JOURNAL READING

* Kepaniteraan Klinik Senior/G1A218069

** Pembimbing : Dr.dr. Fitriyanti, Sp.KK.FINSDV

CYCLOSPORINE WITH AND WITHOUT

SYSTEMIC CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF ALOPECIA AREATA:
A SYSTEMIC REVIEW

Oleh:

Ricco Firmansyah, S. Ked

G1A218069

Pembimbing:

Dr.dr. Fitriyanti, Sp.KK.FINSDV

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH RADEN MATTAHER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JAMBI

2020
Pendahuluan:

Siklosporin umumnya digunakan dalam pengobatan untuk alopecia areata. Ini dapat diberikan
sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan kortikosteroid sistemik, dengan berbagai hasil.

Metode:

Efektivitas siklosporin dengan dan tanpa kortikosteroid sistemik untuk alopecia areata dievaluasi
dengan tinjauan sistematis. Database Cochrane, EBSCOhost, Pubmed, Scopus dan Web of Science dicari.
Hanya studi yang diterbitkan sebelum Januari 2020 yang dimasukkan.

Hasil:

Sebanyak 2.104 studi pada awalnya diperiksa, 14 di antaranya memenuhi syarat untuk tinjauan
sistematis. Di antara 340 kasus yang dilaporkan, 213 memiliki bentuk alopecia areata fokal, multifokal
atau ophiasis, 60 didiagnosis dengan alopecia totalis dan 67 dengan alopecia universalis. Tingkat respons
rata-rata pada seluruh kelompok pasien pada akhir pengobatan adalah 65,00% (221/340; kisaran 25-
100%). Tingkat pertumbuhan kembali rambut lebih tinggi pada kelompok dengan kasus alopecia areata
terbatas pada kulit kepala (124/165; rata-rata 75,15%; kisaran 40-100%) dibandingkan dalam kasus
dengan alopecia totalis (30/46; rata-rata 65,22%; kisaran 25-100%) atau alopecia universalis (24/52; rata-
rata 46,15%; kisaran 25-100%). Terapi kombinasi dengan kortikosteroid sistemik lebih unggul daripada
monoterapi (152/219; rata-rata 69,41%; 0–80% vs 69/121; rata-rata 57,02%; kisaran 6,67-100%) dan
memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah (39/108 ; rata-rata 36,11% vs 34/46; rata-rata 73,91%,
masing-masing). Pengobatan kombinasi dengan metilprednisolon secara signifikan lebih efektif bila
dibandingkan dengan monoterapi siklosporin (124/183; rata-rata 67,76%; kisaran 0–80% vs 69/121; rata-
rata 57,02%; kisaran 6,67-100%). Waktu rata-rata pengobatan adalah 6,75 bulan (kisaran 2-36).

Keterbatasan:

Keterbatasan penelitian kami adalah karakter retrospektif dari studi termasuk, perbedaan dalam
dosis obat yang diresepkan, dan durasi pengobatan dan waktu tindak lanjut.

Kesimpulan: Siklosporin dalam kombinasi dengan kortikosteroid sistemik oral lebih efektif daripada
monoterapi untuk alopecia areata parah.

Kata kunci: Alopecia areata; Alopecia totalis; Alopecia universalis; Terapi kombinasi; Kortikosteroid;
Siklosporin
PENDAHULUAN

Alopecia areata (AA) adalah penyakit autoimun yang memanifestasikan dirinya sebagai satu atau
beberapa bercak rambut rontok non-jaringan parut. Kondisi yang paling umum diamati hanya pada kulit
kepala [1] tetapi secara sporadis juga muncul pada bagian tubuh lainnya. Ini mempengaruhi populasi
anak-anak dan dewasa. Penyakit ini ditandai dengan kerontokan rambut berulang tanpa tanda-tanda
peradangan klinis [2] atau gejala sistemik lainnya.

