Pertanyaan, Perumusan Ulang, dan Kata-kata Kunci

Pertanyaan Asli Perumusan Ulang Kata-kata Kunci

Jika ditujukan untuk
pencegahan GI bleeding
antara aspirin dan CPG,
mengapa pemberian
omeprazole hanya diberikan
1 hari pada tanggal 16 saja?
Sedangkan kombinasi
aspirin dan CPG masih tetap
diberikan sampai hari
terakhir
Pertanyaan
Ny S yang mengidap gastrointestinal bleeding
STEMI, DM Tipe 2 dan HF effect antiplatelet, proton
tengah menjalani terapi pump inhibitor, not proton
aspirin dan CPG mendengar pump inhibitor,
bahwa obat tersebut berisiko gastrointestinal bleeding,
menyebabkan GI bleeding. clopidogrel aspirin GI
Penggunaan omeprazole bleeding
dapat menurunkan risiko
tersebut. Haruskah Ny S
mengonsumsi omeprazole
selama menjalani terapi
aspirin dan CPG?

Kata Kunci, Mesin Pencari, Jumlah Hasil Pencarian

1. PICO
Medical condition gastrointestinal bleeding effect antiplatelet
Intervention proton pump inhibitor
Compare to not proton pump inhibitor
Outcome gastrointestinal bleeding
Select Publication type: Meta-Analysis
2. Penelusuran Online
Kata Kunci Mesin Pencari Jumlah Hasil
Penelusuran (misal: Google Pencarian
Scholar, Pubmed)
Gastrointestinal PubMed via PICO 2
bleeding effect
antiplatelet, proton
pump inhibitor, not
proton pump
inhibitor,
gastrointestinal
bleeding
Gastrointestinal Google Scholar 4
bleeding effect
antiplatelet, proton
pump inhibitor, not
proton pump
inhibitor,
gastrointestinal
bleeding
Clopidogrel aspirin Google Scholar 2
GI bleeding
Pertanyaan

Ny S yang mengidap STEMI, DM Tipe 2, dan HF tengah menjalani terapi aspirin dan clopidogrel
mendengar bahwa kedua obat tersebut berisiko menyebabkan GI bleeding. Penggunaan omeprazole
dapat menurunkan risiko tersebut. Haruskah Ny S mengonsumsi omeprazole selama menjalani terapi
aspirin dan clopidogrel?

Nama
penulis Tahun Judul Jurnal Catatan
pertama
Kenneth R. 2006 Systematic Review and The American 1. Penggunaan aspirin dosis rendah
McQuaid, Meta-analysis of Journal of meningkatkan risiko pendarahan
MD Adverse Events of Low- Medicine, 199 mayor sekitar 2x lipat
dose Aspirin and (8), 624–638 dibandingkan plasebo, meskupun
Clopidogrel in peningkatkan kejadian
Randomized Controlled pendarahan mayor hanya sekitar
Trials 1,3 per 100 pasien per tahun.
2. Jika dibandingkan dengan
clopidogrel, penggunaan aspirin
dosis rendah menyebabkan
peningkatan pendarahan GI
mayor.
3. Peningkatan kejadian pendarahan
GI mayor antara aspirin relatif
sedikit yaitu 1,2 per 100 pasien
dibandingkan clopidogrel.
4. Kombinasi aspirin dosis rendah
dan clopidogrel meningkatkan
risiko pendarahan jika
dibandingkan dengan
penggunaan aspirin tunggal
maupun clopidogrel tunggal.

Essay

Aspirin merupakan agen antiplatelet yang menghambat produksi platelet thromboxane A 2 yang
sering digunakan sebagai pencegahan primer dan sekunder atherothrombotic. Selain aspirin, clopidogrel
juga sering digunakan sebagai terapi alternatif dalam pencegahan atherothrombotic. Clopidogrel
menghambat agregasi adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet melalui penghambatan irreversibel
reseptor nukleotid P2 pada permukaan platelet. Mekanisme yang berbeda namun saling melengkapi
inilah yang membuat aspirin dan clopidogrel dapat dikombinasikan sebagai terapi pencegahan terutama
pada pasien selepas menjalani pemasangan stent atau pada pasien acute coronary syndrome (ACS).

