Difusi dan disolusi

Arif budiman
 PERTUKARAN GAS DI ALVEOLI

• Termasuk difusi pasif

• Subtansi bergerak karena adanya
gradien konsentrasi menuju
konsentrasi yang lebih rendah.
• O2 berpindah dari alveoli
(konsentrasi O2 tinggi) ke dalam
darah (konsentrasi O2 rendah,
peristiwa ini terjadi terus menerus
untuk memenuhi kebutuhan
oksigen dalam tubuh)
• Sebaliknya dengan CO2....
the PROCESS of DIFFUSION
Molecule migration from
region of high to low concentration

Brownian movement of solute molecule

Achieve equilibrium state

 DIFUSI PASIF
• Garis putus-putus adalah membran yang
permiabel terhadap ion atau molekul yang
digambarkan sebagai RED DOTS.
• Awalnya semua titik-titik berada dalam
membran, setelah beberapa waktu terjadi
proses difusi dengan keluarnya red dots dari
membran dengan adanya perbedaan
konsentrasi.
• Ketika konsentrasi didalam dan diluar
membran sama, proses difusi pasif akan
berhenti. Kadang-kadang titik-titik merah
masih tetap berdifusi keluar atau masuk
membran, tapi selisih yang keluar atau
masuk adalah 0.
 RATE of DIFFUSION
Gas > liquid > solid

• Jarak antar molekul dalam cairan lebih pendek

dibandingkan dalam gas.
• Tubrukan lebih sering terjadi
• Perpindahan menjadi berkurang.
• Dengan demikian difusi akan melambat
 DIFUSI Proses transfer massa molekul zat yang berkaitan
dengan perbedaan konsentrasi.

(b) Membran (c) Membran

(a) Membran
dari bahan selulose.
homogen tanpa pori
padat dengan
pori-pori lurus
6
 Hukum Fick-1
• Sejumlah M benda yang mengalir melalui
satuan penampang melintang (S) dalam
waktu (t) dikenal sebagai aliran (J)

dM
J =
S dt
• Aliran juga berbanding lurus dengan
perbedaan konsentrasi (dC/dx)
dC
J = -D
dx
 Hukum Fick-2
Perubahan konsentrasi terhadap waktu
dalam daerah tertentu adalah
sebanding dengan perubahan dalam
perbedaan konsentrasi pada titik itu
dalam sistem tersebut.
 STEADY STATE DIFFUSION
• Suatu bentuk sediaan dengan aktivitas konstan
mungkin tidak menunjukkan proses keadaan
masa tunak dari waktu pelepasan awal.

• Karena tahap awal itu merupakan keadaan

nonsteady-state.

• Selanjutnya, laju difusi konstan, kurva menjadi

benar-benar garis lurus dan sistem berada pada
keadaan masa tunak (steady-state)
• Molekul akan bergerak dari kompartemen donor
ke kompartemen reseptor
• Dalam sistem ini, larutan dalam kompartemen
reseptor dipindahkan dan diganti secara terus
menerus dengan mengganti pelarut agar
konsentrasi selalu rendah Sink Condition
Kondisi Kuasi Stasioner
Berdasarkan diagram kuasi stasioner,
C1-C2
J = D
h
C1 C2
K = = Pada sink condition , Cr ~ 0
Cd Cr

DSK (Cd-Cr) dM = PSCd

dM
= dt
dt h
= ? (cm/detik)
P

Dibuat kurva antara Cd dan t untuk mendapatkan P

  2e
D 2 =0
z

dM  C1 - C2 
J = = D 
S  dt  h 

C1 C2
K= = K : Koefisien partisi
Cd Cr

dM DSK Cd - Cr  dM DSKCd

= kondisi sink : Cr  0 = = PSCd
dt h dt h
M = PSCd t

P=
DK
cm/sek  P : Koefisien permeabilitas
h 13
Difusi Multilapis:

Gbr. Passage of a drug on the skins surface through a lipid layer, h1 and a hydrous
layer, h2 and into the deeper layers of the dermis. The curve of concentration
against distance changes sharply at the two boundaries because the two partition
coefficients have values other than unity.
14
Pi = Di K i / hi dan Ri = 1 / Pi = hi / Di K i 
P : permeabilitas; R : hambatan (tahanan) pada difusi;
D : koefisien difusi; K : koefisien distribusi.
D1 K1 D2 K 2
P=
h1 D2 K 2  h2 D1 K1
waktu lag sampai masa tunak (steady state) :
h1  h1 h2  h2  h1 h2 
2 2
      