Patogenesis AA masih belum jelas. Banyak yang menyoroti bahwa faktor-faktor seperti stres [3],
gangguan sistem hormon [4], agen infeksi [5] dan kecenderungan genetik [6] mungkin memiliki beberapa
hubungan dengan penyakit ini. Interaksi antara gen seseorang dan faktor-faktor yang ada di lingkungan
mereka kemungkinan merupakan bagian dari penyakit autoimun ini [7, 8]. Koeksistensi AA yang sering
dengan gangguan autoimun lainnya seperti hipotiroidisme, psoriasis [9] dan vitiligo [8] mendukung
hipotesis ini.

Penyakit ini memiliki dampak yang nyata pada penampilan pasien dan dengan demikian pengaruhnya
terhadap kualitas hidup (kualitas hidup) adalah signifikan [10-12]. Dalam sebagian besar kasus, itu adalah
kondisi yang sembuh sendiri (dengan remisi spontan dalam waktu 12 bulan di sekitar setengah dari kasus
[11]). Namun, saat rambut tumbuh kembali tidak Diamati, penting untuk menerapkan pengobatan yang
efektif. Sebagai akibat dari kurangnya standar yang jelas, berbagai obat digunakan tanpa pedoman yang
koheren pada dosis dan rute pemberian obat [7]. Banyak pilihan pengobatan saat ini diketahui, termasuk
kortikosteroid topikal, intralesi atau sistemik [7], siklosporin (CsA), metotreksat (MTX) [13], inhibitor
JAK [14, 15], diphencyprone (DPCP) [16] dan fototerapi [17] ] Perawatan biologis baru menjadi tersedia
[14, 15]; Namun, banyak dari mereka berada di luar jangkauan pasien karena biaya tinggi yang terkait.

CsA adalah inhibitor kalsineurin yang digunakan untuk mencegah penolakan organ allogenik [10]
dan untuk mengobati banyak gangguan autoimun [18]. CsA digunakan sebagai tambahan untuk terapi
kortikosteroid untuk AA serta dalam monoterapi [7, 19]. Protokol dengan berbagai rejimen dosis, durasi
pengobatan dan kortikosteroid yang digunakan telah dijelaskan sampai saat ini [20]. Kurangnya pedoman
yang tidak ambigu dalam pemilihan algoritma pengobatan untuk AA adalah masalah yang sedang
berlangsung untuk praktisi berbasis bukti.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan perbedaan hasil pengobatan pasien dengan
AA yang diobati dengan CsA dalam monoterapi dibandingkan dengan mereka yang menerima CsA
dengan kortikosteroid sistemik, risiko kambuh dalam setiap rejimen pengobatan, frekuensi dan tingkat
keparahan efek samping untuk pengobatan yang dibandingkan dan kemanjuran pengobatan tergantung
pada jenis penyakit.

METODE

Protokol dan Registrasi

Ulasan ini dilaporkan sesuai dengan pedoman PRISMA [21]. Artikel ini didasarkan pada studi
yang dilakukan sebelumnya dan tidak mengandung studi dengan peserta manusia atau hewan yang
dilakukan oleh penulis.

Kriteria kelayakan

Kriteria seleksi adalah penggunaan siklosporin dalam monoterapi atau dalam kombinasi dengan
kortikosteroid sistemik pada pasien dengan AA. Makalah teks lengkap seri kasus dan studi retrospektif
yang memenuhi kriteria kelayakan dimasukkan. Abstrak konferensi mengikuti pernyataan STROBE
untuk abstrak konferensi [22] dimasukkan. Laporan kasus dikecualikan. Makalah di mana terapi
tambahan seperti PUVA dan minoxidil digunakan secara bersamaan dengan pemberian siklosporin
dikeluarkan. Artikel yang tidak melaporkan tingkat respons juga dihilangkan dari analisis.

Sumber Informasi dan Strategi Pencarian

Database Cochrane, EBSCOhost, PubMed, Embase, Scopus dan Web of Science dicari untuk studi yang
memenuhi syarat. Tanggal liputan dibatasi untuk artikel yang diterbitkan sebelum Januari 2020.
Pencarian terakhir dilakukan pada 26 Desember 2019.