Menurut penelitian McQuaid dan Laine (2006), penggunaan aspirin dosis rendah digunakan untuk
pencegahan dan terapi penyakit kardiovaskular yang dapat menimbulkan efek samping pendarahan
saluran gastrointestinal (GI) mayor jika dibandingkan dengan plasebo. Istilah mayor berarti pendarahan
yang bersifat fatal atau membutuhkan rawat inap atau transfusi. Terjadinya pendarahan GI mayor pada
terapi aspirin jika dibandingkan plasebo sebesar 0,12% per tahun. Penggunaan aspirin juga secara
signifikan dapat meningkatkan risiko pendarahan intracranial dan pendarahan intracranial fatal jika
dibandingkan dengan plasebo. Sementara itu, penggunaan aspirin tunggal dan clopidogrel tunggal jika
dibandingkan dengan penggunaan kombinasi menurunkan risiko pendarahan, pendarahan mayor, dan
pendarahan GI mayor.

Berdasarkan penelitian tersebut, pada penggunaan aspirin dosis rendah (75–325 mg/hari) sebagai
pencegahan primer atau sekunder atherothrombotic meningkatkan risiko pendarahan mayor,
pendarahan GI mayor, dan pendarahan intracranial 1,7–2,1 kali dibandingkan plasebo. Namun tidak ada
peningkatan risiko pendarahan jika dibandingkan dengan peningkatan dosis aspirin. Seperti halnya
aspirin, clopidogrel juga dapat berpotensi menyebabkan pendarahan melalui inhibisi agregasi platelet,
namun tidak sampai pada tingkat berbahaya pada mukosa GI. Kombinasi aspirin dan clopidogrel secara
signifikan meningkatkan pendarahan, pendarahan mayor, dan pendarahan GI mayor jika dibandingkan
dengan penggunaan aspirin tunggal atau clopidogrel tunggal. Namun tidak terlihat adanya pendarahan
yang bersifat fatal, pendarahan intracranial, atau kematian non kardiovaskular.

Penelitian juga dilakukan pada pasien dengan pendarahan ulser yang disembuhkan terlebih dahulu
sebelum dilakukan terapi antiplatelet. Perbandingan terapi eradikasi H. pylori terhadap terapi
pemeliharaan omeprazole 20 mg/hari selama 6 bulan pada pasien positif H. pylori yang diberikan terapi
aspirin 80 mg/hari menunjukkan adanya kejadian pendarahan 3,8% pada pasien yang menerima tarapi
eradikasi dibandingkan omeprazole yang hanya 1,8%. Pada penelitian lansoprazole 30 mg/hari dan
plasebo setelah terapi eradikasi pada pasien yang juga diberikan aspirin 100 mg/hari menunjukkan
kejadian pendarahan ulser 1,6% pada terapi lansoprazole dan 14,8% pada terapi plasebo.

Penelitian tersebut menunjukkan bahwa pemberian aspirin dan clopidogrel dapat meningkatkan
risiko pendarahan GI atas secara drastis pada pasien yang sebelumnya telah mengalami pendarahan
ulser. Pemberian PPI dapat menurunkan risiko pendarahan GI pada pasien yang mendapatkan terapi
aspirin dosis rendah, meskipun risiko pendarahan juga masih terbilang tinggi. Bahkan risiko pendarahan
juga masih mengingkat meskipun terapi antiplatelet diganti clopidogrel.

Ny S yang menderita STEMI sedang mengonsumsi kombinasi antiplatelet aspirin dan clopidogrel.
Penggunaan PPI untuk mencegah risiko pendarahan GI dapat diberikan sebagai ..... (dilanjutkan essay
jurnal selanjutnya)
 Nama penulis Tahun Judul Jurnal Catatan
Hiroshi Yasuda, 2015 Treatment and World 1. Pada pasien yang
Yasumasa prevention of Journal of menggunakan antikoagulan
Matsuo, gastrointestinal Critical oral dan memerlukan PCI,
Yoshinori Sato, bleeding in Care DAPT dengan aspirin dan
Sun-ichiro patients Medicine clopidogrel dapat
Ozawa, Shinya receiving Volume 4, diberikan, tetapi terapi
Ishigooka, Masaki antiplatelet Issue 1 Hal tripel tersebut
Yamashita, therapy 43-44 meningkatkan risiko
Hiroyuki perdarahan serius.
Yamamoto, 2. Dilaporkan bahwa
Fumio Itoh. penggunaan clopidogrel
tanpa aspirin dapat
menurunkan komplikasi
perdarahan yang signifikan
(2,9% vs 8,8%) tanpa
peningkatan tingkat
kejadian trombotik.
3. PPI telah terbukti efektif di
Indonesia mencegah
rebleeding setelah
stabilisasi GIB atas, yang
mencegah penghentian
DAPT premature.
4. TAK-438 (Vonoprazan),
blocker asam kompetitif
kalium yang baru, juga
telah terbukti sama
efektifnya dengan PPI
dalam pencegahan
kekambuhan ulkus yang
diinduksi oleh aspirin.
5. Terapi LDA dengan
profilaksis PPI dilanjutkan
untuk mencegah
meningkatnya risiko
kejadian iskemik pada
pasien berhenti menerima
terapi LDA Setelah
mengalami GIB.
6. Sebuah studi meta-analisis
menunjukkan bahwa ada
peningkatan risiko kejadian
kardiovaskuler (OR = 1,43;
95% CI: 1,15-1,77) dari
 efek samping penggunaan
clopidogrel dan PPI.
7. Penggunaan PPI bersamaan
dengan prasugrel atau
ticagrelor sebagai
pengganti clopidogrel
bermanfaat untuk
pencegahan GIB atas pada
pasien yang menerima
DAPT.

