan cacat jantung
atau celah lisan, dan di antara obat-obatan ini, trimetoprim dan
triamterene yang dikaitkan dengan empat kali lipat perkiraan risiko
cacat kardiovaskular. Di antara inhibitor dihidrofolat reduktase,
Terin aminop- dan methotrexate diketahui menyebabkan cacat
tabung saraf, cacat jantung, dan formasi tumbuh tidak urogenital 16; Selaindalam multivita- menit diambil oleh wanita hamil mungkin tidak
itu, kami menemukan trimetoprim untuk
Di antara obat antiepilepsi, fenobarbital, fenitoin, dan primidone
dikaitkan dengan peningkatan risiko bibir sumbing, dengan atau
tanpa PAL sumbing makan, seperti yang telah dilaporkan
sebelumnya. 21 Ia telah mengemukakan bahwa carbamazepine
meningkatkan risiko cacat tabung saraf dan cacat jantung, 17,22,23
namun pengamatan kami peningkatan risiko cacat saluran kemih
merupakan temuan baru. tasi asam folat supplemen-, bagaimanapun,
tidak mengubah risiko fects lahir de- terkait dengan obat antiepilepsi
sebagai sebuah kelompok. hasil ini menunjukkan bahwa asam folat
melindungi janin dari risiko yang terkait dengan obat antiepilepsi.
Selain itu, temuan ini konsisten dengan pandangan

T SANGGUP 4. R ELATIVE R ISKS OF C ARDIOVASCULAR D efects DAN HAI RAL C Kiri IN saya NFANTS
W SELANG M LAIN R ECEIVED AN SEBUAH NTIEPILEPTIC D RUG SELAMA S econd OR T HIRD
M Onth SETELAH L AST M ENSTRUAL P eriode, S TRATIFIED SEBUAH enurut W hether
ITU M LAIN T OOK M ULTIVITAMINS C ONTAINING F OLIC SEBUAH CID. *

R ELATIVE
C ASE R APAKAH K

V ARIABLE S UBJECTS C ontrols (95% CI) †

tidak. (%)

cacat kardiovaskular
Tidak ada antagonis asam folat dan tidak ada obat antiepilepsi 2237 (57,8) 4917 (58,6) 1.0
asam folat dan tidak ada folat obat asam antiepilepsi dan 22 (0,6) 23 (0,3) 2,0 (1,1-3,7)
asam folat 16 (0,4) 15 (0,2) 2.3 (1,1-4,7)
celah Oral
Tidak ada antagonis asam folat dan tidak ada obat antiepilepsi 1193 (60,8) 4917 (58,6) 1.0
asam folat dan tidak ada folat obat asam antiepilepsi dan 15 (0,8) 23 (0,3) 2.3 (1,2-4,4)
asam folat 10 (0,5) 15 (0,2) 2,5 (1,1-5,8)
cacat saluran kemih
Tidak ada antagonis asam folat dan tidak ada obat antiepilepsi 638 (58,0) 4917 (58,6) 1.0
asam folat dan tidak ada folat obat asam antiepilepsi dan 6 (0,5) 5 23 (0,3) 2.1 (0,8-5,3)
asam folat (0,5) 15 (0,2) 2,9 (1,0-8,4)

* Ada 3870 bayi dengan cacat jantung, 1962 dengan celah lisan, 1100 dengan cacat saluran kemih, dan 8387 kontrol.
Kontrol ini, 4917 tidak memiliki eksposur baik antagonis asam folat atau multivitamin yang mengandung asam folat. Tak satu
pun dari bayi kontrol memiliki cacat jantung, celah mulut, atau cacat saluran kemih.

† Risiko relatif telah disesuaikan dengan tahun wawancara, wilayah geografis, usia ibu, dan ada atau tidaknya diabetes
mellitus, suplemen multivitamin, dan saluran kemih atau infeksi lainnya selama trimester pertama kehamilan. Perkiraan untuk
celah lisan juga disesuaikan untuk balapan, dan memperkirakan cacat saluran kemih juga disesuaikan dengan berat badan ibu.
Kelompok referensi untuk setiap perbandingan adalah wanita yang tidak menerima baik antagonis asam folat atau suplemen
multivitamin harian yang mengandung asam folat. CI menunjukkan selang kepercayaan.