Kombinasi kata kunci ‘alopecia areata’ dan ‘cyclosporine ’yang digunakan dalam penelitian
adalah semua bidang’ atau ‘semua teks’, atau ‘kategori pencarian total teks’. Tidak ada kriteria waktu
atau bahasa yang diterapkan.

Ekstraksi Data

Artikel-artikel itu disaring oleh dua peneliti independen. Perbedaan dibahas dan diselesaikan
dengan cara konsensus. Data diperoleh dari teks, tabel, grafik atau gambar di koran. Jumlah pasien, usia,
jenis kelamin, subtipe penyakit, dosis rejimen pengobatan, masa tindak lanjut dan kambuh diekstraksi
dari kertas yang memenuhi syarat.

Penilaian dan Klasifikasi Data

Pasien yang diklasifikasikan dalam penelitian ini digambarkan dalam makalah sebagai ‘‘ parah ’,‘
‘refraktori’ atau ‘‘ setidaknya 50% keterlibatan kulit kepala ’AA. Kriteria respon yang baik tidak
konsisten — baik tidak diberikan, dievaluasi dengan penilaian sendiri [23] atau penilaian oleh dokter
dengan pertumbuhan kembali [24], setidaknya 50% [25, 26], 70% [27, 28] atau 75 % [29] pertumbuhan
kembali.

Pasien terbagi menjadi tiga grup berbunyi mereka. Mereka yang fokus, multifocal (tambalan)
atau ophiasis-type AA dengan rambut rontok kulit kepala yang kurang lengkap (kurang dari 100%) secara
sederhana disebut sebagai ‘‘ fmoAA ’. Alopecia totalis (AT) ditugaskan untuk kasus-kasus dengan
rambut rontok kulit kepala lengkap (dengan pengecualian sebuah studi oleh Shapiro et al. [29], yang
menggunakan kriteria 95% rambut rontok). Pasien yang mengalami kerontokan rambut lengkap (100%)
pada kulit kepala dan pada bagian tubuh lainnya (hingga berbagai tingkatan) dideskripsikan
menggunakan istilah alopecia universalis (AU).

Analisis statistic

Hasil disajikan dengan menggunakan cara dengan rentang dan / atau standar deviasi. Sebagai
hasil dari sejumlah kecil uji klinis head-to-head membandingkan dua modalitas utama pengobatan AA,
pendekatan perbandingan langsung yang naif digunakan. Sebuah meta-analisis proporsi dengan model
efek acak digunakan untuk menyelidiki hasil tingkat pengobatan dan kekambuhan. Plot corong dibuat
untuk menilai heterogenitas hasil dan I2 lebih besar dari 50% dianggap sebagai substansial. Uji regresi
Egger digunakan untuk menyelidiki keberadaan bias publikasi. Analisis dibuat dengan lingkungan
perangkat lunak statistik R 3.6.2 [30].

Kualitas Studi dan Risiko Studi Lintas Bias

Sejumlah data terbatas tersedia mengenai monoterapi CsA dan pengobatan gabungan. Sejumlah
besar makalah menyajikan laporan kasus, yang dikeluarkan dalam penelitian ini karena tingkat bukti yang
rendah.

HASIL

Seleksi Studi

Total 2104 hasil diambil dari pencarian basis data. Empat belas makalah memenuhi kriteria seleksi
dan dimasukkan dalam penelitian ini. Proses seleksi penelitian disajikan pada Gambar. 1. Di antara total
340 pasien, 213 memiliki fmoAA, 60 memiliki alopecia totalis (AT) dan 67 memiliki
alopecia universalis (AU). Rasio gender pria dan wanita adalah 155: 138 (Lee et al. [31] dan
Gadzhigoroeva [32] tidak menyediakan distribusi gender). Usia rata-rata pasien adalah 26,7 tahun
(kisaran 1-80, SD 9,15, 95% CI 21-32,4; tidak termasuk data yang hilang dalam Gupta et al. [33] dan Lee
et al. [31]). Memisahkan populasi anak dari orang dewasa tidak layak karena tidak tersedianya data.