Essay
Peningkatan resiko GIB dengan penggunaan multiple agen antiplatelet atau antikoagulan dan
dalam durasi penggunaan obat yang optimal durasi terapi antiplatelet setelah PCI menjadi tidak
jelas ketika mempertimbangkan risiko trombotik dan perdarahan. penggunaan jangka panjang
DAPT dikaitkan dengan tingkat kejadian perdarahan yang lebih tinggi.
Insiden perdarahan lebih tinggi diamati dengan penggunaan prasugrel dibandingkan dengan
penggunaan clopidogrel pada pasien ACS yang menjalani PCI. Pada pasien yang menggunakan
antikoagulan oral dan memerlukan PCI, DAPT dengan aspirin dan clopidogrel dapat diberikan,
tetapi terapi tripel tersebut meningkatkan risiko perdarahan serius. Terapi antiplatelet dan
antikoagulan yang Optimal pada pasien dengan antikoagulasi oral dan percobaan Stenting
koroner melaporkan bahwa penggunaan clopidogrel tanpa aspirin dikaitkan dengan penurunan
komplikasi perdarahan yang signifikan (2,9% vs 8,8%) tanpa peningkatan tingkat kejadian
trombotik. Triple Therapy mungkin tidak dianjurkan pada pasien dengan indikasi antikoagulan
oral setelah PCI.
Pada pasien yang menerima terapi antiplatelet, bersamaan penggunaan agen antisekresi dikaitkan
dengan penurunan risiko GIB. Secara khusus, penggunaan PPI dikaitkan dengan penurunan
substansial risiko dalam GIB atas pengguna LDA dan clopidogrel. PPI telah terbukti efektif di
Indonesia mencegah rebleeding setelah stabilisasi GIB atas, yang mencegah penghentian DAPT
premature.Pada pasien yang menerima terapi LDA (Low-Aspirin Dose) untuk pencegahan
sekunder penyakit kardiovaskular, penggunaan H2RA (Histamin 2-reseptor agonist) dikaitkan
dengan risiko erosi mukosa tetapi tidak pada perkembangan ulkus. TAK-438 (Vonoprazan),
blocker asam kompetitif kalium yang baru, juga telah terbukti sama efektifnya dengan PPI dalam
pencegahan kekambuhan ulkus yang diinduksi oleh aspirin.
Sebuah studi berbasis populasi dari Swedia melaporkan bahwa risiko tukak lambung tergantung
pada kepatuhan PPI pada pasien yang menerima terapi LDA Terapi LDA dengan profilaksis PPI
dilanjutkan untuk mencegah meningkatnya risiko kejadian iskemik pada pasien berhenti
menerima terapi LDA Setelah mengalami GIB.
Turunan thienopyridine adalah prodrug, yang dimetabolisme menjadi bentuk aktif melalui reaksi
biokimia kompleks yang melibatkan beberapa isoform sitokrom P450 (CYP) termasuk
CYP2C19, yang juga terlibat dalam metabolisme PPI, Beberapa penelitian observasional pada
penerima clopidogrel telah menunjukkan hubungan yang signifikan antara penggunaan PPI dan
kejadian kardiovaskular. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa ada peningkatan risiko (OR
= 1,43; 95% CI: 1,15-1,77) dari efek samping pada pasien yang diresepkan clopidogrel dan PPI.
Studi trombosit telah mendukung penggunaan PPI dengan penghambatan CYP2C19 yang lebih
lemah (misalnya, rabeprazole atau pantoprazole).
Dalam uji coba Clopidogrel dan Optimalisasi dari percobaan kejadian gastrointestinal dari
omeprazole vs plasebo pada pasien penyakit arteri koroner yang menerima aspirin dan
clopidogrel, tidak ada interaksi kardiovaskular yang jelas yang diamati antara clopidogrel dan
omeprazole. Secara bersamaan, potensi interaksi negatif antara terapi PPI dan penggunaan
clopidogrel masih kontroversial. Prasugrel sama efektifnya dengan clopidogrel dalam
pencegahan kejadian iskemik. aktivitas penghambatan trombosit prasugrel tidak dipengaruhi
oleh CYP2C19.
Penelitian tentang interaksi melaporkan bahwa sementara efek penghambatan trombosit yang
lebih tinggi diperoleh dengan menggandakan dosis clopidogrel. sepenuhnya dinetralkan oleh
pemberian lansoprazole, interaksi obat ini adalah n atau diamati dengan prasugrel. Lebih lanjut,
Penghambatan Trombosit yang Ditargetkan untuk Mengklarifikasi Strategi Optimal untuk Secara
Medis mengelola studi Sindrom Koroner Akut, yang membandingkan prasugrel dengan
clopidogrel pada pasien dengan angina tidak stabil atau MI tanpa peningkatan STsegment,
menunjukkan bahwa prasugrel lebih unggul daripada clopidogrel pada subkelompok pengguna
PPI. Penggunaan PPI bersamaan dengan prasugrel atau ticagrelor mungkin bermanfaat untuk
pencegahan GIB atas pada pasien yang menerima DAPT (Yasuda, 2015).
 Nama penulis Tahun Judul Jurnal Catatan
Muhammad Y. 2018 Reduction in European 1. Perbandingan terapi dual
Khan, postpercutaneous Journal of antiplatelet antara dengan
Waqas J. Siddiqui, coronary interven- Gastroenter PPI dan plasebo
Chikezie Alvarez, tion angina in ology and 2. Terdapat studi yang
Sandeep Aggarwal, addition to gastro- Hepatology menyatakan adanya efek
Syed F. Hasni, intestinal events in terkait kardiovaskular
Asyia Ahmad dan patients on com- karena interaksi antara PPI
Howard Eisen bined proton pump dengan dual antiplatelet
inhibitors and dual 3. Studi menyatakan efek
antiplatelet thera- yang tidak diinginkan
py: a systematic tersebut tidak benar
review and meta- didasarkan metaanalisis uji
analysis coba kontrol acak (RCT)
4. Interaksi yang terjadi antara
PPI dengan dual
antiplatelet adalah PPI
mengganggu metabolisme
clopidrogel menjadi
metabolit aktifnya.
5. Keuntungan penggunaan
kombinasi PPI dengan dual
antiplatelet dan hal ini
direkomendasikan oleh
beberapa konsensus
American College of
Cardiology Foundation,
American College of
Gastroenterology, dan
American Heart
Association untuk
pencegahan pada pasien
dengan resiko tinggi
pendarahan gastroinstinal.