1612 · November 30, 2000

MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.

© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
 ASAM FOLAT ANTAGONIS SELAMA KEHAMILAN DAN RISIKO CACAT LAHIR
bahwa fenitoin dan fenobarbital dapat mengerahkan efek atogenic
ter- mereka melalui mekanisme selain penipisan asam folat;
memang, efek toksik langsung telah diusulkan. 21
Selain data jarang tersedia untuk beberapa analisis, beberapa
keterbatasan metodelogi penelitian ini harus dipertimbangkan.
Kami menggunakan bayi dengan malformasi sebagai kontrol akan
memiliki bias yang troduced in jika antagonis asam folat yang
terkait dengan malformasi pada bayi tersebut. Namun, Trols con-
dipilih sehingga mencakup berbagai cacat yang tidak diyakini
terkait dengan antagonis asam folat, dan karena itu merupakan
fect-upaya yang tak tercatat dari antagonis asam folat pada
pengembangan beberapa dari mereka akan memiliki sedikit
pengaruh pada temuan kami. Selain itu, dalam skenario yang
paling melibatkan seleksi bias bayi kontrol, hasil bias seperti itu
akan meremehkan asosiasi yang benar. Demikian pula, tidak
dilaporkan dari paparan obat oleh ibu dari kasus dan kontrol bayi
akan cenderung bias hasil terhadap meremehkan efek dari obat
tersebut. Namun, penggunaan kuesioner yang dirancang dengan
hati-hati, diberikan kepada ibu dengan- dalam enam bulan setelah
melahirkan bayi mereka dan oleh pewawancara yang tidak
menyadari hipotesis yang diteliti, mungkin telah mengurangi
secara substansial jumlah kesalahan dalam informasi kami. 24
Dikenal faktor pembaur dibawa ke ac- count dalam analisis. Meskipun kami
mempertimbangkan kemungkinan bahwa hubungan antara trimetoprim dan cacat
jantung mungkin karena pembaur oleh indikasi untuk penggunaan obat, tidak uri-
nary infeksi saluran atau infeksi lain selama trimester pertama kehamilan dikaitkan
dengan cacat jantung , dan mengendalikan infeksi tersebut tidak material
mengubah perkiraan risiko methoprim tri. Penggunaan obat-obatan lain yang biasa
pra- jelaskan untuk wanita hamil dengan saluran kemih tions infec- - terutama,
ampisilin dan amoksisilin - juga tidak ditemukan terkait dengan peningkatan risiko
cacat kardiovaskular. Dalam satu analisis subkelompok, kami menemukan
hubungan batas antara cephalex- digunakan dan cacat kardiovaskular. Karena asi
associ- ini bukan bagian dari hipotesis kami sebelum penelitian dan karena kami
temui itu sebagai hasil dari beberapa perbandingan antara antibiotik yang berbeda
dan berbagai cacat lahir, kita melihatnya sebagai temuan kesempatan. Temuan
berkaitan dengan obat antiepilepsi dapat dikacaukan oleh kehadiran epilepsi itu
sendiri, dan paparan sulfasalazine dan triamterene juga dapat dikacaukan oleh
indikasi untuk digunakan mereka (yaitu, penyakit radang usus dan hipertensi,
secara berurut); kami tidak mampu mengendalikan untuk ini tanggung
KEMUNGKINAN. Namun, mengacaukan oleh masing-masing dications in
tampaknya tidak masuk akal, mengingat bahwa obat antiepilepsi, sulfasalazine, dan
triamterene semua mengganggu folat tapi tidak semua digunakan untuk indikasi
yang sama. Singkatnya, kami menemukan bahwa penggunaan asam folat kita
melihatnya sebagai temuan kesempatan. Temuan berkaitan dengan obat
antiepilepsi dapat dikacaukan oleh kehadiran epilepsi itu sendiri, dan paparan
sulfasalazine dan triamterene juga dapat dikacaukan oleh indikasi untuk digunakan
mereka (yaitu, penyakit radang usus dan hipertensi, secara berurut); kami tidak