Dalam makalah yang dipilih, tingkat keparahan utama penyakit dinilai sesuai dengan skala SALT
[34], persentase keterlibatan kulit kepala, dan ukuran lesi (dalam sentimeter). Di sebagian besar artikel,
response ‘respons yang baik’ didefinisikan sebagai pertumbuhan kembali lebih dari 50% atau sebagai
efek yang dapat diterima secara kosmetik.

Pemberian siklosporin dilakukan secara oral sedangkan pemberian intravena dan oral digunakan
dalam kasus kortikosteroid sistemik (Tabel 1, 2).

Penilaian Efikasi Pengobatan

Tingkat respons rata-rata dari seluruh kelompok pada akhir pengobatan adalah 65,00% (221/340;
kisaran 25-100%). Tingkat pertumbuhan kembali rambut secara keseluruhan terlepas dari jenis terapi
lebih tinggi pada kelompok dengan fmoAA (124/165; rata-rata 75,15%; kisaran 40-100%) dibandingkan
pada AT (30/46; rata-rata 65,22%; kisaran 25-100%) atau AU (24/52; berarti 46,15%; kisaran 25-100%).
Artikel dengan tingkat respons yang hilang di alopecia areata tidak termasuk dalam analisis statistik
(berlaku untuk Jang et al. [23], Shapiro et al. [29] dan Lai et al. [35])
Penilaian Terapi Gabungan Kortikosteroid vs. Monoterapi

Kemanjuran pengobatan gabungan lebih tinggi dibandingkan dengan CsA dalam monoterapi (152/219;
rata-rata 69,41%; kisaran 0–80% vs 69/121; berarti 57,02%; kisaran 6,67-100%). Artikel dengan
informasi yang hilang tentang tingkat respons dalam setiap subtipe alopecia areata tidak dimasukkan
dalam analisis statistik (berlaku untuk Jang et al. [23], Shapiro et al. [29] dan Lai et al. [35]). Perawatan
yang berhasil dalam monoterapi ditandai dengan heterogenitas yang rendah dibandingkan dengan terapi
kombinasi (Gambar 2a, 3a).

Methylprednisolone adalah kortikosteroid yang paling sering digunakan, terutama diberikan

secara oral (Shaheedi-Dadras et al. [27] hanya menggunakan rute intravena), dengan tingkat respons rata-
rata pada akhir terapi sebesar 67,76% (124/183; kisaran 0–80%). Pengobatan kombinasi dengan
methylprednisolone secara signifikan lebih efektif dibandingkan dengan monoterapi CsA (124/183; rata-
rata 67,76%; kisaran 0–80% vs 69/121; rata-rata 57,02%; kisaran 6,67-100%).

Mean Time of Treatment / Waktu untuk Berefek

Durasi perawatan berkisar 2 hingga 36 bulan. Waktu rata-rata pengobatan (data tidak dapat
diekstraksi dalam dua studi: Teshima et al. [36], Kim et al. [24]) adalah 6,75 bulan (SD 4,36, 95% CI
4,28-9,22). Waktu untuk efek bervariasi dari 0,69 hingga 5,8 bulan. Dari data yang tersedia dari tujuh
studi (yang termasuk 180 pasien) waktu untuk efek adalah 2,45 bulan (SD 1,75, 95% CI 1,15-3,75).
Penilaian Perulangan

Tingkat kekambuhan total adalah 47,40% (73/154, kisaran 0-100%). Terapi CsA dengan
kortikosteroid sistemik ditandai dengan tingkat kekambuhan yang secara signifikan lebih rendah
dibandingkan dengan algoritma monoterapi CsA (39/108; rata-rata 36,11%; kisaran 0–80% dan 34/46;
rata-rata 73,91%, kisaran 6,67-100%, masing-masing) . Heterogenitas kedua kelompok tinggi (Gambar
2b, 3b). Terapi kombinasi metilprednisolon juga menunjukkan tingkat kekambuhan yang lebih kecil
dibandingkan dengan monoterapi (37/100; rata-rata 37,0%; kisaran 0–80% vs 34/46; rata-rata 73,91%;
kisaran 6,67-100%).