Essay
Penelitan dari Khan dkk., (2018) ini berupaya untuk meneliti terkait efek hasil
yang bertentangan mengenai terapi kombinasi antara PPI pada agen DAPT dengan cara tinjauan
sistematis yang komprehensif dan metaanalisis uji coba kontrol acak (RCT).
  Studi sebelumnya telah melihat interaksi antara clopidogrel dan PPI mengenai kejadian
kardiovaskular, beberapa di antaranya telah menunjukkan peningkatan risiko kematian, rawat
inap kembali untuk ACS (sindrom koroner akut), dan peningkatan kejadian pada unstable angina
pada pasien yang diobati dengan kombinasi klopidrel dan terapi PPI (omeprazole, rabeprazole,
lansoprazole, atau pantoprazole). Temuan ini sayangnya sebagian besar berasal dari observasi,
studi tidak acak (nonrandomized) yang dapat dijelaskan oleh adanya bias seleksi, perbedaan
karakteristik awal dalam dua kelompok dengan potensi untuk lebih banyak efek samping dalam
PPI.
Analisis penelitian Khan dkk., (2018) tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan
dalam kejadian kardiovaskular pada kelompok dengan terapi PPI dibandingkan dengan
kelompok plasebo sehubungan dengan tingkat revaskularisasi, kematian akibat kardiovaskular,
infark miokard, dan stroke. Hasil analisis ini konsisten dengan hasil uji coba kontrol acak
sebelumnya, yang tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kejadian kardiovaskular
pada pengguna PPI bersamaan dengan DAPT. PPI telah terbukti berinteraksi dan mengganggu
metabolisme clopidogrel. Aktivasi clopidogrel bergantung pada sitokrom P450 hati, yang dapat
secara kompetitif dihambat oleh PPI. Berbagai uji coba yang melibatkan studi agregasi trombosit
telah menunjukkan bahwa PPI mengurangi efek antiplatelet klopidigel. Efek aktivitas
clopidogrel pada trombosit pada pasien yang diterapi dengan omeprazol dengan uji vasodilator
yang distimulasi fosfoprotein menunjukkan bahwa omeprazole secara signifikan mengurangi
efek penghambatan clopidogrel pada platelet P2Y12. 
Metaanalisis menunjukkan secara statistik penurunan tingkat pendarahan gastrointestinal
atas yang signifikan pada pengguna PPI ketika diberikan terapi dual antiplatelet dengan 22
peristiwa pada kelompok PPI dibandingkan dengan 61 peristiwa pada kelompok
plasebo. Perbandingan pada kelompok PPI menghasilkan tujuh pasien dalam terjadi tukak
lambung dan erosi sedangkan pada kelompok plasebo menghasilkan 18 kejadian. Penggunaan
PPI secara signifikan mengurangi risiko perdarahan gastrointestinal dan tukak lambung pada
pasien dengan dual antiplatelet dengan uji coba kontrol acak sebelumnya. Konsensus ahli dari
American College of Cardiology Foundation, American College of Gastroenterology, dan
American Heart Association pada 2016 merekomendasikan bahwa PPI harus disediakan untuk
pasien yang berisiko tinggi untuk pendarahan gastrointestinal. Faktor risiko untuk pendarahan
gastrointestinal bagian atas termasuk riwayat pendarahan gastrointestinal sebelumnya, penyakit
ulkus peptikum, pasien lanjut usia, penggunaan secara bersamaan antikoagulan oral, obat
antiinflamasi non-steroid, aspirin, dan kortikosteroid. Penelitian telah menunjukkan bahwa infark
miokard dapat menyebabkan pembentukan stress ulkus karena pelepasan vasoaktif katekolamin
yang menyebabkan penurunan pada aliran darah mukosa gastrointestinal, peningkatan sitokin
proinflamasi yang tersirkulasi, dan hipersekresi asam lambung. PPI melindungi dari
pembentukan ulkus dengan mengurangi sekresi asam lambung dan menghambat pompa H-K
ATPase, meningkatkan pH lambung yang membantu agregasi platelet. PPI juga merangsang
pelepasan gastrin, yang meningkatkan aliran darah mukosa gastrointestinal sehingga
meningkatkan penyembuhan stres tukak lambung.
 