tL = 1  1 1
D 6 D K 2 D2 K 2  D2  2 D1 K1 6 D2 K 2 
h1 / D1 K1  h2 / D2 K 2 

Jika Koefisien partisi kedua lapis sama,

lalu suku h/D yang satu  lainnya;
Sistem kulit dua lapis :
t = h 2 / 6D
L 1 1
15
 DISOLUSI
• Obat mengalami proses disintegrasi, deagregasi, dan
disolusi sebelum obat siap diabsorpsi
• Secara umum tahapannya adalah:
– Disintegrasi dan deagregasi diikuti oleh pelepasan
zat aktif
– Disolusi zat aktif dalam permukaan air
– Absorpsi melalui membran saluran cerna ke
sirkulasi sistemik
Proses Perjalanan Obat ke dalam Tubuh

Tablet atau Kapsul

Disolusi

Disintegrasi

Absorpsi Obat dalam darah,

Granul atau Obat dalam larutan
cairan tubuh, dan
Agregat (invitro atau invivo) (invivo) jaringan lain

Deagregasi

Disolusi
Partikel-partikel
halus
 Disolusi
• Merujuk pada proses dimana suatu fase padat
(misalnya tablet atau serbuk) menuju fase
larutan.
• Disolusi obat adalah proses molekul obat yang
dibebaskan dari fase padat dan memasuki fase
larutan
• Jika tetap dalam fase padat walaupun dalam
fase larutan hasilnya suatu suspensi.
DISOLUSI adalah suatu ukuran yang menyatakan
banyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu tiap
satuan waktu. Di dalam disolusi diperhatikan terutama
kecepatan berubahnya obat dalam bentuk sediaan padat
menjadi bentuk larutan molekular.

Penentuan jumlah zat aktif yang terlarut dalam

berbagai waktu akan memberi informasi tentang :
•Kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan padat
•Jumlah maksimal zat aktif yang akan larut
•Kinetika kecepatan disolusi
KECEPATAN DISOLUSI

Persamaan Noyes-Whitney

dM DS
= (Cs-C)
dt h

dC DS
= (Cs-C)
dt Vh

Pada kondisi sink, C jauh lebih kecil daripada Cs;

dM DSCs K = D/h
=
dt h
Suatu granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28x104 cm2)
dilarutkan dalam 500 ml air pada suhu kamar. Setelah menit pertama, 0,76 g
terlarut. Jika kelarutan obat Cs =15 mg/ml. Hitung k !

Kondisi sink:
dM
dt
= k  S  Cs 
760 mg
60 sek
 
= k  0,28 104 cm2 15 mg/cm3

k = 3,02 10-4 cm/sek

Kondisi nonsink: Setelah 1 menit obat terlarut = 760 mg/500 ml = 1,5 mg/cm3

= k  0,28  10 4 cm 2   15 mg/cm 3 - 1,5 mg/cm 3 

dM 760 mg
= k  S  C s - C  
dt 60 sek
k = 3,35  10 -4 cm/sek

Jika tebal lapisan difusi h pada percobaan diatas = 5x10-3 cm. Hitung D

 D = 3,35  10 -4 cm/sek   5  10-3 cm = 1,68  10 -6 cm 2 / sek.

D
k=
h
21
 Uji Disolusi
 Obat-obat berbentuk padat yang dikonsumsi secara oral
harus dilakukan uji disolusi
 Uji disolusi (in vitro) dilakukan untuk mengukur jumlah zat
aktif yang terdisolusi dalam media cair yang diketahui
volumenya pada suatu waktu tertentu dan alat tertentu
 Uji disolusi
 Uji disolusi intrinsik  Penetapan zat yang terdisolusi dalam
suatu sistem yang luas penampangnya dibuat konstan (untuk zat
aktif)
 Uji disolusi nyata  Untuk uji disolusi zat aktif dalam sediaan
(Contoh: tablet)
 Keranjang
 Dayung
•Uji disolusi Intrinsik
Uji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.

UJI DISOLUSI INTRINSIK

Uji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang

terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya
dibuat selalu konstan.

Media disolusi

zat aktif yang dimampatkan

UJI DISOLUSI NYATA
Adalah metode yang digunakan oleh farmakope untuk
menetapkan kecepatan disolusi zat aktif dari sediaannya
(tablet atau kapsul). Uji disolusi nyata adalah jumlah zat
aktif yang terdisolusi dalam satu waktu tertentu.