Penilaian Efek Samping

Data mengenai efek samping tidak lengkap dan analisis dilakukan berdasarkan informasi yang
tersedia (Lee et al. [31] dan Gadzhigoroeva [32] menyebutkan efek samping yang tepat, namun tidak
memberikan jumlah pasien yang terpengaruh). Jika terjadinya efek samping yang tepat disebutkan dalam
artikel tetapi jumlah pasien tidak diberikan, kami memutuskan untuk menggunakan tanda ‘C’ alih-alih ‘=’
di samping jumlah yang dapat dihitung untuk menunjukkan adanya efek samping ini. Efek samping
diamati pada 36,76% pasien (125/340). Masalah gastrointestinal (n C 28), hipertrikosis (n C 20) dan
hipertensi (n C 9) adalah efek samping paling umum dari terapi, terlepas dari rejimen terapi. Gejala lain
termasuk dislipidemia (nC8), sakit kepala (nC7), edema (nC6), penambahan berat badan (n = 6), erupsi
jerawat (n = 5), hirsutisme (n = 5), keluhan muskuloskeletal ( n = 3), gangguan pernapasan (n = 3),
kelainan menstruasi (n = 2), kelemahan (n = 2), tes fungsi hati abnormal (n C 1), hematuria (n = 1),
hiperbilirubinemia (n = 1) ), hiperplasia gingiva (n = 1), parestesia (n = 1), infeksi saluran kemih (n = 1),
pruritus (n = 1) dan gangguan opthalmologis (n = 1). Tujuh pasien (7/340, 2,06%) ditarik dari pengobatan
karena efek samping yang tidak dapat diterima, sebagian besar menunjukkan diri mereka dengan
hipertrikosis (nC3) dan hipertensi (nC2), serta kelainan menstruasi, edema umum, hasil abnormal dari tes
fungsi hati atau kadar lipid abnormal.

Penilaian Dosis

Dosis rata-rata 5,1 mg / kg / hari (SD 1,01, 95% CI 4,21-5,98 mg / kg / hari) dalam monoterapi
dikurangi menjadi 3,29 mg / kg / hari (SD 1,01, 95% CI 2,48-4,1 mg / kg / hari) ketika kortikosteroid
sistemik ditambahkan (nilai dihitung dengan mengabaikan karya Jang et al. [23], Lee et al. [31] dan Kim
et al. [24] karena unit dosis yang berbeda).
Bias Publikasi

Uji regresi untuk asimetri plot corong mengungkapkan adanya bias publikasi pada hasil yang
didefinisikan sebagai pengobatan yang berhasil (p = 0,047) (Gambar 4a). Bias tidak ada untuk terapi
kombinasi (p = 0,086) (Gbr. 4b).

DISKUSI

Perawatan alopecia areata sangat menuntut dan tidak ada pedoman yang jelas untuk terapi ini.
Tergantung pada tingkat keparahan dan luasnya lesi kulit, perawatan memiliki khasiat yang berbeda-beda
— laju pertumbuhan kembali rambut tergantung pada keparahan penyakit. Analisis kami menunjukkan
bahwa hasil pengobatan AU tampaknya lebih buruk untuk terapi mono dan kombinasi. Penyebab
kekambuhan mungkin penarikan atau penghentian salah satu dari monoterapi siklosporin atau terapi
kombinasi dengan kortikosteroid sistemik. Analisis kami mendukung hipotesis bahwa jika luas wilayah
kurang luas tubuh ditempati oleh penyakit, efek yang dicapai dalam terapi gabungan lebih baik daripada
yang diperoleh saat menggunakan monoterapi. Perawatan kombinasi membantu mencapai hasil yang
lebih baik baik dalam pertumbuhan kembali rambut dan kekambuhan penyakit dibandingkan dengan
monoterapi. Ini mungkin karena interaksi yang kompleks antara jalur metabolisme kortikosteroid [37].