mampu mengendalikan untuk ini tanggung KEMUNGKINAN. Namun, mengacaukan
oleh masing-masing dications in tampaknya tidak masuk akal, mengingat bahwa
obat antiepilepsi, sulfasalazine, dan triamterene semua mengganggu folat tapi tidak
semua digunakan untuk indikasi yang sama. Singkatnya, kami menemukan bahwa
penggunaan asam folat kita melihatnya sebagai temuan kesempatan. Temuan
berkaitan dengan obat antiepilepsi dapat dikacaukan oleh kehadiran epilepsi itu sendiri, dan paparan sulfasalazine dan triamterene juga dapat dikacaukan oleh indikasi untuk digunakan mereka (yaitu, pe
MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.
© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
antagonis pada awal kehamilan dapat meningkatkan risiko cacat
jantung, celah mulut, dan cacat saluran kemih, khususnya di
kalangan bayi perempuan yang tidak menggunakan multivitamin
yang mengandung asam folat. Kesimpulan ini didukung oleh
kekuatan ings menemukan-kami, alam waktu khusus mereka, dan
mereka pharmaco- logika masuk akal, serta dengan hasil penelitian
sebelumnya dari berbagai antagonis asam folat. vations obser- kami
menunjukkan bahwa komponen asam folat dari multivitamin dapat
mengurangi kejadian tidak hanya cacat ral-tube neutrofil tetapi juga
malformasi lain, termasuk cacat jantung, celah mulut, dan uri- nary
cacat saluran.
Didukung oleh Pharmacoepidemiology Pengajaran dan Penelitian Dana dari Harvard
School of Public Health; oleh hibah dari Institut Nasional Kesehatan Anak dan
Pengembangan Manusia (HD27697) dan National Heart, Lung, and Blood Institute
(HL50763); oleh Massachusetts Pusat Cacat Lahir Penelitian dan Pencegahan,
Massachusetts departemen-departemen ment Kesehatan Masyarakat, melalui hibah dari
Pusat Nasional untuk En vironmental Kesehatan, Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit; dan oleh hibah dari Hoechst Marion Roussel (Kansas City, Mo), Pfizer (New York),
Glaxo Wellcome-(Research Triangle Park, NC), dan Rhone-Poulenc Ror- er (Collegeville,
Pa.).
Drs. Werler, Walker, dan Mitchell telah menjabat sebagai konsultan untuk-perusahaan jasa nies yang
memproduksi berbagai antagonis asam folat dan obat lain yang termasuk dalam analisis ini.
Kami berhutang kepada Rachel Wilson, MPH, Fiona Beras, Rita Kro- lak, RN,
Sally Perkins, RN, Mary Krieger, RN, Kathleen Shee- han, RN, Karen Bennett Mark,
RN, Deborah Kasindorf, RN, Clare Coughlin, RN, Joan Shander, Diane Gallagher,
Valerie Hil- lis, Thomas Kelley, R.Ph., Nastia Dynkin, dan John Farrell untuk bantuan
mereka; dan untuk staf medis dan keperawatan di rumah sakit yang berpartisipasi.
REFERENSI
1. MRC Vitamin Study Group Research. Pencegahan neural tube fects de-: hasil Medical
Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-7.
2. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, et al. Pencegahan cacat tabung saraf dengan asam folat di
Cina. N Engl J Med 1999; 341: 1485-1490.
3. Shaw GM, O'Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ. penggunaan
periconceptional ibu multivitamin dan mengurangi risiko cacat jantung conotruncal dan
kekurangan anggota tubuh di antara keturunan. Am J Med Genet 1995; 59: 536-45.
4. Czeizel AE. Pengurangan saluran kemih dan cacat kardiovaskular dengan suplementasi
multivitamin periconceptional. Am J Med Genet 1996; 62: 179-83.
5. Botto LD, Khoury MJ, Mulinare J, Erickson JD. penggunaan Periconceptional multitafsir tivitamin
dan terjadinya cacat jantung conotruncal: hasil dari sebuah penelitian berbasis populasi,
kasus-kontrol. Pediatrics 1996; 98: 911-7.