Kesimpulan
Hasil penelitian Khan dkk., (2018) meyakinkan terhadap penggunaan PPI pada pasien
dengan risiko tinggi perdarahan dan pasien dengan terapi dual antiplatelet. Penggunaan PPI
secara signifikan mengurangi perdarahan gastrointestinal bagian atas dan tukak lambung pada
pasien yang menggunakan terapi dual antiplatelet. PPI sebagai kelas tidak meningkatkan
kejadian kardiovaskular ketika digunakan bersama dengan dual antiplatelet bertentangan dengan
temuan dari studi observasional.
 DAFTAR PUSTAKA

Khan, M. Y., W. J. Siddiqui, C. Alvarez, S. Aggarwal, S. F. Hasni, A. Ahmad, dan H. Eisen.

2018. Reduction in postpercutaneous coronary intervention angina in addition to
gastrointestinal events in patients on combined proton pump inhibitors and dual antiplatelet
therapy: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Gastroenterology and
Hepatology. 30(8):847–853.

McQuaid, K. R. dan L. Laine. 2006. Systematic review and meta-analysis of adverse events of
low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. American Journal of
Medicine. 119(8):624–638.

Yasuda, H. 2015. Treatment and prevention of gastrointestinal bleeding in patients receiving

antiplatelet therapy. World Journal of Critical Care Medicine. 4(1):40.