Analisis kami menunjukkan bahwa penambahan kortikosteroid sistemik untuk terapi siklosporin
mungkin bermanfaat pada alopecia areata parah karena menyebabkan kekambuhan yang jauh lebih
sedikit. Poin ini harus diselidiki lebih lanjut dalam penelitian prospektif. Pemeliharaan fase remisi adalah
tujuan untuk dokter dan menantang karena sifat penyakit yang berulang [38, 39]. Gupta et al. [33]
melaporkan 100% (6/6) tingkat kekambuhan penyakit setelah penghentian monoterapi CsA. Sebaliknya,
Teshima et al. [36] menunjukkan kegigihan lengkap pertumbuhan kembali dalam kelompok dengan
ukuran yang sama (6/6) menggunakan terapi kombinasi. Shaheedi-Dadras et al. [27] mempresentasikan
pertumbuhan rambut setelah penghentian terapi kombinasi (3/3).

Dibandingkan dengan monoterapi, terapi kombinasi siklosporin memungkinkan seseorang

mencapai kemanjuran yang sama atau lebih baik saat menggunakan dosis siklosporin yang lebih rendah.
Ini adalah aspek penting dari pengobatan, karena dosis yang lebih rendah dari siklosporin berkontribusi
terhadap penurunan risiko pengembangan efek samping yang parah, seperti nefrotoksisitas atau
penekanan kekebalan [7]. Lee et al. menyimpulkan bahwa terapi kombinasi memiliki efek steroid-sparing
karena penurunan toksisitas bila dibandingkan dengan CsA atau monoterapi kortikosteroid saja [25].

Menurut Shapiro et al., Hipertrikosis adalah efek samping lain yang signifikan terjadi pada sekitar
80% pasien yang diobati dengan CsA [29]. Ini tergantung pada dosis [26] dan kemungkinan hasil dari
perpanjangan fase anagen [24], serta penghapusan limfosit dari folikel rambut [25]. Hipertrichosis adalah
konsekuensi yang tidak diinginkan dari terapi karena terjadi di daerah yang biasanya tidak berambut dan
dianggap sebagai salah satu efek samping yang paling sering terjadi, di sebelah gangguan pencernaan dan
hipertensi. Efek samping muncul meskipun kombinasi CsA dengan steroid. Meskipun demikian, reaksi
merugikan yang dramatis tidak dilaporkan pada pasien dalam makalah yang dianalisis. Lee et al.
menyebutkan bahwa efek samping yang diamati pada 12 pasien bersifat sementara dan dapat ditangani
[25]. Ferrando dan Grimalt hanya melaporkan hipertrikosis minimal di antara pasien [28]. Menurut Lai et
al. kejadian efek samping pada kelompok plasebo dan siklosporin adalah serupa dan tidak ada perbedaan
yang signifikan secara statistik [35]. Dalam makalah yang dianalisis, empat pasien menghentikan terapi
karena efek samping, termasuk hipertensi, hipertrikosis, dan kelainan menstruasi. Sayangnya, tidak
mungkin menilai apakah dosis siklosporin memiliki dampak.
 Waktu perawatan yang optimal tidak sepenuhnya ditentukan [18]. Durasi terapi yang dilaporkan
berkisar antara 2 hingga 36 bulan. Efek pertama dari pengobatan yang berhasil diamati setelah 0,69-5,8
bulan dari awal terapi.

Keterbatasan Studi

Terdapat perbedaan dalam kasus-kasus dari kelompok fmoAA, AT dan AU yang terpisah dari
terapi mono dan kombinasi. Kami berhipotesis bahwa ini disebabkan oleh sedikitnya jumlah pasien dalam
subkelompok.