Dalam hal ini luas permukaan zat (S) berubah dengan

waktu. Tablet yang tidak berdesintegrasi menunjukan
pengurangan luas permukaan sejak uji disolusi dimulai.
Tipe 1 Tipe 2
Disolusi Tablet, Kapsul, dan Granul

Gbr. Dissolution apparatus. (a) Hansen paddle equipment for granules and tablets. (b)
Research design to ensure a constant surface area of tablet or compacted powder as
the drug dissolves and diffuses out of the dosage form.
26
27
28
29
Gb. 20. Profil disolusi noretindron asetat dalam berbagai media dan
metode 30
Gb.21. Profil disolusi teofilin dalam kapsul gelatin lunak dalam berbagai
media. 31
 Faktor yang mempengaruhi disolusi
obat
1. Sifat fisikokimia
• Bentuk ion dan anion
• Ukuran partikel
• Bentuk kristal
• Kompleks obat
2. Faktor formulasi
3. Faktor fisiologi manusia
 Bentik ion dan anion
• Garam elektrolit lemah lebih larut air
dibandingkan dengan asam atau basa lemah,
sehingga disolusi nya lebih cepat
• Obat yang basa lemah akan lebih cepat
terdisolusi di lambung daibandingkan dengan
di usus begitu pula sebaliknya.
• Ukuran partikel
semakin kecil semakin cepat terdisolusi
• Bentuk kristal
obat dalam bentuk kristal lebih lambat
dibandingkan dengan amorf karena lebih
banyak energi yang diperlukan untuk
memecahkan kristal
• Kompleks obat
pembentukan kompleks lebih cepat terdisolusi
tetapi kadang tidak efisien pada absorpsi
karena ukuran molekul besar
 KRITERIA SEDIAAN TABLET
YANG DIUJI DISOLUSI

• Mengandung zat aktif yang digunakan untuk

pengobatan penyakit gawat.
• Mengandung zat aktif yang jarak terapinya relatif kecil
(LD50/ED50).
• Mengandung zat aktif yang sulit atau tidak larut (asam
lemah, basa lemah, neutral, dan amfoter)
• Mengandung zat aktif yang dapat berubah menjadi
bentuk tidak larut dalam cairan pencernaan.
• zat aktif dari tablet bersalut perlu diuji disolusinya.
 FAKTOR-FAKTOR LANGSUNG YANG
MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI IN-VITRO

 Pengadukan (Semakin besar intensitas pengadukan makin cepat laju

disolusi)
 Ukuran partikel (ukuran partikel kecil  luas penampang besar  laju
disolusi meningkat)
 Polimorfisa ( perbedaan polimorfisa (bentuk kristal) menyebabkan
perbedaan kelarutan)
 Pengaruh Udara atau Gas Yang Terlarut Dalam Media
 Pemasangan Alat Disolusi
 Sifat media disolusi
 pH media disolusi
 Untuk zat aktif bersifat asam lemah (HA) akan lebih mudah larut/terdisolusi pada
suasana basa karena akan berada dalam bentuk terionisasinya
 Untuk aktif yang bersifat basa lemah akan lebih mudah larut pada suasana asam (dalam
bentuk terionisasi)
 Suhu
 Viskositas
 Komposisi media
 Absorpsi
(Difusi dalam Sistem Biologis)
 Absorpsi obat dalam saluran cerna
(Gastrointestinal)  Lambung-Usus
Absorpsi pada GIT juga terjadi melalui
mekanisme difusi pasif (melintasi sel-sel
dinding saluran cerna  liofilik)
Obat-obatan biasanya berupa asam atau
basa lemah yang proses absorpsinya
sangat dipengaruhi oleh keadaan ionisasi
Bentuk tidak terionisasi merupakan
bentuk yang mudah melewati penghalang
biologik (liofilik)
Contoh:
 Asam lemah (HA) bisa menjadi 2 bentuk
yaitu bentuk tidak terionisasi (HA, dalam
suasana asam) dan bentuk terionisasi (A-
dalam suasana basa )
 Absorpsi
(Difusi dalam Sistem Biologis)
• Absorpsi Perkutan
 Disolusi zat aktif dalam
pembawanya,
 Difusi zat aktif yang telah
terlarut dari pembawanya ke
permukaan kulit
 Penetrasi obat ke dalam
lapisan kulit terutama stratum
corneum. Lapisan kulit teratas
terdiri dari sel-sel kulit mati
dan lemak merupakan rate
limiting step dalam absorpsi
perkutan
 Difusi proses acak atom, molekul, koloid, dan partikel kasar dan juga anggota
populasi hidup berdifusi dan menyebar seiring waktu.

 Termasuk: difusi dan penyebaran spora oleh angin, distribusi telur ikan
dalam laut, migrasi kura-kura, faktor difusi dalam pembuatan rumah
burung, kerumunan serangga atau kelompok ikan.

Gbr. Ventilation of a prairie

dog’s burrow by action of the
wind.

39