6. Czeizel AE, Toth M, kasus berbasis populasi Rockenbauer M. studi kontrol suplementasi
asam folat selama kehamilan. Teratology 1996; 53: 345-51.
7. Tolarova M, Harris J. Mengurangi kambuhnya cacat dibagian wajah setelah suplementasi
konsepsional peri dengan dosis tinggi asam folat dan multivitamin. Teratology 1995; 51: 71-8.
8. Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR, O'Malley CD, Tolarova MM. Risiko cacat dibagian wajah pada
anak-anak yang lahir dari ibu yang menggunakan multivitamin con- taining asam folat periconceptionally.
Lancet 1995; 346: 393-6.
9. Werler MM, Hayes C, Louik C, Shapiro S, Mitchell AA. suplementasi multivitamin dan
risiko cacat lahir. Am J Epidemiol 1999; 150: 675-
82.
10. Li DK, Daling JR, Mueller BA, Hickok DE, Fantel AG, Weiss NS. penggunaan multivitamin
Periconceptional dalam kaitannya dengan risiko bawaan uri- nary anomali saluran. Epidemiologi
1995; 6: 212-8.
11. Yang Q, Khoury MJ, Olney RS, Mulinare J. Apakah penggunaan multivitamin periconceptional
mengurangi risiko kekurangan anggota tubuh pada keturunannya? Epidemi- ology 1997; 8: 157-61.
Volume 343 Nomor 22 · 1613
 The New England Journal of Medicine
12. Lambie DG, Johnson RH. Obat dan metabolisme folat. Obat 1985; 30: 145-55.
13. Mitchell AA, Rosenberg L, Shapiro S, Slone D. Cacat lahir terkait dengan Bendectin digunakan
dalam kehamilan. I. celah Oral dan cacat jantung. JAMA 1981; 245: 2311-4.
14. Mitchell AA. pertimbangan khusus dalam studi tentang cacat lahir akibat obat. Dalam: Strom
BL, ed. Pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: John Wiley, 2000: 749-63.
15. Moore KL, Persaud TVN. The mengembangkan manusia: berorientasi klinis embriologi.
ed-6. Philadelphia: WB Saunders, 1998.
16. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Obat pada kehamilan dan menyusui. Edisi ke-5.
Baltimore: Williams & Wilkins, 1998.
17. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. cacat tabung saraf dalam kaitannya
dengan penggunaan antagonis asam folat selama kehamilan. Am J Epidemiol (in press).
18. Czeizel A. Sebuah analisis kasus-kontrol dari efek teratogenik dari co-tri moxazole. Reprod
Toxicol 1990; 4: 305-13.
19. Smulders YM, de Man AME, Stehouwer CDA, Slaats EH. Trimetho-
1614 · November 30, 2000
MAGNUS Johannsson pada tanggal 13 Desember 2004.
© 2000 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta. Download dari www.nejm.org oleh
formal dan puasa plasma homosistein. Lancet 1998; 352: 1827-8. [Erra- tum, Lancet 1999;
353: 758.]
20. Stebbins R, Scott J, Herbert V. Obat-diinduksi anemia megaloblastik. Semin Hematol
1973; 10: 235-51.
21. Finnell RH, Bielec B, Nau H. antikonvulsan obat: mekanisme dan patogenesis efek
teratogenik. Dalam: Kavlock RJ, Daston GP, ​eds. Obat tox- I-City dalam perkembangan
embrio II: kemajuan dalam memahami mekanisme cacat lahir: pemahaman mekanistik dari
icants tox- perkembangan manusia. Vol. 124 / II dari Handbook of farmakologi
eksperimental. Berlin, Jerman: Springer-Verlag, 1997: 121-59.
22. Rosa FW. Spina bifida pada bayi dari wanita yang diobati dengan carbamazepine selama
kehamilan. N Engl J Med 1991; 324: 674-7.
23. Kallen B, Robert E, Mastroiacovo P, Martínez-Frias memangku M, Castilla E, obat Cocchi G.
antikonvulsan dan malformasi: apakah ada ficity obat speci-? Eur J Epidemiol 1989; 5: 31-6.
24. Mitchell AA, Cottler LB, Shapiro S. Pengaruh desain kuesioner tentang recall dari paparan
obat pada kehamilan. Am J Epidemiol 1986; 123: 670-
6.