Selain itu, seri kasus yang termasuk dalam analisis terdiri dari setidaknya enam pasien, yang
merupakan kelompok yang jarang dibandingkan dengan penelitian observasional, retrospektif atau
prospektif dan uji klinis.

KESIMPULAN

Pengobatan AA tampaknya lebih efektif dengan CsA dalam kombinasi dengan kortikosteroid
sistemik (terapi yang paling sering dipilih adalah methylprednisolone), yang juga memungkinkan
seseorang untuk mengurangi dosis CsA dan memperoleh efek samping yang lebih ringan. Area tubuh
yang kurang luas ditempati oleh penyakit, hasil yang lebih baik mungkin diharapkan. Selain itu,
kekambuhan lebih jarang terjadi pada pasien yang menerima terapi kombinasi.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Wasserman D, Guzman-Sanchez DA, Scott K, McMichael A. Alopecia areata. Int J Dermatol.

2007;46(2):121–31.

2. Seetharam KA. Alopecia areata: an update. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(5):563–75.

3. Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and
autoimmunity. Ann N Y Acad Sci. 2002;966: 290–303.

4. McElwee KJ, Silva K, Beamer WG, King LE Jr, Sundberg JP. Melanocyte and gonad activity as
potential severity modifying factors in C3H/HeJ mouse alopecia areata. Exp Dermatol. 2001;10(6):
420–9.

5. Rodriguez TA, Duvic M, National Alopecia Areata Registry. Onset of alopecia areata after Epstein-
Barr virus infectious mononucleosis. J Am Acad Dermatol. 2008;59(1):137–9.

6. Petukhova L, Cabral RM, MacKay-Wiggan J, Clynes R, Christiano AM. The genetics of alopecia
areata: what’s new and how will it help our patients? Dermatol Ther. 2011;24(3):326–36.

7. Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, McElwee KJ, Shapiro J. Alopecia areata update. Part II.
Treatment. J Am Acad Dermatol. 2010;62(2):191–202.

8. Wang E, McElwee KJ. Etiopathogenesis of alopecia areata: why do our patients get it? Dermatol Ther.
2011;24(3):337–47.

9. Barahmani N, Schabath MB, Duvic M, National Alopecia Areata Registry. History of atopy or
autoimmunity increases risk of alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2009;61(4):581–91.

10. Amin SS, Sachdeva S. Alopecia areata: a review. J Saudi Soc Dermatol Dermatol Surg. 2013;17(2):
37–45.

11. Harries MJ, Sun J, Paus R, King LE Jr. Management of alopecia areata. BMJ. 2010;341:c3671.

12. Rencz F, Baji P, Gulacsi L, et al. Discrepancies between the Dermatology Life Quality Index and
utility scores. Qual Life Res. 2016;25(7):1687–96.

13. Phan K, Ramachandran V, Sebaratnam DF. Methotrexate for alopecia areata: a systematic review and
meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(1):120–7.e2.
14. Phan K, Sebaratnam DF. JAK inhibitors for alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. J
Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(5):850–6.

15. Gilhar A, Keren A, Paus R. JAK inhibitors and alopecia areata. Lancet. 2019;393(10169):318–9.

16. Singh G, Lavanya M. Topical immunotherapy in alopecia areata. Int J Trichol. 2010;2(1):36–9.

17. Ohtsuki A, Hasegawa T, Komiyama E, Takagi A, Kawasaki J, Ikeda S. 308-nm excimer lamp for the
treatment of alopecia areata: clinical trial on 16 cases. Indian J Dermatol. 2013;58(4):326.

18. Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: part I. J Am Acad Dermatol.
2010;63(6):925–46.

