DISKUSI PART.

2 – FARMAKOLOGI DAN METODE FARMAKOLOGI DIABETES MELLITUS

1. Apa itu uji In Silico? Bagaimana penelitian docking? Persyaratan sampel? Apakah profil kandungan
kimia suatu tanaman harus lengkap dalam program? Fungsi dari 4 reseptor pada contoh? (pace, riska,
roby)

2. dasar pemilihan obat DM utk pasien (secara swamedikasi)? (juliarni saleh)

3. proses sekresi insulin? Pemilihan insulin utk pasien, kpaan short, medium, long action? (nuraini,
maria)

Jawab:

1. Penambatan molekul (molecular docking) adalah metode komputasi (in silico), yang bertujuan
memprediksi adanya interaksi suatu molekul ligan dengan protein yang menjadi targetnya pada uji in-
vitro (sebelum ataupun setelahnya) (Motiejunas & Wade, 2006). Pada prinsipnya, molekul ligan
ditambatkan pada sisi aktif atau sisi tambat dari suatu protein yang sedang diam (statik), dengan
menyertakan molekul ko-faktor dan / atau H2O di dalamnya atau tidak. Dari sini, diperoleh data
mengenai posisi dan orientasi ligan-ligan itu di dalam sisi aktif atau sisi tambat tersebut. Dari data ini,
dapat disimpulkan gugus-gugus fungsional ligan yang penting untuk interaksinya, sehingga tidak boleh
dihilangkan, dan gugus-gugus fungsionalnya yang dapat dimodifikasi kekuatan interaksinya. Informasi
ini menjadi petunjuk untuk modifikasi ligan tersebut. Dengan adanya petunjuk tersebut, modifikasi ligan
dan uji in-vitro turunan-turunannya dapat berlangsung secara efisien.

Interaksi ligan dengan protein di atas terjadi hanya apabila terdapat kecocokan (fit) bentuk dan volume
di antara molekul ligan dan sisi aktif atau sisi tambat protein tersebut (Motiejunas & Wade, 2006). Selain
itu, gugus-gugus fungsional pada molekul ligan itu harus berada pada posisi yang memadai dari asam-
asam amino yang menjadi pasangannya pada sisi aktif atau sisi tambat tersebut (Schneider &
Baringhaus, 2008).

Jadi, kecocokan di antara molekul ligan dan sisi aktif atau sisi tambat proteinnya adalah demikian
spesifik, bagaikan kecocokan lubang kunci dengan anak kuncinya (lock-and-key) (Motiejunas & Wade,
2006). Untuk menuju kecocokan ini, sisi aktif atau sisi tambat mendesak (menginduksi) pengubahan
konformasi ligan (Foloppe & Chen, 2009; Motiejunas & Wade, 2006). Bersama dengan pengubahan
konformasi tersebut, dibebaskanlah sejumlah energi yang dinamakan energi Gibbs penambatan
(∆Gbind) (Schneider & Baringhaus, 2008). Pada penambatan molekul, energi terendah yang dibebaskan
oleh ligan dianggap sebagai ∆G-bind tersebut.

Pada saat kecocokan di atas tercapai, maka konformasi yang dianut oleh molekul ligan dinamakan
konformasi bioaktif (Schneider & Baringhaus, 2008). Sedangkan, rangkaian posisi gugus fungsional yang
penting dari ligan pada konformasi bioaktif itu dinamakan farmakofor (Alvarez & Shoichet, 2005).

Apa yang diperlukan untuk melakukan penelitian docking?

1. file struktur 3 dimensi protein pada situs bank protein (protein databank, http://www.pdb.org).
gunakan struktur yang sudah mengandung ligan. Gunakan struktur yang sesuai dengan spesies senyawa
yang akan diteliti. Jika tidak tersedia, maka perlu dilakukan pemodelan komparatif yang identic dari
protein yang sama pada senyawa lainnya yang dekat hubungan genetiknya.
2. perlu diketahui ligan alami protein yang akan digunakan tersebut (dari protein databank). Perlu
diketahui asam-asam amino pada sisi aktif yang berinteraksi dengan ligan.

3. gunakan PyRx (http://pyrx.sourceforge.net/) yang memiliki modul AUtoDock Vina. AutoDock Vina
menyiapkan struktur protein dan lligannya. Lakukan pemasangan molekul dengan settingan asalnya,
yang dimulai dari tanpa adanya molekul kofaktor sampai kemudian ditambahkan H 2O, atau kofaktor
yang lebih kuat jika memungkinkan. Setelah itu tampilkan hasil ikatan antarmolekulnya dengan software
PyMOL Molecular Graphics System 1.2r1 Schrodinger, LLC (http://pymol.org/)

4. gambar struktur ligan menggunakan software yang ada (misalnya ACD/ChemSketch; Hyperchem, dst.)
ubah ke bentuk 3 dimensi, dioptimasi, dan disimpan filenyadengan software OpenBabel sehingga dapat
terbaca pada PyRx.

sumber:

http://www.komputasi.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1392438295 (dengan beberapa penambahan)

reseptor-reseptor 11-β HSD1, GFAT, PTP1B, SIRT6 merupakan protein-protein target pengobatan
diabetes mellitus dengan karakteristik masing-masing.

1. reseptor 11-β HSD1 (11bhydroxysteroid dehydrogenase)

Ditemukan overekspresi pada penderita DM dengan obesitas dan resistensi insulin. Target penemuan:
ligan penghambat kerja reseptor 11-β HSD1 (inhibitor)

2. GFAT

glutamine: fructose-6 phosphate amidotransferase (GFAT) adalh enzim yang menjadi jalur pengubahan
fruktosa-6-fosfat menjadi glukosamin-6-fosfat berturut-turut hingga kemudian akan memicu produksi
TGF-beta1, TGF-alfa, dan Plasminogen activator inhibitor (PAI). Semuanya memiliki hubungan dengan
terjadinya resistensi insulin ditambah dengan meningkatnya jalur poly-ol (jalur poly-ol akan
meningkatkan produksi pengubahan glukosa menjadi sorbitol, yang menjadi penyebab terjadinya
neuropati)
sumber:

Tambahan jalur polyol (sumber): Schreiber, AK., Nones, CFM., Reis, RC., Chichorro, JG., and Cunha, JM.
Diabetic neuropathic pain: Physiopathology and treatment. World Journal Diabetes, v.6(3); 2015 Apr 15
3. reseptor PTP1B

Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) Adalah family dari PTP yang juga berperan dalam transduksi
signal insulin dengan cara mendefosforilasi reseptor insulin dan reseptor insulin substrat ketika
berikatan dengan insulin. Ekspresi tinggi dari PTP1B dapat mempengaruhi aktivitas PTK, yang
mengakibatkan insulin gagal berikatan dengan reseptor dan terjadi penurunan regulasi transduksi signal
insulin, menginduksi resistensi insulin, dan menyebabkan DM tipe 2
4. SIRT6

2. dasar pemilihan obat antiDM (OAD) untuk pasien swamedikasi: yang mana obat terbaik?

Jawab: obat-obat DM tidak bisa diberikan secara swamedikasi dan tidak bisa tanpa resep dokter.
Kecuali, ANda menjamin bahwa pasien tersebut memang telah diberikan resep sebelumnya untuk
mengonsumsi obat antidiabetes oral tertentu, kemudian pasien tidak membawa resepnya, maka bisa
diberikan. Itu berarti bahwa, pelayanan OAD harus dilakukan oleh apoteker.

3. pengaturan insulin dan hormone lainnya telah dibahas dipertemuan pertama, di materi pertama.