19. Shapiro J. Current treatment of alopecia areata. J Investig Dermatol Symp Proc. 2013;16(1):S42–4.

20. Berth-Jones J, Exton LS, Ladoyanni E, et al. British Association of Dermatologists guidelines for the
safe and effective prescribing of oral ciclosporin in dermatology 2018. Br J Dermatol. 2019;180(6):
1312–38.

21. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, PRISMA Group. Preferred reporting items for
systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol. 2009;62(10):1006–
12.

22. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in
Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol.
2008;61(4):344–9.

23. Jang YH, Kim SL, Lee KC, et al. A comparative study of oral cyclosporine and betamethasone
minipulse therapy in the treatment of alopecia areata. Ann Dermatol. 2016;28(5):569–74.

24. Kim BJ, Uk Min S, Park KY, et al. Combination therapy of cyclosporine and methylprednisolone on
severe alopecia areata. J Dermatol Treat. 2008;19(4):216–20.

25. Lee D, Oh DJ, Kim JW, et al. Treatment of severe alopecia areata: combination therapy using
systemic cyclosporine A with low dose corticosteroids. Ann Dermatol. 2008;20(4):172–8.

26. Yeo IK, Ko EJ, No YA, et al. Comparison of highdose corticosteroid pulse therapy and combination
therapy using oral cyclosporine with low-dose corticosteroid in severe alopecia areata. Ann Dermatol.
2015;27(6):676–81.
27. Shaheedi-Dadras M, Karami A, Mollaei M, Moravej T, Malekzad F. The effect of
methylprednisolone pulse-therapy plus oral cyclosporine in the treatment of alopecia totalis and
universalis. Arch Iran Med. 2008;11(1):90–3.

28. Ferrando J, Grimalt R. Partial response of severe alopecia areata to cyclosporine A. Dermatology.
1999;199(1):67–9.

29. Shapiro J, Lui H, Tron V, Ho V. Systemic cyclosporine and low-dose prednisone in the treatment of
chronic severe alopecia areata: a clinical and immunopathologic evaluation. J Am Acad Dermatol.
1997;36(1):114–7.

30. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. Vienna: R Foundation for
Statistical Computing; 2018.

31. Lee JR, Choi SY, Han GS. The combination therapy of cyclosporine and methylprednisolone on
severe alopecia areata: 3-year follow-up study. Int J Trichol. 2009;1(1):1.

32. Gadzhigoroeva A. Optimization of severe forms’ treatment of alopecia areata using corticosteroids. J
Investig Dermatol. 2013;133(5):1392.

33. Gupta AK, Ellis CN, Cooper KD, et al. Oral cyclosporine for the treatment of alopecia areata. A
clinical and immunohistochemical analysis. J Am Acad Dermatol. 1990;22(2 I):242–50.

34. Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH, et al. Alopecia areata investigational assessment guidelines-Part
II. J Am Acad Dermatol. 2004;51(3):448–51.

35. Lai V, Chen G, Gin D, Sinclair R. Cyclosporin for moderate to severe alopecia areata: a double-blind,
randomised, placebo-controlled clinical trial of efficacy and safety. Australas J Dermatol. 2019;60: 56.

36. Teshima H, Urabe A, Irie M, Nakagawa T, Nakayama J, Hori Y. Alopecia universalis treated with
oral cyclosporine A and prednisolone: immunologic studies. Int J Dermatol. 1992;31(7):513–6.

37. Lam S, Partovi N, Ting LS, Ensom MH. Corticosteroid interactions with cyclosporine, tacrolimus,
mycophenolate, and sirolimus: fact or fiction? Ann Pharmacother. 2008;42(7):1037–47.

38. Ac ¸ıkgo ¨z G, Caliskan E, Tunca M, Yeniay Y, Akar A. The effect of oral cyclosporine in the
treatment of severe alopecia areata. Cutan Ocul Toxicol. 2014;33(3):247–52.

39. Constantopoulos A, Tsoumacas C, Tsivitanidou T. Cyclosporine in severe alopecia areata in children.

J Eur Acad Dermatol Venereol. 1996;7(2):190–2.